ANTİ-ANJİYOJENİK TEDAVİLERDE YAN ETKİ YÖNETİMİ. Dr. Bülent YALÇIN Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji BD, Ankara

Transkript

1 ANTİ-ANJİYOJENİK TEDAVİLERDE YAN ETKİ YÖNETİMİ Dr. Bülent YALÇIN Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji BD, Ankara 1

2 KANSERLİ HASTA YÖNETİMİNDE -ORTAYA ÇIKAN SORUNLAR- - Hastalık (ların) Progresyonu - Tedavi (ler) İlişkili Toksisite(ler) - Başka (Yeni) Sorun/Tanı (lar) 2

3 Literatürde İlk defa Tümör Anjiyojenezi 3

4 Tümör Büyümesini Önleme Stratejileri Anjiyojenik proteinlerin üretiminin inhibisyonu Anjiyojenik proteinlerin nötralizasyonu Anjiyojenik proteinlerin reseptörlerinin inhibisyonu veya endotel hücre apopitozunun indüksiyonu Wu, J Cancer Mol

5 Anjiyojenez ve Anti-Anjiyojenik Ajanlar Fizyolojik anjiyojenezde, proanjiyojenik ve anti-anjiyojenik faktörler sıkı şekilde denetlenir. Tümör anjiyojenezi düzensiz ve özensiz olup, sağlam olmayan damar yapılarına sahiptir Tümör içi endotel hücreleri, endotel hücrelerine göre çok hızlı bölünürler. İlaçlar endotel hücrelerine tümör hücrelerinden daha fazla ulaşır Tümör büyümesi ve yayılması için (T<2 mm için difüzyon) anjiyojenez şarttır Metronomik kemoterapi Endotel proliferasyon inhibisyonu: vinka, taksanlar Endotel öncü hücrelerin inhibisyonu: siklofosfamid Anjiyojenez inhibitörleri, tümörün hem büyümesini hem de yayılmasını durdurmak / yavaşlatmak için, yeni damarların oluşumunu önlemek amacıyla tasarlanır Bevasizumab (mkrk, GBM, mkhdak (yassı hc dışı), mrcc) Sorafenib (HCC, mrcc) Sunitinib (mrcc, nöroendokrin tm) Pazopanib (mrcc) Everolimus (mrcc, nöroendokrin tm) 5

6 Tümör Hücresi Pro-anjiyojenik Faktörleri Salgılayarak/salgılattırarak Anjiyojenezi Uyarır Tumor cell N Engl J Med. 2008:358: CA CANCER J CLIN 2010;60:

7 Kim Anti-anjiyojenik? (yelpaze geniş) Fumagillin ve TNP-470 Talidomid (TNF-alfa sentezini inhibisyonu) Büyüme Faktör İnhibitörleri Bevasizumab (insan monoklonal Ab: VEGF-A) Aflibersept (VEGF-Trap): VEGF-A, VEGF-B, PlGF-1, PlGF-2 TK reseptör inhibitörleri Sunitinib, sorafenib, semaksanib, erlotinib, pazopanib, erlotinib EGFR e karşı monoklonal antikorlar Setuksimab, panitumumab PI3K/AKT/mTOR yolağı inhibitörleri (VEGF inh) PX-866, Temsirolimus, everolimus (HIF-1a inhisyonu) MAPK-Farnesil transferaz Rho ve Ras inhibitörleri (HIF-1a inh) Tipifarnib, lonafarnib IFN- a, 2-metoksiöstradiol HIF yolak inhibitörleri Ekinomisin, Şetomin (koagülatif venöz nekroz), HSP90 inhibitörleri, Tiyoredoksin inhibitörleri (PX-12) 7

8 Anti-anjiyojenik tedavilerde toksisite Yeni damar gelişimi karmaşık ve çok basamaklı biyolojik olay VEGF çok önemli (Hematopoez, miyelopoez ve endotelyal hücre) Bazı anti-anjiyojenik ilaçlar çok hedefli TK ları inhibe eder ( Toksisite yelpazesi geniş) Kemoterapötiklerle beraber kombinasyonlarda daha fazla toksisite 8

9 Bazı Büyüme Faktörü Reseptörleri 9

10 VEGFR-TK İlişkili Yolları Bloke Eden İlaçlar 10

11 Çok hedefli-tirozin Kinaz İnhibitörlerinin TK-Aktivitelerini Azaltma Durumu Kinaz inhibisyon Sunitinib (IC 50, M) Motesanib (IC 50, M) Sorafenib (IC 50, M) PTK/ZK (IC 50, M) Vandetanib (IC 50, M) Pazopanib (IC 50, M) VEGFR VEGFR-2 4 # VEGFR * PDGFR PDGFR-β 39 # * Raf [7] c-kit 1 # > 20, FLT EGFR > 10,000 > 3000 > 10,000 > 10, RET 224 [8] [9] [10] -- 11

12 Terapötik İndeks (TI) TI= Etkinlik Toksisite TI: Ne kadar geniş (büyük) ise güvenilir 12

13 TEDAVİ TOKSİSİTESİ Morbidite ve mortalite Yaşam kalitesinde bozulma Hastalığın ilerlediği endişesine sebep olma İyi bir objektif yanıta rağmen tedavinin reddine sebep olabilir 13

14 VEGF ve Sinyal Akışı 14

15 Anti-anjiyojenik tedavi -GENEL TOKSİSİTE- Kanama ve yara iyileşme bozuklukları GIS perforasyon/fistül Hipertansiyon / sol vent bozukluğu Hipotiroidizm /halsizlik Böbrekte osmotik basınç/ proteinüri-ödem Cilt toksisitesi (akne) Lökopeni/lenfopeni Trombotik olaylar Wu, J Cancer Mol

16 Anti-anjiyojenik tedavide toksisite Kardiyovasküler sistem toksisite (non- Diğer sistemler üzerine toksisite kardiyovasküler) 16

17 VEGF aksının inhibisyonunda görülen Sınıf Toksisiteler (VEGF-ligand / TKI ile) Kardiyovasküler Hipertansiyon Tromboembolizm (ATE, VTE) Sol ventrikül disfonksiyonu Non-kardiyovasküler Proteinüri, Kanama Yara iyileşme bozukluğu GIS perforasyon/fistülizasyon Halsizlik Ses kısıklığı Posterior lökoensefalopati Çene kemiği osteonekrozu Mikroanjiyopatik hemoliz Nazal septum perforasyonu (bevasizumab) Sarkopeni (sorafenib) 17

18 Tirozin kinaz inhibitörlerine bağlı İlave Toksisiteler Kardiyovasküler Hipertansiyon Tromboembolizm Sol ventrikül disfonksiyonu QT-intervalinde uzama Non-kardiyovasküler Diyare, kusma Tiroid disfonksiyonu Halsizlik Stomatit, Miyelosupresyon Cilt lezyonları (raş, akne, el-ayak send) Ses kısıklığı Fatal hepatotoksisite (sunitinib, sorafenib, pazopanib) Pankreatik enzim yüksekliği, hipoglisemi, 18

19 Tedavi sırasında ölüm riski? 3 Meta-analiz. Bevasizumab ve TKI: % ölüm riski (RR: ) Bevasizumab, taksan/platin ile kombine kullanılırsa ölüm riski artıyor (RR:3.49) Kalp yet, pulmoner emboli, hepatik yet, GIS perforasyon, pnömonit/solunum yet bağlı ölüm riski RCC de daha yüksek (Daha uzun süre kullanım). Ranpura V, JAMA 2011; Schutz FA, J Clin Oncol 2012; Sivendran S, Cancer Treat Rev 2012; 19

20 Kardiyovasküler Toksisite Karditoksisite Ederhy S, Critic Rev Hem/Onc

21 Kardiyovasküler Toksisite Lorenzo G, Eur Urol

22 Hipertansiyon ve Sol Ventrikül Pompa Bozukluğu VEGF endotel hücreleri aktive eder (nitrik oksid sentaz). Nitrik oksid damar düs kaslarını gevşetir Bevasizumab lı tedavilerde (%3-15, Gr3/4) Sunitinib le %33 Hipertansiyon olursa: sıvı-tuz kısıtlama, diüretik, ACEİ/ARB, B-bloker) Kalsiyum kanal blokerleri (verapamil,diltiazem) CYP 3A4 ü inhibe ettiği için toksisite artabilir! Kardiyomiyositlerde, PDGFR eksprese edilir. Ayrıca, 2 yolağın (RSK ve AMPK) aktivasyonu sonucu apopitoz ve ATP tüketimine bağlı sol vent EF bozukluğu gelişmesi. TKI alanların %30 unda EKG/enzim değişiklikleri ve ortanca 8. haftada gelişir. %9 unda EKO bozukluğu. (Schmidinger, JCO 2008) Tedavide diüretik, ACEİ/ARB, B-bloker, bazen + dijital Gerardi, Oncologist

23 Hipertansiyon Genel sınıf etkisi, meta-analizler var. (N=12949) Bevasizumab doz bağımlı olarak HT: % 24 (Gr 3-4: %5) Sunitinib (N=4999) ve sorafenib (N=4599) ile HT: %22 (Gr 3-4: %7) Pazopanib vs Sunitinib vs Sorafenib: %36, %23, %22 (Gr 3-4: %6-7) Pazopanib vs. Sunitinib faz III de: %46 vs. %41 Aksitinib vs. sorafenib: %40 vs. %29 Aflibersept de daha sık (plasebo): %19 vs %1.5 Ciddi HT görülebilir. (Tedavinin ilk haftalarında sık TA ölçümü) RCC de sunitinib alanlarda HT (+) ise (140/90 mmhg veya üzeri) sağkalım ve objektif yanıt daha iyi (30.9 ay vs. 7.2 ay; %55 vs. 59) Bevasizumab sırasında HT gelişimi ile prognoz arasında ilişki yok 1.An MM, Eur J Clin Pharm 2010, 2.Zhu X, Act Onc 2009, 3.Wu S, Lancet Onc 2008, 4.Qi WX. Cancer Che Pharm 2013, 5.Motzer RJ, ESMO 2012, 6.Maitland ML, Clin Canc Res 2009, 7.Azizi M, NEJM 2008, 8.Maitland ML, JNCI 2010, 9.Dahlberg SE, J CO 2010, 10.Schneider BP, JCO 2008, 11.Scartozzi M, Ann Oncol 2009, 12.Goodwin R, Ann Oncol 2010, 13.Rini BI, JNCI 2011, 14.Wick A, J Neurooncol 2010, 15.Hurwitz HI,Oncologist 2013, 16.Langenberg MH, JCO 2009, 17.Houk BE, Cancer Chemot Pharm 2010, 23

24 NCI-CTCAE 4.0- Hipertansiyon Grade Tanım 1 Prehipertansiyon (sist: mmhg veya diast: mmhg) 2 Evre 1 Hipertansiyon( sist: veya diast:90-99 mmhg); tıbbi tedavi gerekir; Rekürren veya 24 saat ve üzeri sebat eden; diastolik 20 mmhg den fazla semptomatik artış veya önceden normal iken 140/90mmHg üzerine çıkan; monoterapi endikasyonu 3 Evre 2 Hipertansiyon (sist:160 ve üzeri veya diast: 100 mmhg ve üzeri); tıbbi tedavi gerekir; Monoterapi veya önceden HT varsa daha yoğun tedavi 4 Hayati tehdit eden sonuçlar (malign HT, geçici veya kalıcı nörolojik bozukluk, hipertansif kriz); Acil müdehale gerekli 5 Ölüm Hipertansiyonun kontrolde tutulması optimal dozda ve uzun süreli ilaç kullanımına imkan tanır Mümkünse Sunitinib alan RCC lerde devamlı ambulatuar TA takip. 140/90 mmhg ve üzeri olanlar tedavi edilmeli TA: 140/90 mmhg altında tutulmalı (Kalp, böbrek, diabet varlığında daha aşağıya indirilmeli) P450 enzim sistemini inhibe eden ajanlar (verapamil, diltiazem gibi) kullanılmamalı 24

25 Venöz /arteriyel tromboz Endotel hücreleri koagülasyonda temel rol oynar (Endotel sağlam ise pıhtı olmaz) Yüksek dozlarda VEGF; doku faktörü aktivitesini, vasküler geçirgenliği, endotel hücre proliferasyonu ve migrasyonunu arttırarak koagülasyonu uyarır Düşük dozlarda VEGF; endotel hücrelerin sıralanmasında hayatidir VEGF yolağının inhibisyonu ile durağan endotellerde apopitoz olabilir Prolifere endotel hücrelerinin yanında apopitotik endotel hücreleri koagülasyonu etkileyebilir 25

26 Arteriyel/venöz tromboembolizm ARTERİYEL TROMBOEMBOLİZM (Ölüm riski yüksek, TİA, MI, Strok, angina): Kısa infüzyonel 5-FU + Bevasizumab: %4-5 arteriyel tromboembolik olay görülür; RR:2, 65 yaş üzerinde RR:2.1 Önceden arteriyel tromboembolizm öyküsü olanlarda RR: yaş üzeri ve önceden arteriyel tromboembolizm öyküsü olanlarda RR:7.6 Doz bağımlı değil Aflibersept ile (plaseboya göre): %2.6 vs. 1.5 (Gr 3-4; %1.8 vs. %0.5) VENÖZ TROMBOEMBOLİZM: Bevasizumab ile ilişkisi belirsiz. N=7956 metaanalizde RR:1.33 Scappaticci FA, JNCI 2007 Van Cutsem E, JCO 2012 Nalluri SR, JAMA

27 Arteriyel/venöz tromboembolizm TEDAVİ ARTERİYEL TROMBOEMBOLİZM de: Önceden arteriyel TE hikayesi varsa çok dikkatli olunmalı Son 6-12 ay içinde ise daha tehlikeli Arteriyel TE gelişmesi halinde ilaç kesilmeli VENÖZ TROMBOEMBOLİZM de: Acil tanı ve müdahale önemlidir Bevasizumab/aflibersept için proflaktik antikoagülasyon önerisi yok Retrospektif çalışmada, warfarin kullanımı kanama riski artmıyor (%1.9 vs %1.2) VTE li kanserli hastalarda warfarin yerine düşük molekül ağırlıklı heparinler daha fazla tercih edilir Leighl NB, Br J Cancer 2011 Choueiri TK, JCO

28 TKI-kullanımı & Tromboembolizm ARTERİYEL TROMBOEMBOLİZM: N=10255 (%87 RCC) bir metaanalizde; %1.4 arteriyel ATE saptanmış N=903 sorafenib vs plasebo (RCC) miyokard iskemisi: %2.9 vs. %0.4 Pazopanib vs plaseboda miyokard iskemisi: %3 vs %0 TEDAVİ Önceden kardiovasküler risk faktörü (HT, hiperlipidemi, diabet) varsa agressif tedavi edilmeli 6-12 ay içinde ATE hikayesi varsa kaçınılmalı (düşük doz Aspirinle?) VENÖZ TROMBOEMBOLİZM: Sunitinib, pazopanib, sorafenib ile VTE riski artmıyor Leighl NB, Br J Cancer 2011 Choueiri TK, JCO

29 Miyokardial iskemi / Sol ventrikül Fonksiyon Bozukluğu Sunitinib alanlarda daha belirgin (%21-28 nde LVEF düşmüş, %3-15 i semptomatik) Sıkı ve yakın takipli çalışmada, sunitinib ile %35 inde kardiyak bozukluk saptanmış (İlacın kesilmesiyle reversibl) Son 12 ay içinde iskemik kalp hast/yet. öyküsü (+) ise sunitinib çalışmalarına alınmıyor. Eğer verilirse dikkatli ve sık LVEF takip Sorafenib verisi kısıtlı. (RCC de %2.9 vs. %0.4) (HCC de %2.7 vs. %1.3) Regorafenib ile miyokard iskemi %1.2 vs % 0.4 (kalp yet yok) Pazopanib ile %6.7 vs. %2.4 QTc uzaması da görülebilmekte Bevasizumab ile kalp yet ilişkisi belirgin değil (%1.5, RR:2.1) Scappaticci FA, JNCI 2007 Van Cutsem E, JCO 2012 Nalluri SR, JAMA

30 NCI-CTCAE 4.0- Kalp Yetmezliği Grade Tanım 1 Asemptomatik (B-NP yüksek) veya kardiyak görüntülemede anormallik 2 Hafif-Orta aktivite/egzersizde semptomatik 3 İstirahatte veya minimal aktivite/egzersizde ciddi semptomlar; tedavi gerekir 4 Hayatı tehdit eden sonuçlar; acil müdehale gerekir (devamlı İV tedavi veya mekanik hemodinamik destek) 5 Ölüm 30

31 Kalp yetmezliği tedavisi Bazal EKG ve LVEF ölçümü önemli Özellikle yaşlı ve önceden antrasiklin almış veya kalp hast (+) ise Bevasizumab veya VEGFR-TKI alacak Yaşlı, kardiyovasküler hast/ HT öyküsü olanlarda bazal kardiyak görüntüleme, sık TA takibi önemli Semptomatik olursa tam bir kardiyak değerlendirme yap. Klinik kalp yetmezliği varsa tedavi kesilmelidir Semptomatik değil ama LVEF %50 den düşük ve/veya bazala göre %20 den fazla düşmüş ise tedaviye ara verilmeli veya doz azaltılmalı Kardiyak iskemi/infarkt (+) ise sorafenib kesilir veya ara verilir 31

32 QTc uzaması / Kardiak aritmi Vandetanib ile QT uzaması-ani ölümcül aritmilere neden olabilir >0.45 saniye olma olasılığı %16.4, Ciddi durum (>0.50 saniye, semptomatik, tedavi gerektiren) %3.7 Daha uzun süre ilaç kullananlarda (tiroid Ca) daha fazla (%18, ciddi:%12) Tedavi öncesi, EKG, kalsiyum, potasyum, magnezyum normal olmalı Tedavinin ve 12. haftasında EKG ve sonra 3 ayda bir EKG. QTc>0.50 sn ise ilaç kesilir; <0.45 sn olursa doz düşürülerek başlanabilir Sunitinib ve sorafenib ile doz bağımlı Rutin bir EKG takibi önerilmiyor QTc uzamasına neden olacak başka durumların var (HT3 inh.gibi) ise EKG takibi TKI ler CYP 3A4 ile metabolize olur. Bu enzimi inhibitörleri konkomitant alıyorsa çok dikkatli olunmalı 32

33 Uzamış QT sendromuna yol açan durumlar UpToDate 33

34 CYP 3A4 indükleyen ve inhibe edenler UpToDate 34

35 Non-Kardiyovasküler Toksisite 35

36 Proteinüri-ödem VEGF kısmen renal fonksiyonu regüle eder VEGF inhibisyonu hafif proteinüri yapabilir VEGF nin lokal azalması trombotik mikroanjiyopati ve glomerüler hasara yol açabilir 36

37 VEGF, Normal Glomerul Fonksiyonu İçin Gereklidir Eremina V, NEJM 2008

38 Proteinüri-Nefrotik Sendrom Renal trombotik mikroanjiopati, glomerül kapiller endotel hasarı Bevasizumab ile %21-63 hafif proteinüri, %2 sinde Grade3-4 (>3.5 gr/gün nefrotik) Doz bağımlı veya konkomitant KT varsa risk fazla Aflibersept +KT vs KT ile hafif proteinüri %62 vs %41. Grade 3-4 %7.8 vs. %1.2 TKI ile proteinüri: %21-63 (ciddi: %6.5) Regorafenib ile %7 (ciddi %1) Önceden HT, proteinüri olması veya RCC olması ile proteinüri ilişkisi var Proteinüri>2 gram/gün ise geçici olarak ilaç kesilir Nefrotik send olursa, ilaç kalıcı olarak kesilir İlacın kesilmesi sonrası genellikle düzelme olmaz (ACEİ veya ARB verilebilir!?) Scappaticci FA, JNCI 2007 Van Cutsem E, JCO 2012 Nalluri SR, JAMA

39 Kanama ve yara iyileşmesi bozukluğu Anti-anjiyojenik tedavi endotel-trombosit sıkı ilişkisini bozabilir Vasküler bütünlüğün bozulması kanama komplikasyonlarına, GIS perforasyon/fistül, yara ve ülser iyileşmesinde bozulmaya neden olabilir Trombositler yara iyileşme alanında VEGF salgılar. Ayrıca trombositlerde VEGFR (+) İntestinal villöz kapiller fonksiyonu için VEGF şart (Ma, Proc Natl Acad Sci USA 2001) 39

40 Kanama Bevasizumab ile doz bağımlı olarak kanama: %30, Major kanama:% (RR:3.0) Tromboemboli geçirip Aspirin/heparin tedavisi ile kanama riski artmamış Aflibersept ile ciddi kanama %3 vs. %1.7 TKI ile kanama %16, major kanama %2.4 İntraserebral hemorajik tm yoksa kullanılabilir Kaviter akciğer kanserlerinde kanama riski yüksek Son 3 ayda, 2.5 cc den fazla hemoptizi veya yassı hc.li KHDAK kanama riski yüksek olduğundan kullanılmamalı TKI ile akciğer hemorajisi bildirilmemiş Major kanama varlığında ilaç kesilir, destek tedavisi verilir Minör kanamalarda geçici ilaç kesilir veya kesilmez Goodwin R, Ann Oncol 2010 Rini BI, JNCI

41 Yara iyileşmesi sorunu Bevasizumab son dozu-cerrahi arası süre: >60 gün ise problem yok, 4-6 hafta ise sorun olabilir En az 28 gün, ideali 6-8 haftalık ara olmalı GBM operasyonu için 4 hafta, Karaciğer rezeksiyonu için 6-8 hafta Port kateter işlemi-bevasizumab arasında > 2 hf Trakea-özefageal fistül: KemoRT+bevasizumab alan KHDAK hastalarda görülebilmekte TKI ile minör cerrahi arasında 2 hafta, major cerrahi arasında 4 hafta aralık öneriliyor Scappaticci FA, JNCI 2007 Van Cutsem E, JCO 2012 Nalluri SR, JAMA

42 GIS perforasyon/fistül Bevasizumab ile nadir ama ölümcül %1-1.9 nda görülür (ilk 6 ayda), %20 si fataldir. Bevasizumab dozu ile orantılı mkrk de daha fazla Enteral stent uygulanmışlarda risk fazla Refrakter met.over Ca.da %1-3 Aflibersept ile %0.5-1 Sunitinib ve sorafenib ile olgu sunumları var (1 yıldan fazla ilaç) İlaç hemen kesilir ve cerrahi yönden değerlendirilir Scappaticci FA, JNCI 2007 Van Cutsem E, JCO 2012 Nalluri SR, JAMA

43 Halsizlik Sebebi? %50-60, sık Hipotiroidi, kalp yet, dehidrasyon, TKI ile sıklıkla hafif halsizlik görülür (nadiren ileri derecede) Destekleyici tedavi önemli Doz azaltımı, ilaç kesilmesi gerekmez Lorenzo G, Eur Urol

44 Hipotiroidizm Tiroid bezi kapillerler bakımından zengin Anti-anjiyojenik TKI tiroid homeostazisini bozar Sunitinib alanların %36 sında gelişir (iyot uptake inhibisyonu?) Ortalama 50.haftalarda gelişir Hipertiroidizm de olabilir Sorafenib, pazopanib ve aksinitinib ile daha az TSH; Bazal ve 3 ayda bir kontrol Hipotiroidizm tedavi edilir (ilaç kesilmez) Lorenzo G, Eur Urol

45 Endokrin Sorunlar Lorenzo G, Eur Urol

46 Çene kemik nekrozu Nadir Kemik met +bifosfonat ile birlikte TKI veya bevasizumab kullananlarda %20 lere varan oranlarda görülebilir Tedavi öncesi dental muayene Diş çekiminden kaçınılmalı Scappaticci FA, JNCI 2007 Van Cutsem E, JCO 2012 Nalluri SR, JAMA

47 Miyelosupresyon Hematopoietik ve endotelyal prekürsor hücrelerde VEGFR (+) Lökopeni, lenfopeni ve trombositopeni olabilir VEGF, progenitörlerden dentritik hücre matürasyonunu inhibe eder (immünmodülasyon?) TKI lerin Flt3 (FMS-ilişkili tirozin kinaz 3 reseptör) ve KIT inhibisyonuna bağlı Sunitinib ve sorafenib nonselektif olup daha fazla miyelosupresyon Pazopanib, aksitinib daha az miyelotoksik Grade 3-4 sitopeni 5 günden fazla sürüyorsa, febril nötropeni oluyorsa doz azaltımı gerekir 47

48 Miyelotoksisite Lorenzo G, Eur Urol

49 Stomatit ve GIS toksisite TKI leri ile %25-50 görülür Aflibersept + Kt ile %55 (%14 ciddi) Diyare %30-80 (% 3-17 ciddi) Sulu gıda (elma,muz,pirinç), lopermid, opioid, somatostatin, antibiotik Ciddi ise ilaç kesilir, düşük dozda devam edilebilir Bulatı-kusma %23-58 sunitinib ile fazla, pazopanib ile daha az Granisetron, ondansetron (QTc uzaması!) verirken dikkatli olunmalı Scappaticci FA, JNCI 2007 Van Cutsem E, JCO 2012 Nalluri SR, JAMA

50 Gastrointestinal Sorunlar Lorenzo G, Eur Urol

51 Anti-anjiyojenik tedavi toksisitesi-genel Kanama ve yara iyileşme bozuklukları GIS perforasyon/fistül Hipertansiyon / sol vent bozukluğu Hipotiroidizm /halsizlik Böbrekte osmotik basınç/ proteinüri-ödem Cilt toksisitesi (akne) Lökopeni/lenfopeni Trombotik olaylar Wu, J Cancer Mol

52 Metabolik sorunlar ve Tedavisi Lorenzo G, Eur Urol

53 İlaca bağlı Pnömonitis Lorenzo G, Eur Urol

54 Konkomitant Tedavide TKI metabolizmasına etki edecek ilaçlara dikkat! Lorenzo G, Eur Urol

55 Dermatolojik Sorunlar İlaçların sınıf etkileri var EGFR blokajı: papülopüstüler erüpsiyon %90 Kuruluk Kaşıntı Paronişi Alopesi, renk değişikliği Hipertrikozis VEGF blokajı: El-ayak sendromu Kuruluk Tırnak yatağında kanama Papülopüstüler döküntü (%30) Keratoakontoma (ipilimumab, vemurafenib) 55

56 Lorenzo G, Eur Urol

57 Hangi Kanserler Türlerinde Faz III Anti-Anjiyojenik İlaç-Araştırmaları? Meme kanseri Kolorektal kanser Özefagus kanseri GIST Renal kanser HCC Lenfoma Melamom KHDAK Over kanseri Pankreas kanseri Prostat kanseri Mide kanseri NCI Clinical Trials Search Form 57

58 Yan Etki İDEAL TEDAVİNİN ETKİNLİĞİ AĞIR BASMALI! Etkinlik 58

59 Sonuç Etkili ve uzun süren hedefe yönelik (anti-anjiyojenik) değişik tedavilerin kullanımı gün geçtikçe hızla artmaktadır. Çok değişik ve hayati toksisiteleri daha sık göreceğimiz bir gerçektir. Yan etkisi olan ilacın etkisi de var Hekimin, tedavi yan etkileriyle uğraş vermesi ve yönetmesi hayatidir. Onkoloji pratiğinde ekip çalışmasının (özellikle değişik sistem toksisiteleri bakımından) önemi tartışılmaz bir aforizmadır. 59

60 Sabrınız İçin Teşekkürler 60