Yeni Koagülopatiler TIC, LIC,AIC

Transkript

1 Yeni Koagülopatiler TIC, LIC,AIC Dr. Yeşim Oymak Dr. Behçet Uz Çocuk Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hematoloji ve Onkoloji Kliniği İzmir

2 DIC

3 DIC Disseminated Intravascular Cogulation

4 DIC Death Is Coming

5 DIC Küçük ve orta çaplı damarlarda Koagülasyon sistemi aktive olur

6 Tetik çeken bir neden bulunur Koagülasyon Hiperfibrinoliz organ disfonksiyonu kanama

7 DIC gelişen hastalar klinik olarak sınıflanır 1. Kanayan hasta 2. Ağır kanamalı hasta 3. Organ disfonksiyonu olan hasta 4. Asemptomatik hasta

8 Altta yatan klinik ve patofizyolojik duruma önemli Altta yatan klinik ve patofizyolojik duruma göre DIC tablosu için disease induced coagulapathy olarak adlandırmalar yapılmaktadır. Altta yatan hastalığın öneminin vurgulanması açısından baş harflerle akronim oluşturan adlandırmalar önerilmektedir. Hematology Education: 6. Pediatrik the education Hematoloji program Sempozyumu for the annual congress of the European Hematology Association 2017; 11(1)

9 Altta yatan hastalık ile ilişkili adlandırmalar SIC: Sepsis induced coagulopathy PIC: Pregnancy induced coagulopathy LIC: Leukemia induced coagulopathy CIC: Cancer induced coagulopathy TIC: Toxic induced coagulopathy OIC: Other induced coagulopathy (yanık, hipoksi gibi durumlar için ) VIC: Vascular induced coagulapathy Hematology Education: the education program for the annual congress of the European Hematology Association 2017; 11(1)

10 Altta yatan hastalık ile ilişkili adlandırmalar SIC: Sepsis induced coagulopathy PIC: Pregnancy induced coagulopathy LIC: Leukemia induced coagulopathy CIC: Cancer induced coagulopathy TIC: Toxic induced coagulopathy OIC: Other induced coagulopathy (yanık, hipoksi gibi durumlar için ) VIC: Vascular induced coagulapathy

11 Standart bir adlandırma şekli yok Önemli olan altta yatan hastalığın vurgulanması TIC: trauma induced coagulopathy AIC: aneurysm induced coagulopathy

12 Skorlamalar International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) Japanase Society on Thrombosis and Hemostasis (JSTH) Farklı puanlamalar

13 Kiriter olmayana parametreler; Hematopoetik hastalık tipi; platelet sayısı Enfeksiyöz tip; fibrinojen basic tip Hematopoetik hastalık tipi 4 Enfeksiyöz tip 5 basic tip 6 DIC tanısı için altta yatan hastalığın ne olduğu önem kazanmaktadır. Altta yatan hastalığa bağlı olarak da tedavi yaklaşımları farklı olmaktadır. Karaciğer yetmezliği varsa toplam puandan 3 puan çıkarılır Yeni moleküler belirleyiciler; Antitrombin İzlemde trombosit sayısında düşme JSTH, Jpn J Thromb Hemost, 2017 Wada H, Thrombosis Journal, 2017

14 TIC: Trauma induced coagulopathy LIC: Leukemia induced coagulopathy AIC: Aneurysm induced coagulopathy

15 TIC: Trauma induced coagulopathy COT/ACOTS: Coagulopathy of Trauma/Acute coagulopathy of trauma shock

16 İlk olarak 2003 te Brohi ve ark. travmada meydana gelen hipoperfüzyon ve koagülopatiyle ilişkisini ACOTS olarak tanımladı. Brohi K, Singh J, Heron M, et al. Acute traumatic coagulopathy. J Trauma. 2003;54:

17 ISTH; Travmaya bağlı kogulopatinin yeni bir tanım olmadığını ancak DIC in fibrinolitik formuna benzediğini belirtmektedir. Ancak benzer olmalarına karşın DIC ve ACOTS birbirinden farklı. Gondo S. J Thromb Haemost. 2012;10(12): Gondo S. J Thromb Haemost May;11(5):826-35

18 Travmanın ilk 24 saatinde %11 hastada DIC %85 inde de non overt DIC gelişmiş 40 organ ameliyat materyali ve 27 otopsi materyali incelendiğinde hiçbirinde DIC bulgusu yok ISTH DIC skorlaması bu nedenle travmaya bağlı gelişen koagülopatide kullanılmamalı

19 DIC te; DIC te doku faktörü bağımlı koagülasyon yolağında aktivasyon vardır. Antikoagülan mekanizma yetersizdir. Doku faktör yolu inhibitörü (TFPI) Trombomodulin/Protein C sistemi Antitrombin /glikozaminoglikan Bu da plateletlerin ve koagülasyon sisteminin tüketilmesine yol açar. Klinik olarak da mukozalardan, seröz zarlardan ve ameliyat yaralarından sızıntı tarzında kanamaya yol açar. Gondo S. J Thromb Haemost May;11(5):826-35

20 Travma hastaları sağlık merkezine ulaştıklarında %77 oranında APTZ ve PZ uzunluğu mevcut olup bu hastalarda mortalite daha yüksektir. Hess JR. J Trauma. 2006; 60: Henüz daha sıvı uygulanmadan önce travma hastalarının %25 inde dilüsyondan bağımsız koagülopati gelişir. Koagülopati x4 mortalite artışı Brohi K, Ann Surg. 2007;245:

21 Travma hastasında temel sorunlar Masif Kanama Hipotermi Asidoz Hemodilüsyon COT/ACOTS

22 Hipotermi Kan kaybı ve çevresel etkenlere bağlı olarak vücut sıcaklığı düşer. Travma hastalarının 2/3 ünde vücut sıcaklığı< 36 0 C dır. Vücut sıcaklığındaki her 1 0 C lik düşme faktör aktivitesinde %5 azalmaya neden olur. Hipotermide trombosit adezyonu da bozulur.

23 Asidoz Kan kaybına bağlı gelişen hipoperfüzyondan dolayı asidoz meydana gelir. Ayrıca anaerobik glikolizden kaynaklanan laktik asit de PH ın düşmesine neden olur. PH<7.2 olması faktör aktivitesini %50 oranında azaltır. Maegele M. Shock. 2012;38:

24 Hemodilüsyon Resusitasyon amaçlı çok fazla sıvı verilmesi dülusyona yol açar. Kristalloidlerin verilmesi pıhtılaşma proteinlerinde tedrici olarak azalmaya neden olur. Masif transfüzyon yapıldığında koagülasyon faktörleri %50 oranında azalır.

25 Travma sonrası koagülopati dinamik bir süreç; Plateletler ilk 24 saatten sonra düşmeye başlar. Dört gün boyunca trombosit sayısı düşmeye devam eder. Önce hipofibrinojenemi, sonra diğer koagülasyon faktörlerinde düşme ve en son olarak da trombosit sayısında düşme gözlenir. Hiippala S. Vox SANG 1998;74 (Suppl. 2): Gando S. Crit Care Med 1992;20:

26 Travma sonrası koagülopati dinamik bir süreç; Travmanın şiddetine bağlı olarak zamanla değişim gösterir. Travmanın şiddetini belirleyen skorlamalar mevcut. Assessment of Blood Consumption (ABC) skoru Trauma Associated Severe Hemorrhage (TASH) skoru Injury Severity Score (ISS) McLaughlin skoru Johansson et al. Critical Care 2011, 15:R272

27 ACOTS patogenez Fibrinoliz yönünde Travma şokta doku zedelenmesinin yanı sıra Hipoperfüzyon meydana gelen hipoperfüzyon akut koagülopatinin başlatıcısıdır. Hipoperfüzyona bağlı endotelden trombomodülin salınır. Trombin trombomodülin birlikte protein C yi aktive eder. Trombomodülin salınımı Prt C aktivastonu Meng ZH. J Trauma. 2003;55: ACOTS lu hastada trombin jenerasyonu olmasına karşın Protein C tarafından inhibe edilmesi kanamaya yatkınlığı sağlar. Brohi K. Curr Opin Crit Care. 2007;13: Gando S. J Thromb Haemost. 2012;10: Gando S. Thromb Haemost. 2013;11:

28 ACOTS patogenez Fibrinoliz yönünde Travmaya bağlı vasküler hasar durumunda endotelden doku plasminojen aktivatörü salınır. Plasminojen artar Frith D. J Thromb Haemost.2010;8: PAI 1nispetendüşük kalır Prt C ye bağlı olarak plasminojen aktivatör inhibitör 1 de azaldığı için hiperfibrinoliz yönünde desteklenir. Plasminojen baskın hale geçer; fibrinojenin de yıkılmasını sağlayarak düzeyin düşürür. Hess JR. J Trauma. 2006; 60: New England Journal of Medicine, Kohler H & Grant P, Plasminogen-activator inhibitor type 1 and coronary artery disease, 2000, volume 342, p Copyright 2013 Massachusetts Medical Society.

29 ACOTS patogenez Fibrinoliz yönünde

30 TIC patogenez Cohen MJ. Crit Care Clin. 2017;33(1):

31 TIC patogenez Cohen MJ. Crit Care Clin. 2017;33(1):

32 Antikoagülan mekanizma Endotel yüzeyinde endotelyal glikokaliks bulunur. Travma sonrasında yıkıma uğrayarak kondroidin sülfat ve dermatan sülfat ortaya çıkar. Yıkım göstergesi syndecan 1 seviyesi yükselir. Self heparinizasyon TEG da hipokoagübilite görülür. Otrowksi SR. J Trauma Acute Care Surg. 2012;73(1):60-6. Cohen MJ. Crit Care Clin. 2017;33(1):

33 İnflamasyon IL 1 Beta ve TNF alfa artışı trombomodülinin endotel üzerindeki etkisini artırır. İnflamasyon; aktive protein C artışı, artmış trombomodülin, uzamış APTT ve adrenalin artışı ile ilişkili bulunmuştur. Katekolamin artışı ve hipoperfüzyon birlikte endotelyal glikokaliks yıkımına katkıda bulunuyor olabilir. Ishii H. J Clini Invest 1985;76: Ishii H. Thromb Haemost 1991; Johansson PI. Crit Care 2011;15: R272 Cohen MJ. Crit Care Clin. 2017;33(1): Travma sonrası salınan nötrofil elastaz da proteolitik etkisi ile fibrinolize yol açar ve hiperfibrinolize gidişi sağlar. Hayakawa M. Surgery 2011;149:

34 Protease activated receptors Doku faktörü vwf Trombosit aktivasyonu IL1 IL8 Büyüme faktörleri Endotel P selectin apoptozu E selectin Diğer adezyon molekülleri aktive olur Ben Shimon M. Front Cell Neurosci. 2015;9:151. Peng N. Chinese Journal of Traumatology, 2017;20:

35 TLR 4 mekanizması HMGB1 = high mobility group box nuclear protein 1 RAGE: receptor for the advanced glycation end products. MAPK: mitogen activated protein kinases Cohen MJ. Crit Care. 2009;13(6):R174. HMGB1 ;DNA binding protein Travmadan 30 dk sonra salınan steril inflamatuar mediyatör HMGB1 yaralanma ve hioperfüzyonun şiddeti ile orantılı olarak artar Postravmatik koagülapati ve hiperfibrinoliz Sistemik inflamatuvar yanıt ve kompleman aktivasyonunda rol alır. Travmaya bağlı ölümlerde plazma seviyesi yüksek bulunmuştur. HMGB in inhibisyonu ile yeni tedavi olanakları üzerinde durulmaktadır.

36 Trauma Induced Coagulopathy (TIC ) Hipoperfüzyon ve endotel hasarı ile tetiklenen Protein C (hipokoagülan sistem) TPA artışı ve PAI 1 düşmesi İnflamasyon mekanizması (PAR ve TLR 4) ASİDOZİS HİPOTERMİ DİLUSYON

37 LIC: Leukemia induced coagulopathy Çocukluk çağı akut lösemilerinde tedavi öncesi; Disfibrinojenemi Trombosit fonksiyon bozukluğu Faktör VIII, Faktör IX, von Willebrand Faktör (vwf), prekallikrein ve protein S düzeylerinde artış Protein C, faktör XIII düzeyinde düşüklük %25 39 hastada trombin aktivasyonu gösterilmiştir. Sutor AH. Klin Pädiatr. 1984; 196: Mitchell LG. Semin Thromb Hemost.1995;21(4): Abshire TC. Cancer. 1990;66(4):

38 LIC Akut lösemilerde doku faktörüne benzer bir molekülün arttığı da 30 yıl kadar önce gösterilmiştir. Andoh K. Cancer. 1987;59: Chorba TL. Cancer. 1985; 55: Guarini A. Scand J Haemafol. 1985;34: Guarini A. Thromb Res. 1987; Çocukluk çağı akut monositik lösemide ise doku faktörünün artışı ayrı bir özellik olarak bildirilmektedir. Abshire TC. Cancer. 1990;66(4):

39 LIC Akut lösemilerde lösemik hücrelerden koagülasyon ilişkili faktörlerin salınmasına bağlı ya da enfeksiyon, kemoterapiye ilişkili damar hasarına bağlı olarak DIC gelişebilir. Çocukluk çağı akut lösemilerinde trombin aktivasyonu ve primer fibrinolizin her ikisinin birden koagulopati gelişmesinde rolü olduğu belirtilmektedir. Ancak trombin jenarasyonu baskındır.

40 APML Çocukluk çağı akut lösemilerinde koagülopati açısından özel bir alt grup olan akut promyelositik lösemi (APML) ise doğrudan DIC ile ilişkilidir. Akut promyelositik lösemide (APML) hastaların %90 ından fazlası DIC ile seyreder. Bu grupta farklı olarak hiperfibrinolizin hakim olduğu DIC mevcuttur Hemostazda rol alan hem prokoagülan aktivite ve hem de fibrinoliz APML de artar. Alessandro Squizzato, Andrea Gallo. Diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation and primary hyperfibrinolysis. Hematology Education: the education program for the annual congress of the European Hematology Association 2017; 11(1) 7.

41 APML Trombositopeni PZ ve APTZ uzaması Trombin zamanında uzama Hipofibrinojenemi Fibrin yıkım ürünlerinde artma Tromboembolik erken ölümler lökosit sayısının yüksekliği ve mikrogranüler varyant formla ilişkili

42 Lösemik promyelositlerin prokoagülan aktiviteleri Granüllerde tromboplastine benzer madde ve faktör X aktivasyonu yapan sistein proteinaz aktivitesi ile faktör X u aktive eder. Lösemik hücrelerden salınan sitokinler de endotel prokoagülan aktivitesini harekete geçirir Lösemik promyelositler doku plazminojen aktivatörü (tpa) ve tek zincirli pro ürokinaz (u PA) içerirler. İçerdikleri human nötrofil elastaz (HNE) da α2 antiplasmini inhibe eder.. Falanga A. Blood 1988;71: Donati MB. Thromb Haemost 1990;64:11 6 Tallman M. Blood. 1992:79;543

43 Lösemik promyelositlerin prokoagülan aktiviteleri Lösemik promyelositlerde bulunan Annexin II tpa ve plazmine afinitesi yüksek Baskın olan mekanizma plazmin aktivasyonudur ve fibrinoliz ile kanamaya yatkınlık oluşturur. Falanga A. Best Practice & Research Clin Haematol 2003;16: Stein E. Best Pract Res Clin Haematol. 2009;22: Abla O. Ann Hematol.2017;96(9):

44 APML de DIC patogenezi AT III diğer DIC durumlarına göre korunmuştur. Bu nedenle trombin jenerasyonunun daha düşük seviyede olduğunu düşündürür. Düşük düzeyde koagülasyon aktivasyonu vardır. APTZ ve PZ uzaması da buna bağlı olarak fazla değildir. Ancak çapraz bağlanmış fibrin tespit edilir ve D dimer yükselir. Wilde JT. Blood Reviews 1990;4: Falanga A. Blood 1995;86: Dombret H. Leukemia 1993;7:2 9.

45 APML de DIC patogenezi Promyelositlerdeki elastaz seviyesi yükselerek fibrinojenin doğrudan fibrine dönüşmesini sağlar(trombin yolu atlanmış olur). Elastaz fibrinojenin alfa zincirini trombine göre farklı bir yerden kırarak daha büyük moleküllü fibrinopeptid A oluşmasına yol açar. Nossel HL. Ann N Y Acad Sci 1983;408: Speiser W. Blut 1990;61: Plow EF. J Clin Invest 1975

46 APML de DIC patogenezi Protrombotik etki Faktör X aktivasyonu APML blastlarında sitokinlerdeki artış (IL 1b ve TNF a) Endotelden doku faktörü salınımı Trombomodulini downregulasyonuna Elastaz yolu ile fibrinoejenden Fibrinopeptid A oluşumu Tallman M. Blood. 1992:79;543. Arbuthnot C.Blood Reviews. 2006;20: Federici AB.Br J Haematol. 1996;92: Stein E. Best Pract Res Clin Haematol. 2009;22: Fibrinolitik etki Elastaz ve kimotripsin gibi proteazlar dolaşımda çok miktarda bulunur ve plazmin inhibitörlerini yıkar. Aktif proteazlar ve plazmin de vwf ün de yıkılmasını sağlar. TPA ve U PA APML hücrelerinde yüksektir. Annexin II lösemik promyelositlerde yüksektir.

47 APML de DIC patogenezi

48 APML de tedavi All trans retinoik asitin (ATRA) APML tedavisinde yer almasından beri kanamaya bağlı erken ölümler %20 lerden %4,7 ye düşmüştür. ATRA lösemik promyelositlerin diferansiasyonunu sağlayarak içerdikleri plazmin ve HNE miktarını normal düzeye getirir. Serin proteazlar ve doku faktörü miktarı normale döndüğü için prokoagülan aktivite normale döner. Trombomodülin normale döner. Abla O. Ann Hematol.2017;96(9): Rodeghiero F. Leukemia. 1994;8 (Suppl 2):20-6. Yanada M. Eur J Haematol. 2007;78: Rodeghiero F. Blood. 1990;75: Kaplan R. Am J Hematol. Am J Hematol. 1998;59(3):234-7.

49 AIC; aneurysm induced coagulopathy Dissemine intravasküler koagülasyon gelişen nadir bir durum İlk olarak DIC aort disseksiyonu olan bir hastada bildirilmiştir. Aort anörizması olan hastaların %39 unda fibrin yıkım ürünlerinde artış olduğu gösterilmiştir. Bunların %2 4 ü kanamaktadır. Fisher DF. Arch. Surg. 1983;118: Siebert WT. Arch. Surg.1976;111:

50 Anörizmaya bağlı koagülopati tanısı Üç kriter sağlanmalıdır. Laboratuvar olarak tüketim koagülopatisinin bulunması Anörizmanınonarılmasından sonra bu bulguların gerilemesi Normal değerlerin en az 3 ay devam ettirilebilmesidir. Shindo S. World J Surg.2005;29(7):925-9.

51 Anörizmada kogülopati patogenezi Türbülan akım sırasında eritrositlerden salınan ADP trombositleri aktive ederek trombüs oluşumunu başlatır. Anörizmatik trombüs oluşumu artar; Kan akım hızı İntimanın aterosklerotik özelliği Hemotokrit Anörizmanın büyüklüğü ile orantılıdır. Trombüs dejenereasyonu sırasında sistemik koagülopati meydana gelebilir. Shindo S. World J Surg.2005;29(7):925-9.

52 Vasküler malformasyonlar (VM) Anörizma ile benzer mekanizma ile koagülopatiye neden olur. D dimer yüksekliği VM da %95 spesifiktir. Flebit gelişmesine, VM nun büyüklüğüne ve multifokal olmasına bağlı olarak d dimer yükselir. Lokalize trombüs gelişmesi halinde kronik süreçte ameliyat veya travma gibi durumlarda tüketimin artması ile kolaylıkla DIC gelişmesine neden olur. Levi M. N Engl J Med. 1999;19:

53 Klippel Trenaunay sendromu Yaygın VM tipidir. D dimer ilişkili flebitler olabilir. Düşük molekül ağırlıklı heparin kullanılmı? Aspirin ve skleroterepi öneriler arasındadır. Levi M. N Engl J Med. 1999;19:

54 Kasabach-Merritt sendromu (KMS) İlk olarak 1940 da trombositopeni + dev hemanjiom birlikteliği Lokalize trombüs oluşur. Hemanjiom içinde tüketim koagülopatisi gelişir. KMS da %25 oranında DIC gelişir. Bunların %30-40 ı mortal seyreder. Kasabach NH. Am J Dis Child. 1940;59: Hall GV. Br J Haematol. 2001; 112: Ontachi Y. Haematologica. 2005;90 Suppl:ECR29.

55 KMS da DIC patogenezi `platelet trapping' hypothesis KMS de hemanjiom içindeki anormal prolifere olan endotel trombosit için tuzak oluşturur. Trombositler aktive olmaya başlayınca koagülasyon faktörleri sekonder olarak tüketilir. Sonuç olarak lokal olarak başlayan durum sistemik hale gelir. Gilon et al, 1959 Brizel & Racuglia, 1965

56 Hepsi DIC TIC Protein C aktivasyonu LIC Plasminojen aktivasyonu AIC Tüketim koagülopatisi