486 ĐÇĐNDEKĐLER 1. Sinaps Oluşumları 2. Elektriksel Sinaps ve Sinaptik Đletim 3. Kimyasal Sinaps ve Sinaptik Đletim 3.1. Kimyasal sinaptik iletinin temel ögeleri 3.2. Kimyasal sinaptik iletimin genel aşamaları 3.3. Kimyasal sinapsların genel özellikleri SĐNAPTĐK ĐLETĐ BĐYOFĐZĐĞĐ Doç. Dr.
488 SĐNAPTĐK ĐLETĐ BĐYOFĐZĐĞĐ Doç. Dr. Hücreler arası iletişim farklı şekillerde olmasına rağmen iletimlerin işlevleri birbirine benzerdir. Bu iletimlerde hem endokrin salgı bezlerinin hemde presinaptik terminallerinin bir uyarı ile kimyasal ajanları sebestleştirirler, her ikisinde de önmeli olan sekresyonun düzenlenmesidir. Yine benzer olarak hem endokrin salgı bezleri hemde nöronlar hedef hücrelerinden genelde belirli uzaklıktadırlar. Đki iletim arasındakı önemli bir farklılık vardır ki; endokrinden salgılanan hormon adı verilen bir ajanın kan dolaşımı yolu ile kendine özgü reseptörleri içeren hücrelere iletilir. Sinaptik iletimde ise sadece sinaps olıuşturan spesifik hücreler arasında olmaktadır. Sinaptik iletim bir bakıma hormonal iletimin modifiye edilmiş bir şekli olarakta düşünülebilir. Sinaps Oluşumları Sinaps terimi ilk defa Charles Sherrington tarafından, bir nöronun diğer bir nöron ile iletişimin kurulduğu özelleşmiş temas bölgesinini tanımlamak için kullanılmıştır. Tanımlanan bu bölge ilk defa Raman Cajal tarafından histolojik olarak ışık mikroskopu ile görüntülenmiştir. Sinir hücreleri arasında yada sinir hücresi ile komşu kas hücresi arasındaki iletimin gerçekleştiği yapısal ve işlevsel olarak özelleşmiş bilgi geçiş bölgelerine sinaps adı verilir. Sinapslar, farklı tip ve özelliklerde olmalarına rağmen tamamı bilginin iletiminden sorumlu bölgelerdir. Bu şekilde hücreler arasındaki bilgi aktarımına ise sinaptik iletim denilmektedir. Kısacası sinir hücreleri, kendi aralarında oluşan bağlantılar (sinapslar) aracılığı ile, elektrik devrelerine benzer yollarla, iletişimi sağlayıp çok hücreli canlıların pek çok işlevlerinin oluşmasında ana elemanlardır. Genel olarak bir sinir hücresi gövde (soma) ve dendiritler aracılığı ile diğer hücrelerden gelen uyarıları alır. Bu alınan sinyaller, hücrenin genel durumuna ve gelen tüm uyarıların toplam etkisine göre akson ile taşınır. Akson ile taşınan bu bilgi akson ucu yada dalları aracılığı ile bir yada çok sayıda sinir, kas veya salgı bezi hücrelerine aktarılır. Oluşan sinapsta sinyali gönderen, bilgi akışını sağlayan hücre presinaptik, sinyali alan hedef hücre de postsinaptik hücre olarak adlandırılır (Şekil-1). Şekil -1: Nöronlar arası sinaps oluşumu ve sinaptik iletim Sinir sisteminin tek bir iletim organizasyonunda birçok presinaptik ve postsinaptik nöron olabilir. Bir sinapsta postsinaptik olan bir nöron, bir başka sinapsta presinaptik olabilir (Şekil2). Şekil-2: Sinaps oluşturan hücrelerde pre-postsinaptik hücre kavramları Sinapslar oluşum şekillerine ve iletim tiplerine göre faklı şekillerde adlandırılmaktadır.
SĐNAPTĐK ĐLETĐ BĐYOFĐZĐĞĐ 489 490 Oluşumuna göre: Bir nöronun aksonu ile bir diğer nöronun dendritleri arasında oluşturduğu Akso-dendritik, bir nöronun aksonu ile bir diğer nöronun soması ile yaptığı Akso-somatik, sinapslar olduğu gibi, aksonlar arası aksoaksonik, dendritler arası (dendrite to dendrite), ve dendrit soma (dendrites to soma) arası sinapslar vardır (Şekil-3 ). Şekil-4: Elektriksel sinapslardaki tunel kavşakların (gap junctions) yapısı. Şekil-3: Oluşumlarına göre sinaps şekilleri Đletim tiplerine göre; Temel olarak iki farklı türden sinaps ile karşılaşılmaktadır. Hücreden hücreye iletimin; tamamen elektriksel yoldan gerçekleştiği sinapslara elektriksel, kimyasal maddeler (transmitter maddeler) aracılığı ile gerçekleşen sinapslara ise kimyasal sinaps denir. ELEKTRĐKSEL SĐNAPS ve SĐNAPTĐK ĐLETĐM Đyonik akımın bir hücreden den diğerine doğrudan transferini sağlayan sinapslar elektrikel sinapslar olarak adlandırılır. Elektriksel sinapsı oluşturan pre ve post sinaptik hücreler arası uzaklığı normalden (20nm) yaklaşık 2-3nm ye kadar daralmıştır. Bu hücreler arasındaki iletişim, aralarında kurulan köprüler gap junction (köprülü yada tunel kavşak) olarak adlandırılan kanallar aracılılığı ile olur. Protein yapısnda olan bir köprülü kavşak her bir yarım kanalı karşılıklı hücrelerinde olan iki yarım kanaldan oluşur. Böylece sinapsı oluşturan iki hücrenin sitoplazmaları doğrudan temas halindedir (Şekil-4 ). Bu kanalların oluşturduğu por çapı geniş olup yaklaşık 2nm kadardır. Đki hücre arasında tunel oluşturan bu kanallardan bazı molekül ve iyonlar dolayısı ile elektrik akımı bir hücreden diğerine geçebilmektedir. Ayrıca elektriksel sinapslarda pre ve postsinaptik hücreleri bağlayan bu kavşakların (gap-junction) oluşturduğu kanallar yüksek iletkenliğe dolayısı ile düşük dirence sahiptirler. Bu da presinaptik hücreye uygulanan akımın çoğunun bu kavşaklardan postsinaptik hücreye geçmesini sağlar. Elektriksel sinapslardaki kanalların bu özelliklerinden dolayı presinaptik hücreye uygulanan akım ve oluşturacağı potansiyel değişikliğinin iyonik geçişlerle postsinaptik hücrede de kolaylıkla oluşabilmektedir. Şekil-5: Elektriksel sinaps oluşturan hücrelerden presinaptik hücreye uygulanan akımın tunel kavsaklar aracılığı ile postsinaptik hücreye iletimi.
SĐNAPTĐK ĐLETĐ BĐYOFĐZĐĞĐ 491 492 Potansiyelleri aktarma özeliği olan bu sinapslar, kimyasal sinapsların aksine iki yönlüdür. Elektriksel sinapslarda iletim kimyasal sinaptik iletime göre çok hızlıdır (sinaptik gecikme ancak 0,1ms kadardır) (Şekil-6) KĐMYASAL SĐNAPS ve SĐNAPTĐK ĐLETĐM Elektriksel sinapsların aksine kimyasal sinapslarda pre ve postsinaptik hücreler arasında yapısal bir bağlılık bulunmamaktadır. Bu tür sinapsı oluşturan hücreler genelikle 20-40nm kadar bir aralıkla birbirlerinden ayrıdırlar. Ayrıca hücreler arasında elektriksel sinapslardaki gibi düşük dirence sahip kavşaklar yoktur. Bu yüzden presinaptik hücreye uygulanan bir akım hücrenin ion kanallarından hücre dışına çıkar (Şekil-7). Şekil-7: Kimyasal sinapsta presinaptik hücreye uygulanan akımın akışı Şekil-6: Elektriksel sinapslarda uyarının postsinaptik hücreye iletimi (sinaptik gecikmenin çok küçük olduğuna dikkat ediniz) Daha çok omurgasız türlerde bulunan elektriksel sinapslar duyu ve motor nöronlar arasında, kaçış reflekeslerini sürdüren nöronal yollarda yaygın olarak bulunur. Elektriksel sinapslar, bu canlıları tehlike arz eden durumlarda en hızlı bir şekilde cevap vermeye (kaçmak, vurmak, geri çekilme gibi) olanaklı kılar. Yetişkin memelilerde ise MSS de elektriksel sinapslar, başlıca nöronların aktivitesinin senkronize olması gerektiren özelleşmiş bölgelerde daha çok bulunur. Gap junction kanallar yetişkin memelilerin nöronları arasında rölatif olarak nadir olmasına rağmen, glia hücreleri arasında, düz kas hücreleri arasında, kalp kası, karaciğer ve bazı salgı hücrelerinde vede epitel hücrelerde çok yaygın olarak bulunur. Ayrıca bu kavşaklar sıklıkla nöronların erken embriyonik aşamasında da görülür. Kimyasal sinaptik iletinin temel ögeleri: -Nörotransmitterler -Presinaptik Aksiyon potansiyeli -Ca iyonları -Postsinaptik membran reseptörleri Kimyasal sinaptik iletimin genel aşamaları: -Presinaptik hücrede aksiyon potansiyeli oluşması -Presinaptik terminalin depolarizasyonu -Nörotransmitterlerin salınması -Nörotransmitterlerin postsinaptik hücre reseptörleri ile etkileşimi -Postsinaptik hücrenin ion geçergenliğinin değişmesi -Postsinaptik hücre potansiyelinde değişim.
SĐNAPTĐK ĐLETĐ BĐYOFĐZĐĞĐ 493 494 -Nörotransmitterlerin sinaptik aralıktan geri alınması ve enzimatik bozulmaya uğraması ile iletinin sonlanması. Presinaptik hücrede oluşan bir aksiyon potansiyeli akson boyunca ilerleyerek akson ucunun depolarizasyonuna neden olur. Bu depolarizasyon buradaki voltaj bağımlı Ca kanallarını aktifleştirir. Bunun sonucu olarak ekstrasellüler ortamdaki Ca un fazlalığı ve yükü nedeni ile presinaptik hücre içerisine Ca girişi artar (Şekil-8a). Potansiyel (PSP) olarak adlandırılır. Postsinaptik hücredeki bu potansiyel değişim miktarı hücrenin depolarizasyonuna yada hiperpolarizasyonuna neden olur. Şekilde hücre depolarizasyonu sematize edilmiştir(şekil-8c). Postsinaptik potansiyel değişikliği postsinaptik hücre için eşik değere ulaşırsa postsinaptik membranda bir aksiyon potansiyeli oluşumasına yol açabilir. Kimyasal sinapslarda, presinaptik nörondan postsinaptik nörona iletinin sağlanması için; presinaptik terminalden transmitter serbestleşmesi, transmitterlerin sinaptik aralıktan difüzyonla postsinaptik membrana ulaşması, transmitter-reseptör etkileşimi, postmembran poatansiyelinin farklılaşması gibi ardışık olaylarının gelişimi belirli bire süre alır ki bu süreye sinaptik gecikme adı verilmektedir. Bu yüzden kimyasal sinapslardaki sinaptik gecikme elektriksel sinapslara göre oldukça fazladır (Şekil-9). Şekil-8: Kimyasal sinapsın iletim mekanizması aşamalarının şematik gösterimi Presinaptik intrasellüler Ca konsantrasyonundaki artış, vezikül membranlarının eriyerek presinaptik membran ile kaynaşmasını sağlar ve böylece veziküller içerisindeki transmiterlerin presinaptik membrandan eksositoz aracılığı ile sinaptik aralığa transpotunu sağlar (Şekil-8b).Sinaps aralığını dolduran hücreler arası sıvı içerisinde difüzyon ile yayılan bu nörotransmitterlerin bir kısmı, postsinaptik membrandaki spesifik reseptörlere bağlanır. Transmitter-reseptör kompleksindeki bir konformasyon değişikliği nedeni ile postsinaptik membranda bazı iyon kanallarını açabilmekte yada kapatabilmektedir(şekil-8c). Dolayısıyla postsinaptik membranın iletkenlik veya geçirgenliğindeki oluşturacağı değişim sonucu postsinaptik membran potansiyelinde değişmeleri olur ki bu potansiyel değişimi miktarı Postsinaptik Şekil-9: Kimyasal ve elektriksel sinapslardaki sinaptik gecikmenin karşılaştırılıması Çok farklı nörotransmitter reseptörleri olmasına rağmen iki gruba ayrılabilir. Birincisi, reseptör proteinin ayni zamanda ion kanal proteini de olduğu resptörlerde transmitter-reseptör etkileşimi ile konformasyon değişimi iyon
SĐNAPTĐK ĐLETĐ BĐYOFĐZĐĞĐ 495 496 kanallarının açılması yada kapanmasını sağlayan iyonotropik resptörlerdir. Bu türden reseptörler ile transmitterlerin etkileşimi ile oluşan kimyasl iletimlere hızlı kimyasal sinaps yada doğrudan kapıya etkili iletim adı verilmektedir. Bir diğeri ise reseptör proteini ile kanal proteinin ayrı olduğu metabotropik resptörlerdir. Bu reseptörler, iyon kanalı görevi yapmayan, fakat bunun yerine hücre sitoplazması içine kadar uzanan ve postsinaptik nöronun içinde bir veya daha fazla maddeyi aktive ederek ikinci haberciler üzerinden dolaylı olarak iyon kanallarını kontrol eder. Bu tür reseptörler aracılığı ile olan sinaptik iletimlere ikinci habercili sinaptik iletimler denir. Metabotropik ve iyonotropik reseptörler arasındaki farklılık sinaptik iletimin biyofiziksel etkilerine de yansımaktadırlar. Örneğin, iyonotropik reseptörler aracılığı ile olan sinaptik iletimde, transmitterlerin doğrudan tek bir makro molekülde konformasyonel değişiklik meydana getireceği için hızlıdır birkaç ms de gerçekleşir. Buna karşılık metabotropik reseptörler aracılığı ile olan sinaptik iletim indirekt etkileşimlerin sonucu oluşacağından onlarla ifade edilen ms ler içerisinde gerçekleşir ve etkisi uzun süreli olup sn ler hatta dakikalarca sürebilir. Metabotropik reseptörler, yavaş etkileri nedeniyle hücrede aksiyon potansiyelini ateşlemekte yetersiz kalırlar. Bu nedenle hızlı davranışlardan sorumlu değildirler. Ancak hücrenin dinlenim potansiyelini, eşik değerini, uzunluk ve zaman sabitlerini, aksiyon potansiyeli süresini etkileyerek bir hücrenin elektriksel özelliklerini değiştirebilmektedirler. Bu nedenle bu reseptölerin etkili olduğu sinaptik iletimler, daha çok modüle edici sinaptik etkili iletimlerdir. Kimyasal sinapsların genel özellikleri: -Tek yönlü ileti sağlarlar -Đletim verilerinin dağıtılması ve süzülmesi mümkün olabilmektedir. -Yanıt şiddeti değişebilir Sinyaller kaybolabilir- artırılabilir -Açılıp-kapatılabilme özellikleri vardır. -Uyarlanabilirlik (plastisite) özellikleri vardır. Farklı türlerde transmitter moleküllerin ayni bir postsinaptik membranındaki etkileri farklı olabileceği gibi, ayni bir transmitter molekülünde değişik postsinaptik membranındaki etkileri birbirinden farklı olabilir. Moleküler etkileşimlerin çeşitliğine karşılık, postsinaptik mebranda oluşacak yanıtlar (Şekil- 10); Sinaptik iletim ile postsinaptik membran depolarize olursa bu sinaptik iletime uyarıcı yada eksite edici sinaps, eğer postsinaptik hücre hiperpolarize oluyorsa engelleyici yada inhibe edici sinaps denilmektedir. KAYNAKLAR Şekil-10: Kimyasal Sinaptik iletim ve postsinaptik hücredeki etkileri Kandel E.R., Schwartz J.H, Jessel T.M..(Eds). Principles of Neural Science, New York; Elsevier (2002) Pehlivan F. Biyofizik, Ankara Hacettepe-Taş, 1998 Ganong W.F. Tibbi Fizyoloji, Barış kitabevi, 1996 Guyton A.C, Hall J.E. Tibbi Fizyoloji, Nobel Tıp, 2000 Alberts B., Bray D., Lewis J., Raff M., Watson J.D..(Eds). Moleclar Biology of The Cell. New York, 1994 Vander j.a., sherman H.J., Luciano D.S., Human Physıology New York, 1986 Mills J. K. Mechanisms of Nerve Conduction and Muscle Contraction. (http://www.medi.howard.edu/physio.biophys) Katz S (Ed)., Neuroscience, Lippincott, 2001.