Metastaza ve Lokal Bas ya Ba l Lokal Problemlerde Radyoterapi

Transkript

1 Metastaza ve Lokal Bas ya Ba l Lokal Problemlerde Radyoterapi Doç. Dr. Deniz YALMAN Ege Üniversitesi T p Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dal, ZM R Tüm kanser olgular hastal klar n n bir döneminde %25-50 oran nda tümörün neden oldu u metastazlara veya lokal problemlere ba l palyatif radyoterapiye (RT) gereksinim duyarlar. Radyoterapi iyi seçilmifl olgularda yüksek palyasyon oranlar sa lamas n n yan s ra kaliteli yaflam süresini de uzatabilmektedir. Akci er kanseri tan s olan bir hastada palyatif RT gerektiren bir durum ortaya ç kt nda öncelikle bu durumun akci er kanserine ba l oldu unun belirlenmesi gerekir. Olgular n büyük bir bölümünde primer tedavi öncesi histoloji belirlendi inden palyatif RT öncesi histolojik kan ta her zaman gerek yoktur. Ancak daha önce bilinen kanser tan s olmayan ve do rudan metastazla karfl m za gelen olgularda histolojik tan gereklidir. Akci er kanserleri s kl kla parankimal beyin lezyonlar, medulla spinalis bas s veya vena cava superior sendromu (VCSS) gibi hemen müdahale edilmesi gereken durumlarla karfl m za ç kabilir. Bu durumda herhangi bir tedavi uygulamadan önce mutlaka histolojik tan gerekir. Bazen de bilinen akci er kanseri olan, ancak yeni bir primer mi yoksa metastatik mi oldu u belli olmayan metakron akci er lezyonlar nda palyatif veya küratif tedavi karar n verebilmek için histolojik tan gerekir. Palyatif RT karar n verirken hastan n beklenen yaflam süresi önemli bir faktördür. Örne in; genel durumu son derece kötü, tedaviye yan ts z, terminal dönemdeki hastalar palyatif giriflimlerden nadiren yarar görürler. Hastan n performans durumu ve yandafl morbiditeler de RT ye yan t ve tolerans belirleyen önemli prognostik faktörlerdir. Palyatif RT nin amac minimal komplikasyonla h zl bir konfor sa lamak bu arada hastan n ve RT bölümünün zaman n da ekonomik kullanmakt r. Bu nedenle palyatif RT de fraksiyon dozunun yüksek tutuldu u ( 3 Gy), k sa süreli tedaviler -yani hipofraksiyone RT- tercih edilir. Hipofraksiyone RT nin radyobiyolojik olarak uzun dönemde morbiditelere yol açt bilinse de olgular n ço u bu yan etkilerin görülece i kadar uzun yaflamaz. Ancak palyatif RT uygulanan kanserli hastalar n %10 u bir y ldan uzun yaflar ve bu hastalarda uzun dönemde RT ye ba l geç yan etkiler ortaya ç kabilir. Bu nedenle hastalar n beklenen yaflam süresinin çok iyi de erlendirilmesi gereklidir. Akci er kanserinde palyatif RT uygulanmas n gerektiren bafll ca durumlar flunlard r: Beyin ve santral sinir sistemi metastazlar, Medulla spinalis bas s, Kemik metastazlar, Vena cava superior sendromu (VCSS), Primer tümöre ba l semptomlar (dispne, hemoptizi, öksürük, a r, disfaji, atelektazi). BEY N ve SANTRAL S N R S STEM METASTAZLARI Beyin metastazlar s kl k bak m ndan akci er, karaci er, kemik ve sürrenal bezi metastazlar ndan sonra gelmekle birlikte onkoloji prati inde s k karfl lafl lan ve onkolojik aciller aras nda yer alan bir durumdur (1). Kanser tedavisi gören olgular n %20-40 nda hastal n belli bir döneminde beyin metastaz geliflmekte olup en s k beyin metastaz akci er (%36-64), meme kanseri (%15-25) ve melanomda (%5-20) görülür; %15 olguda beyin metastaz na yol açan primer kanser belli de ildir (2). Primer tümörün beyin parankimine yay l m (nörotropizm) melanom, küçük hücreli akci er kanseri (KHAK), koryokarsinom ve di er germ hücreli tümörlerde yüksek; meme kanseri, adenokarsinomlarda daha s k olmak üzere küçük hücreli d fl akci er kanseri (KHDAK) ve böbrek kanserinde orta derecededir (3). KHDAK lerinde beyin metastaz insidensi %25 tir (4). KHAK li olgular n %10 unda bafllang çta beyin metastaz geliflirken hastal - n seyri s ras nda bu oran %40 n üzerindedir. Sa kal m süresi uzad kça insidens artar; önleyici tedavi yap lmad nda iki y l yaflayan olgular n %50-80 inde beyin metastaz geliflir. Santral sinir sistemi metastazlar hematojen yolla veya komflu dokulardan (kafatas, bafl-boyun yumuflak dokular, vertebral kolon) do rudan yay l mla geliflir. Beyin metastazlar n n %80 i serebral hemisferlerde, %15 i serebellumda, %5 i beyin sap nda yerleflir, yaklafl k yar s multipldir (5). Otopsi ve manyetik rezonans görüntüleme (MRG) serilerinde bu oran %75 e ç kar. Akci er kanseri genellikle multipl beyin metastaz na yol açar. Beyin metastazlar tümörle eflzamanl görülse de daha çok hastal n seyri s ras nda ortaya ç kar. Meme kanse- 416

2 riyle karfl laflt r ld nda akci er kanserinde daha k sa sürede beyin metastaz geliflir. Tedavi edilmezse ortalama yaflam süresi yedi haftadan k sad r (6). Steroid tedavisiyle iki aya, tüm beyine RT uyguland nda dört-alt aya, uygun olgularda tüm beyine RT ye rezeksiyon veya stereotaktik radyocerrahi eklendi inde 8-11 aya uzar (7-9). Parankimal beyin metastazlar neden olduklar nörolojik bozukluklarla hastan n hayat kalitesini bozar. Bafll ca semptomlar bafla r s ( %50), fokal nörolojik defisit (%40), epileptik nöbet (%10-20), duyu kusuru, dengesizlik, letarji ve kiflilik de ifliklikleridir. Tan yaln zca klinik muayeneyle konmaz çünkü ayn bulgular kafa içi yer kaplayan herhangi bir oluflumda da ortaya ç - kar. Metabolik bozukluklar, karsinomatöz menenjit, paraneoplastik sendromlarda da ayn semptomlar görülür. Ay r c tan da en güvenilir yöntem kontrastl MRG dir. MRG tan da, tedavi planlamas nda, tedaviye yan t n izlenmesinde, nüksleri veya tedavi komplikasyonlar n belirlemede kullan l r. Çeflitli çal flmalarda yüksek performans durumu, soliter beyin metastaz, baflka sistemik metastaz n olmamas, primer tümörün kontrol alt nda olmas ve genç yafl (< 60-65) olumlu prognostik faktörler olarak belirlenmifl olup Gaspar ve arkadafllar Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) un veri tabanlar n kullanarak beyin metastazl 1200 olguda tekrarlamal bölünme analizi - recursive-partitioning analysis - (RPA) uygulam fl ve bu prognostik faktörlere göre beyin metastazl olgular üç s n fa ayr lm flt r (Tablo 1) (10). Bu prognostik s n flaman n geçerlili i iki ek bulguyla baflka çal flmalarla da do rulanm flt r (11-13). S n f I olgular çok azd r (sadece bir çal flmada < %3) ve sistemik hastal kontrolda olan s n f II olgularda sa kal m s n f I olgulara benzerdir. RPA s n flamas özellikle yo un lokal tedavilerin (cerrahi ve stereotaktik radyocerrahi) uygulanaca az say daki olgunun seçiminde anlaml prognostik bilgi vermektedir. Tedavi Beyin metastazl hastalar n tedavisi ikiye ayr l r: semptomatik tedavi ve esas tedavi. Semptomatik tedavi acilen bafllanmas gereken tedavi olup soliter veya multipl metastazl hastada ayn d r. Öncelikle kafa içi bas nç art fl kontrol alt na al nmal d r. Steroidler ilk 48 saat içerisinde etkili olup, vazojenik ödemi h zl ca azaltarak nörolojik semptomlarda belirgin gerileme sa larlar, ayr ca uygulanacak olan kraniyal RT nin akut etkilerini de azalt rlar. Hiç steroid tedavisi verilmeyen olgularla karfl laflt r ld nda steroid alan olgular n 2/3 sinde medyan 2.5 ayl k sa kal m avantaj saptanm flt r. En s k kullan lan uygulama günde dört kez 4-6 mg oral veya intravenöz deksametazon bafllanmas ve azalt lan dozlarda gün devam edilmesidir. Ayr ca, diüretikler (furosemid, mannitol) de kullan labilir. Nöbet geçiren olgulara antikonvülzan (fenitoin, karbamazepin) bafllanmal d r. Esas tedavi ise tümörü yok etmeye ya da en az ndan küçültmeye yönelik olup konvansiyonel RT en s k uygulanan tedavidir (Resim 1). RT beyin metastazl olgular n tümünde ya primer tedavi veya tek metastaz varsa cerrahiye adjuvan olarak kullan l r. RT uygulanan olgularda: Medyan sa kal m dört-alt aya uzar, Semptomlarda %70-90 iyileflme sa lan r, KPS si yükselir, Ciddi nörolojik disfonksiyonu olan olgular n 2/3 si düzelir, Il ml nörolojik disfonksiyonu olan olgular n 1/3 i düzelir. Multipl beyin metastazlar nda tedavi: Multipl beyin metastazl olgularda standart tedavi tüm beyine RT uygulanmas d r. Tüm nörokranyumu içeren karfl l kl paralel sahalardan uygulan r (fiekil 1). Tablo 1. Beyin metastazl olgularda RPA ya göre prognostik faktörler (10). RPA s n f K r i t e r l e r Medyan sa kal m (ay) I KPS Yafl < 65 Primer tümör kontrolda Ekstrakranyal metastaz yok II KPS > 70 ve afla dakilerden en az biri 4.2 Yafl 65 Primer tümör kontrolda de il Ekstrakranyal metastaz var III KPS <

3 Resim 1. Beyin metastaz n n RT öncesi (A) ve sonras MR görüntüsü. fiekil 1. Beyin metastazlar nda kullan lan RT sahas. En s k kullan lan doz-fraksiyonasyon flemas 10 x 3 Gy dir (30 Gy). 10 x 3 Gy, 5 x 4 Gy, 20 x 2 Gy gibi farkl doz-fraksiyonasyon flemalar ile sa lanan palyasyon-sa kal m oranlar aras nda fark olmad n gösteren çok say da çal flma bildirilmekle beraber, optimal flema konusundaki tart flmalar güncelli ini kaybetmemifltir (14). K sa süreli yüksek fraksiyon dozlar n n kullan ld flemalar fazla say da hastay tedavi edebilme, düflük maliyet ve k sa tedavi süresi ile avantajl görünmekle birlikte, beyin ödemi, herniasyon gibi komplikasyonlar da beraberinde getirebilmektedir. RTOG nin seri prospektif randomize çal flmalar nda farkl flemalar denenmifl, ancak medyan sa kal m tüm flemalarda üç-alt ay aras nda bulunmufl (Tablo 2), ayr ca cevap oranlar, nörolojik düzelme, sa kal m ve morbidite aras nda fark bulunmam flt r (7,15,16). Beyin metastazlar n n RT ye yan t n artt rmak için tüm beyine RT ile birlikte radyoduyarlaflt r c lar n kullan lmas yla ilgili yap lan randomize çal flmalar n hiçbirinde genel sa kal m veya yan t aç s ndan fark görülmemifl, ancak gadolinyum uygulanan çal flmalar n alt grup analizinde RPA s n f II akci er kanserli olgular n daha çok yarar gördü ü saptan p KHAK lerinde moteksafin gadolinyumun RT ye eklenmesinin etkisinin araflt r ld faz III çal flma bafllat lm flt r (17). Akci er kanserlerinde tüm beyine RT ile KT nin etkinli- ini araflt ran üç randomize çal flman n hiçbirinde KT eklenmesiyle sa kal m avantaj gösterilememifltir (18-20). Kullan lan KT ajanlar nitrozüreler, tegafur, teniposid, cisplatin ve vinorelbindir. Postmus un çal flmas nda yaln z teniposid ile RT + teniposid karfl laflt r lm fl, genel sa kal mda fark olmamakla birlikte yan t oranlar n n RT+teniposid kolunda daha iyi oldu u gözlenmifltir (18). Bu çal flmada tek bafl na RT kolu olmad için kesin bir sonuca varmak mümkün de ildir. Ushio nun çal flmas nda RT ye klornitrozüre ve tegafur eklendi inde benzer flekilde genel sa kal mda fark olmad, yan t oranlar - n n daha iyi oldu u gözlenmifltir. Ancak bu çal flmada olgu say s az, toksisite fazlad r (19). Robinet in çal flmas nda ise KT, erken ve geç dönem RT nin etkileri araflt r lm fl, tek bafl na KT nin beyin metastazl KHDAK lerinde metastazlar küçülttü ü, RT zamanlamas n n genel sa kal ma etkili olmad belirlenmifl, ancak RT ye ne zaman bafllanmas gerekti i konusunda veri elde edilememifltir (20). Soliter beyin metastazlar nda tedavi: Beyin metastazlar n n %50 si tek lezyon fleklindedir. Seçilmifl olgularda (performans iyi, primer hastal kontrol alt nda olan) cerrahi rezeksiyon sonras tüm beyine RT uygulanmas tek bafl na RT uygulanmas ndan daha iyi sonuç vermektedir. Patchell ve arkadafllar n n çal flmas nda biyopsi ile ispatlanm fl soliter beyin metastazlar nda cerrahi ve RT nin yaln z RT ile karfl laflt r ld nda l ml bir sa kal m art fl sa lad gösterilmifltir. Bu çal flmaya al nan olgular n %11 inde soliter lezyonun infeksiyon veya primer beyin tümörü oldu u, metastaz olmad tespit edilmifltir. Bu da biyopsi ile tan n n do rulanmas gerekti ine iflaret eder (8). Cerrahi ve RT kolunda medyan sa kal m daha uzun (40 haftaya karfl 15 hafta), lokal 418

4 Tablo 2. RTOG beyin metastaz çal flmalar. Ç a l fl m a Randomizasyon kollar Medyan sa kal m (hafta) Gy/2 hafta Gy/3 hafta Gy/3 hafta Gy/4 hafta Gy/1 hafta Gy/2 hafta Gy/3 hafta Gy/2 hafta Gy/4 hafta Gy/2 hafta Gy/2 hafta + mizonidazol Gy/3 hafta Gy/3 hafta + mizonidazol 14 kontrol daha yüksek bulunmufltur (%80 e karfl %48). Ancak 90 hafta içinde her iki kolda da genel sa kal m oran %10 un alt nda olmufltur. Bu da hangi tedavi uygulan rsa uygulans n bu olgularda prognozun kötü oldu unu göstermektedir. Patchell ve arkadafllar n n di er bir çal flmas nda cerrahi ve RT ile yaln z cerrahi karfl laflt r lm fl, cerrahi ve RT kolunda beyindeki herhangi bir nüksün daha düflük oranda görüldü ü belirlenmifltir (%18 e karfl n %70; p< 0.001) (21). Postoperatif RT hem orijinal metastaz yerindeki (%10 a karfl %46; p< 0.001) hem de beynin di er bölgelerindeki (%14 e karfl %37; p< 0.01) nüksleri önlemifl, ayr ca RT grubundaki hastalarda nörolojik nedenlerle ölüme daha az rastlanm flt r (%14 e karfl %44; p= 0.003). Ancak gruplar aras nda genel sa kal m fark saptanmam flt r. Opere edilen hastalarda en uygun RT dozunun ne olmas gerekti i belirlenmemifltir. Örne in; Patchell in çal flmas ndaki doz toplam 36 Gy (12 x 3 Gy) iken Smalley ve arkadafllar n n çal flmas nda toplam 39 Gy den yüksek dozlar n daha iyi lokal kontrol sa lad bildirilmektedir (22). Sause ve arkadafllar n n çal flmas nda ise 40 Gy (16 x 2.5 Gy) ve ard ndan 10 Gy ek dozla benzer sonuçlar bildirilmifltir (23). zole beyin metastaz olan seçilmifl olgular n tedavisinde cerrahi ve postoperatif RT uygulamalar bugün için kabul gören bir tedavidir. Evre I-II KHDAK ve soliter beyin metastaz olan olgularda hem soliter metastaz n hem de primerin ç kart lmas ile en az 12 ayl k sa kal m elde edilmifl ve olgular n %10-30 u befl y l yaflam flt r (24). Bunun d fl nda cerrahi yaklafl m do rudan soliter beyin metastaz yla gelen ve primeri belli olmayan olgularda histolojik tan için veya artm fl kafa içi bas nç nedeniyle acil palyasyon gerektiren olgulara uygulan r. Son y llarda soliter beyin metastazlar nda lezyon bölgesine daha yüksek doz vermek için streotaksik radyocerrahi ve brakiterapi (interstisiyel implantasyon) gibi özel RT teknikleri kullan lmaktad r. Stereotaktik radyocerrahi küçük bir volüme (maksimum çap cm) multipl Co60 kaynaklar veya stereotaktik donan m olan lineer h zland r c ile tek yüksek doz (17-18 Gy) eksternal RT uygulama tekni idir. Temel etkisi küçük kan damarlar nda tromboz, reprodüktif hücre ölümü ve büyümenin durmas fleklinde aç klanmaktad r. Genellikle tümör boyutu 3.5 cm nin alt nda, tek ya da az say da, uygun lokalizasyonlu metastazlarda tercih edilen cerrahiye alternatif yöntemdir (Resim 2). Her iki teknikte de hedef volümde yüksek doz sa lan rken çevre dokular düflük doz al r. Resim 2. Soliter beyin metastaz n n stereotaktik RT sonras küçülmesi. 419

5 Seçilmifl olgularda tüm beyine RT + stereotaktik radyocerrahi uygulamas n araflt ran üç randomize çal flma vard r (25-27). Her üç çal flmada da radyocerrahinin eklenmesiyle lokal kontrol oranlar nda art fl saptanm flt r. Bu çal flmalardan en önemlisi RTOG nun çal flmas d r. RTOG un tüm beyine RT uygulamas na stereotaktik radyocerrahi eklenmesinin etkilerini araflt rd klar 9508 numaral randomize çal flmas nda beyinde 1-3 metastaz olan 331 olgunun 164 ünde tüm beyine günlük 2.5 Gy lik fraksiyonlarla toplam 37.5 Gy RT uygulanm fl, 167 olguda ise tüm beyine RT uygulamas ndan bir hafta sonra stereotaktik radyocerrahi ile Gy ek doz verilmifltir. Tek de iflkenli analizlerde tek metastaz olan olgularda stereotaktik radyocerrahi eklendi inde sa kal mda istatistiksel olarak anlaml art fl (6.5 aya karfl 4.9 ay; p= ) sa land, ayr ca stereotaktik radyocerrahi kolundaki hastalarda alt nc ayda KPS nin daha iyi ya da stabil oldu u (%43 e karfl %27; p= 0.03); çok de- iflkenli analizlerde ise sa kal m n özellikle RPA grup I olgularda (p< ) veya histolojisi daha iyi (skuamöz hücreli ve KHDAK) olan olgularda (p= ) daha yüksek oldu u belirlenmifltir (27). Radyocerrahi eklenmesi ile akci er kanserlerinin beyin metastazlar nda ayl k medyan sa kal m süreleri bildirilmekte olup, metakron beyin metastazlar senkron olanlarla karfl laflt r ld nda medyan sa kal m 3.3 aydan 8.3 aya yükselmifltir (28,29). Bunlara ek olarak RTOG taraf ndan üç kollu faz 3 çal flma bafllat lm flt r (BR-0320). Bu çal flmada birinci kolda tüm beyine RT + radyocerrahi, ikinci kolda tüm beyine RT + radyocerrahi + Iressa üçüncü kolda tüm beyine RT + radyocerrahi + temozolamid denenmektedir (30). Nüks beyin metastazlar nda tedavi: Beyin metastaz nedeniyle daha önce tüm beyine yönelik RT uygulanm fl olan olgular n %30 unda ikinci seri fl nlama gerekli ol- Beyin metastazlar nda tedavi ak fl flemas flu flekilde özetlenebilir: 420

6 maktad r. Ancak beyine yüksek doz radyoterapinin getirece i yan etkiler nedeniyle dikkatli hasta seçimi yap lmal d r. Genel olarak kabul edilen görüfl ikinci seri fl nlamalar n bafllang ç radyoterapisinden en az dört ay geçmifl, nörolojik problemlerin di er tedavi yöntemleri ile kontrol alt na al namad, radyolojik progresyonu olan olgularda uygulanmas d r. MEDULLA SP NAL S BASISI Beyin metastazlar ndan sonra ikinci s kl kta görülen nörolojik komplikasyondur. Akci er kanserine ba l medulla bas s n n prevalans %9 dur. En s k nedeni vertebra korpusunun çökmesi veya ekspansiyona u rayarak bas yapmas d r. Akci er kanserleri ayr ca do rudan invazyon yoluyla medulla bas s na neden olabilir. Anatomik da - l m %70 torakal, %20 lumbosakral ve %10 servikal medulla fleklindedir. Bafll ca semptomlar flunlard r: S rt a r s (%90), - Lokalize, k nmayla, öksürmeyle, hapfl rmayla artar, - Ekstremitelere veya ayak s rt na yans yan radiküler a r, - Yeni bafllay p akut olarak kötüleflen semptomlar, Medullada hassasiyet, Motor güç kayb, Duyu kayb, Otonom sinir disfonksiyonu. Kesin tan yöntemi MRG olup, (duyarl l k ve özgüllük > %95) s kl kla birden fazla düzeyin tutulumu tespit edilir (Resim 3). Medulla bas s olan bir olgu h zla de erlendirilmeli ve hemen tedavi edilmelidir. Gecikmeler geri dönüflü olmayan nörolojik hasarla sonuçlanabilir. Palyasyonu belirleyen en önemli faktör tedavi öncesi nörolojik durumdur. Ancak erken tan ve tedaviyle %40-60 olgu ambulatuar kal r. Tedavi Multidisipliner yaklafl lmal d r. Primer hekim, medikal onkolog, nörolog, beyin cerrah, radyasyon onkolo u ve ortopedist iflbirli i içinde olmal d r. Öncelikle steroid tedavisi (dekzametazon veya metilprednizolon) bafllanmal d r. Steroidler vazojenik ödemi azaltmak yoluyla a r - y azalt r ve nörolojik bulgular n ilerlemesini önler. Tan an nda mg dekzametazon IV olarak uygulan p daha sonra IV veya PO 4 x 4 mg a geçilir. Tek bafl na RT sonuçlar n n cerrahi ve RT uygulamalar kadar baflar l oldu unun anlafl lmas yla ambulatuar olgularda ve paretik olup steroid tedavisine yan t veren olgularda cerrahiden kaç n l r. Cerrahi daha çok: Patolojik vertebra k r, Akut geliflen parapleji, Histolojik tan s olmayan olgular, Steroid tedavisine yan t vermeyen olgular, Spinal instabilite, Kanal içindeki kemik fragmanlar n n yol açt omurilik bas lar, Primeri radyorezistan olan veya RT ye ra men progresyon gösteren olgularda uygulan r. Özellikle spinal instabilite, kanal içindeki kemik fragmanlar n n yol açt omurilik bas lar, vertebra korpusunun tamamen çöktü ü ve miyelopatinin efllik etti i olgular tek bafl na RT den yarar görmez. Bu olgulara öncelikle cerrahi ard ndan RT uygulanmal d r. Tümörün anatomik yerleflimine göre selektif cerrahi yaklafl m önemlidir. Epidural bas lar n %85 i anterior yerleflimli oldu undan tercih edilen yöntem anterolateral giriflim ile laminektomi uygulamas d r. Anterior giriflimler omurili- in stabilizasyonunu sa lar. Resim 3. Epidural medulla bas s n n MR görüntüsü. 421

7 Medulla spinalis bas lar nda tek bafl na RT ile cerrahi ve RT yi karfl laflt ran çal flmalar n ço u retrospektif niteliktedir. Patchell ve arkadafllar n n randomize çal flmas nda cerrahi ve RT uygulanan olgularda (50 olgu) ambulasyonun geri kazan lmas ve sürdürülmesinin yaln z RT uygulananlardan (51 olgu) daha iyi oldu u bildirilmektedir (31). Yaln z RT uygulanan olgular n %57 si, cerrahi ve RT uygulananlar n %85 i ambulatuar hale geçmifl (p= 0.001) ve daha uzun süre ambulatuar kalm fllard r (medyan 122 güne karfl 13 gün; p= 0.003). Ayr ca, cerrahi uygulanan olgularda kortikosteroid ve opioid analjezik gereksinimi daha az olmufl, kontinans n sürdürülmesi, kas kuvveti skorlar, fonksiyonel yeterlilik ve sa kal m anlaml olarak daha yüksek bulunmufltur. RT ye yan t belirleyen en önemli faktör hastan n tedavi öncesi nörolojik durumudur. Nörolojik defisitler tam yerleflmeden RT uyguland nda elde edilen sonuçlar daha iyi olup, parapleji gelifltikten sonra uygulanan RT ile olgular n %10 undan az nda yürüme ve hareket fonksiyonlar tekrar kazan labilir. Parapleji genellikle medulla spinalis infarkt n gösterir ve irreversibldir. Paraplejik olguda steroide yan t varsa medulla infarkt d fllan r. RT de en çok tercih edilen doz fraksiyon flemas 10 x 3 Gy dir. Bunun d fl nda 5 x 4 Gy, birer hafta ara ile iki kez 1 x 8 Gy gibi uygulamalar da vard r. Rades ve arkadafllar medulla spinalis bas s geliflen KHDAK li 252 olguda k sa kür RT (1 x 8 Gy, 5 x 4 Gy) ile uzun kür RT (10 x 3 Gy, 15 x 2.5 Gy, 20 x 2 Gy) sonuçlar n geriye dönük olarak incelemifllerdir (32). Olgular n %14 ünde motor fonksiyonlarda iyileflme, %54 ünde stabil kalma, %32 sinde progresyon saptanm flt r. Her iki grupta da nonambulatuar olgular n %15 i ambulatuar hale gelmifltir. RT nin motor fonksiyonlar üzerine etkisi RT öncesi motor bozukluklar n geliflme süresiyle iliflkili bulunmufltur. Motor bozuklu un geliflme süresi 14 günden uzun olan olgular RT ye daha iyi yan t vermifllerdir, ancak bu yan t uygulanan RT flemas ndan etkilenmemifltir. K sa kür RT uygulananlarda nüks oran %8 iken uzun kür uygulananlarda %1 (p= 0.013) olup, bu olgulara ikinci seri RT uygulanm flt r. Medyan sa kal m tüm grupta dört ayd r. Farkl RT flemalar n karfl laflt ran di er çal flma- Medulla spinalis bas lar nda tedavi ak fl flemas flu flekilde özetlenebilir: 422

8 Türk Toraks Derne i Okulu larda da k sa kür RT ile uzun kür RT sonuçlar aras nda fark bulunamad ndan prognozlar zaten kötü olan bu olgularda hem maliyet hem de zaman tasarrufu aç s ndan k sa kür RT flemalar uygun olmaktad r (33-35). Üç Gy den yüksek fraksiyon dozu uygulananlar n ço u miyelit geliflecek kadar uzun yaflamaz. Ancak akci er kanseri d fl nda kanser tan s olan, baflka yerinde metastaz olmayan, primeri kontrol alt nda ve genel durumu iyi olanlarda hasta baz nda de erlendirme yap larak konvansiyonel fraksiyonlarla (1.8-2 Gy/gün) Gy e ç k labilir. patolojik fraktür oluflur. Patolojik fraktürlerin ço u osteolitik metastazlara ba l d r. Standart tan yöntemleri kemik sintigrafisi ve direkt radyografidir (Resim 4,5). Bu RT sahas bir alt ve bir üst vertebra da dahil edilecek flekilde etkilenen alan kapsar. E er paraspinöz kitle efllik ediyorsa bu kitle de RT sahas na dahil edilmelidir. En s k kullan lan teknik tek arka sahadan fl nlama tekni idir. Servikotorakal bölgede tümör dozu 5-6 cm derinde, lumbosakral bölgede 8-10 cm derinde hesaplanmal d r. E er ikinci defa RT uygulamak gerekirse toplam doz Gy in üzerine ç kmamal d r. Radyoterapiye ra men progresyon gösteren olgularda ise cerrahi uygulanmal d r. KEM K METASTAZI Ço u kanserin kemik metastaz yapma kapasitesi olmas na karfl n en s k meme, akci er, prostat, böbrek ve tiroid kanseri kemik metastaz yapar. Akci er kanserli olgular n %20-40 nda kemik metastaz geliflir (36). Epitelyal kanser nedeniyle ölen olgular n otopsi serilerinde kemik metastazlar n n 1/3 ü akci er kanserlerinin oluflturdu u bildirilmifltir (37). Yay l m hematojen yolla olup, yerleflim yeri ço unlukla kan ak m n n fazla oldu u aksiyal iskelet (vertebra, pelvis, kafatas ) ve uzun kemiklerin (femur, humerus) proksimal k s mlar d r. El ve ayak kemiklerine, diz ve dirseklere metastaz nadirdir. Ancak akci er ve meme kanserlerinde bu kemiklere de metastaz görülebilir. skelet sisteminde damar a n n zengin olmas ve vertebral venöz pleksusun valv içermemesi nedeniyle retrograd ak fl n da olabilmesi kemi e metastaz kolaylaflt r r. Olgular n %10 unda cerrahi giriflim gerektiren patolojik k r klar meydana gelir. Ancak akci er kanserli olgularda sa kal m süresi k sa oldu undan patolojik k r klara daha az rastlanmaktad r. Kemik metastazlar oluflturdu u a r, hareket k s tl l, patolojik fraktür, medulla spinalis bas s, hiperkalsemi gibi morbiditeler nedeniyle tedavisinde multidisipliner yaklafl m gereken onkolojik acillerden birisidir. A r en s k görülen semptomdur. Hastalar n %65-75 inde a r ve hareket k s tl l vard r. Kemik invazyonu ve destrüksiyonu, vertebra çökmesi, patolojik fraktür, sinir kökü bas s, kas spazm, yumuflak doku invazyonu, periostit ve eklem instabilitesi a r ya sebep olan bafll ca mekanizmalard r. A rl k tafl yan uzun kemiklerin %10-20 sinde Resim 4. Kemik sintigrafisinde multipl kemik metastazlar. Resim 5. Direkt radyografide iliyak kanat ve asebuler çat da, tibiada litik kemik metastazlar. 423

9 Türk Toraks Derne i Okulu yöntemlerin yeterli olmad durumlarda bilgisayarl tomografi (BT), MRG ve pozitron emisyon tomografisi (PET) ne baflvurulur. Kemik sintigrafisinde tüm vücut görüntülenebildi inden asemptomatik bölgelerin yakalanmas nda oldukça faydal d r. Kemik sintigrafisi metastatik lezyonlar direkt grafilerden üç-alt ay önce saptayabilir. Duyarl l yüksek bir teknik olmas na karfl n özgül de ildir; çünkü k r k, travma, inflamasyon, dejeneratif de ifliklikler gibi olaylar da sintigrafide artm fl osteoblastik aktivite fleklinde ortaya ç kar. Ayr ca, sintigrafi saf litik olaylar görüntüleyemez, bu nedenle blastik olmayan lezyonlarda kullan fls z olabilir. Direkt grafide bir lezyonun görünür hale gelebilmesi için %50 den fazla kemik y k m n n olmas gerekir. Kemik sintigrafisinde saptanan lezyonlar n %30 u direkt grafide görülmez. Direkt grafide saptanan lezyonlar n %2 si sintigrafide atlanabilir. Küçük lezyonlar n ay r c tan s nda BT veya MRG faydal olabilir (Resim 6,7). Ancak BT nin her olguda kullan m söz konusu de ildir. Kemikten biyopsi al nacaksa, direkt grafi ve sintigrafi ile aç kl a kavuflturulamayan lezyonlarda, medulla spinalis bas s kuflkusu oldu unda tan ya katk sa lamaktad r. BT dejeneratif de iflikliklerle metastazlar n ayr m nda, yass kemiklerin incelenmesinde, korteks bütünlü ü ve kemi in mineral içeri ini göstermede MRG den daha yararl d r. MRG vertebralarda erken metastazlar saptamada, kemik ili ini de erlendirmede sintigrafiden daha duyarl d r. Yumuflak doku yay l m yapan, epidural kord ve sinir kökü bas s yapan kitlelerin saptanmas nda yard mc olur. Resim 7. MRG de femurda multipl kemik metastazlar. PET glikoz metabolizmas ile ilgili invaziv olmayan bir tan yöntemidir. Glikozun kanserli dokuda normal dokuya oranla daha fazla tutulmas prensibine dayal görüntü al nabilmektedir. Kemik sintigrafisinden daha duyarl d r (Resim 8). Resim 8. PET de multipl kemik metastazlar. Laboratuvar tetkiklerinden alkalen fosfataz n yüksekli i kemi e ait bir patoloji için hekimi yönlendirir. Hemogramda anemi ve pansitopeni bulgular n n olmas kemik ili inin tutulumuna iflaret eder. Tedavi Resim 6. BT de sakrum ve sol iliak kanatta litik kemik metastaz. 424 Kemik metastazlar osteolitik, osteoblastik veya kar fl k tip olabilir. Akci er kanserinin kemik metastaz nda daha çok osteolitik tip hakimdir. Meme ve prostat kanserindekinin aksine akci er kanserlerinde iyi yan t ve pal-

10 yasyon sa layan hormonoterapi gibi sistemik bir tedavi seçene i olmad için kemik metastazlar nda ilk tercih edilen palyasyon yöntemi RT dir. Amaç a r y ortadan kald rmak, lokal tümör büyümesini önlemek, patolojik fraktür geliflimine engel olmakt r. Multipl metastazlarda öncelik a rl k tafl yan, k r lma tehlikesi olan, çok a r - l olan kemikleredir. Radyoterapi a r palyasyonunda etkin bir tedavi modelidir. Tümörü küçülterek, kemik hücrelerinden kimyasal a r medyatörlerinin sal n m n azaltarak, erken dönemde inflamasyonu azaltarak a r palyasyonu sa lar. Radyoterapi ile analjezik etki 48 saat içinde bafllar, dört hafta içinde belirgin hale gelir. Genelde hastalar n %80-90 nda a r palyasyonu sa lan r. RT kemik metastazlar n n yayg nl na göre lokal alanlardan veya yar m vücut gibi genifl alanlardan uygulanabilir. Ayr ca, patolojik fraktüre uygulanan operasyondan sonra, a r l kemik lezyonlar nda veya medulla spinalis bas s varsa palyatif; paraspinal kök bas s veya patolojik fraktür riski bulunan kemik metastazlar nda profilaktik amaçla uygulan r. K r lmam fl kemikteki lezyonlar n %65-85 inde reossifikasyon sa lar. RT den sonra kemikteki tümör hücrelerinde dejenerasyon ve nekrozu takip eden kollajen proliferasyonu görülür. Kanlanma ve osteoblastik aktivite artar, kemik trabekulasyonu ard ndan kalsifikasyon ve mineralizasyon bafllar. Rekalsifikasyon üç-dört haftada bafllar, ikinci ayda maksimum düzeye ç kar, remodelasyon alt ay sonra geliflir. E er patolojik fraktür olufltuysa veya olma olas l yüksekse cerrahi yaklafl m tercih edilmelidir. Lezyonlar diyafizin %50 sinden fazlas n tutuyorsa ve korteksin %50 sinden fazlas n harap etmiflse fraktür riski %80 lere ulafl r. Bu hastalara profilaktik internal fiksasyon uygulan r. Tümörün daha fazla büyümesini ve kemik destrüksiyonunu önlemek için internal fiksasyon sonras RT uygulanmal d r. Ayr ca, intertrokanterik bölge veya femur bafl na 2.5 cm den yak n olan lezyonlarda, trokanter, supratrokanterik veya suprakondiler bölgelerin tutuluflunda, RT uyguland halde palyasyon sa lanamayan kemik metastazlar nda da internal fiksasyon uygulan r. Opere olacak hastalar çok iyi de erlendirilmelidir. Cerrahi uygulanmayan patolojik fraktürler nadiren iyileflir. RT lokal tümör kontrolu sa lasa bile kemik bütünlü ünü sa layamaz, fraktürün iyileflmesi için gerekli olan kondrogenezi önler, kemik destrüksiyonu büyükse onar m için yeterli matriks kalmaz. Medikal nedenlerle cerrahi uygulanamayan hastalarda o kemi e yük bindirilmemesi sa lan p RT uygulanabilir. RT ile elde edilen yan t oranlar çeflitli çal flmalarda farkl olmakla birlikte tam yan t oranlar %50-60, toplam yan t oranlar ise %70-90 aras nda bildirilmektedir (38, 39). Kemi e metastaz yapm fl farkl akci er kanseri tiplerinin RT ye farkl yan tlar verdi i öne sürülmektedir. Örne in; adenokarsinomlarda yan t oran %72 iken skuamöz hücrelide %40 t r (40). Palyatif RT dozu ve fraksiyonunun ne olmas konusunda tam görüfl birli i olmasa da uzun sa kal m beklentisi olan olgularda daha uzun süreli tedaviler (10 x 3 Gy gibi); yayg n metastaz, k sa yaflam beklentisi olan olgularda ise fraksiyon dozu yüksek k sa süreli tedaviler (5 x 4 Gy, 1 x 8 Gy gibi) önerilmektedir. Kemik a r s nda k sa dönem palyasyon sa lamada 1 x 8 Gy lik uygulama yüksek dozlar kadar etkilidir. Ancak palyasyon süresi daha k sa olmakta, ikincil fl nlamalara daha çok gereksinim duyulmaktad r (41,42). Tek yüksek doz uygulamalar daha çok ekstremitelerde, küçük sahalarda, yaflam beklentisi k sa olgularda tercih edilmektedir. RTOG un randomize çal flmas nda 226 soliter lezyona üç haftada 4050 cgy, bir haftada 2000 cgy ile 750 multiple lezyona dört farkl fraksiyon flemas (10 x 3 Gy, 3 x 5 Gy, 5 x 4 Gy, 5 x 5 Gy) karfl laflt r lm flt r. Gruplar aras nda elde edilen palyasyon oranlar aç s ndan fark bulunmam fl, ancak reirradyasyon, narkotik analjezik kullan - m gerektirmesi aç s ndan de erlendirildi inde uzun süreli tedavi uygulamalar n n daha etkin oldu u saptanm flt r (43). RTOG un yaln z meme ve prostat kanser tan l olgularda 2 farkl fraksiyon flemas n de erlendirdikleri randomize çal flmada 1 x 8 Gy ile 10 x 3 Gy karfl laflt r lm fl, a r palyasyonu ve narkotik analjezik kullan m aç s ndan iki grup aras nda fark bulunmam flt r. Ancak 10 x 3 Gy kolunda akut yan etkiler daha fazla görülürken, 1 x 8 Gy kolunda ise ikinci fl nlama gereksinimi daha çok olmufltur (44). Yayg n kemik metastazlar n n varl nda yar m vücut fl nlamas da palyasyon sa lanmas yönünden önemli bir RT yaklafl m d r. Genellikle tek doz yar m vücut, üst yar m vücut (4-8 Gy) veya alt yar m vücut (8-10 Gy) fl nlamalar yap labilir. Bu yöntem ile elde edilen tam cevap oranlar %20-65, toplam yan t oranlar ise % aras nda bildirilmektedir. Olgular n %50 sinde ilk 48 saatte, %80 inde bir hafta içerisinde tedaviye yan t elde edilmektedir (45). Kemik metastaz tespit edildi inde mutlaka bifosfonat tedavisi de bafllanmal d r. Bifosfonatlar osteoklastik kemik rezorbsiyonunu engelleyen ajanlard r. Uygulamay takiben osteoklastlar n etraf ndaki kemik mineraline ba lan r, osteoklast maturasyonunun inhibisyonu, osteoklastlarda ve tümör hücrelerinde apopitoz indüksiyonu, kemik rezorbsiyon bölgesine osteoklast göçünün engellenmesi, sitokin üretiminin azalt lmas, kemik matriksine tümör hücrelerinin invazyonunun ve adhezyonunun inhibisyonu yolu ile etki gösterirler. Esas kullan m alan hiperkalsemidir. Yap lan çal flmalarda bifosfonat uygulanan olgularda hayat kalitesinin iyileflti i, a r n n ve analjezik kullan m n n azald, yeni kemik metastazlar n n ortaya ç kmas n n gecikti i saptanm flt r. Güncel uygulama tek bir kemik metastaz ortaya ç kt nda bafllan p, hasta tolere ederse progresyon olana kadar de- 425

11 Kemik metastazlar nda tedavi ak fl flemas flu flekilde özetlenebilir: vam edilmesidir. Kemik sintigrafisinde aktivite art fl olan olgularda radyolojik görüntüleme yöntemleriyle kemik metastaz gösterilmedi i sürece bifosfonat uygulanmamal d r. VENA CAVA SÜPER OR SENDROMU (VCSS) VCSS %80 akci er kanseri, %10-18 lenfoma, %2-3 kanser d fl nedenlere ba l geliflir. Süperior vena cavan n d fltan bas veya intrakaval trombozuyla ortaya ç kar. Olgular n %40-50 sinde intrakaval tromboz görülür. Akci er kanserli olgular n %5 inden az nda ve sa toraks yerleflimli tümörü olan olgular n %10 unda VCSS geliflmesine ra men tan da mutlaka göz önünde bulundurulmas ve hemen tedaviye bafllanmas gereken bir durumdur. VCSS na yol açan akci er kanserlerinin histolojik olarak %40 küçük hücreli, %25 i skuamöz hücreli akci er kanseridir. Bafll ca semptomlar : Ortopne, takipne, Yüzde ödem/pletora, Öksürük, Gö üste dolgunluk hissi, Boyunda ve gö üs duvar nda venöz genifllemedir. VCSS akut ve dramatik bir bafllang ç gösterebildi i gibi yavafl yavafl bulgu vermeden de geliflebilir. Obstrüksiyonun h z klinik bulgular n tipini belirler. Tan koymada gecikildi inde dispne, bafla r s, senkop ve siyanoz bulgular da ortaya ç kar. VCSS uzun y llar onkolojik aciller içinde yer alm flsa da genelde hastan n hayat n tehdit eden olaylar tümörün bas s na veya venöz hipertansiyona sekonder larenks ödemine ba l hava yolu obstrüksiyonu ve kafa içi bas nc n n artmas d r. Histolojik tan s olmayan bir olguda semptomlar n yeni bafllad dönemde ve solunum s k nt s yoksa direkt akci er grafisi, toraks BT, bronkoskopi ve biyopsi ile tan konmaya çal fl l r (Resim 9). Resim 9. Direkt akci er grafisi ve BT de VCS obstrüksiyonuna ba l bulgular. 426

12 Tedavi Tan konduktan sonra erken dönemde diüretik ve steroid uygulamas bafllat l r. Ancak semptomlar n ani ve fliddetle bafllad olgularda ve afl r solunum s k nt s varsa histolojik tan konmadan acilen tedaviye bafllanmal - d r. Genel kan bu olgularda prognozun çok kötü oldu- udur. Ancak olgular n %10-20 si iki y ldan uzun yaflar, bu nedenle uzak metastaz olmayan olgularda agresif tedavi ve destek bak m gerekir (46). RT ye bazen histolojik tan olmadan mümkün oldu unca çabuk bafllamak gerekebilir. Asl nda histolojik tan olmadan RT uygulamak do ru de ildir. Çünkü akci er kanseri d fl nda lenfoma ve germ hücreli tümörler de VCSS ye yol açabilir ve KHAK de dahil olmak üzere bu tümörler primer olarak kemoterapi ile tedavi edilmelidir ve KT ye h zl yan t verirler. KHAK inde tedaviye KT ile bafllanmas hem sistemik hastal kontrol etme aç - s ndan hem de genifl saha RT sini önlemesi bak m ndan avantajl d r. Ancak VCSS %98 tümöre ba l geliflece inden histolojik tan olmadan RT ye bafllamak yanl fl de- ildir. Hastan n semptomlar nda düzelme sa land ktan sonra histolojik tan ya gidilip daha sonraki tedaviler düzenlenebilir. Olgular n % ünde 7-10 gün içinde düzelme görülür (47,48). KHAK li olgularda yap lan çal flmalarda KT ve RT eflit etkinlikte bulunmufl, KT ye RT eklenmesinin ek faydas gösterilememifltir (49,50). RT daha çok KHDAK li olgularda uygulan r. VCSS lu olgular n ço u metastatik veya ileri evre akci- er kanseriyle karfl m za ç kt ndan 5-10 fraksiyonda Gy fleklinde k sa flema RT uygulan r. En s k kullan - lan RT flemas 10 x 3 Gy dir. Ancak uzak metastaz olmayan akci er kanseri tan l olgularda RT erken dönemde iki-üç gün günlük 4 Gy gibi yüksek fraksiyon dozlar nda bafllat l p, sonras nda Gy konvansiyonel dozlardan Gy radikal dozlara ç k labilir. RT sahalar mediastinal, hiler ve komflu parankimal lezyonlar içerir. Tam yan t bronkojenik karsinom olgular n n %20 sinde görülürken lenfomada bu oran %75 lere ulaflmaktad r. Olgular n ço unda RT nin bafllamas ndan itibaren üç-dört gün içinde semptomlarda düzelme görülür, %15 inde ise hiç düzelme olmaz. VCSS nin akut veya yavafl geliflmesinin prognostik önemi oldu u, akut gelifltiyse olgular n %47 sinin, yavafl gelifltiyse %79 unun tedaviye yan t verdi i belirtilmektedir (51). Armstrong ve arkadafllar RT uygulad klar VCSS lu 84 olguda bir ve üç y ll k sa kal m oranlar n s ras yla %25 ve %10 olarak bildirmifllerdir (46). Bafllang çta yüksek doz RT ile bafllay p sonras nda konvansiyonel dozlarla tedavi edilen olgularda semptomatik iyileflme bafltan itibaren konvansiyonel dozlarla tedavi edilen olgulardan daha h zl ve daha kal c olmufltur (%70 e karfl %56); ayn çal flmada 30 gün içinde semptomatik iyileflme görülenlerde sa kal - m n daha iyi oldu u da bildirilmifl (p= 0.002), RT ye KT eklenmesinin etkisi gösterilememifltir. Genel olarak VCSS geliflen lenfomal olgular n prognozu KHAK li olgulardan, KHAK li olgular n prognozu KHDAK li olgular nkinden daha iyidir. Tedaviye yan t olmayan veya daha önce RT uygulanan olgularda di er tedavi seçenekleri düflünülmelidir. PR MER TÜMÖRE BA LI SEMPTOMLARDA PALYAT F RT leri evre akci er kanserli olgular n ço unda tümöre ba l dispne, hemoptizi, öksürük, a r, disfaji gibi semptomlar ortaya ç kmaktad r. Bu semptomlar n büyük bir k sm zaman içinde giderek kötüleflir, özellikle dispne geç dönemde büyük bir problem yarat r. Palyatif RT ile hemoptizi ve a r olgular n ço unda kontrol alt na al - n rken öksürük ve dispnenin kontrolu daha yetersiz olmaktad r. Medical Research Council (MRC) taraf ndan yap lan bir seri faz 3 çal flmada farkl palyatif RT flemalar n n semptom kontrolu aç s ndan etkinli i araflt r lm flt r. Bu çal flmalar n ilkinde 10 fraksiyonda 30 Gy ve 6 fraksiyonda 27 Gy (FM rejimi) ve bir hafta ara ile iki fraksiyonda 17 Gy in (2 x 8.5 Gy) (F2 rejimi) etkinli i araflt r lm flt r (52). Çal flmaya dahil edilen 369 olgunun %93 ünde öksürük, %47 sinde hemoptizi, %57 sinde gö- üs a r s, %11 inde disfaji mevcuttu. Medyan sa kal m ve semptom palyasyonu yönünden RT rejimleri aras nda fark saptanmam fl, F2 rejiminde tedavi s ras nda disfajide art fl olmufl, ancak iki hafta içinde tedavi öncesi düzeye gerilemifltir. F2 rejiminde öksürük ve hemoptizi kontrol oranlar s ras yla %65 ve %81 iken, FM rejiminde ayn oranlar s ras yla %56 ve %86 olarak bulunmufl ve birer hafta ara ile uygulanan 17 Gy (2 x 8.5 Gy) rejimi önerilmifltir. Ayn grubun ikinci çal flmas nda birer hafta ara ile uygulanan 17 Gy (2 x 8.5 Gy) rejimi (F2 rejimi) ile tek fraksiyonda 10 Gy rejimi (F1 rejimi) karfl laflt r lm flt r (53). Çal flmaya al nan 235 olgunun %95 inde öksürük, %47 sinde hemoptizi, %59 unda gö üs a r s, %16 s nda disfaji mevcuttu. F2 grubunda öksürük ve hemoptizi için palyasyon oranlar s ras yla %48 ve %75, F1 grubunda hemoptizi ve gö üs a r s için palyasyon oran %72 olarak bulunmufltur. Medyan sa kal m her iki grupta da benzerdir (F2 100 gün, F1 122 gün). Disfaji F2 grubunda daha yüksek oranda görülmüfltür (%6 ya karfl %23). Sonuç olarak araflt rmac lar semptomatik ve performans kötü olgularda tek fraksiyonda 10 Gy rejimini önermifllerdir. MRC n üçüncü randomize çal flmas nda ise performans iyi, metastatik olmayan, ancak radikal RT uygulanamayacak ileri evre KHDAK nde daha yo un palyatif RT nin sa kal ma etkili olup olmad arflt r lm flt r (54). Çal flmaya dahil edilen 509 olgunun 255 i 2 fraksiyonda 17 Gy (F2 rejimi) koluna, 254 ü 13 fraksiyonda 39 Gy (F13 rejimi) koluna dahil edilmifltir. Medyan sa kal m F2 rejiminde yedi ay, F13 rejiminde dokuz ay, bir ve iki y ll k sa kal m oranlar F2 rejiminde 427

13 Türk Toraks Derne i Okulu s ras yla %31 ve %9, F13 rejiminde s ras yla %36 ve %12 olarak bulunmufltur. F2 rejiminde semptom palyasyonu daha k sa sürede gerçekleflmifl, F13 grubunda yan etkiler daha yüksek oranda ortaya ç km flt r. Cross ve arkadafllar da 2 x 8.5 Gy palyatif RT uygulad klar 23 olguda dispne, öksürük, anoreksi, gö üs a r s, ses k s kl, hemoptizi ve disfaji için palyasyon oranlar n s ras yla %30, %60, %67, %75, %25, %100 ve %100 olarak vermektedirler (55). Bronfliyal obstrüksiyon ve ard ndan atelektaziye yol açan lokal ileri veya nüks akci er kanserlerinde de palyatif RT uygulanabilir. Bu yaklafl m destekleyen veriler daha çok retrospektiftir ve s n rl say dad r. Reddy ve Marks n çal flmas nda olgular n 2/3 sinde RT sonras obstrüksiyonun aç ld, kollabe akci erde tam veya k smi ekspansiyon sa land bildirilmektedir (56). E er RT atelektazi gelifltikten sonra iki hafta içinde uygulan rsa tam reekspansiyon oran %71 iken, iki haftadan sonra uygulan rsa %23 e düflmektedir. Olgular n ço unda uygulanan RT dozu 10 x 3 Gy dir. E er akci erde tam ekspansiyon sa lan rsa ve hastal k lokal ise küratif dozlara ç k labilir. Palyasyon gerektiren semptomu olan olgularda di er bir palyatif tedavi yöntemi endobronfliyal brakiterapidir (EBBT). Tek bafl na veya eksternal RT yle birlikte uygulanabilir. Özellikle hemoptizi, dispne, inatç öksürük, postobstrüktif pnömoninin di er belirtileri olan, daha önce eksternal RT uygulanm fl olan, belirgin endobronfliyal tümörü olan, ancak tam endobronfliyal obstrüksiyonu olmayan olgularda EBBT ile h zl palyasyon sa lanmaktad r. EBBT nin eksternal RT den en önemli fark daha küçük tedavi hacimlerine daha yüksek doz verilmesi, tedavi hacmi d fl nda dozun h zla düflmesi ve haftada bir kez yap lan 1-5 uygulama fleklinde olmas d r. Bu da acil palyasyon gerektiren durumlarda iki-üç hafta sürekli eksternal RT vermekten daha uygundur. Daha önce eksternal RT alm fl olgulara uygulanabilir. Ancak uygulama yapabilmek için tümörün endobronfliyal olup bronkoskopla ulafl labilmesi gereklidir (Resim 10). Bronfla veya trakeaya d flar dan bas durumunda yetersiz doz da l m nedeniyle uygulanmaz. EBBT için çeflitli merkezler taraf ndan farkl dozlar kullan lm flt r. Bunlar 1 cm de 1-5 fraksiyonda Gy aras nda de iflmektedir. Tek palyasyon yöntemi olarak kullan ld nda American Brachytherapy Society nin (ABS) önerisi haftal k fraksiyonlar halinde üç kez 7.5 Gy, iki kez 10 Gy, dört kez 6 Gy fleklindedir (57). Bu rejimlerin radyobiyolojik eflde erleri benzer olup birinin di erine üstünlü ü kan tlanmam flt r. Daha yüksek dozlarda veya daha fazla fraksiyonlarda tedavi hiç fl nlanmam fl veya s n rl doz eksternal RT uygulanm fl olgularda düflünülebilir. Fraksiyonlar aras genelde bir-iki haftad r. 428 Resim 10. Endobronfliyal brakiterapi uygulamas. Opere edilemeyen KHDAK nin palyatif tedavisinde EBBT ile eksternal RT nin karfl laflt r ld 99 olguluk bir çal flmada her iki tedavi yönteminin de iyi semptomatik düzelme sa lad, ancak bu düzelmenin eksternal RT kolunda istatistiksel anlaml olmasa da daha yüksek oldu u, palyasyon süresinin, sa kal m süre ve oranlar n n daha uzun oldu u (medyan sa kal m 287 güne karfl 250 gün; bir y ll k sa kal m oran %38 e karfl %22) bildirilmifltir (58). Langendijk ve arkadafllar n n çal flmas nda ise yaln z eksternal RT (48 olgu) ile eksternal RT + EBBT nin (47 olgu) etkinli i karfl laflt r lm fl, dispne palyasyonu aç s ndan EBBT eklenmesinin özellikle ana bronflu t kayan tümörlerde daha iyi oldu u, kollabe akci erde daha yüksek oranda re-ekspansiyon sa lad (%57 ye karfl %35), inspiratuar vital kapasitenin artt saptanm flt r (59). Ung ve arkadafllar n n KHDAK lerinde brakiterapinin semptom palyasyonundaki rolünü de erlendirmek için toplam 29 çal flmay dahil ettikleri sistematik derlemelerinde çeflitli merkezlerden elde edilen sonuçlara göre EBBT ile hemoptizide %69-100, dispnede %2489, öksürükte %24-88, atelektazide %28-43, bronkosko-

14 pik olarak % iyileflme saptanm flt r (60). EBBT nin en önemli komplikasyonlar özellikle yüksek fraksiyon dozlar yla ortaya ç kabilen masif hemoptizi ve fistül oluflmas d r. Bu nedenle EBBT uygulanan olgular yak ndan takip edilmelidir. Sonuç olarak akci er kanserlerinde radyoterapi gerek primer tümöre gerekse uzak organ metastazlar na ba l semptomlar n palyasyonunda klinisyenin en büyük yard mc s d r. KAYNAKLAR 1. Ashby M. The role of radiotherapy in palliative care. J Pain Symptom Manage 1991; 6: Arnold SM, Patchell RA. Diagnosis and management of brain metastases. Hematol Oncol Clin North Am 2001; 15: Soffietti R, Cornu P, Delattre JY, et al. EFNS guidelines on diagnosis and treatment of brain metastases: Report of an EFNS Task Force. Eur J Neurol 2006; 13: Sorensen JB, Hansen HH, Hansen M, Dombernowsky P. Brain metastases in adenocarcinoma of the lung: Frequency, risk groups and prognosis. J Clin Oncol 1988; 6: Delattre JY, Krol G, Thaler HT, Posner JB. Distribution of brain metastases. Arch Neurol 1988; 45: Chang DB, Yang PC, Luh KT, et al. Late survival of non-small cell lung cancer patients with brain metastases. Influence of treatment. Chest 1992; 101: Borgelt B, Gelber G, Kramer S, et al. The palliation of bra - in metastases: Final results of the first studies by the radi - ation therapy oncology group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1980; 6: Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the bra - in. N Engl J Med 1990; 322: Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM, et al. Treatment of single brain metastases: Radiotherapy alone or combined with neurosurgery? Ann Neurol 1993; 33: Gaspar L, Scott C, Rotman M, et al. Recursive partitioning analysis (RPA) of prognostic factors in three Radiation The - rapy Oncology Group (RTOG) brain metastases trials. Int J Ra - diat Oncol Biol Phys 1997; 37: Chidel MA, Suh JH, Reddy CA, et al. Application of recursi - ve partitioning analysis and evaluation of the use of whole brain radiation among patients treated with stereotactic ra - diosurgery for newly diagnosed brain metastases. Int J Radi - at Oncol Biol Phys 2000; 47: Gaspar L, Scott C, Murray K, Curran W. Validation of the RTOG recursive partitioning analysis (RPA) classification for brain me - tastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 47: Weltman E, Salvajoli JV, Brandt RA, et al. Radiosurgery for brain metastases: Who may not benefit? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 51: Tsao MN, Lloyd NS, Wong RKS, et al. Radiotherapeutic mana - gement of brain metastases: A systematic review and metaanalysis. Cancer Treatment Reviews 2005; 31: Harwood A, Simpson W. Radiation therapy of cerebral metas - tases: a randomised prospective clinical trial. Int J Radiat On - col Biol Phys 1977; 2: D Elia F, Bonucci I, Biti GP, Pirtoli L. Different fractionation schedules in radiation treatment of cerebral metastases. Ac - ta Radiol (Oncol) 1986; 25: Mehta MP, Rodrigus P, Terhaard C, et al. Survival and ne - urologic outcomes in a randomized trial of motexafin gadoli - nium and whole-brain radiotherapy in brain metastases. J Clin Oncol 2003; 21: Postmus PE, Haaxma-Reiche H, Smit EF, et al. Treatment of brain metastases of small cell lung cancer: Comparing teni - poside and teniposide with whole brain radiotherapy-a phase III study of the European Organization for the Research and Treatment of Lung Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 2000; 18: Robinet G, Thomas P, Breton JL, et al. Results of a phase III study of early versus delayed whole brain radiotherapy with concurrent cisplatin and vinorelbine combination in ino - perable brain metastasis of non-small cell lung cancer: Grou - pe Française de Pneumo-Cancerologie (GFPC) protocol Ann Oncol 2001; 12: Ushio Y, Arita N, Hayakawa T, et al. Chemotherapy of bra - in metastases from lung carcinoma: A controlled randomized study. Nerosurg 1991; 28: Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, et al. Postoperative radi - otherapy in the treatment of single metastases to the brain: A randomized trial. JAMA 1998; 280: Smalley SR, Schray MF, Laws ER, et al. Adjuvant radiation therapy after surgical resection of brain metastasis: Associ - ation with patterns of failure and survival. Int J Radiat On - col Biol Phys 1987; 13: Sause WT, Crowley JJ, Morantz R, et al. Solitary brain me - tastasis: Results of RTOG/SWOG protocol evaluation surgery + RT versus RT alone. Am J Clin Oncol 1990; 13: Kelly K, Bunn PA. It is time to reevaluate our approach to the treatment of brain metastases in patients with non-small cell lung cancer? Lung Cancer 1998; 20: Chougule PB, Burton-Williams M, Saris S, et al. Randomized treatment of brain metastasis with gamma knife radiosurgery, whole brain radiotherapy or both (abstract). Int J radiat On - col Biol Phys 2000; 48: Kondziolka D, Patel A, Lunsford LD, et al. Stereotactic radi - osurgery plus whole brain radiotherapy versus radiotherapy alone for patients with multiple brain metastases. Int J ra - diat Oncol Biol Phys 1999; 45: Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, et al. Whole brain ra - diation therapy with or without stereotactic radiosurgery bo - ost for patients with one to three brain metastases: Phase III results of the RTOG 9508 randomized trial. Lancet 2004: 363: Kim YS, Kondziolka D, Flickinger JC, Lunsford LD. Stereotac - tic radiosurgery for patients with non-small cell lung carci - noma metastatic to the brain. Cancer 1997; 80: Zabel A, Milker-Zabel S, Thilmann C, et al. Treatment of bra - in metastases in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) by stereotactic linac-based radiosurgery: Prognostic factors. Lung Cancer 2002; 37:

15 30. Mehta MP, Tsao MN, Whelan TJ, et al. The American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) evidence-ba - sed review of the role of radiosurgery for brain metastases. Int J radiat Oncol Biol Phys 2005; 63: Patchell R, Tibbs PA, Regine WF, et al. Direct decompressi - ve surgical resection in the treatment of spinal cord com - pression caused by metastatic cancer: A randomised trial. Lancet 2005; 366: Rades D, Stalpers LJA, Schulte R, et al. Defining the approp - riate radiotherapy regimen for metastatic spinal cord com - pression in non-small cell lung cancer patients. Eur J Cancer 2006; 42: Hoskin PJ, Grover A, Bhana R. Metastatic spinal cord com - pression: Radiotherapy outcome and dose fractionation. Radi - other Oncol 2003; 68: Maranzano E, Bellavita R, Rossi R, et al. Short-course versus split-course radiotherapy in metastatic spinal cord compressi - on: results of a phase III, randomized, multicenter trial. J Clin Oncol 2005; 23: Rades D, Stalpers LJA, Veninga T, et al. Evaluation of five radiation schedules and prognostic factors for metastatic spi - nal cord compression. J Clin Oncol 2005; 23: Napoli LD, Hansen HH, Muggia FM, et al. The incidence of os - seous involvement in lung cancer with special reference to the development of osteoblastic changes. Radiology 1973; 108: Abrams HL, Spiro R, Goldstein N. Metastases in carcinoma. Analysis of 1000 autopsied cases. Cancer 1950; 23: Ratanatharathorn V, Powers WE, Temple HT. Palliation of bo - ne metastases. In: Perez CA, Brady LW, Halperin EC, Schmidt- Ullrich RK (eds). Principles and Practice of Radiation Onco - logy. 4 th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins 2004: Trodella L, Ausili-Cefaro G, Turriziani A, et al. Pain in osseo - us metastases: results of radiotherapy. Pain 1984; 18: Kvale PA, Simoff M, Prakash UBS. Palliative care. Chest 2003; 123: Bone Pain Trial Working Party. 8 Gy single fraction radiothe - rapy for the treatment of metastatic skeletal pain: Randomi - zed comparison with a multifraction Schedule over 12 months of patient follow-up. Radiother Oncol 1999; 52: Steenland E, Leer JW, van Houwelingen H, et al. The effect of a single fraction compared to multiple fractions on pain - ful bone metastases: A global analysis of the Dutch Bone Me - tastasis Study. Radiother Oncol 1999; 52: Tong D, Gillick L, Hendrickson FR. The palliation symptoma - tic osseous metastases: The results of the Radiation Oncology Group. Cancer 1982; 50: Hartsell WF, Scott CB, Bruner DW, et al. Randomized trial of short-versus long-course radiotherapy for palliation of painful bone metastases. Natl Cancer Inst 2005; 97: Salazar OM, Rubin P, Hendrickson FR, et al. Single-dose half body irradiation for palliation of multiple bone metastases from solid tumors. Final Radiation Therapy Oncology Group report. Cancer 1986; 58: Armstrong BA, Perez CA, Simpson JR, et al. Role of irradi - ation in the management of superior vena cava syndrome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987; 13: Dombernowsky P, Hansen HH. Combination chemotherapy in the management of superior vena caval obstruction in small cell anaplastic carcinoma of the lung. Acta Med Scand 1978; 204: Maddox AM, Valdivieso M, Lukeman J, et al. Superior vena cava obstruction in small cell bronchogenic carcinoma. Can - cer 1983; 52: Spiro SG, Shah S, Harper PG, et al. Treatment of obstructi - on of the superior vena cava by combination chemotherapy with and without irradiation in small cell carcinoma of the bronchus. Thorax 1983; 38: Chan RH, Dar AR, Yu E, et al. Superior vena cava obstructi - on in small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 38: Kanji AM, Chao JH, Liebner EJ, et al. Extrinsic compression of superior vena cava: an analysis of 41 patients. Int J Ra - diat Oncol Biol Phys 1980; 6: Inoperable non-small-cell lung cancer (NSCLC): A Medical Re - search Council randomised trial of palliative radiotherapy with two fractions or ten fractions. Report to the Medical Research Council by its Lung Cancer Working Party. Br J Can - cer 1991; 63: A Medical Research Council (MRC) randomised trial of palli - ative radiotherapy with two fractions or a single fraction in patients with inoperable non-small-cell lung cancer (NSCLC) and poor performance status. Medical Research Council Lung Cancer Working Party. Br J Cancer 1992; 65: Macbeth FR, Bolger JJ, Hopwood P, et al. Randomized trial of palliative two-fraction versus more intensive 13-fraction radiotherapy for patients with inoperable non-small cell lung cancer and good performance status. Medical Research Coun - cil Lung Cancer Working Party. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1996; 8: Cross CK, Berman S, Buswell L, et al. Prospective study of palliative hypofractionated radiotherapy (8.5 Gy x 2) for pa - tients with symptomatic non-small-cell lung cancer. Int J Ra - diat Oncol Biol Phys 2004; 58: Reddy SP, Marks JE. Total atelectasis of the lung secondary to malignant airway obstruction. Am J Clin Oncol 1990; 13: Nag S, Gupta N. American Brachytherapy Society recommen - dations for HDR brachytherapy for carcinoma of the lung. On - cology 2001; 15: Stout R, Barber P, Burt P, et al. Clinical and quality of life outcomes in the first United Kingdom randomized trial of en - dobronchial brachytherapy (intraluminal radiotherapy) vs. exter - nal beam radiotherapy in the palliative treatment of inoperab - le non-small cell lung cancer. Radiother Oncol 2000; 56: Langendijk H, Jong J, Tjwa M, et al. External irradiation ver - sus external irradiation plus endobronchial brachytherapy in inoperable non-small cell lung cancer: A prospective randomi - zed study. Radiother Oncol 2001; 58: Ung YC, Yu E, Falkson C, et al. The role of high-dose-rate brachytherapy in the palliation of symptoms in patients with non-small-cell lung cancer: A systematic review. Brachythe - rapy 2006; 5: