M YOKARD NFARKTÜSÜ SONRASI SOL VENTR KÜL REMODEL NG :

Transkript

1 BÖLÜM 10 M YOKARD NFARKTÜSÜ SONRASI SOL VENTR KÜL REMODEL NG : AM nin yar n, de iflen yüzü NR Prof. Dr. Rasim ENAR SV Remodelingi; sol ventrikülün büyüklü ü, flekli ve fonksiyonlar nda de ifliklik meydana getiren ve mekanik, nörohormonal, genetik faktörler ile regüle edilen bir süreçtir y l nda ilkkez Pfeffer MA Remodelingin kötü prognozun önbelirleyicisi oldu unu bildirmifltir (Circulation 1990; 81: ). Tan m : 1, 2 Miyokard infarktüsü sonras, ventrikül miyokard ve kavitesinde zamana ba ml oluflan yap sal, ultra-yap sal ve fonksiyonel de iflikliklerdir. Sonuçta SV büyüklü ü ve geniflli i artm fl, volumu genifllemifltir, flekli bozulmufl ve duvar incelmifltir, primer olarak sistolik fonksiyonlar bozulmufltur. Bu de iflikliklerin bir k sm erken dönemde fizyolojik olmakta (kompansatuvar) kaybolan miyakard n fonksiyonlar n kompanse etmek içindir. Bir k sm ise patolojik olup SV fonksiyonlar n n daha fazla bozulmas na yol açmaktad r. 1003

2 1004 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI Patofizyoloji: 3, 7, 8 Miyokard infarktüsü kompleks ve dinamik bir süreç olup, segmenter kan ak m n n kesilmesi ile bafllamaktad r; doku asfiksisi, miyositlerin fliflmesi, hücreiçi harabiyeti, miyositleri bir arada tutan fibröz yap n n bozulmas ve intertisyel ödem bu sürecin ilk basamaklar d r. Lokal infarkt bölgesinin geniflleme ve incelemesine etkili faktörler; 1. Koroner kan ak m n n azalmas ve kesilmesinin h z, fliddeti ve buna ba l ventrikül duvar bütünlü ünün histolojik ve fonksiyonel olarak kaybolmas, infarkt n transmural olufluna ve yayg nl na ba l olarak duvar kal nl n n büyük bölümünün (2/3 ü) harabiyeti, intrakaviter bas nc azaltarak deformiteyi kolaylaflt rmaktad r. 2. Hücreler aras fibröz a ve kanla dolu damar yap s Matriks i meydana getirmektedir, matriksin hasarl segmentte destek fonksiyonun (Scaffolding; iskelet fonksiyonu) kaybolmas (Tablo 1). 3. nfarktüsün büyüklük ve lokalizasyonu; Anteriyor infarktüs daha genifl infarkt olup, Anteriyor duvar apeksinin kavisi Tablo 1: Ekstrasellüler matriksin fonksiyonlar - Hücre adezyonu için zemin. - Yaflam iflaretlerinin (uyar lar n n) kayna (Apoptozis) - Büyüme faktörlerinin (Growth) deposu. - Arteryel lipoproteinlerin ba lanma yeri. - Doku mekaniklerini belirlemekte (Circulation 2000;102:1874-6)

3 SOL VENTR KÜL REMODEL NG 1005 keskin aç s ndan dolay sol ventrikülün en ince bölgesidir. 4. SV nin sistolde kas lmas n n oluflturdu u kuvvetler infarktl segmentleri kenarlar ndan çekerken, artm fl intrakaviter bas nç ise sistol ve diyastolde bu bölgeyi d fla do ru itmektedir (fiekil 1). lk saatte SV volumünün art fl ndan infarkt segmentlerinin boyununun zamas sorumludur. Bundan sonraki birkaç haftada infarkt alan %13 oran nda genifllemektedir. Noninfarkt segmentlerin ise kas lmas %19 oran nda artmaktad r. Zamanla kronik miyokardiyal inflamasyonun azalmas ve fibroz dokusunun olgunlaflmas sonucu nebde dokusu stabilize olmufltur. nfarkt segmentinin intrakaviter bas nç art fl ve sa lam segmentlerden kenar ndan çekilmesi sonucu d fla do ru hareketi (diskinezi) NFARKTÜS SEGMENT Sistol s ras nda infarkt segmentinin çekilmesi Sol ventrikül sistolik bas nc NON NFARKT SEGMENT fiekil 1. Miyokardiyal iskemide olaylar zincirinin sistematik diagram 2

4 1006 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI Bafllang çta canl segmentlerde Starling etkisi ile kompansatuar olarak kontrakti miyokard n ünitesi sarkomerin kontraksiyon-k salma öncesi ara mesafelerinin artmas (fizyolojik s n r n tepe noktas na ulaflmas ; Rezerv starling etkisi) ve bunlar n h zl ve güçlü k salmalar ile kontraksiyonlar artmaktad r (hiperkontraktibilite), sonuçta SV at m hacmi korunmufltur. Daha sonra bu fenomen fonksiyonu kaybetmektedir ve yaklafl k infarkt n 6. ay nda tüm segmentlerde kas lma Azalm fl ve SV kavitesi genifllemifltir ve at m hacmi azalm flt r, kalp geometrik olarak genifllemifl ve elipsoidten küresel flekle dönmüfltür. Ventriküler Remodelinginin hücresel mekanizmas flöyle özetlenmektedir 15, 16 : 1. nfarkt bölgesinde miyosit kayb -koagulasyon nekrozu, hücre ölümü, canl hücrelerin birbirlerinden nekrotik hücrtelerle ayr lmas ve Apoptozis nfarkt bölgesinde miyosit demetlerinin birbiri üzerinde kaymas (Slippage), sonuçta ventrikülün genifllemesi-intermiyofibriler kollajen ba lar n n artm fl kollajenaz aktivitesi sonucu da lmas. 3. Canl kalan miyositlerin hipertrofisi çok büyük miyositler (hücrenin tekrar boyuna uzamas n düzenleyen fetal gen programlar n n tekrar ekspresyonu; miyositlerin boy/genifllik oran artm flt r, kal nl klar azalm flt r). 4. Hasarl bölgedeki intertisyumun kollajen ve fibröz doku ile yer de ifltirmesi. Miyokard nekrozunun s n rl oldu u durumda, bu bölgeyi inflamatuar yan t olarak infarkt n 72. saatinden sonra makrofajlardan zengin hücreler infiltre eder (Bölüm 5). Makrofajlar nekrotik dokuyu absorbe ederken fibroblastlar ise kollajen sentezine bafllar-

5 SOL VENTR KÜL REMODEL NG 1007 lar, geriye kalan mikrovasküler yap ve miyosit iskeleti korunarak buraya Proteoglikanlar ve Kollajen depolanmaya bafllar-tamir süreci, bu yap nekrotik dokunun yerine geçmektedir. Nekrotik bölgedeki mononükleer inflamatuar hücre infiltrasyonu ilk 72 saatte infarktüs bölgesi çevresinde bafllamakta ve buradaki Nötrofillerden sal nan enzimler hücrelerde ve ekstrasellüler matrikste çözülmeye ve erimeye neden olmakta ve böylece miyositler birbirlerinden ayr lmaktad r. nfarkt n merkezi ise nötrofillerden taraf ndan oldukça geç rezorbe edilebildi i gibi (aylar, haftalar) tamir sürecinin elemanlar olan önce makrofajlar n sonra ise fibrobklastlar n buraya ulaflmas da vasküler ve mikrovasküler yap n n infarkt merkezinde tamamen tahrip olmas ndan sonra çok geç dönemde olmaktad r. Dolay s ile infarkt n ilk gün ve haftalar nda infarkt n merkezi hücreden son derece fakirdir (Bölüm 5). Bu bölge Kavite içi bas nç de iflikliklerine gerilme direnci zay f bir yap ya sahiptir (-mumyalaflm fl). Miyokardtaki yap sal bozulma nfarkt bölgesinin ekspansiyonu patolojik de iflikliklerin öncülü ünde ilk 24 saat ile günler-haftalar aras ndaki bir zaman diliminde meydana gelmektedir, infarkt bölgesinin ekspansiyonu ile bafllayan patolojik süreç aylar-y llar sonra olaya noninfarkt segmentlerin kat l m ile global SV genifllemesi ile sonlanmaktad r. Miyokard kayb sonucunda infarkt kenarlar ve uza ndaki normal noninfarkt bölgelerinde benzer olarak aniden yüklenme durumlar artmaktad r (bas nç ve/veya volum yükü). Miyosit nekrozu sonucunda yükün artmas ile biyokimyasal hücre içi uyar süreci tetiklenmektedir ve böylece sonraki tamir süreci ile (dilatasyon, hipertrofi, s n rl kollagen nebdesinin oluflmas ) ventrikül

6 1008 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI flekli ve histolojik yap s de ifltirilmektedir. Ventriküler Remodeling. fiiflirme kuvvetleri (-esneme) kollagen nebdenin gerilme kuvveti ile dengelenene kadar haftalar ve aylarca devam etmektedir. Bu denge M nin büyüklü ü, lokalizasyonu ve transmuralli- i ile belirlenmektedir. Miyokardiyal Stunning geliflmifl bölgenin geniflli i, infarkt arterinin aç kl süreçteki önemli lokal faktörlerdir. Miyokardiyumun birbiri ile bütünleflmifl 3 komponenti bulunmaktad r, bunlar; (1) Miyositler, (2) ekstrasellüler matriks ve (3) kontraktil ünite toplulu unu besleyen kapiler mikrodolafl md r. Son olarak miyositler farkl lafl rlar; k salarak gerilmektedirler. Ekstrasellüler matriks, strese tolerans sa lamaktad r. Viskoelastik iskelet; kollajen Tip I ve III ün miyositler ile birleflmesidir, bunlar miyofilamentler ve mikrodolafl m kapillerleri ile üç 3-boyutlu iliflkiyi göstermektedir. Kollajen a ; yak n miyositleri intrasellüler ba lar ile birbirlerine ba larlar (miyofilamentler), sonuç; ventrikül duvar n n güç geliflimine yard mc olmakta ve bunu optimize etmektedir, böylecesarkomerik deformasyon önlenmektedir. Miyokard infarktüsü sonucunda makrofajlar, monositler ve nötrofiller infarkt bölgesine göç etmektedirler. Bu intrasellüler uyar - y ve noröhumoral aktivasyonu bafllatmaktad r, sonuçta; inflamatuar cevap lokalize olmaktad r (Bölüm 5). Dolafl m hemodinami indeki de ifliklikleri miyosit kayb n n miktar n belirlemektedir. Sempatik-sinir ve Renin-Anjiyotensin- Aldesteron Sistemlerinin stimülasyonu ve Natiüretik Peptidlerin sal m önemli nörohumoral faktörlerdir.

7 SOL VENTR KÜL REMODEL NG 1009 PostM Remodeling; Erken-Faz; <72 saat ve Geç-Faz; >72 saat olarak ikiye ayr lmaktad r. a. Erken-Faz; nfarkt bölgesinin ekspansiyonudur ve ventriküler rüptür veya anevrizma oluflumuna sebep olmaktad r. b. Geç-Faz; Remodeling olup sol ventrikülü global olarak etkilemektedir (topo rafik de iflikli i ve sistolik fonksiyon azalmas ). Bu süreç; i. Zamana-ba ml dilatasyon, ii. Ventrikül fleklinin distorsiyonu (sonunda SV nin fizyolojik elipsoid flekli küresel olur), iii. Mural hipertrofi. Progressif dilatasyona ba l olarak artm fl duvar stresi ve hipertrofinin normallefltirilememesi (fi adale kitlesi/sv volum fi duvar stresi, miyokard n oksijen tüketimi-mot Ø, Remodeling; SV volumu/adale kitlesi, duvar stresi, MOT ). iv. nfarkt n S n r ndaki sa lam miyokard n nebde ve bozulmufl kontraktil bölgeye göçü. SV dilatasyonuna etkili faktörler: M sonras yaflam beklentisi ile SV dilatasyonu aras nda güçlü iliflki bulunmufltur. Bu nedenle modern tedavi stratejileri bu süreçte etkili olan faktörlerin tan nmas ve modifiye edilmesine yönelmifltir. Birbiri ile ba lant l 3 faktör M sonras SV dilatasyonunu etkilemektedir, bunlar: 1. M sonras kay p miyokard miktar ve infarkt ekspansiyonu, 2. Hasar bölgesinde nebde oluflmas,

8 1010 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI 3. SV duvar stresi. Nekrotik bölgede inflamatuar reaksiyonun devam etmesi miyositlerin azal p fibroz dokunun artmas na sebep olmaktadu r, bu ifllk de ifliklikler sonucunda infarkt bölgesi incelmifl ve uzam flt r ( nfarkt ekspansiyonu), ventrikül genifllemifl ve flekli bozulmufltur. Bu de iflim transmural ve Anteriyor M de ve hipertansif hastalarda daha s kt r. Ayr ca bunlarda infarkt arteri de s kl kla tam t - kal, kollateral dolafl m n ise iyi geliflmemifl oldu u görülmüfltür. Bu hastalarda M nin erken ve geç komplikasyonlar daha s k meydana gelmifltir. M nin erken evresinde ventriküler dilatasyondan öncelikle infarkt ekspansiyonu sorumludur. Fonksiyonel dokunun kayb ile non-infarkt segmentlerde kompansatuar olarak drevreye giren Starlin-mekanizmas n n etkisi ise ileri dönemde ortaya ç kmaktad r. nfarkt ekspansiyonunun etkisi ile ventrikülün çevresel uzunlu unun artmas ile SV flekli elipsoidten küreselleflerek dilatasyona yard mc olmaktad r. Ekspansiyonun erken evresinde: fibroblast proliferasyonu, kollajen depolanmas ve ba dokusunun tamiri ile karakterize miyokard hasar n n iyileflme süreci bafllamaktad r. Miyokard hasar n n iyileflmesi, esnek olmayan fibroz doku oluflumunun tamamlanmas d r. Böylece M bölgesinin sistol ve diyastolde gerilme direnci artm flt r. * AM nin erken döneminde kullan lan antiinflamatuarlar (özellikle antiinflamatuarlar) infarkt ekspansiyonunu art rm fllard r, bunun mekanizmas ; fibroblast proliferasyonu, kollajen depolanmas veya nekrotik doku rezorbsiyonunu olumsuz etkeleyerek, infarkt n iyileflme sürecini geciktirmektedir.

9 SOL VENTR KÜL REMODEL NG 1011 Ancak ACE nhibitörlerinin AM nin ilk 24 saatinde kullan lmalar sonucunda büyük klinik çal flmalarda ilk günkü mortalite ve özellikle 2-7 gündeki mortaliteyi anlaml olarak azaltmas na ra men, deneysel platformda ise buna Paradoks bulgular hayvan çal flmalar nda ACE ninmiyokardiyal fibrozu azaltt dikkat çekmifltir. Klinik sonuçlar dikkate al nd nda ise bu deneysel sonuçlar n önemi olmad vurgulanm flt r. Ventrikül Duvar Stresi (VDS), Kalp siklusu süresince birim ventrikülkitlesine volum olarak tan mlanmaktad r. Ventrikül volümü: Ventrikül kitlesi = Ventrikül duvar stresi. VDS miyokard n oksijen tüketimi ile yak ndan ilgilidir ve akut infarkt ekspansiyonu ve ventrikül dilatasyonun kronik evresinde infarkt bölgesi ve noninfarkt segmentlerde önemli rol oynamaktad r. AM ile infarkt bölgesinin fonksiyonlar n n azalmas sonucu canl segmentlerin ifl-yükü artar. Bu segmentler daha güçlü kas - labilmek için miyosit say s artmadan hipertrofiye olurlar. Adrenerjik reseptör stimülasyonun ve diyastol-sonu SV bas nc n n art fl at m hacmini normal de erlerde tutabilmek için rezerv-starling etkisini tetiklemektedir. SV kitlesinin >%20 sinin infarkt nda bu mekanizma çal flmaz, etkisizdir. nfarktl segment hareketlerinde bozukluk nedeni ile ventrikül volumu artmaktad r. nfarkt alan genifl de ilse SV volum ve kitlesindeki artma bafllang çta fizyolojik s n rlardad r, VDS ve miyokard n oksijen tüketimifazla de iflmemifltir. Genifl veya tekrarlayan infarktlarda nfarktlarda SV volum art fl hipertrofi ile dengelenemeyece inden dolay SVDS artm flt r. Bafllang çta hemodinamik stabilizasyonu sa lamay amaçlayan bu kompansatuar mekanizma (Starling etkisi ile), erken evrede;

10 1012 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI kavite içi sistolik bas nc ve diyastolik volumu art rarak infarkt alan n n ekspansiyonunu h zland rmaktad r. Geç evrede; hipertrofik noninfarkt segmentlerin afl r yüklenme ile fonksiyonlarn kaybederek ve SV genifllemektedir, volumu daha da artm flt r. Sonuçta; miyokard kayb n n devam etmesi; progressif SV dilatasyonu ve disfonksiyonu. SV Remodelinginin hücresel mekanizmas (Tablo 2): a. nfarkt bölgesinde miyosit kayb -koagulasyon nekrozu ve hücre ölümü canl hücrelerin birbirinden nekrotik hücrelerle ayr lmas ve Apotozis. b. nfarkt bölgesindeki miyosit demetlerinin birbiri üzerinden kaymas ve ayr lmas, ventrikülün genifllemesi, miyofibriller aras ndaki kollajen ba lar n n artm fl kollajen aktivitesi ile da lmas. c. infarkt ve noninfarkt segmentlerdeki canl miyositlerin hi- Tablo 2: Ventriküler Remodeling de geliflen patolojik süreç - Kardiyomyositlerin uzamas - Ventriküler duvar n incelmesi - nfarkt ekstansiyonundan fazla ekspansiyonunun olmas - Nekrotik dokunun; inflamasyon ve reabsorbsiyonu - Nebde oluflmas - nfarkt bölgesinin ekspansiyonunun devam etmesi. - Sol ventrikülün dilatasyon ve yeniden flekillenmesi - Myosit hipertrofisi - Myosit kayb - Kardiyak intertisyumda afl r kollagen birikmesi (Jacc 2000; 35: )

11 SOL VENTR KÜL REMODEL NG 1013 pertrofisi, çok büyük miyositler hücrenin tekrar boyuna uzamas n düzenleyen neonatal veya fatal gen programlar n n tekrar ekspresyonu sonucunda miyositlerin boyu uzar ve boy/genifllik oran artmaktad r. d. Hasarl bölgedeki interstisyumun kollajen ve fibröz doku ile yer de ifltirmesi. Miyokard nekrozunun s n rl oldu u durumda, bu bölgeyi infarkt n 72. saatinden sonra inflamatuar cevap olarak makrofajlardan zengin hücreler infiltre etmektedir. Makrofajlar nekrotik dokuyu absorbe ederken Fibroblastlar ise Kollajen sentezine bafllamaktad rlar. Geriye kalan mikrovasküker yap ve miyosit iskeleti korunarak buraya tamir süreci olarak bilinen proteoglikanlar ve kollajen depolanmaya bafllay p nekrotik yap n n yerine geçmektedir. Nekrotik doku ölü miyosit miktar ndan daha az olup. geriye kalan kay p nekrotik doku bölümünü gerilme direnci yüksek kollajen fibrilleri (Kollajen-matriks) oluflturmaktad r. Nekrozun daha yayg n oldu u durumda miyosit nekrozunu daha fliddetli inflamatuar reaksiyon olan hücre infiltrasyonu ve ödem takip etmektedir. Özellikle ilk 72 saatte infarkt çevresinde toplanan nötrofillerden aç a ç kan enzimler hücrelerde ve ekstrasellüler matrikste çözülme ve erimeye neden olmaktad r ve sonuçta miyositler birbirinden ayr lmaktad rlar (kollajenaza benzer enzimlerin aktive olmas ile kollajen fibrilleri y k lmaktad r). nfarkt n merkezi Nötrofiller haftalar, aylar sonra oldukça geç ulafl labildi inden tamir süreci elemanlar (makrofajlar filroblastlar) vasküler yap n n infarkt merkezinde tamamen tahrip olmas sonucunda; makrofajlar fibroblastlar buraya geç ulaflmaktad rlar

12 1014 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI (Bölüm 5). Dolay s ile infarkt n ilk gün ve haftalar nda infarkt merkezi hücreden çok fakirdir, böylece intrakaviter bas nç de iflikliklerine karfl gerilme direnci zay f yap ya dönüflmüfltür. Miyokardtaki yap sal bozulma infarkt alan n n ekspansiyonu, bu patolojik de iflikliklerin do rultusunda ilk 24 saat ile günler, haftalar içerisinde meydana gelmektedir, SV nin global dilatasyonu ise aylar, y llar sürmektedir. SV Remodeling sürecinin büyük bölümünde kollagen matriksin yap ve içeri i de iflmektedir; matriks 13, 14 Metalloproteinazlar (MMP) çinko-ba ml endojen enzimler ailesinden olup çeflitli hastal k durumlar nda aktive olan lokal proteolitik sistemdir ve matriks remodelinginden sorumludurlar. Sol ventrikül Remodelinginden kalp yetersizli ne kadar uzanan postm süreç içiçe girmifl 2 aflamada meydana gelmektedir: (1) Akut-faz; infarkt ekspansiyonu ve (2) Kronik-faz; global ventriküler dilatasyon (fiekil 2). Erken Remodeling: Miyositler aras ndaki kollagen ba lar n n serin proteazlar ve Nötrofillerden sal nan MMP lerin (Matriks Metalo Proteinazlar) aktivasyonu ile parçalanmas sonucunda nfarkt-ekspansiyonu meydana gelmektedir. nfarkt ekspansiyonu miyosit hasar n n birkaç saati içerisinde olmaktad r, sonuçta; infarktl duvar incelmekte ve dilatasyon meydana gelmekte, diyastolik ve sistolik duvar stresleri artmaktad r. Duvar stresinin art fl mekanoreseptörler ve intrasellüler uyar - lar n yönetiminde SV hipertrofisi için güçlü stimulustur. Özellikle

13 SOL VENTR KÜL REMODEL NG 1015 Miyokard infarktüsü nfarkt bölgesinin disfonksiyonu Akut faz nfarkt ekspansiyonu Kronik faz Remodelling Bölgesel Global Ventriküler dilatasyon Konjestif kalp yetersizli i fiekil 2. AM de kalp yetersizli i geliflme ve sürecinin basamaklar. Kalp yetersizli i, genifl infarktüs veya ekspanse olan infarkt bölgesinin genifl olmas nedeni ile erken dönemde veya remodelling süreci sonucu aylar sonra oluflabilmektedir.

14 1016 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI Anjiyotensin-II (Anj-II) sal m kontraktil ünite topluluklar n n sentezini art rmaktad r. Duvar stresi ayr ca ventriküler performans n n önemli belirleyicisidir. Noninfarkt uzaktaki miyokard n adaptiv yan t n n etkisi ile (hipertrofi ve artm fl kontraktilite) at m volumunu idame ettirilmektedir. nfarkt ekspansiyonu uzak ve infarkta s n r normal miyokard n deformasyonuna sebep olmaktad r, böylece Frank-Starling prensibi de iflmektedir. Dolafl m hemodinami inin bozulmas adrenallerden katekolamin sentezini stimüle ederek ve sempatik sinir uçlar ndan dökülerek Sempatik-Sistemi tetiklemektedir ve Renin-Aldesteron sistemini aktive, Atriyal ve Beyin atriyal natiüretik peptidler (A-NP, B- NP) teflekkülü stimüle olmaktad r. Sempatik stimülasyon sonucunda miyofibriller k salma fliddetlenmekte ve kalp h z yükselmektedir, sonuç olarak noninfarkt miyokardta hiperkinezi ile kardiyakat m hacmi ve sistemik dolafl m geçici olarak kompanse edilmeye çal fl lmaktad r. Natiüretik peptidler intravasküler volumu ve sistemik rezistans azaltmaktad rlar, sonuçta ventriküler volum normalleflmekte ve pompa fonksiyonlar düzelmektedir. Geç Remodeling: Remodeling miyosit hipertrofisi oluflmakta, artm fl duvar stresine ba l ventrikülün yap s de iflmektedir (fonksiyonel, topo rafik, ultrastrüktürel), ekstrasellüler matriks kollajen nebde meydana getirmekte; esneme kuvvetleri stabilize olmakta; daha fazla deformasyon önlenmektedir.

15 SOL VENTR KÜL REMODEL NG 1017 Miyosit hipertrofisi mikroskobik olarak gösterilebilmektedir, hücre volumu %70 artm flt r. Mural hipertrofi; sarkomer uzunlu u de iflmeden seri sarkomerik replikasyondur. Remodeling ve Hipertrofi: Hipertrofi; postinfarkt-remodeling s ras ndaki artm fl yüke karfl adaptiv bir cevapt r. Progressif dilatasyonu azaltmakta ve kontraktil fonksiyonlar stabilize etmektedir. ACE (anjiyotensin konverting enzim) enzimi, büyüme faktörleri (growth faktörler), endotelin-1, insülin-like growth-faktör, Transforming-growth -faktör hipertrofik stimulusu meydana getirmekte ve regüle etmektedir. Hipertrofi, lokal miyokardiyal gerilme, norohormonal aktivasyon, lokal Renin-Anjiyotensin sistemi (RAS) ve otokrin/parakrin faktörler ile aktive olmaktad r. nfarkt sonras hipotansiyon RAS-Aldesteron-yolunu aktive etmektedir, adrenal medulladan katekolamin üretimi, katekolaminlerinsempatik sinir uçlar ndan dökülümü, Natiüretik Peptidlerin sekresyonu, Norepinefrin sal m art r lm flt r; böylece hipertrofik cevaba direk veya indirek olarak yard mc olmaktad r. Norepinefrin taraf ndan a-reseptörlerin stimülasyonu miyosit hipertrofisine neden olmaktad r. Jukstaglomerular bölgedeki b1 reseptörlerin aktivasyonu Renin sal m n meydana getirmektedir, bu da anj-ii üretimini art rmaktad r, artm fl Anj-II üretimi Jukstaglomerüler bölgedeki damar düz kaslar n n gerilmeye ba l aktivasyonunu azaltmaktad r, presinaptik Norepinefrin sal m artmakta ve geriye-al m (reuptake) bloke olmaktad r; katekolamin sentezi artm flt r, Norepinefrinin postsinaptik etkileri güçlenmifltir.

16 1018 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI Ayr ca Anj-II ve Norepinefrin Endotelin-1 sal m n art rabilir (miyosit hipertrofisi için baflka bir uyar c ), BNP, ANP sekresyonu da uyar lmaktad r. Son olarak negatif-feedback ile; Anj-II, Endotelin-1 katekolaminlerin ve Aldosteronun üretimi inhibe olmaktad r. Serin proteazlar noninfarkt miyokardta lokal RAS aktive etmektedir anjiyotensinojengen ekspresyonunda yukar ya-regülasyon (up-regülasyon) ile lokal ACE aktivitesi artmaktad r. Bu de ifliklikler lokal anj-ii üretimini art rmakta ve noninfarkt miyokard n hipertrofisine sebep olmaktad r. Duyarl infarktl ve noninfarkt normal miyokard n artm fl duvar stresleri sonucunda ilave küçük mekanik yüklenme sonucunda lokal RAS ve adrenerjik reseptörlerin aktivasyonu artmaktad r. Miyositlerin küçük mekanik gerilmesi ile duvar stresi ve miyosit hipertrofisi arsas nda 2 yönlü iliflki gösterilmifltir. (a) Sitoplazmik granüllerden mekanik gerilme sonucunda Anj- II sekresyonu meydana gelmektedir. (b) Gerilmeye ba l hipertrofik cevap AT1-reseptörleri taraf ndan yönetilmelktedir (Protein- G ile birleflmifl reseptörlerin aktivasyonu ile), ve (c) sonuçta birçok uyar yolu aktive olmaktad r (tirozin-kinaz n kalsiyum-ba ml aktivasyonu ve Protein Kinaz C-PKC gibi). PKC sonra otokrin/parakrin mekanizmalar ile Anj-II sekresyonuna da sebep olmaktad r. Salg lanan Anj-II mekanik stressler ile oluflturulan uyar lar fliddetlendirmektedir. Artm fl duvar stresine ba l mekanik gerilme h zla meydana gelmektedir, geçici acil-erken genlerin ve geç olarak fetal-gen programlar n n (a-aktin) aktivasyonu ile, zamana-ba ml protein sentezinde artma, Hipertrofide erken acil erken-genlerin önemi aç k de ildir. Kardiyak hipertrofi de iflik biyokimyasal ve fizik stimuluslar

17 SOL VENTR KÜL REMODEL NG 1019 taraf ndan uyar lmaktad r, bunlar genel olarak Protein Kinaz kaskad taraf ndan Norepinefrin, Endotelin-1 ve Anj-II reseptörlerine iletilmektedir. Kollajenin Parçalanmas : Kollajenin üçlü yap s kendisini proteolitik parçalanmaya karfl rezistans olmas n sa lamaktad r, yaln z MMP lerin latent proenzim formlar ekstrasellüler matriksin içerisine salg lanmakta olup bunlar n aktivasyonu propeptid grubunun ayr flmas ile olmaktad r. MMP-1 (kollagenaz), Kollageni 3/4 ve 1/4 parçalar na ay rmaktad r. Bu parçalar ise di er Metaloproteyinazlar MMP-9 (Jelatinazlar) ve MMP-3 (Stromelizin) taraf ndan daha fazla bölünemezler. MMP lerin regulasyonu 3 aflamada meydana gelmektedir; Transkripsiyon, aktivasyon ve inhibisyon. Kollajenin temporal parçalanmas (daha küçük parçac klara do ru) MMP tiplerine spesifiktir. Kollajenin parçalanmas infarkt n ilk 3 saati içerisinde bafllamaktad r ve serin proteazlar taraf ndan meydana getirilmektedir (plazmin gibi ve Nötrofillerden sal nan MMP-8 gibi). Kollagenin sindirimi önce intrasellüler ba lant larda bulunan kollajende olmakta, böylece nekrotik miyofilamentlerde kayma meydana gelmektedir, sonuç: nfarkt Ekspansiyonu. Hayvan deneklerin kalbinde MMP-1 aktivitesi postinfarkt 2. güne kadar gösterilememifltir, 7 günde miktar tepe düzeyine yükselmifltir. 13, 14 MMP-1 aktivasyonu MMP-2 aktivitesini art rm flt r ve 7 günde tepe düzeyine ulaflm flt r.

18 1020 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI MMP-9 aktivitesi ise sadece 4 günde bulunabilmifltir. MMP-3 aktivitesi ise MMP lerin aktivasyonu düzenleyici rol oynamaktad r. Protein Kinaz-C (PKC) MMP transkripsiyonu Anj-II, Endotelin-1, Tümör Nekroz Faktör-a, katekolaminlere transkripsiyonunu sa lamaktad r. MMP lerin kollajenolitik aktivitesi doku inhibitörleri taraf ndanlezyon bölgesine s n rl tutulmufltur. Bu düflük molekül a rl kl - doku proteinleri (DMAP) aktive MMP ler ile yüksek affiniteli kompleksler meydana getirmektedirler, böylece MMP nin katalitik bölgesini bloke edip kollajenin parçalanmas n nötralize etmektedirler. MMP ler miyokardiyal infarktta 6 saatte oluflmaktad rlar, 2 günde infarkt bölgesinde tepe düzeyine ulafl p 14 günde normale dönmektedirler. DMAP lerin sentezi aktifleflmifl MMP lerin miktar ile düzenlenmektedir. Kollajenin parçalanmas MMP ler ile DMAP aras ndaki dengeye ba l d r. Doku Tamirinin Tetiklenmesi: Miyokardiyal tamir hasarl miyositlerden sal nan Sitokinler taraf ndan tetiklenmektedir. Sitokin TGF-b 1 infarkt bölgesinde erken artmaktad r, makrofajlar, ve fibroblast kemotaksisini ve fibroblast proliferasyonu stimüle etmektedir. g- nterferonun art fl makrofajlar nitrik oksid üretimi, için aktive etmektedir, böylece vasküler permeabilite artmakta, hücresel inflamatuar cevap, infarkt bölgesine k s tl kalmaktad r. Aktive edilmifl makrofajlar genetik olarak ACE eksprese edebilecek duruma dönüflürler, böylece Anj-II için lokal kayna meydana getirirler, bu plazma Anj-II den ba ms z olarak regüle

19 SOL VENTR KÜL REMODEL NG 1021 edilmektedir, ancak hasar tamirinde fibroz doku tefleküllününde en önemli rolü oynamaktad r. Miyosit ve makrofajlardan erken sal nan TGF-b 1 interstisiyel fibroblastlar n miyofibroblastlara fenotipik dönüflümünde önemlidir ve bunlar Anj-II, Endotelin-1, TGF-b 1 reseptörlerini serbestlefltirirler. Miyofibroblastlarda Prokollajen tip 1 ve -3 e kodlanm fl gen ekspresyonu meydana gelmektedir, Anj-I ve II ve Anj-II, Endotelin-1, TGF-b 1 reseptörlerini olufltururlar. Bu süreç Kollagen siklusunun otoregülasyonunu sa lamaktad r. Kollagen tip-1 ve -3 ün miyofibroblastlardan sentezi çeflitli faktörler taraf ndan düzenlenmektedir (Anj-II iliflkili mekanik deformasyon, fibroblast-growth faktör, ANP, ve bradikinin yönetti i Prostoglandin E 2 ve nitrik oksid sal m ). Fibroblast-Growth faktör, ANP nin inhibisyonmukollagen sentezini yavafllat r ve proliferatif remodelingi k s tlar. Mekanik yüklenme kollagen çapraz ba lar n n derecesini ve do al nebdenin uzunlu unu belirlemektedir. Doku tamiri fibrin-fibronektin matriksin teflekkülü ile bafllamaktad r, bu süreç fibroblastlar n yap flmaya bafllamas ve kollajen sentezinin önünde gitmektedir. Aldosteron, ANP, Endotelin, Bradikinin ve TGF-b 1 aras nda iliflkiye ba l kompleks yard mc -stumuluslar kollajen sentezini regüle etmektedir. Aldesteron miyofibroblastlar taraf ndan sentez edilmektedir, kalpteki konsantrasyonu plazmadan 17 kat daha yüksektir ve Nitrik oksid, Anj-II ve ANP regüle edilmektedir. Kollagen tip-i ve tip-iii m RNA n n transkripsiyonununu (-kopyalama) stimüle etmektedir.

20 1022 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI * Bu etki Spironolaktonlar taraf ndan bloke edilmektedir (Kollajen sentezindeki Mineralokortikoid reseptörlerini etkileyerek). Aldosteron-mineralokortikoid reseptör kompleksi Anj-I reseptör genini aktive ederek, Anj-I reseptörlerinin say s n art rmaktad r. Aldosteron ve Anj-II nin resiprokal resiprokal stimülasyonu Anj-II nin proliferatif ve fibrojenik cevaplar n fliddetlendirmektedir (tip-i ve tip-iii mrna lar n n yukar regulasyonu/up-regulated), bunlar n herikisiden de Anj-I reseptör blokaj ile konunmaktad r. Tip-III ve tip-i Kollajen özellikle infarkt bölgesinde depolanmaktad r. ntrasellüler uyar lar n yayg n hücre nekrozunu bafllatmas ile bu depolanma non-infarkt miyokardta da meydana gelmektedir. Tip-II kollajenin mrna s 2 günde artmaya bafllamakta olup, 3 hafta yüksek seyretmektedir. Tip-I in mrna s ise 4 günde artmakta ve 3 ay yükselmifl olarak kalmaktad r. Kollajen 7 günde mikroskobik olarak görülebilmektedir ve sonra 28 güne kadar dramatik olarak artmaktad r, nekrotik miyositler fibroz doku ile tamamen yer de ifltirmifltir. Nebde dokusunun teflekkülü Gerilme ve Esneme kuvvetleri ile dengelenmektedir, nebde dokusunun teflekkülü ile kollajen oluflumu afla ya-regüle/(down-regülated) olmaktad r, bu s rada ise özellikle infarkt bölgesi içerisinde ve çevresinde ve birçok canl miyofibroblast Apoptozise gitmektedir.

21 SOL VENTR KÜL REMODEL NG 1023 SV REMODEL NG N N KL N K BEL RLEY C LER : 1. nfarkt büyüklü ü; (büyük > küçük). 2. nfarktan sonra geçen süre; (geç > erken). 3. nfarkt lokalizasyonu; (anteriyor > inferiyor). 4. nfarkt n transmuralitesi; (transmural > subendokardiyal). 5. nfarkt bölgesi nin duvar hareketleri; (akinezi/diskinezi > hipokinezi > normal). 6. nfarkt arterinin durumu (t kal > aç k). 7. nfarkt arteri; (LAD > di er). 8. SV duvar hareketleri bozuklu unun derecesi; (diskinezi, akinezi, hipokinezi) ve yayg nl ile (tutulan segment say s ) tayin edilen infarkt büyüklü ü. SV Remodelinginin en önemli tetikleyicisi infarkt büyüklü üdür. zole LAD hastalar ndakas lamayan segmentlerin çevresel uzunlu unun %30 artmas SV volumunde önemli art fla neden olmufltur, bunun nedeni ise; SV dolum bas nc de iflikliklerinden ba ms z olarak infarkt bölgesindeki yap sal de iflikliklerdir. Önemli not: AM nin ilk 24 saatinde de erlendirilen duvar hareketlerinin, infarkt büyüklü ü ve SV volümü ile iliflkisi yoktur. Böyle bir de erlendireme sadece infarkt riski alt ndaki miyokard göstermektedir ve özellikle reperfüzyon olmufl hastalarda Stunning nedeni ile infarktl alan yanl fl ve fazla hesaplanabilmektedir (Bölüm 9). Ayr ca infarkt bölgesindeki yap sal de ifliklikler sonucu infarkt ekspansiyonu AM den sonra nebde tamamlanmadan önceki günler ve haftalarda oluflmaktad r. nfarktüs olmayan segmentlerdeki yap sal de ifliklikler ise aylar ve y llar sürecek bir zaman dilimin-

22 1024 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI de geliflmektedir. nfarkt sonras 3 hafta ile bir y l izlenen hastalarda, progressif sol ventrikül genifllemesi ancak birinci y lda belirginleflmektedir. Sol ventrikül volumu 45 ml/m 2 nin üstünde olan hastalarda 2 y ll k moprtalite 34 ml/m 2 den küçük olanlardakine göre 5 kat daha yüksek bulunmufltur. Çok de iflkenli analizlerde SV volumu koroner arter hastal yaygunl ndan ve EF den daha güçlü mortalite önbelirleyicisi bulunmufltur 5, 6. Yap sal de iflikliklerin daha erken bafllamas na ra men SV nin geç genifllemesinin sebebi; kas labilir segmentlerinin uzunlu unun artmas, kas lamayanlar n ise k salmas ndand r. GUSTO çal flmas n n altgrup analizinde; reperfüzyon tedavisinden dakika sonra elde edilen SV volumlerinin prognoza etkisi araflt r lm flt r. Sistol-sonu volumunun 40 ml/m 2, 30 gün ve 1 y ll k mortalitenin ba ms z öngöreni bulunmufltur. Çok faktörlü bir süreç olan Remodelingin bu çal flmada di er önemli öngörenleri; infarkt geniflli i, lokalizasyonu, infarkt bölgesinin kollateral dolafl m n n derecesi. Önemli nokta; kritik zaman aral nda uygulanan PTCA infarkt alan n küçülterek Remodelingi sürecini bafllang ç evresinde önlemektedir. TEDAV Düzenlenen tedavilerin amac patofizyolojik mekanizmalar n fl nda SV Remodelingini önlemek veya hafifletmektir. Bunlar elveriflli hastalarda; (a) Tromboliz, infarkt alan n, transmuralli ini k s tlamakta ve infarkt ekspansiyonuna faydas isbatlanm flt r.

23 SOL VENTR KÜL REMODEL NG 1025 (b) Akut faz n ötesinde Remodeling en fazla infarkt arteri aç kl ndan, SV nin yüklenme durumlar ndan, nörohormonal aktivasyon ve lokal doku büyüme/growth faktörlerinden etkilenmektedir. A. nfarkt Arteri Aç kl 9, 10, 11, 12 : nfarkt alan Ventriküler Remodelingin major belirleyicisidir, infarkt arterinin geç aç kl veya infarkt bölgesine kollateral ak m yaflam beklentisine faydal olabilmektedir. Tromboliz uygulanamayan hastalarda; SV volum de ifliklikleri infarktan sonra 48 saatten 1 aya kadar nfarkt büyüklü üne göre daha önemli SV remodelingi öngörenidir. Reperfüzyon 4 ; (1) infarküse gitmekte olan miyokard dokusunu kurtarmakta, (2) infarkt bölgesi s n r ndaki reperfüzyonla stunned (-sersemlemifl) durumuna giren miyokard n fonksiyonlar n sonra tekrar düzeltmektedir. (3) Reperfüze olmufl infarkt ile kontraksiyon-band nekrozunun gerilme gücü daha fazla oldu undan ekspansiyon e ilimi daha azd r. Ayr ca infarkt büyüklü ü, lokalizasyonu ve kollateral ak m varl Geç-Remodelingini belirleyicileridir. nfarkt ekspansiyonu sa koroner artere (RCA) göre sol ön inen arter (LAD) infarkt nda daha fazla meydana gelmektedir, kalbin a rl n n art fl ile ekspansiyon aras nda ters korelasyon bulunmaktad r. nfarkt n Bölgesel duvar kal nl farkl l çap ve kavislenmesi, intramural gerilimi infarkt ekspansiyonu ve remodelingi etkilemektedir. Birçok çal flmada miyokardiyal reperfüzyonun faydas gösterilmifltir. (a) infarkt alan n küçültmüfltür ve sonra (b) bölgesel ve global ventrikül fonksiyonlar n düzeltmifltir. nfarkt arterinin ba-

24 1026 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI ms z prognostik önemi, son çal flmalarda gösterilmifltir ve aç kl k ile sol ventrikül volum ve fonksiyonlar aras nda yak n korelasyon bildilmifltir. Ancak t kal infarkt arterine akut perkutan revaskülarizasyonun SV Remodelingine faydas bilinmemektedir. B. Farmakolojik Giriflim: AM de Trombolizin de eri kan tlanm flt r, nfarkt alan n küçültmek ve iskemik miyokard kurtarmak primer-etkisidir. nfarkt geliflimi bafllad nda farmakolojik giiriflim infarkt ekspansiyonu ve SV dilatasyonunu minimize etmektedir ve böylece uzun dönem prognozu düzeltmektedir. 1. Nitrogliserin; Nitrogliserin infarkt alan n, infarkt ekspansiyonu ve infarkta ba l komplikasyonlar k s tlamaktad r 1 y ll k mortaliteyi de azaltm flt r. Transdermal nitrogliserin uzun dönemdeki faydal etkileripostm SV Remodelingine oldu u bildirilmifltir (Circulation 1998; 97: ). Bu pozitif sonuçlara ra men GISSI-3 de (Lancet 1994;343: ) ve ISIS-4 de (Lancet 1995;345: ), AM de nitrat tedavisi uygulanan hastalarda anlaml mortalite faydas gösterilememifltir. Bunun nedenleri; protokol d fl olarak kontrol grubu dahil tüm hastalarda (plasebo grubunda da) yo un nitrat kullan lmas, nitratlar n faydas n n ayr ca çal flma protokoluna göre V Trombolitik tedavinin indikasyon olanlara verilmesi sonucunda nitrat faydas n n litiklerinki faydas taraf ndan örtülmesi. Sonuçta tromboliz, aspirin, ACE inhibitörleri ve b-bloker alanlarda birlikte rutin Nitrat kullan lmas n n primer etkinli i olmam flt r (Bölüm 4).

25 SOL VENTR KÜL REMODEL NG 1027 * Ancak rutin V Nitrogliserin infarkt n ilk 24 saati içerisinde kullan labilir, bu sürenin ötesinde rutin nitrat kullan m spesifik durumlar hariç (devaml iskemi, hipertansiyon, veya kalp yetersizli i) tavsiye edilmemektedir (Bölüm 1). 2. ACE nhibisyonu; nfarkt sonras ACE inhibisyonunun SV dilatasyonunu azaltt ilkkez hayvan çal flmalar nda gösterilmifltir, Remodelinge bu olumlu etkisi sonucunda hastalarda yaflam beklentisi artm flt r (Bölüm 4). Bir çal flmada Asemptomatik SV disfonksiyonunda (EF<%45) Q-dalgal M den 1 hafta sonra Kaptopril, Furosemid ve plasebo verilmifltir. Kaptopril tedavisi sonucunda SV end-sistolik volum indeksi azalm fl ve at m hacmi ile EF ise sartm flt r. Furosemid ve plasebo ile ekokardiyografik SV volumleri 1 y lda artm flt r (Lancet 1995;345: ). Birbaflka çal flmada EF< %45 ve kalp yretersizli i olmayan hastalarda anteriyor M den ortalama 18 gün sonra Kaptopril veya plasebo randomize edilmifltir. Plasebo grubunda end-diyastolik volum 1 y lda artm flt r, fakat Kaptopril grubunda de iflmemifltir, sol ventrikül fonksiyonlar ise Kaptopril ile düzelmifltir (N Engl J Med 1988;319:80-86). * Çal flman n yorumu: ACE inhibisyonu infarktüsten 1 hafta sonra bafllanmal, daha erken tedavinin daha faydal oldu u saptanm flt r. ACE inhibisyonun tedavideki etkileri; (a) periferik vazodilatasyon, (b) ventrikülü boflaltmak (yükünü SV yükünü azaltmak) ve ventrikül dilatasyonunu hafifletmek, (c) koroner dolafl ma faydal etkileri, (d) intrensek plazminojen aktivasyonuna faydas.

26 1028 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI ACE lerin Koroner ve hemodinamik etkileri koroner dolafl ma olumlu etkilerinden dolay dengelenmektedir, ancak kalp yetersizli i ve anginas olanlarda; hipotansiyon sonucu koroner perfüzyonu kötülefltirerek iskemiyi art rabilmektedir. Önemli olarak ACE inhibisyonunun miyokard dokusuna direk etkisi: Anj-II ve di er büyüme/-growth faktörleri taraf ndan stimüle edilen miyokard n afl r hipertrofi ve büyümesini önlemektedir. Birçok çal flmada ACE inhibitörleri AM de yaflam beklentisine faydalar n göstermek için bütün hastalara verilmifltir, selektif AM grubu ise SV disfonksiyonu veya kalp yetersizli i olan hastalard r. ACE nhibitörlerinin vazodilatasyona ilave olarak uzun dönemdebiyolojik doku etkileri dikkat çekmifltir (Bölüm 13). Kaptopril ile ACE inhibitörleri tedavisini de erlendirmede Streptokinaz tedsavisinden 2 saat sonra verilmesi Anteriyor M ile infarkt arterinde azalm fl ak m bulunan hastalarda bölgesel duvar hareketlerinde daha fazla fayda göstermifltir. Bir çal flmada ise (Bölüm 4) toplanm fl sonlanma noktas (geç sol ventrikül volumlar, global EF, sol kalp yetersizli i geliflimi) t kal infarkt arteri bulunanlarda azalm fl olup, aç k infarkt arterinde ise bu etki gösterilememifltir (Circulation 1995;92: ). * Buradan ç kan sonuç; Baflar s z reperfüzyon ve t kal infarkt arterine ba l olarak sol ventrikül disfonksiyonu veya kalp yetersizli i olan hastalar gecikmeden ACE inhibitörleri ile tedavi edilmelidir. * Bu görüflün alternatifi: Bütün AM hastalar bafllang çta ACE inhibitörleri ile tedavi edilmelidir, bu görüfle göre tedavinin devam na SV fonksiyonlar n de erlendirerek karar verilmelidir.

27 SOL VENTR KÜL REMODEL NG b-blokaj; b-blokaj n n postinfarkt SV Remodelingine etkisi ile ilgili çal flmalar az say dad r (Bölüm 5). Karvadilol un Remodelingi azaltt bildirilmifltir ve bunla birlikte geç komplikasyonlarda anlaml azalm flt r. b-blokerler, AM sonras kalp yetersizli i veya SV disfonksiyonu olan hastalarda ACE inhibisyonuna ilave edildikleri zaman faydalar n n devam etti i bilinmemektedir. ACE inhibisyonu ve b-blokaj n n etkileri birbirini tamamlkay - c görünmektedir. M sonras kronik kalp yetersizli inde, ACE inhibisyonu Remodelingi düzeltmekte ve primer olarakta progressif kalp yetersizli ine ba l ölümleri azaltmaktad r. skemiye ba l kronik kalp yetersizli inde Karvedilol ile b-blokaj ACE dahil standart tedavi ile progresyonu devam eden Remodelingi geriye döndürmektedir. Kronik kalp yetersizli inde b-blokaj n ani ölüm ve progressif kalp yetersizli ine ba l mortaliteye faydas gösterilmifltir. M den sonra anlaml SV disfonksiyonu veya kalp yetersizli i olan hastalarda kombine nörohormonal blokaj optimal tedavi olabilir ancak hipotansiyondan dolay k s tl kullan lmaktad r (Bölüm 13). Postinfarkt SV Remodelingi ile ilgili sorular: 2000 y l Uluslaras Kardiyak Remodelingin Forumu Sonucunda Sa lanan Uzlaflma Metni Tan m ; Remodeling genom ekspresyonu olarak tan mlanmaktad r. Kardiyak hasar sonucu meydana gelen moleküler, hücresel ve intertisyel de ifliklikler klinik olarak kalbin büyüklük, fle-

28 1030 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI kil ve fonksiyonlar n n de iflmesine neden olmaktad r. Kardiyak remodeling süreci hemodinamik yüklenme, norohormonal aktivasyon ve araflt r lmakta olan birçok faktörden etkilenmektedir. Remodelingde myositler etkilenen major kardiyak hücrelerdir. Etkilenen di er kalp bölümleri: intertisyum, fibroblastlar, kollagen ve koroner arterler. skemi ile ilgili süreçler: nekroz ve apoptozistir. 2. Remodeling ne zaman meydana gelmektedir?; (a) M sonras, (b) bas nç yüklenmesinde (aort darl, hipertansiyon), (c) miyokardit, idiyopatik dilate kardiyomiyopatide veya (d) volum yüklenmesinde (valvuler yetersizlik) farkl etyolojik hastal klar sonucunda oluflan remodeling patolojik ve fizyolojik evreler olarak tarif edilmektedir. Fizyolojik remodeling kalp fonksiyonlar ndaki fizyolojik de iflikliktir (atlerdeki, gibi). Postinfarkt modellerde ise SV Remodeling, infarkt sonras ilk saatlerde h zla bafllamaktad r ve geliflmeye devam etmektedir. Olay n zaman altta yatan hastal n fliddetinden, sekonder olaylardan (rem gibi), di er faktörlerden (iskemi veya nöroendokrin aktivasyon), genotip ve tedaviden etkilenmektedir. Hayvan çal flmalar nda infarkt ekspansiyonunun, infarkt n bölgesel dilatasyon ve incelmesinin M nin birinci gününde meydana geldi i görülmüfltür. Global ventrikül fonksiyonlar nda a r bozulma ise klinik ve fonksiyonel bir fenomen olup SV remodelinginden kesin olarak ay rtedilmelidir, infarkt sonucu a r SV disfonksiyonuna ba l klinik tablo (kalp yetersizli i, flok, tedaviye dirençli hipotansiyon) infarkt n ilk iki gününde görülmektedir. SV remodelinginin kesin mekanizmas bilinmemektedir. Mole-

29 SOL VENTR KÜL REMODEL NG 1031 küler düzeydeki olas mekanizmas : miyositlerin gerilmesi, lokal Norepinefrin aktivitesi ve artm fl anjiyotensin ve endotelin sal m, bu de ifliklikler protein de ifliklikleri ve miyosit hipertrofisi ekspresyonunu stimüle etmektedir. olaylarsilsilesinin son ürünü kardiyak performans n daha fazla bozulmas ve artm fl nörohormonal aktivasyondur. Ayr ca Aldesteron ve Sitokinlerin aktivasyonu Kollajen sentezini stimüle edebilir, bunun sonucu ise; Fibrozis ve ekstrasellüler matriksin Remodelingidir. 3. Remodeling ile görülen fonksiyonel de ifliklikler; Remodelingin bafllang ç faz nda nekroz bölgesinin tamiri ve nebde oluflmas. Böylece Ventrikül duvar n n hücresel yeniden düzenlenmesi sonucuda SV volumlerinde anlaml art fl ile kalp debisi muhafaza edilmekte veya düzelmektedir. Remodelinge ba l de- iflikliklerin miktar ve fliddeti kabaca nfarkt büyüklü ü ile iliflkilidir. Genifl infarktlar küçük infarktlara göre daha fazla dilatasyona, daha yüksek sol ventrikül sistolik ve diyastolik stresine sebep olmaktad r. Progressif postinfarkt dilatasyonuna ba l sistol-sonu volum indeksiprogressif olarak artmakta ve Ejeksiyon Fraksiyonu düflmektedir. Bu iki parametre mortalitenin önemli öngörenleridir. 4. Kalpte yo un de ifliklikler; Kalbin geometrisi de iflir ve daha az elipsoid ve daha fazla küresel olmakta, ayr ca ventrikülün kitlesi, muhtevas ve volumu de iflmekte olup, sonuçta kardiyak fonksiyonlar etkilenmektedir. a. Remodelingde moleküler de ifliklikler: Miyosit hipertrofisi,

30 1032 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI nekeoz, apoptozis, Fibriller kollajende art fl, Fibroblast proliferasyonu. b. Gen ekspresyonunun de iflmesinde lokal ve dolafl mdaki Anjiyotensin-II nin art fl ikincil mressenjer sistemlerinin aktivasyonu ile önemli rol oynamaktad r. 4. Kardiyak Remodelinginin Etkileri; a. Hemodinamik yüklenme de ifliklikleri: Anteriyor duvar infarktüsü hastalarda erken SV dilatasyonu progressif olarak azalmadan devam etmifltir. Global kompansatuvar hiperytrofi (reaktif) birinci y ldaki gerciktirilmifl ve k s tlanm fl adaptasyon ile ilgili görünmektedir. b. Progressif ventrikül dilatasyonuna karfl yetersiz ventrikül reaktif hipertrofisi global SV tansiyonu ve stresini art rmakta sonuçta; artm fl SV ifl yükü, oksijen tüketimi. SV Remodelingine neden olan faktörler SV dilatasyonundan daha fazla kalp yetersizli inin prognozunu belirlemektedir. fiayet ventrikül dilatasyonu hipertrofi olmadan devam ederse miyokard duvar stresi artmaktad r. Artm fl duvar stressini birçok mekanizma stimüle etmektedir, bunlar sonradan kalbin dilatasyonuna yol açmaktad r. c. Kalp Yetersizli inde Norohormonal aktivasyonu: Kalp Yetersizli inde nörohormonal aktivasyon kalp debisinin düflmesine ba l kompansatuvar cevapt r, ayr ca Remodeling hastal n n progresyonunun major komponentidir. Plazma Norepinefrin düzeyi artm fl adrenerjik aktivasyonu yans tmaktad r ve kalp yetersizli i hastalar nda yükselmifl olup, prognoz ile de iliflkilidir. Daha Yüksek plazma norepinefrin düzeyi uzun dönemde da-

31 SOL VENTR KÜL REMODEL NG 1033 ha kötü prognoz ile korelasyon göstermektedir. Di er nörohormonlar n doku düzeylerinde yükselme, kalp yetersizli i olmayan postm SV disfonksiyonu olan asemptomatikhastalarda saptanm flt r. Bunlar n yükselmesi sonraki klkinik kalp yetersizflli inin oluflmas n art rm flt r. Yak n zamanda çal flmalarda nörohormonal aktivasyonun progressif olarak düflmesi postm iyi prognozu gösterdi i bildirilmifltir. Atriyal-Natiüretik Peptid (ANP), Aldosteron Norepinefrin, plazma Renin. M nin ilk 3 ay nda infarkttan ortalama 10 gün sonra hastalardanorohormonal düzey yükselmifltir. Aksine kardiyovasküler komplikasyonu polmayan postm hastalarda ortalama 38 ayl k takipte norohormonal düzey daha düflük bulunmufltur (Eur Heart J. 1998;19: ). * Hücre kültürlerinde Anjiyotensin-II nin; (a) miyokardiyal fibroblastlarda DNA ve fibroblast ve miyositlerde protein sentezini art rd gösterilmifltir. Getilmeye karfl hücresel cevab n önemli bir mediyatörü gibi görülmektedir. (b) Lokal üretimi proliferasyon ve büyümeye neden olmaktad r. (c) Anjiyotensin-II koroner permeabiliteyi art rmaktad r ve bu flekilde büyüme faktörlerinin miyokardiyal interstisyuma diffüzyonu kolaylaflmaktad r. (d) Ayr ca kardiyak miyositler üzerindeki sitotoksik etkisi sonucunda nekroz ve fibroz geliflimimine sebep olmaktad r. (e) Yükselmifl Anjiyotensin- II düzeyi hemodinamik de iflikliklere ve Aldesteron teflekkülünü art rmaktad r bunun sonucu; miyokardiyal fibroblastlardan kollagen sentezini stimüle etmektedir. Yükselmifl Aldesteron düzeyi elektrolit dengesi yan nda miyosit ölümünde de rol oynamaktad r. d. Remodelingi etkileyen di er faktörler: Remodelinge etkili faktörler RAAS ve Sempatik Sinir Sistemi ile iliflkilidir. Bunlarla bir-

32 1034 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI likte Endotelin, Sitokinler (TNF, interlökinler), Nitrik Oksid üretimi ve Oksidatif stress günümüzde araflt r lmaktad r. Endotelinler; güçlü vazokonstriktör peptidler olup kalp yetersizli inde düzeyleri yükselmifltir. Kalp yetersizli i hastalar nda ve hayvan modellerinde Endotelin blokaj n n faydal oldu u gösterilmifltir. Sitokinler; çevresel stres dahil de iflik stimuluslara cevap olarak ilehücrelerden salg lanan proteinlerdir. Dolafl mdaki Sitokin TNF-a düzeyi özellikle kaflektik kronik kalp yetersizlikli hastalarda artm flt r. Bu yükselme son-evredeki hastalarda RAS n belirgin aktivasyonu ile birliktedir. SOLVD çal flmas verilerinde proinflamatuvar Sitokinlerin fonksiyonel kapasite s n f kötüleflen hastalarda artt gösterilmifltir (JACC 1996;27: ). Ayr ca TNF-a n n patofizyolojik konsantrasyonunun kalp yetersizlikli hayvan modellerinde zamana-ba ml SV Remodelingini provoke etti i de saptanm flt r (Circulation 1998;97: ). Oksidatif stres. Oksijen Serbest Radikalleri teflekkülü ile antioksidan savunma mekanizmalar aras ndaki dengesizlik olup kalp yetersizli i progresyonunda ve SV disfonksiyonunda artmaktad r. Hücre canl l ise Apoptozis supresyon yap c lar ve uyar c lar aras ndaki denge; sitokinlerin (TNF-a) düzenlemesine duyarl kompleks iliflkilere ba l d r. Sitokinler direk olarak apoptozisi art rmaktad r (Ölüm bölgelerindeki miyositlerin sitoplazmas içerisindeki TNF-a reseptör-1 üzerine etki ile), bunlar direk sitotoksik etkileri Apoptozis ve nekroz meydana getirmektedir. Sonuç; Ventrikülün fonksiyonlar ve yap s bozulmufltur.

33 SOL VENTR KÜL REMODEL NG Kardiyak Remodelingin Bölümleri; a. Kardiyak Miyositler: Miyositler ve di er tip tüm kalp hücrelerinin esas olarak Remodeling sürecine kat ld na inan lmaktad r. Olay n sonucunda miyosit say s azalmakta, kurtulan miyositler ise bafllang çtaki kompansatuvar sürecin sonucunda (kontraktil doku kayb ndan dolay azalm fl at m volumunu idame ettirmek için) uzam fl ve hipertrtofiktirler, ventrikül duvar n n kal nl, ise artm flt r. De iflmifl yüklenme durumlar n n hücre membranlar n germesi ile hipertrofiye neden gen ekspresyonu meydana gelmektedir. Kardiyak miyositlerde bunlar yeni kontraktil proteinleri sentezine ve yeni sarkomerlerin toplanmas na neden olmaktad r. Miyositlerin boyu ve çap n n artm flt r. Duvar stresinin artmas (miyokardiyal oksijen ihtiyac n n en önemli belirleyicisi), enerji dengesizli i ve iskemiyi presipite etmektedir. Bu süreç Fasit-Çember (kendi kendini tetikleyen) oluflturmaktad r: artm fl duvar stresi ve duvar kal nl, daha fazla enerji dengesizli i ve iskemiye neden olmaktad r. b. Fibroblast proliferasyonun rolu: Fibroblastlar ve entotelyal hücreler, iskemik olaya cevap olarak aktive olmaktad rlar. nsan ve hayvan modellerinde Fibroblast stimülasyonu kollajen sentezini artt rmakta ve ventrikülün infarkt ve noninfarkt bölgelerinde Remodelinge yard mc olan fibroz doku teflekkülünü meydana getirmektedir. c. Kollajen parçalanmas n n rolü: Miyokardiyumda bulunan miyositler ço unlu unu fibriller kollajen ihtiva eden konnektif doku a taraf ndan birbirine ba lanm fl ve desteklenmifltir, bunlar

34 1036 KANITA DAYALI AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ K TABI interstisyel fibroblastlar taraf ndan sentez edilmekte ve parçalanmaktad r. Miyokardiyal Kollagenaz ventrikülde inaktif formunda bulunan bir önemli proenzimdir. Miyokard hasar ndan sonra aktive olmaktad r, Aktivasyonu fliflme bas nc na ba l miyosit kaymas na cevap ventrikül çap n n artmas na yard mc olmaktad r. d. Apoptozisin rolü: Devam eden miyosit hücre ölümü M, reperfüzyon ve iskemiye ba l hasardan sonra daha yüksek oranda meydana geldi i gösterilmifltir. Apoptozis bas nç yüklenmesine adaptasyon cevab olarak meydana gelmekte (hipertrofi ile liflkili) olup önemli düzenleyici bir mekanizma olabilir. Apoptozisin di er önemli tetikleyicileri; sitokinler (TNF-a, interlökinler), oksidatif stres, mitokondriyal hasar. 6. Kardiyak Remodeling ve Kalp Yetersizli i Progresyonu; Remodeling genel olarak olumsuz bir bulgu olup kalp yetersizli inin progresyonu ile iliflkilidir. Remodeling gösteren hastada kalp fonksiyonlar progressif olarak kötüleflmektedir ve kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin büyük bölümünün alt nda bulunabilen bir faktördür. Remodelingden baflka di er mekanizmalar kalp hastal seyrinin etkilenmesi, kardiyak remodeling olmada hastal n progresyonu. a. Adaptasyon-gösterene karfl adaptasyon-göstermeyen (Maladaptiv) hastal k süreci: Kardiyak Remodeling adaptasyon-gösteren ve hemde maladaptiv süreç olarak tarif edilmifltir. Adaptasyon-gösteren bölümünde kardiyak hasar n akut faz nda bas nç ve volum yüklenmesine cevap olarak fonksiyonlar idame ettirilmifltir. Progressif Remodeling ise her zaman zararl olup kötü prognoz