UTERİN SARKOMLARDA KLİNİKOPATOLOJİK ÖZELLİKLER VE PROGNOSTİK FAKTÖRLER

Transkript

1 T.C ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALI UTERİN SARKOMLARDA KLİNİKOPATOLOJİK ÖZELLİKLER VE PROGNOSTİK FAKTÖRLER Dr. Ghanim KHATIB UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Doç. Dr. Ahmet Barış GÜZEL ADANA

2 TEŞEKKÜR Bu tez çalışmam ve asistanlık eğitimim süresince sahip olduğu bilgi birikimi ve görüşleriyle beni yönlendiren, her zaman desteğini hissettiğim, hekim olarak örnek aldığım değerli öğretim üyesi sayın Doç. Dr. Ahmet Barış GÜZEL e teşekkür ederim. Asistanlık eğitimim boyunca gösterdikleri büyük katkı ve yardımlardan dolayı, Anabilim Dalı Başkanımız sayın Prof. Dr. Fatma Tuncay ÖZGÜNEN e, sayın Prof. Dr. Mehmet Turan ÇETİN e, sayın Prof Dr. İsmail Cüneyt EVRÜKE ye, sayın Doç. Dr. Selim BÜYÜKKURT a, sayın Yrd. Doç. Dr. İbrahim Ferhat ÜRÜNSAK a ve sayın Yrd. Doç. Dr. Ümran KÜÇÜKGÖZ GÜLEÇ e, emekli olan öğretim üyelerimiz sayın Prof. Dr. Nihat ARIDOĞAN a, sayın Prof. Dr. Oktay KADAYIFÇI ya, sayın Prof. Dr. İsmet KÖKER e, sayın Prof. Dr. Aytekin ALTINTAŞ a, sayın Prof. Dr. Mehmet Ali VARDAR a, sayın Prof. Dr. Yılmaz ATAY a, sayın Prof. Dr. Süleyman Cansun DEMİR e ve sayın Yrd. Doç. Dr. Levent TOKSÖZ e teşekkürlerimi sunarım. Tez çalışmamın istatistik analizlerini yapan biyoistatistiğin değerli öğretim üyesi sayın Doç. Dr. Gülşah Seydaoğlu na, bilimsel yardımlarını esirgemeyen jinekopatolojinin değerli öğretim üyesi Prof. Dr. Derya Gümürdülü ye de teşekkür ederim. Ayrıca, asistanlığım süresince uyumla çalıştığım tüm araştırma görevlisi arkadaşlarıma, yardımını esirgemeyen sayın Gülbeyaz Deliosmanoğlu na ve tüm hemşire ve sağlık personeline, bugüne kadar eğitim ve öğrenim hayatımın ışığı olan anneme ve babama, tez çalışmam boyunca desteğini hiç eksik etmeyen sevgili eşime teşekkürlerimi sunarım. Dr. Ghanim KHATIB I

3 İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR... I İÇİNDEKİLER... II TABLO LİSTESİ... IIV ŞEKİL LİSTESİ... V KISALTMA LİSTESİ... VI ÖZET ve ANAHTAR SÖZCÜKLER......VIII ABSTRACT and KEYWORDS... IX 1. GİRİŞ GENEL BİLGİLER Terminoloji Sınıflama Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri Irk Tamoksifen Kullanımı Pelvik Radyasyon Diğer Faktörler Klinik Prezentasyon Tanı Histopatoloji Nonepitelyal Tümörler Endometrial Stromal Sarkom Undiferansiye Endometrial Sarkom Leiomyosarkom Epiteloid Leiomyosarkom Miksoid Leiomyosarkom Malign Potansiyeli Belli Olmayan Düz Kas Tümörleri Mikst Nonepitelyal-Epitelyal Tümörler Karsinosarkom Adenosarkom Evreleme Yayılım Prognoz ve Prognostik Faktörler Yaş Menopoz Durumu Evre Histopatolojik Tip Histopatolojik Grade Mitoz Sayısı Nekroz Sellüler Atipi Tümör Boyutu Lenfovasküler Alan İnvazyonu Myometrial İnvazyon Lenf Nodu Tutulumu II

4 2.10. Tedavi Cerrahi Tedavi Sitoredüksiyon Lenfadenektomi Overlerin Korunması Adjuvan Tedavi Adjuvan Radyoterapi Adjuvan Sistemik Terapi Multimodal Terapi Cerrahi Uygulanamayan Hastaların Tedavisi Rekürren veya Metastatik Hastalığın Tedavisi Takip GEREÇ ve YÖNTEM BULGULAR TARTIŞMA SONUÇ ve ÖNERİLER KAYNAKLAR ÖZGEÇMİŞ III

5 TABLO LİSTESİ Tablo No Sayfa No Tablo 1. Uterus sarkomlarının Ober klasifikasyonu... 3 Tablo 2. Uterus mezenkimal tümörlerinin WHO sınıflaması... 4 Tablo 3. Uterus sarkomlarının GOG sınıflaması... 4 Tablo 4. Endometrium kanserinin FIGO-1988 evrelemesi Tablo 5. Endometrium kanserinin ve uterin karsinosarkomun FIGO-2009 evrelemesi Tablo 6. Leiomyosarkomun ve endometrial stromal sarkomun FIGO-2009 Evrelemesi Tablo 7. Adenosarkomun FIGO-2009 evrelemesi Tablo 8. Uterus sarkomlarında prognostik faktörler Tablo 9. Hastaların yaş, parite değerleri ve histopatolojik tiplere dağılımı Tablo 10. Hastaların menopoz durumuna göre histopatolojik tiplere dağılımı Tablo 11. Hastaların bazı klinik özellikleri ve dağılımı Tablo 12. Cerrahi prosedürlerin yaş, op süresi ve postop yatış süresi açısından karşılaştırılması Tablo 13. Cerrahi işlemlerin dağılımı, op süreleri ve postop yatış sürelerinin karşılaştırılması Tablo 14. Cerrahi komplikasyonların dağılımı Tablo 15. Tümörün lokalizasyonu ve histopatolojik tiplere göre dağılımı Tablo 16. Tümörün yerleşim yeri ve histopatolojik tiplere göre dağılımı Tablo 17. Uterus sarkomlarının histopatolojik tipler bazında evreye göre dağılımı Tablo 18. Uterin sarkomların grade, mitoz sayısı, atipi ve nekroz parametrelerine göre dağılımı.. 39 Tablo 19. US lerin tm boyutuna göre dağılımı ve histopatolojik tipler arasında karşılaştırılması.. 39 Tablo 20. US lerin myometrial-lenfovasküler alan invazyonu ve LN tutulumuna göre dağılımı Tablo 21. Hastaların RT, KT ve sekonder cerrahi tedavilerinin özellikleri ve dağılımı Tablo 22. Klinik, cerrahi, patolojik ve tedavi parametrelerine göre hastalıksız sağkalım ve toplam sağkalım verilerinin karşılaştırılması Tablo 23. Hastalıksız sağkalımın multivaryant analizi Tablo 24. Toplam sağkalımın multivaryant analizi IV

6 ŞEKİL LİSTESİ Şekil No Sayfa No Şekil 1. Menopoz durumuna göre hastalıksız sağkalımın eğrisi...43 Şekil 2. Menopoz durumuna göre toplam sağkalımın eğrisi...43 Şekil 3. Cerrahi prosedüre göre hastalıksız sağkalım ve toplam sağkalımın eğrileri...44 Şekil 4. Lenf nodu diseksiyonuna göre hastalıksız sağkalım ve toplam sağkalımın eğrileri...46 Şekil 5. Sitoredüksiyonun durumuna göre toplam sağkalımın eğrisi...47 Şekil 6. Histopatolojik tipe göre hastalıksız sağkalım ve toplam sağkalımın eğrileri...48 Şekil 7. Evreye göre hastalıksız sağkalım ve toplam sağkalımın eğrileri Şekil 8. Mitoz sayısına göre hastalıksız sağkalım ve toplam sağkalımın eğrileri Şekil 9. Lenfovasküler alan invazyonuna göre hastalıksız ve toplam sağkalımın eğrileri...53 Şekil 10. Nükse göre toplam sağkalımın eğrisi V

7 KISALTMA LİSTESİ ABD : Amerika Birleşik Devletleri ACOG : The American College Of Obstetricians And Gynecologists ark. : Arkadaşları AS : Adenosarkom BBA : Büyük Büyütme Alanı bkz. : Bakınız BSO : Bilateral Salpingooferoktomi BT : Bilgisayarlı Tomografi Ca 125 : Cancer Antigen 125 CI : Confidence Interval cm : Santimetre EORTC : European Organization For Research And Treatment ER : Östrojen Reseptörü ESN : Endometriyal Stromal Nodül ESS : Endometrial Stromal Sarkom EST : Endometriyal Stromal Tümörler FIGO : International Federation Of Gynecology And Obstetrics FNCLCC : The National French Federation Of Comprehensive Cancer Centres GA : Güvenlik Aralığı GnRH : Gonadotropin-Releasing Hormone GOG : Gynecologic Oncology Group GSFGTO : French Sarcoma Group HS : Hastalıksız Sağkalım ISGP : The International Society Of Gynecologic Pathologist KS : Karsinosarkom KT : Kemoterapi LM : Leiomyom LMS : Leiyomyosarkom LN : Lenf Nodu VI

8 LND : Lenf Nodu Diseksiyonu LPD : Leiomyomatozis Peritonealis Disseminata LVAİ : Lenfovasküler Alan İnvazyonu mg : Miligram MPA : Medroksiprogesteron Asetat MR : Manyetik Rezonans Görüntüleme NCCN : National Comprehensive Cancer Network OKS : Oral Kontraseptif OR : Odds Ratio PET : Pozitron Emisyon Tomografi PET/BT : Pozitron Emisyon Tomografi / Bilgisayarlı Tomografi PLND : Pelvik Lenf Nodu Diseksiyonu PPLND : Pelvik-Paraaortik Lenf Nodu Diseksiyonu PR : Progesteron Reseptörü RR : Rölatif risk RT : Radyoterapi SEER : Surveillance, Epidemiology And End Results SPSS : Statistical Package For Social Sciences STUMP : Malign Potansiyeli Belli Olmayan Düz Kas Tümörleri TAH : Total Abdominal Histerektomi TAP : Sisplatin+ Doksorubisin+ Paklitaksel TEH : Total Ekstrafasiyal Histerektomi tm : Tümör TS : Toplam Sağkalım Un-ES : Undiferansiye Endometriyal Sarkom US : Uterus Sarkomu USG : Ultrasonografi USO : Unilateral Salpingooferektomi WHO : World Health Organization VII

9 ÖZET Uterin Sarkomlarda Klinikopatolojik Özellikler ve Prognostik Faktörler Amaç: Uterin sarkomlar, uterusun; nadir, malign ve agresif seyirli tümörleridir. Bu çalışmanın amacı, son yirmi yıl boyunca kliniğimizde tedavi edilen uterin sarkomlu hastaların, retrospektif olarak, klinik ve patolojik özelliklerini değerlendirmek ve prognozu etkileyen faktörleri araştırmaktır. Gereç ve Yöntem: Kliniğimizde Mart Mart 2011 tarihleri arasında opere edilen ve düzenli takipleri yapılan 132 uterin sarkom hastasının arşiv dosyaları, klinik ve patolojik kayıtları incelendi. Hastaların klinik özellikleri, operasyon bilgileri, patolojik bulguları, adjuvan tedavileri ve takip bilgileri irdelendi ve sağkalıma etkileri araştırıldı. Kaplan-Meier ve Cox regression testleri kullanılarak, hastalıksız ve toplam sağkalım analizleri yapıldı. Tüm testlerde istatistiksel önem düzeyi p=<0,05 olarak alındı. Bulgular: Hastaların 70 i leiomyosarkom, 33 ü karsinosarkom, 12 si endometrial stromal sarkom, 9 u undiferansiye endometrial sarkom, 5 i adenosarkom ve 3 ü botroid rabdomyosarkom histopatolojisine sahip idi. Hastaların yaş ortalaması 53,7±12,6 (17-78) olarak bulundu. Hastaların yaklaşık 2/3 ü postmenopozal dönemde, 1/3 ü premenopozal dönemde idi. Vajinal kanama, hastaların en sık başvuru nedeni (% 68,9) olarak tespit edildi. Tüm vakalara cerrahi uygulandı ve çoğuna (% 88) cerrahi prosedür olarak total abdominal histerektomi + bilateral salpingooferektomi yapıldı. Hastaların ortalama takip süresi 36 ay (4-198) idi. Toplam sağkalım medyanı 37 ay (% 95 GA, 28-45), iki ve beş yıllık toplam sağkalım oranları sırasıyla % 65 ve % 36 olarak bulundu. Hastalıksız sağkalım medyanı ise 29 ay (% 95 GA, 18-40), iki ve beş yıllık hastalıksız sağkalım oranları da sırasıyla % 59 ve % 33 olarak hesaplandı. Sonuç: Multivaryant analizlerin sonucunda, yaş, evre, lenfovasküler alan invazyonu ve lenfadenektomi hastalıksız sağkalımı etkileyen bağımsız faktörler olarak bulunurken; evrenin, toplam sağkalımın tek bağımsız prognostik faktörü olduğu saptandı. Anahtar Sözcükler: Endometrial stromal sarkom, karsinosarkom, leiomyosarkom, prognostik faktörler, uterin sarkom VIII

10 ABSTRACT Clinicopathological Features and Prognostic Factors of the Uterine Sarcomas Objective: Uterine sarcomas, are rare, malignant and aggressive tumors of the uterus. In this study we aimed to evaluate retrospectively the clinical and pathologic features and to investigate the prognostic factors of the uterine sarcoma patients who were treated in our department in the last 20 years. Material and Methods: The archive files, medical and pathological records of the 132 uterine sarcoma patients who were operated on and regularly followed up in our clinic between March 1991 March 2011 were reviewed. Clinical features, operation characteristics, pathological findings, adjuvant therapies and follow-up data of the patients and their effects on survival were investigated. Analysis of disease-free survival and overall survival were calculated using Kaplan-Meier and Cox regression tests. p value was taken <0.05 for the statistical significance level among all results. Results: Seventy of the patients were diagnosed with leiomyosarcomas, 33 with carcinosarcomas, 12 with endometrial stromal sarcomas, 9 with undifferentiated endometrial sarcomas, 5 with adenosarcomas and 3 of the cases with botryoid rhabdomyosarcomas. The average of the patients age was 53,7±12,6 (17-78). About 2/3 of the patients were in the postmenopausal and 1/3 of them in the premenopausal period. Vaginal bleeding was detected as the most common reason for patients admission (68,9%). All cases underwent surgery and a procedure of total abdominal hysterectomy + bilateral salpingo-oophorectomy was performed for most of them (88%). The mean duration of follow-up was 36 months (4-198). The 2 and 5 years total survival rates were 65% and 36% respectively, with a median time of 37 months (95% CI, 28-45). The 2 and 5 years disease-free survival rates were 59% and 33% respectively, with a median time of 29 months (95% CI, 18-40). Conclusion: As a result of multivariate analysis; while age, stage, lymphovascular space invasion and lymphadenectomy were found to be independent prognostic factors affecting disease-free survival, only stage was detected as independent prognostic factor for overall survival. Keywords: Endometrial stromal sarcoma, carcinosarcoma, leiomyosarcoma, prognostic factors, uterine sarcoma IX

11 1. GİRİŞ Sarkomlar embriyonik mezoderm orjinli dokulardan oluşan malignitelerdir. Uterus sarkomları; myometrial düz kas, endometrial stroma ya da daha nadir olarak herhangi bir konnektif doku elemanlarından oluşur. 1 Tüm jinekolojik malignitelerin % 1 ini ve uterus malignitelerinin de % 3-7 sini oluştururlar. 2 İnsidansı yılda 2/ den az olarak bildirilmektedir. 3 Uterus sarkomu (US) yaşları arasında görülebilir ve yaşlarında pik yapar. Hastaların % i postmenapozal dönemde ve % 90 ı 45 yaşın üzerindedir. 4,5 Hastaların primer şikayeti genellikle vajinal kanamadır. 1 Hastaların yarısından fazlası evre I hastalıkla başvurur. 6 US ler erken evrede yüksek oranda tanı almasına rağmen, endometrial karsinoma göre oldukça agresif seyirli ve kötü prognozlu olup, lokal rekkürrens ve uzak metastaza eğilimi yüksek tümörlerdir. 2,7 Dünya sağlık örgütü klasifikasyonuna göre, uterin sarkomlar, başlıca 4 histopatolojik tipte toplanabilir; karsinosarkom (KS) veya malign mikst mülleryan tümör, leiyomyosarkom (LMS), endometrial stromal sarkom (ESS) ve adenosarkom (AS). 2,8 Son yıllarda, KS lerin aslında sarkomatöz gelişim gösteren bir endometrium kanseri olduğu ve sarkomlardan ayrı tutulması gerektiğini savunan görüş, ağırlık kazanmış durumdadır. Ancak, bugüne kadar uterin sarkomlar ile ilgili yapılmış retrospektif çalışmaların ve derlemelerin çoğu, KS leri dahil etmiştir. 1 Ayrıca dünya sağlık örgütünün son sınıflamasında (2003), KS ler hala uterus sarkomlarının içinde yer almaktadır. Bununla beraber, karşılaştırmalı sonuçların daha anlamlı olabileceğini düşünerek, biz de, çalışmamıza KS leri dahil ettik. Çok seyrek görülen ve patolojik olarak heterojen bir grup olan uterus sarkomlarında, randomize çalışmalar sonucu oluşmuş veya yaygın kabul görmüş bir tedavi modeli olmamakla birlikte; cerrahi, tedavinin bel kemiğini oluşturmaktadır. Yine de, cerrahi prosedür konusunda konsensus mevcut değildir, ancak total ekstrafasiyal histerektomi + bilateral salpingo-ooferektomi (TEH+BSO) standart cerrahi olarak kabul edilmektedir. 3 Cerrahinin yanında, adjuvan kemoterapi (KT) ve/veya radyoterapi (RT) tedavileri de bir başka tartışma konusudur. 1,3 1

12 Uterin sarkomların görülme sıklığının azlığından dolayı geniş seriler oluşturulamadığı için, her klinik çalışma grubunun kendi deneyimlerinin analizini yapması, hem çeşitli prognostik faktörlerin açıklanabilmesi, hem de tedavi sonuçlarının diğer serilerle karşılaştırılarak değerlendirilebilmesi bakımından oldukça önemlidir. Biz de bu amaçla, kliniğimizde yılları arasında uterus sarkomu tanısıyla opere edilip, takip edilen hastaların; klinik ve patolojik özelliklerini, uygulanan tedavi ve sağkalım sonuçlarını retrospektif olarak incelemeyi hedefledik. 2

13 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Terminoloji Güncel terminolojide, düşük grade endometrial stromal sarkom yerine endometrial stromal sarkom ve yüksek grade ESS yerine undiferansiye endometrial sarkom kullanılmaktadır. 9,10 Biz de, çalışmamızda bu güncel terminolojiyi baz aldık. Ancak tartışma kısmında, yayınların kendi kullandıkları terminoloji ifade edilecektir Sınıflama Uterus sarkomlarının klasik bir sınıflaması yoktur. Ober, 1959 da, orjin aldığı yere ve hücre tipine göre uterus sarkomlarının sınıflandırılmasını yapmıştır (Tablo 1). 11 Çeşitli sebeplerle bu klasifikasyona çok sayıda modifikasyon yapılmıştır. The World Health Organization (WHO) ve The International Society of Gynecologic Pathologist ler (ISGP) tarafından onaylanmış, daha kapsamlı bir histolojik sınıflandırma, bu sınıflandırmanın yerini almıştır (Tablo 2). 12 The Gynecologic Oncology Group un (GOG) sınflaması da kabul gören bir başka sınıflama sistemidir (Tablo 3). 3 Bu sınıflamalar, tümörün saf nonepitelyal veya mikst epitelyal-nonepitelyal bir tümör olup olmadığı esasına dayanmaktadır. GOG sınıflaması daha yeni bir sınıflama olup, karsinosarkomları içermemektedir. Uterin sarkomların çoğu, endometrium ve düz kas gibi uterusun kendi dokusundan orjin alan ve homolog olarak nitelendirilen sarkomlardan oluşur. Kemik, kartilaj ve çizgili kas gibi uterus dışı dokular içeren heterolog sarkomlara ise, daha az rastlanmaktadır. Tablo 1. Uterus sarkomlarının Ober klasifikasyonu Homolog Heterolog Saf Stromal Sarkom Leiomyosarkom Anjiosarkom Fibrosarkom Rabdomyosarkom Kondrosarkom Osteosarkom Liposarkom Mikst Karsinosarkom Mikst Mezenkimal Tümörler 3

14 Tablo 2. Uterus mezenkimal tümörlerinin WHO sınıflaması I. Non-Epitelyal Tümörler A. Endometriyal Stromal Tümörler 1. Stromal Nodül 2. Stromal Sarkom A) Düşük Dereceli (Endolenfatik Stromal Miyozis ) B) Yüksek Dereceli B. Düz Kas Tümörleri 1. Leiomyom Varyantları A) Sellüler B) Epiteloid C) Bizaar (Simplastik, Pleomorfik) D) Lipoleiomyom 2. Şüpheli Malign Potansiyelli Düz Kas Tümörleri 3. Leiomyosarkom A) Epiteloid B) Miksoid 4. Diğer Düz Kas Tümörleri A) İntravenöz Leiomyomatozis B) Diffuz Leiomyomatozis C) Dissemine Peritoneal Leiomyomatozis D) Benign Metastaz Yapan Leiomyom C. Mikst Endometrial Stromal ve Düz Kas Tümörleri D. Adenomatoid Tümörler E. Diğer Yumuşak Doku Tümörleri II. Mikst Epitelyal / Non-Epitelyal Tümörler A. Benign 1. Adenofibrom 2. Adenomyom B. Malign 1. Mikst Malign Müllerian Tümör (Mikst Malign Mezodermal Tümör, Karsinosarkom) A) Homolog B) Heterolog 2. Adenosarkom A) Homolog B) Heterolog Tablo 3. Uterus sarkomlarının GOG sınıflaması A. Nonepitelyal tümörler 1. Endometrial stromal tümörler Stromal nodül (benign) Endometrial stromal sarkom Undiferansiye endometrial sarkom 2.Malign potansiyeli belli olmayan düz kas tümörleri 3.Leiomyosarkom a) Epiteloid b) Miksoid 4.Mikst endometrial stromal ve düz kas tümörleri 5.Diğer yumuşak doku tümörleri a) Homolog b) Heterolog B.Mikst epitelyal-nonepitelyal tümörler Adenosarkom a)homolog b) Heterolog c) Yüksek-grade stromal aşırı büyüme ile beraber 4

15 2.3. Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri Amerika Birleşik Devletlerinde (ABD), yılları arasında, ulusal kanser veritabanı kullanılarak, yumuşak doku sarkomu vakası üzerinde yürütülen bir çalışmada, US lerin insidansı kadında 0,36 olarak bulunmuştur. 13 Yine ABD de, yılları arasında, ulusal kanser veritabanı kullanılarak yapılan bir başka araştırmada, uterus sarkomlarının insidansı kadında 3-7 arasında bulunmuştur. 6 US lerin insidansı gittikçe artmaktadır: yılları arasında, tüm uterin kanserler içinde % 7,6 dan 9,1 e kadar yükselmiştir. 14 US lerin risk faktörlerini belirleyen kapsamlı araştırmaların olmaması, bu tümörlerin nadir görülmesi ile açıklanabilir. Yine de bazı faktörleri tartışmak mümkündür Irk Literatürde uterus sarkomları ile ırk arasındaki ilişki ile ilgili bilgiler kısıtlıdır. ABD de yapılan araştırmalarda, LMS lerin; Kafkas kökenlilere göre, Afrika kökenlilerde iki kat fazla görüldüğü gösterilmiştir. KS lerin de, beyazlara göre siyahlarda iki kat fazla olduğu görülmüştür. Ancak bu farklılık diğer histopatolojik tiplerde gösterilememiştir. 6, Tamoksifen Kullanımı Tamoksifen, selektif östrojen reseptör modülatörü olan non-steroid yapıda bir hormondur. Tamoksifen, meme dokusuna antiöstrojenik, postmenopozal kadınlarda kemik ve kan lipidleri düzeylerine östrojenik etkilidir. Premenopozal uterusa etkisi sınırlı iken, postmenopozal kadınlarda uterusta östrojenik etki oluşturur. Bu mekanizma ile, tamoksifen kullanımının hem benign hem de malign endometrial patolojiler ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. 16 Uzun süreli tamoksifen kullanımının da, uterus sarkomlarının gelişimi ile ilişkili bir risk faktörü olabileceği düşünülmektedir Ancak bu ilişkinin mutlak riski düşük kalmaktadır ve insidansı 17/ olarak hesaplanmaktadır. 20 US ler genelde tamoksifen kullanımına başlanılmasından 2-5 yıl sonra ortaya çıkarlar ve çoğu zaman ileri evrede saptanırlar. 19,21 Bu yüzden de The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), hastaları tamoksifenin 5

16 olası riskleri hakkında bilgilendirirken, US lerin riskine de değinilmesi gerektiğini savunmaktadır Pelvik Radyasyon Pelvik radyasyon öyküsü, US nin gelişim riskini arttırabilir, ancak bu ilişki, özellikle KS lerde daha kuvvetli gibi görünmektedir Diğer Faktörler Genetik, parite, menopoz ve menarş zamanı ile ilgili bilgi ve birikimler az ve yetersizdir. 24 Bunun dışında, klasik endometrium kanserinin risk faktörleri (aşırı östrojen, obezite, nulliparite ve diyabet gibi) KS ler için de geçerlidir Klinik Prezentasyon US ler tipik olarak; vajinal kanama, pelvik bası semptomları (basınç hissi, sık idrara çıkma, konstipasyon), ağrı, pelvik kitle ve abdominal distansiyon gibi şikayetler ile prezente olurlar. Vajinal kanama, semptomların en sık görülenidir ve bazen kötü kokulu akıntı ile beraberdir. 26 Pelvik muayenede, uterus normal büyüklükte olabildiği gibi, genelde büyümüş olarak saptanır. Bazı hastalarda, servikal ostan protrüde olmuş tümör dokuları görülebilir. Ne yazık ki, medikal anamnez ve fizik muayene ile, sarkomu, myoma uteriden ayırmak mümkün değildir. Ancak, postmenopozal dönemdeki semptom veren bir myomun, sarkom olabileceği akılda tutulmalıdır. Bu tip olguların % 1-2 si sarkom olarak raporlanmaktadır. 27 Mevcut myoma uteride hızlı büyüme meydana gelmesinin (yılda 6 haftalık gebelik cesameti), sarkom şüphesini uyandırması gerektiği düşünülmektedir. Ancak bu teori, myoma uteri tanısıyla myomektomi veya histerektomi yapılan 1332 vakanın incelendiği bir çalışmada desteklenmemiştir. Söz konusu çalışmada, klinik veya ultrasonografik olarak myomda hızlı büyümenin gözlendiği 371 hastada bir (% 0,27), geri kalan hastalarda iki (% 0,15) sarkom vakası tespit edilmiştir Tanı Uterus sarkomlarının preoperatif tanısının yapılabileceği optimal bir test veya yöntem yoktur. Tanı genelde, myomektomi veya histerektomi materyalinin 6

17 histopatolojik incelemesi ile konulur. Bununla birlikte, uterin kaviteye uzanım gösteren lezyonlarda endometrial biyopsi ile tanı konulabilir. Değişik çalışmalarda, hastaların yaklaşık yarısında, endometrial örnekleme ile tanı konulabilmiştir. 29,30 Sarkomların preoperatif tanısı ile ilgili birçok çalışma yapılmıştır. Bunlardan birisi trans-servikal iğne biyopsisidir. Bu yöntemin, sarkomları ayırmada; sensivitesinin % 100, spesifitesinin % 98.6, pozitif prediktif değerinin % 58, negatif prediktif değerinin % 100 olduğu bildirilmiştir. Ancak hangi olgulara biyopsi yapılması gerektiği konusu açık değildir. 31 Sarkomları myomlardan preoperatif olarak ayırdetme üzerinde çalışılan bir başka yöntem, doppler sonografi teknikleridir. Ancak, çalışmaların sonuçları birbirleri ile çelişki göstermektedir. 32 Bir tümör markeri olan CA-125, özellikle KS lerde, evre ile paralel olarak artış gösterebilmektedir. 32 Sonuç olarak, ne klinik belirtiler ne de görüntüleme bulguları sarkomlara spesifiktir. Dolayısıyla, ultrasonografi (USG), bilgisayarlı tomografi (BT), manyetik rezonans (MR) veya pozitron emisyon tomografisi (PET) gibi çeşitli görüntüleme yöntemleri, sarkomları; myom, adenomyozis, lenfoma, intravenöz leiyomyomatozis ve endometrium kanseri gibi uterus patolojilerinden ayırmada yeterli değildir. 33, Histopatoloji Nonepitelyal Tümörler Endometrial Stromal Sarkom Endometriyal stromal tümörler (EST), sitolojik ve yapısal özellikleri endometriyal stromal hücrelere benzeyen hücrelerden oluşan, uterusun nadir mezenkimal tümörleridir. EST ler, tüm uterus kanserlerinin % 1 den azını ve US lerin yaklaşık % 7-15 ini oluştururlar. 35,36 Primer olarak perimenopozal yaşlarda (45-50) görülmekle birlikte, yaklaşık üçte biri de postmenopozal kadınlarda görülür. 35 EST, endometriyal stromal nodül (ESN) şeklinde benign veya ESS ve undiferansiye endometriyal sarkom (Un-ES) şeklinde malign olabilir. ESN; klinik olarak benign, uterusta sınırlı, infiltre olmayan tek bir lezyon olup, lenfatik ya da vasküler invazyon göstermeyen, nadir görülen stromal tümörlerdir. Myometriyal infiltrasyon veya vasküler invazyon varsa tanı, ESS dir. 32 7

18 ESS ler, düşük dereceli, iyi diferansiye, belirgin sellüler atipi veya nekroz içermeyen ve proliferatif epitele benzer oval yuvarlak hücrelerden oluşan tümörlerdir. Endometriumun spiral arteriollerine benzeyen küçük damarlar ile çevrilidirler. 21,35 Makroskopik olarak düzensiz intramural ya da intrakaviter büyüme izlenir. İnfiltratif sınırları vardır ve miyometriuma nodüler ya da diffüz permeasyon gösterir. Vakaların yarısında uterus serozasına kadar infiltrasyon görülür. Tümör yumuşak balık eti kıvamında, açık kahverengindedir. 21,37 ESS li olguların üçte birinde, tanı sırasında uterus dışı yayılım vardır. Yayılım başlıca kan yoluyla olup, akciğerler, uzak metastazın en sık görüldüğü yerdir. 32,38 Hastaların % sinde, cerrahi sonrası geç rekkürens ya da metastaz gelişebilmektedir Undiferansiye Endometrial Sarkom Terminoloji bölümünde belirtildiği gibi, eskiden yüksek grade endometriyal stromal sarkom olarak bilinen bu agresif tümörlerin; spesifik diferansiyasyon göstermemeleri ve proliferatif endometriyal stromaya benzememeleri, ESS den ayrılan en önemli özelliklerdir. Miyometriuma doğru destrüktif infiltratif büyüme gösterirler ve belirgin sellüler atipi, yaygın nekroz ve yüksek mitotik aktivite ile karakterizedirler. Gri beyaz polipoid kitleler oluşturarak büyük boyutlara ulaşabilirler. 21,38 ESS ler, Un-ES lere göre yavaş seyirli ve daha iyi prognozlu tümörlerdir. Bu yüzden doğru tanının konması, hem prognozun bilinmesi hem de tedavinin planlanması açısından çok önemlidir. Tanı, çok sayıda örnek alınarak ve immunhistokimyadan yararlanılarak verilmelidir. Bu yüzden, örnekleme yetersiz olacağından, küretaj materyali ile tanı konulmamalıdır. 38, Leiomyosarkom LMS ler tüm uterus kanserlerinin % 1 ini ve uterin sarkomlarının % 40 ını oluştururlar. 41 Hastaların ortalama yaşı arasındadır. 42 LMS lerin % 15 i 40 yaşından daha genç kadınlarda görülürler. LMS nin görülme sıklığı, dördüncü dekaddan yedinci dekada doğru tedrici bir artış gösterir. Tümörlerin % 70 i intramural, % 20 si submukozal ve % 10 u subserozal yerleşimlidir. 32 8

19 Tümör (tm); ortalama 10 cm çapında ve tipik olarak yumuşak, etli, fokal olarak nekrotik ve hemorajik alanlar içeren soliter kitle şeklinde görülür. 12 Mikroskopide, Stanford kriterleri olarak bilinen; belirgin sellüler atipi, tümör hücre nekrozu ve 10 büyük büyütme alanında (BBA) 10 dan fazla mitoz sayısı ile karakterizedir. Bu kriterlerden ikisinin varlığı, LMS tanısını koydurur. 43 LMS, klinik seyri oldukça agresif ve kötü prognozlu bir tümördür. 41,42 Hastaların yarısında, tanı konulduğunda tümör, uterusta sınırlı bulunmaktadır, bir başka deyişle evre 1 de yakalanmaktadır. Buna rağmen tümör, yüksek rekkürens oranlarına sahiptir. Tümörü uterusta sınırlı olanların beş yıllık sağkalım şansı % 50, diğerlerinin ise % civarındadır. 42 Nodal tutulum, KS lere göre daha nadirdir ve bir çalışmada % 3 olduğu tespit edilmiştir. 21,32 Yine, 275 LMS olgusunun incelendiği retrospektif bir çalışmada, nodal tutulum oranı % 8.1 olarak bulunmuştur. Nodal tutulumu olan olguların tümünde ekstrauterin hastalık tespit edilmiştir. Evre 1 ve 2 olan olgularda ise, nodal tutuluma rastlanmamıştır. 44 LMS lerde hematojen yayılım önemli bir yere sahip olup, akciğer, karaciğer, kemik ve beyin gibi organlara yayılımdan sorumludur. Lokal yayılım ile serviks ve vajen tutulabilir Epiteloid Leiomyosarkom Epiteloid lieomyosarkomlar, yuvarlak veya poligonal hücreler ve eozinofilik sitoplazma ile karakterize tm lerdir. Nekroza bakılmaksızın, herhangi bir derecede sitolojik atipi ve 10 BBA da 5 ya da daha fazla mitoz içeren epiteloid myomlar, epiteloid leiyomyosarkom olarak nitelendirilmelidir. Tm de koagülasyon nekrozunun olmaması, benign davranışın işareti olarak algılanmamalıdır Miksoid Leiomyosarkom Miksoid LMS, makroskobik olarak jelatinimsi görünümlü, oldukça iyi sınırlı bir tümördür. Fakat mikroskobik olarak tm, miksomatöz bir stromaya sahip olup, kan damarları ve komşu dokuyu istila etme eğilimindedir. Miksoid LMS, Stanford kriterlerine uymaz ve ayrı bir kategoride sınıflandırılmalıdır. Mitotik aktivitesi düşük olup, 10 BBA da 0-2 arasındadır. İyi görünüme rağmen oldukça malign davranışlı, yüksek dereceli leiomyosarkomlardır. Tm deki düşük mitotik hız ve miksomatöz dokunun çokluğu, tümörün RT ve KT ye yanıtsızlığının nedeni olabilir. 45 9

20 Malign Potansiyeli Belli Olmayan Düz Kas Tümörleri (STUMP) STUMP lar sarkomlara ait bazı özellikleri içerirler, ancak sarkomların tüm kriterlerini karşılamayan tm lerdir. Oldukça nadir görüldükleri için, klinik davranışları hakkındaki datalar çok kısıtlıdır. Bu tümörlerin sınıflandırılması bile başlı başına bir tartışma konusudur. STUMP ların çoğu benign seyre sahiptir. Ancak hastaların yaklaşık % 25 inde nüks olabilmektedir. Nüksler geç dönemde olmaktadır, nüks veya metastaz yaptığında ise, artık STUMP olarak değerlendirilmemelidir. Tanı çoğu zaman postoperatif dönemde konulduğu için, myomektomi uygulanan vakalarda histerektominin gerekli olup olmadığı da net değildir. Bu durumda, hastayı bilgilendirmek ve fertilitesi göz önünde bulundurularak karar verilmesi önerilmektedir. Borderline olarak da sayılabilen bu tümörlerde, ister myomektomi, ister histerektomi yapılmış olsun, hastaların sıkı takibi şarttır. 21,43,46, Mikst Nonepitelyal-Epitelyal Tümörler Karsinosarkom Malign mikst mülleryan tm ve malign mikst mezodermal tm olarak da bilinen bu tm lerin, eskiden sarkom ve karsinom karışımı bir histolojiye sahip oldukları düşünülürdü. Ayrıca, tümörün totipotent endometriyal stromal hücrelerden kaynaklandığı düşüncesi hakim idi. 48 Karsinomatöz eleman çoğunlukla glandüler olup, sarkomatöz eleman normal endometriyal stromaya benzeyebilir (homolog) veya kıkırdak, kemik ve çizgili kas gibi uterus dışı dokular da bulunabilir (heterolog). Güncel bilgiler ise, bu tümörlerin karsinom ve sarkom karışımından ziyade, sarkomatöz metaplazi sergileyen bir monoklonal kanser hücresinden köken aldığı yönündedir. Ayrıca KS lerin epidemiyolojisi, risk faktörleri ve klinik davranışları, sarkomlardan çok endometrium kanserine uymaktadır. 49,50 Esas olarak klinik seyri, karsinomatöz komponent belirler ve en sık yüksek grade seröz karsinom şeklindedir. 51,52 KS lerin hemen hemen tümü menopozdan sonra görülmekte olup, hastaların yaş medyanı 62 dir. Zencilerde daha sık görülmektedir. Sıklıkla obezite, diabet ve hipertansiyon gibi hastalıklarla birliktelik gösterir. Hastaların % 7-37 si pelvik radyasyon öyküsüne sahiptir

21 Tümör kaviteyi dolduran büyük, yumuşak bir polipoid yapı şeklinde gelişir; nekroz ve kanama belirgin özelliklerdendir. Vakaların hemen hemen tümünde myometrium çeşitli derecelerde invaze olmuştur. Yayılımın en fazla olduğu bölgeler pelvis, lenf bezleri, periton boşluğu, akciğerler ve karaciğerdir. Bu metastatik yol, neoplazinin lokal yayılımı ve endometriyal adenokarsinom gibi bölgesel lenf bezlerine metastaz yaptığını ancak endometrial kanserden daha agresif seyirli olduğunu düşündürmektedir Adenosarkom Mülleryan adenosarkomlar, ilk kez Clement ve Scully tarafından, 1974 te, benign glandüler epitel ve malign stromal komponentlerden oluşan bir sarkom olarak tanımlanmıştır. 53 Adenosarkomlar en sık uterusta görülürler ve tüm uterin sarkomların % 8 ini oluştururlar. Bazen over, serviks ve vajen gibi organlardan köken alabilirler Adenosarkomların nadir de olsa (% 6), multisentrik yerleşim göstermeleri söz konusu olabilmektedir. 54,56 Uterin adenosarkomlar, primer olarak postmenopazal kadınlarda (ortalama 58 yaş) görülürken, servikal adenosarkomlar sıklıkla genç kadınlarda (ortalama 31 yaş) görülürler. 57,58 Özellikle genç hastalarda, uterin kaynaklı mülleryan adenosarkomların az bir kısmı ve serviks kaynaklıların çoğu, servikal polip şeklinde karşımıza çıkabilir. 56,57,59 Bu tümörler genelde benign servikal polip tanısını alırlar ve sıklıkla klinisyen ile patolog tarafından atlanabilirler. 57,59 Adenosarkomun primer patolojik tanısı, hastaların sadece % 33 ünde konulabilmektedir. 56 Bu düşük patolojik tanı oranının, kesin tanı kriterlerinin olmaması ve sarkomatöz komponentin zengin çeşitliliğinden kaynaklandığı düşünülmektedir. 56 Mülleryan adenosarkom, aslında benign epitel ve stroma komponentlerinden oluşan adenofibrom ile, malign epitelyal ve stromal komponentlerden oluşan karsinosarkom arasında bir geçiş formu olarak düşünülebilir. 58 Adenosarkomun bu önemli özelliği, hem ayırıcı tanısını sağlamakta, hem de tümörün düşük malignite potansiyelini açıklamaktadır. 58,60 Adenosarkomlar, uterusun diğer mezenkimal tümörlerine kıyasla daha iyi prognozludurlar. Myometrial invazyon ve heterolog komponent varlığı, kötü prognostik faktör olarak belirtilmektedir. 54,55,57 Derin myometrial invazyon gösteren olguların % 24 ünde rekürrens bildirilmiştir. 55,60 11

22 2.7. Evreleme Uterus sarkomları, çoğu jinekolojik malignitede olduğu gibi, cerrahi olarak evrelendirilmektedir. Evre, tüm histolojik tipler için, prognozu belirleyen en önemli faktördür de FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics), total histerektomi, bilateral salpingo-ooferektomi ve lenf nodu örneklerini değerlendirerek, sarkomlar dahil tüm uterus kanserlerini; uterusa sınırlılığı, uterin serviks ve pelvik organlara uzanımı, pelvis dışına ve uzak alanlara yayılımına göre dört evreye ayırmıştır. 8 FIGO-1988 uterus kanserlerinin cerrahi evrelemesi Tablo 4 te gösterilmiştir. Tablo 4. Endometrium kanserinin FIGO-1988 evrelemesi EVRE I Korpus uteri ye sınırlı hastalık Evre IA: Tümör endometriuma sınırlıdır Evre IB: Myometriumun yarısından daha az invazyon Evre IC: Myometriumun yarısından daha çok invazyon EVRE II Evre IIA Evre II B EVRE III Evre III A Evre III B Evre III C EVRE IV Evre IVA Evre IV B Korpus ve serviksi tutan ancak uterus dışına taşmayan hastalık Yalnız endoservikal glandüler tutulum Servikal stromal invazyon Uterus dışına taşan ancak gerçek pelvis ile sınırlı hastalık Tümör seroza ve/veya adneksleri tutmuş ve/veya pozitif peritoneal sitoloji Vajinal metastaz Pelvik ve/veya paraaortik lenf nodlarına metastaz Mesane veya barsak mukozasının tutulması veya uzak organlara metastaz Mesane ve/veya barsak mukoza invazyonu İntraabdominal ve/veya inguinal lenf nodlarını da içeren uzak metastaz Yaklaşık 20 yıl boyunca geçerliliğini koruyan FIGO 1988 evreleme sistemi, 2009 yılında yenilenmiştir ve karsinosarkomlar dışındaki sarkomlar için ayrı evreleme sistemleri geliştirilmiştir. (bkz Tablo 5,6,7) Uterus sarkomları her yönü ile endometrium kanserinden farklıdır. Bu yüzden yeni evreleme sistemine gerek duyulmuştur. Tablo 6 da görüldüğü gibi, LMS ve ESS, evre I de artık myometrial invazyona değil, tm büyüklüğüne göre A ve B subkategorilerine ayrılmıştır. 12

23 Tablo 5. Endometrium kanserinin ve uterin karsinosarkomun FIGO-2009 evrelemesi EVRE I Korpus uteri ye sınırlı hastalık Evre IA: Myometriumun yarısından daha az invazyon Evre IB: Myometriumun yarısından daha çok invazyon EVRE II EVRE III Evre III A Evre III B Evre III C1 Evre III C2 EVRE IV Evre IVA Evre IV B Servikal stromal tutulum, tm uterusu aşmamış Uterus dışına taşan ancak gerçek pelvis ile sınırlı hastalık Tümör uterus serozasını ve/veya adneksleri tutmuş Vajinal ve/veya parametrial yayılım Pelvik lenf nodlarına metastaz Paraaortik lenf nodlarına metastaz Mesane veya barsak mukozasının tutulması veya uzak organlara metastaz Mesane ve/veya barsak mukoza invazyonu İntraabdominal ve/veya inguinal lenf nodlarını da içeren uzak metastaz Tablo 6. Leiomyosarkomun ve endometrial stromal sarkomun FIGO-2009 Evrelemesi EVRE I Hastalık uterusta sınırlı Evre IA: Tm 5cm veya daha küçük Evre IB: Tm 5cm den büyük EVRE II Evre IIA Evre II B EVRE III Evre III A Evre III B Evre III C EVRE IV Evre IVA Evre IV B Uterus dışına taşan ancak gerçek pelvis ile sınırlı hastalık Tümör adneksleri tutmuş Diğer pelvik dokuları tutmuş Abdominal tutulum 1 alan tutulumu >1 alan tutulumu Pelvik ve/veya paraaortik lenf nodlarına metastaz Mesane veya barsak mukozasının tutulması veya uzak organlara metastaz Mesane ve/veya barsak mukoza invazyonu Uzak metastaz Tablo 7. Adenosarkomun FIGO-2009 evrelemesi EVRE I Evre IA Evre IB Evre IC EVRE II Evre IIA Evre II B EVRE III Evre III A Evre III B Evre III C EVRE IV Evre IVA Evre IV B Hastalık uterusta sınırlı Tümör endometriuma/endoservikse sınırlı ve myometriyal invazyon yoktur Myometriumun yarısına kadar veya yarısından daha az invazyon Myometriumun yarısından fazla invazyon Uterus dışına taşan ancak gerçek pelvis ile sınırlı hastalık Tümör adneksleri tutmuş Diğer pelvik dokuları tutmuş Abdominal tutulum 1 alan tutulumu >1 alan tutulumu Pelvik ve/veya paraaortik lenf nodlarına metastaz Mesane veya barsak mukozasının tutulması veya uzak organlara metastaz Mesane ve/veya barsak mukoza invazyonu Uzak metastaz 2.8. Yayılım Tanı ve ilk cerrahi aşamasında, KS lerin % 30 unda, LMS lerin % unda, 44,67-69 ESS lerin % inde ve Un-ES lerin % inde uterus dışı 13

24 hastalık tespit edilmektedir Hastalık, hematojen yolla akciğer, karaciğer, kemik, beyin ve adrenal beze metastaz yapabilir. Lenfatik yolla da; pelvik, paraaortik ve inguinal lenf nodları tutulabilir. Tümör, lokal olarak komşu dokuları invaze ederek myometrium, serviks ve adnekslere yayılabilir Prognoz ve Prognostik Faktörler Diğer jinekolojik malignensiler ile kıyaslandığında, US lerin genellikle daha kötü prognoza sahip oldukları görülmektedir. Beş yıllık sağkalım oranları sırasıyla, evre I, II, III ve IV (FIGO 1988 e göre) için % 76, % 60, % 45 ve % 29 olarak belirtilmektedir. 6,68 Uterus sarkomlarında prognozu etkileyen birçok faktör ortaya atılmış ve incelenmiştir; prognostik faktörler tablo 8 de özetlenmiştir. Tablo 8. Uterus sarkomlarında prognostik faktörler Yaş Menopoz durumu Irk Evre Rezidüel tm Histopatolojik tip Histopatolojik grade Mitoz sayısı Nekroz Sellüler atipi Tümör boyutu Lenfovasküler alan invazyonu (LVAİ) Myometrial invazyon derinliği Lenf nodu tutulumu Yaş Birçok çalışmada, ileri yaşın kötü prognostik faktör olduğu gösterilmiştir. 68,71,73,74 Kapp ve ark. 52 yaşından küçük hastalarda, hem univaryant hem de multivaryant analizlerde, prognozun üstün olduğunu bulmuşlardır. 68 Koivisto- Korander ve ark. da univaryant ve multivaryant analizlerde, yaşın önemli bir prognostik faktör olduğunu belirtmişlerdir. 24 Benito ve ark. ise, univaryant analizde yaşı, prognozu etkileyen anlamlı bir faktör olarak bulurken, multivaryant analizde benzer sonuç elde etmemişlerdir. 1 Benzer şekilde D Angelo ve ark. yaşı, univaryant analizde sağkalım ile 14

25 ilişkili bulurken, multivaryant analizde bulamamışlardır. 75 Wu ve ark. >50 yaş olan hastalarda riskin 11 kat arttığını belirtmişlerdir. 76 Buna karşın, başka araştırmacılar tarafından, yaşın prognostik önemi gösterilememiştir. 77, Menopoz Durumu İleri yaşta olduğu gibi, postmenopozdaki kadınların, premenopozdakilere göre daha kötü prognoza sahip oldukları, çoğu çalışmada gösterilmiştir. 68,69, Evre Evre, birçok çalışmada karşımıza çıkan en önemli prognostik faktördür. 3,66,68,78,79,85-89 Tüm US ler için, beş yıllık sağkalım oranları sırasıyla, evre I, II, III ve IV de (FIGO 1988 e göre) % 76, % 60, % 45 ve % 29 olarak belirtilmektedir. 6,68 Evre, 1396 LMS vakasının incelendiği bir çalışmada, bağımsız prognostik parametre olarak bulunmuştur (p<0,001). 68 Sağkalım oranları, evre I-II LMS lerde % 50 civarında rapor edilirken, ileri evrelerde oldukça düşük bulunmuştur Un-ES vakasının araştırıldığı bir çalışmada, evre I hastalıkta 5 yıllık sağkalım oranı % 57 olarak saptanırken, daha ileri evrelerde bu oran % 0 tespit edilmiştir KS li hastanın incelendiği retrospektif bir analizde, beş yıllık sağkalım oranları, evre I-II de % 59, evre III te % 22 ve evre IV te % 9 olarak bulunmuştur Histopatolojik Tip Histolojik tipler arasındaki sağkalım farklılıklarını göstermek, çoğu zaman zor olmuştur. Buna rağmen, genelde ESS nin iyi prognoza sahip olduğu kabul edilmektedir. 6,71,81,87,92-95 Diğer yandan, LMS, diğerlerine göre daha kötü prognozlu sayılmaktadır. LMS li 219 hastadan oluşan bir seride, 5 yıllık total sağkalım oranları sırasıyla evre I, II, III ve IV (FIGO 1988 e göre) için % 57, % 29, % 35 ve % 16 olarak hesaplanmıştır. 96 KS lerin prognozu da LMS lere yakındır. KS li 121 hastadan oluşan bir çalışmada 5 yıllık sağkalım oranları evre I veya II de % 59, evre III te % 22 ve evre IV te % 9 olarak tespit edilmiştir. 91 Adenosarkomlar ise, uterusun diğer mezenkimal tümörlerine kıyasla daha iyi prognozludurlar. Bu tümörlerde, heterolog komponent varlığı kötü prognostik faktör olarak belirtilmektedir. 54,55,57 15

26 Histopatolojik Grade Yüksek grade, bazı araştırmacılar tarafından kötü sağkalım sonuçları ile ilişkilendirilmiştir. 36,68,69,73,97-99 Ancak, başkaları tarafından bu ilişki doğrulanmamıştır ,100 Gynecologic Oncology Group un çalışmasında ise; histolojik grade, KS de progresyonsuz sağkalımın bağımsız prognostik faktörü olarak öne çıkarken, LMS de progresyonsuz sağkalım ile korele bulunmamıştır. KS de grade 2 ve 3 hastaların sağkalım değerleri sırasıyla, 2,14 ve 2,34 kat daha düşük saptanmıştır Mitoz Sayısı Mitoz sayısı, çoğu çalışmada anlamlı prognostik faktör olarak rapor edilmiştir. 2,3,42,74,78,80,90 Gynecologic Oncology Group un erken evre US lerin prognostik faktörleri ile ilgili çalışmasında, LMS nin progresyonsuz sağkalımı için önemli bulunan tek parametre, mitoz sayısı olmuştur. 78 Evre I-II, 108 kadından oluşan bir çalışmada, mitotik aktivite anlamlı bir prognostik faktör olarak tespit edilmiştir. 101 Diğer yandan, bazı çalışmalarda mitoz sayısının önemli prognostik faktör olduğu gösterilememiştir. 76,98, Nekroz Tümör hücre nekrozunun şiddetinin, kötü prognoz ile korele olduğu belirtilmektedir. Ayhan ve ark. LMS vakalarının nekroz içeriğini < % 25 ve > % 25 şeklinde ayırmışlar ve artmış nekroz yüzdesini kötü prognoz ile ilişkili bulmuşlardır. Bu çalışmada nekroz parametresi, univaryant analizlerde hem HS hem de TS de etkili bulunmuştur. Multivaryant analizde ise, nekroz yüzdesi HS yi etkileyen tek parametre olarak bildirilmiştir AS vakasının değerlendirildiği bir çalışmada, tümör hücre nekrozu bağımsız prognostik faktör olarak bulunmuştur (p=0,006). Aynı çalışmada, nekroz yokluğunda 5 ve 10 yıllık sağkalım oranları sırasıyla % 92 ve % 76, varlığında ise % 43 ve % 29 olarak bildirilmiştir Sellüler Atipi Bazı çalışmalarda, sellüler atipinin univaryant analizde sürvi için önemli prognostik faktör olduğu gösterilmiştir. 90,102 ESS li 117 vakanın değerlendirildiği bir 16

27 çalışmada ise, evre I hastalarda, mitotik aktivite ve sellüler atipinin rekürrensi tahmin etmede etkili olmadığı rapor edilmiştir Tümör Boyutu LMS ile ilgili yapılan çoğu çalışmada, tümör büyüklüğünün anlamlı prognostik faktör olduğu belirtilmiştir. 69,76,90,100 ESS lerde de, tümör çapının bağımsız bir parametre olduğu raporlanmıştır. 102 ABD nin Ulusal Kanser Veritabanı (SEER) kullanılarak yapılan bir çalışmada, 5cm ve > 5cm tm çapı olan evre I ESS hastaları karşılaştırılmış ve 5 yıllık TS farkı iki grup arasında anlamlı bulunmuştur (% 100 e karşı % 93,5; p=0,003) Lenfovasküler Alan İnvazyonu Lenfatik ve/veya vasküler alan tutulumunun prognozu negatif etkilediği, bazı çalışmalarda bildirilmiştir. 68,104 Evre I-IV LMS li kadınları içeren bir çalışmada, lenfovasküler alan invazyonunun (LVAİ) total sağkalımı etkileyen bağımsız kötü prognostik faktör olduğu gösterilmiştir. 105 Bir başka çalışmada ise, evre I-II hastalıkta, LVAİ nin daha kısa metastazsız interval ile ilişkili olduğu görülmüştür. 101 Diğer yandan da, bazı çalışmalarda LVAİ kötü klinik sonuçlar ile ilişkili bulunmamıştır. 100 Abeler ve ark. Un-ES hastalarında, LVAİ nin istatistiksel öneme sahip tek prognostik faktör olduğunu belirtmişlerdir. Bu çalışmada, beş yıllık sağkalım oranı LVAİ olmayan hastalarda % 83, LVAİ olanlarda ise % 17 olarak bulunmuştur. 90 KS leri ele alan çalışmaların bir kısmında, LVAİ nin önemli prognostik faktör olmadığı belirtilmiştir Bazı çalışmalarda ise, LVAİ prognozu etkileyen anlamlı bir parametre olarak bulunmuştur. 65,66, Myometrial İnvazyon Myometrial invazyonun prognostik önemi, bazı çalışmalarda gösterilirken, 78,110 bazılarında gösterilememiştir. 90,102,111 Gynecologic Oncology Group un erken evre US ler üzerinde yapılan çalışmasında, myometrial invazyonun univaryant analizde önemli prognostik faktör olarak saptandığı, ancak multivaryant analizde saptanmadığı belirtilmiştir

28 Myometrial invazyonun prognoz ile ilişkisi, en çok KS lerde incelenmiştir. Bazı çalışmalarda ilişki bulunmazken, 106,109 çoğunda bulunmuştur. 65,66,107,108 AS leri inceleyen en büyük çalışmada ise, myometrial invazyon, rekürrensin artmış riski ile ilişkili tek önemli parametre olarak bildirilmiştir Lenf Nodu Tutulumu Kapp ve ark. nın retrospektif çalışmasında, LN pozitif bulunan hastaların 5 yıllık HS oranı % 26, LN negatif olanların ise % 64,2 bulunmuştur (p<0,001). Yine de bu fark, multivaryant analizde anlamlı bulunmamıştır (LN metastazı için HR 1,168, % 95 GA, 0,947-1,440) Tedavi Herhangi bir tedaviye (cerrahi, KT, RT) başlanmadan önce ayrıntılı anamnez, genel fizik ve jinekolojik muayene içeren kapsamlı bir değerlendirme yapılmalıdır. Uterus hacmi ve mobilitesi, adnekslerin durumu, varsa uterus dışı kitle veya lenfadenopati kaydedilmelidir. Hematojen yolla akciğerlerin erken tutulması, pek az rastlanan bir durum değildir. Dolayısıyla, US tanısı konmuşsa veya sarkomdan şüpheleniliyorsa preoperatif dönemde radyografi ya da BT ile akciğerleri taramak gerekir. Ayrıca, uterus dışı hastalığı saptamak ve metastazları belirlemek için abdominopelvik BT veya MR gibi görüntüleme yöntemleri de kullanılabilir. US lerde marker olarak CA-125 in rolü hakkında birçok yayın vardır. Ancak, preoperatif dönemde CA-125 in rutin olarak bakılması için datalar yetersizdir Cerrahi Tedavi Cerrahi, tedavinin ana unsurudur. Total ekstrafasiyal histerektomi ve bilateral salpingooferektomi, standart cerrahi prosedürünü oluşturmaktadır. 3 Diğer jinekolojik malignensilerde olduğu gibi, sitoloji alınması ve şüpheli görünen yerlerden çoklu biyopsiler alınması cerrahi evrelemenin bir parçasıdır. Sitoredüksiyon, lenfadenektomi, omentektomi ve fertilite koruyucu cerrahi tartışmalı konulardır. 18

29 Sitoredüksiyon Sitoredüksiyonun optimizasyonunun, uterus dışı hastalığı olan kadınların sağkalımı üzerindeki etkisi ile ilgili pek az çalışma mevcuttur ve bu çalışmaların sonuçları tutarsızdır. 70,85,112 GOG, jinekolojik malignensiler için optimal sitoredüksiyonu, rezidüel tümörün en büyük çapının 1cm den küçük olması ile tanımlamıştır. Diğer jinekolojik malignensilerde (over veya endometrium kanseri) rezidüel tümörün olmaması veya 1mm den az olmasının, sağkalımı iyileştirdiği bilinmektedir. Bu durum US ler için emsal teşkil edebilir, ancak sağlayabileceği fayda konusu açık değildir Lenfadenektomi Lenfadenektominin önemi histolojik tipler arasında farklılık göstermektedir. ESS de lenfadenektominin önemi belirsizdir. ESS lerde lenf nodlarının tutulum insidansı % 0-33 arasında değişmektedir. 67,70,71,113,114 İnsidans intervalinin geniş olmasının nedeni, çalışmaların çoğunda olgu sayılarının az olması ve çalışmaların ESS den ziyade US ler üzerinden yürütülmüş olması ile açıklanabilir. Buna ilaveten, çalışmalardaki hastaların bir kısmına lenfadenektomi uygulanmıştır. ESS lerde lenfadenektominin rolünü araştıran örnek hacmi büyük bir çalışmanın (n:384, 100 üne lenfadenektomi yapılmış) 16 yıllık takip sonuçlarına göre, primer cerrahi sırasında lenf nodu tutulumu olan ile olmayan hastaların sağkalım oranları arasında fark bulunmamıştır. 72 Buna göre lenfadenektomi, ESS li hastaların sağkalımı üzerinde olumlu etki yaratmamakla birlikte, daha çok çalışmaya ihtiyaç vardır. Un-ES lerde lenf nodu tutulum insidansı ile ilgili datalarımız ise, çok daha kısıtlıdır. 70,71 En büyük serilerde (n:320), pelvik ve/veya paraaortik lenfadenektomi yapılan 143 hastanın % 18 inde pozitif lenf nodu (LN) tespit edilmiştir ve bu metastatik LN leri düşük sağkalım oranı ile ilşkili bulunmuştur (8 e karşı 24 ay). 72 Dolayısıyla, Un-ES lerdeki lenfadenektominin rolünü anlayabilmek için daha çok dataya ihtiyaç vardır. LMS li hastalarda görülebilir uterus dışı hastalık olmadan, LN tutulumunun olması nadir bir olaydır. 44,68,69 LMS lerde yapılan en büyük retrospektif çalışmada (n:1396), lenf nodu diseksiyonu (LND) yapılan 348 hastanın 23 ünde (% 6,6) LN metastazı bulunmuştur ve bunların % 70 inde beraberinde uterus dışı hastalık tespit 19

30 edilmiştir. LND nin hastalıksız sağkalım üzerine olumlu etkisi olmamıştır. 68 Tüm bu kanıtlar, LMS lerde rutin lenfadenoktomiyi gereksiz kılmaktadır. KS lerde LN tutulum insidansı % 20 olarak bildirilmektedir. Bu yüksek tutulum oranı düşünüldüğünde, metastazların tam değerlendirilebilmesi bakımından pelvik ve paraaortik lenfadenektominin yapılması şarttır. 3,109 ABD nin ulusal kanser veritabanı (Surveillance Epidemiology and End Results) kullanılarak yapılan bir çalışmada, KS lerde lenfadenektominin sağkalım oranı üzerine önemli derecede katkısının olduğu gösterilmiştir. LND yapılanlarda sağkalım süresi 54 ay olarak bulunurken, LND yapılmayanlarda bu süre 25 ay olarak tespit edilmiştir. 89 AS lerde ise, primer cerrahiye lenfadenektomiyi ilave etmenin sağlayacağı yarar konusunda konsensus sağlanmış değildir Overlerin Korunması US li premenopozal kadınlarda overlerin korunması ile ilgili datalar son derece kısıtlı ve sarkomun histolojisine göre değişmektedir. ESS lerde östrojen reseptör ekspresyonu değişkendir. 115,116 Diğer yandan da BSO nun sağkalım üzerindeki etkisi tartışmalıdır. 3,71,72, Un-ES lerde ise bu konuyla ilgili data bulunmamaktadır. Bunun üzerine, ESS lerde overlerin korunmasının güvenilebilirliğini ortaya koymak için daha fazla çalışmaya gerek duyulduğu açıktır. Overlerini korumak isteyen hastaların, kararlarını vermeden önce over koruyucu cerrahinin güvenilirliği ile ilgili net bir görüş olmadığını bilmeleri gerekir. Overlerin korunduğu hastalar, seri fizik muayeneler ve pelvis, abdomen ve toraksa yönelik görüntüleme yöntemleri ile sıkı takip edilmelidirler. Bazıları, takipte BT ve PET kombinasyonunu seçerken, bazıları BT veya MR ı tercih ederler. 122 Premenopozal, erken dönem LMS li kadınlarda ise, BSO nun yapılmaması mantıklı olabilir. En büyük seride (n:1396) 50 yaş altında, evre I veya II hastalığı olan 341 hastada, BSO yapılanlar ile yapılmayanlar arasında 5 yıllık hastalıksız sağkalım açısından fark bulunmamıştır. 68 Yine ESS lerde olduğu gibi, overlerin korunduğu hastalar seri fizik muayeneler ve pelvis, abdomen ve toraksa yönelik görüntüleme yöntemleri ile sıkı takip edilmelidirler. 20