Venöz Tromboz Ýle Ýliþkili Risk Faktörleri

Transkript

1 Venöz Tromboz Ýle Ýliþkili Risk Faktörleri THE RISK FACTORS RELATED TO VENOUS THROMBOSIS Yavuz BAYKAL*, Gülsüm ÖZET**, Fikri KOCABALKAN*** * Doç.Dr.,GATA Ýç Hastalýklarý BD, ** Dr.,Ankara Numune Hastanesi, *** Dr.,GATA Ýç Hastalýklarý BD, ANKARA Özet Her yýl bin kiþide bir kiþi venöz tromboza maruz kalmaktadýr. Tromboz eðilimini arttýrdýðý bilinen risk faktörleri genetik, kazanýlmýþ veya bunlarýn kombinasyonu þeklinde olabilir. Bu risk faktörlerinin bir çoðuna oldukça sýk rastlanýlmakta olup bunlardan bazýlarý son zamanlarda tanýmlanmýþtýr. Bunlar; FV Leiden ile aktive edilmiþ Protein-C'ye direnç, hiperhomosisteinemi, yüksek F VIII düzeyi gibi genetik, cerrahi ve malignite gibi kazanýlmýþ risk faktörleridir. Bu risk faktörleri kombinasyonlar gösterdikleri zaman tromboz riski de artmaktadýr. Anahtar Kelimeler: Tromboz, Risk faktörleri T Klin Týp Bilimleri 1999, 19: Summary Annually, several individuals are affected by venous thrombosis. Risk factors that are known to increase the risk of thrombosis may be either genetic or acquired, or have combined origin. Many of these risk factors are very frequent, among which several have been recently identified, such as resistance to activated protein C by factor V Leiden, hyperhomocysteinemia, high levels of factor VIII, as well as acquired risk factors, such as surgery and malignancies. When more than one of these risk for present simultaneously the risk of thrombosis is increased. Key Words: Thrombosis, Risk factors T Klin J Med Sci 1999, 19: Trombozun fizyopatolojisini belirleyen etkenler Wirchov triadý adý verilen damar duvarý anormallikleri, kan akýmýnda staz ve kanýn pýhtýlaþma eðiliminin artmasý gibi deðiþikliklerdir. Ancak bu mekanizmalarýn tamamen normal olduðu durumlarda da tromboz geliþebilir. Trombozla seyreden durumlarýn çoðu kazanýlmýþtýr. Kalýtsal tromboz nedenlerinin ise bir kýsmýnýn nedeni anlaþýlabilmiþtir. Ancak son yýllarda kalýtsal trombotik hastalýklarýn patofizyoloisi ile ilgili geliþmeler oldukça iyi tanýmlanmýþtýr. Trombotik hastalýklar: Tromboz eðilimini arttýran edinsel nedenler arteriyel ve venöz olarak iki grup altýnda incelenebilir. Venöz tromboz nedenlerinin hemen hemen hepsinin ortak yaný, kanýn Geliþ Tarihi: Yazýþma Adresi: Dr.Yavuz BAYKAL GATA Ýç Hast. BD Etlik, ANKARA damar içerisinde duraðanlaþmasý ile iliþkili olmasýdýr. Arteriyel tromboza neden olan durumlarda ise özellikle damar endotelinin zedelenmesinin önemli rolü vardýr. Altta yatan patofizyolojiye göre sýnýflandýrýldýðýnda damar endoteli bozukluklarý ve kan akýþkanlýk bozukluklarý baþta gelen nedenlerdir. Trombosit, pýhtýlaþma ve fibrinolitik sistem anormallikleri de tromboz eðilimini arttýran diðer nedenler arasýndadýr. Edinsel trombotik hastalýklar genellikle birden çok mekanizma ile ortaya çýkarlar. Protein C ve bunun ko-faktörü protein S önemli bir doðal antikoagulan mekanizmayý oluþturur. Protein C, K vitaminine baðýmlý bir zimojendir ve trombinin trombomoduline baðlanmasý ile aktive edildiðinde endotel üzerinde aktive edilir (1). Son zamanlarda endotelyal protein C ve aktive edilmiþ protein C reseptörü tanýmlanmýþtýr. Bu reseptöre Protein C'nin baðlanmasý trombin-trombomodulin kompleksi yoluyla protein C aktivasyonunu arttýrýr. Aktif protein C ve bunun ko-faktörü protein S, F Va ve F VIIIa'yý inaktive eder ve böylece trombin 236 T Klin Týp Bilimleri 1999, 19

2 VENÖZ TROMBOZ ÝLE ÝLÝÞKÝLÝ RÝSK FAKTÖRLERÝ oluþumu azalýr. Hem protein C hem de protein S genetik defektleri FV mutasyonlarý ile birliktedir ve homozigotlarda tromboz riskini arttýrýrlar. Tromboza neden olan genetik anomalilerin sýklýðý: Venöz tromboz için sadece 7 anormallik genetik risk faktörü olarak kabul edilmektedir. Bunlar; protein C, protein S ve antitrombin III yetmezliði, disfibrinojenemi, APC direncine neden olan F V Leiden mutasyonu, protrombin gen alleli ve hiperhomosisteinemidir (2). Protein-C ve antitrombin III yetersizliðinin sýklýðýnýn hesaplanmasý için yaklaþýk kan vericide çalýþma yapýlmýþtýr. Buna çalýþmaya göre Protein-C yetersizliðinin sýklýðý 1/500, tip I antitrombin III eksikliði sýklýðý ise 1/5000 bulunmuþtur. Aktif protein-c direnci ve faktör V Leiden sýklýðý beyaz ýrkta %3-7 arasýnda bulunurken, siyah ýrkta ise çok nadirdir. Seçilmiþ hasta gruplarýnda Protein-C, Protein-S ve antitrombin III yetersizliði sýklýðý %5-10 arasýndadýr. Aktif protein-c direnci, herediter trombozlularýn %50'den daha fazlasýnda görülmüþ olup herediter trombozun en önemli sebebidir. APC direnci, protrombin genindeki polimorfizm seçilmeden yapýlmýþ trombozlu hastalarýn %6'sýnda, ailesinde tromboz olanlarýn ise %18 inde bulunmuþtur. Dolayýsýyla protrombin genindeki polimorfizm trombotik risklerin artýþýyla yakýndan iliþkilidir. Protein-C yetersizliði: Protein-C, K vitaminine baðlý bir protein olduðu için K vitamini eksikliði, karaciðer hastalýðý ve warfarin kullanýmý ile plazma düzeyi azalýr. Akut DIC, nefrotik sendrom ve kronik böbrek yetmezliðinde eksikliði geliþebilir (3). Kalýtsal protein-c eksikliði otozomal dominant geçer ve iki tipi vardýr. Tip I de hem antijen hem de aktivite azalmýþtýr ve CRM- tip olarak bilinir. Tip II de ise antijenik protein C miktarý normal fakat protein C molekülü bozuk ve iþlevsizdir ve buna da CRM+ tip adý verilir. Heterozigot Protein C yetersizliði olanlarda tromboz riski, yetersizliðin tipine bakýlmaksýzýn artar. Protein-C yetersizliði olan aile üyelerinde venöz tromboz riski 40 yaþýndan itibaren 8-10 kat artýþ göstermektedir. Kalýtsal yetmezlik üç klinik sendromla kendini belli etmektedir. Bunlar; geç adolesan döneminde tekrarlayan derin ven trombozu ve akciðer embolileri, warfarine baðlý deri nekrozlarý ve yeni doðan purpura fulminansýdýr. Plazma düzeyinin %65 in Yavuz BAYKAL ve Ark. altýna düþmesi tromboz riskini arttýrýr. Protein-C eksikliði olanlara heparin verilmeden warfarin verilirse, Protein C'nin ömrünün K vitaminine baðlý faktörlere göre daha kýsa olmasý nedeni ile Protein C düzeyinin daha hýzlý azalmasýna baðlý olarak deri nekrozu ortaya çýkar(4). Protein-S yetersizliði: Edinsel olarak K vitamini eksikliði, karaciðer hastalýðý, dissemine intravasküler koagulopati (DÝC), kronik böbrek yetmezliði, warfarin kullanýmý ve oral kontraseptif kullananlarda plazma düzeyi azalýr. Kalýtsal þekli otozomal dominanttýr ve üç tipi vardýr. Tip I'de total ve serbest protein-s antijeni ve aktivitesinde azalma, Tip II'de fonksiyonel defekt ve Tip III'de düþük serbest protein-s konsantrasyonu vardýr(5). Tip I ve III ayný genotipin, fenotipik varyasyonlarý olarak kabul edilmektedir. Protein S yetersizliði ile tromboz arasýnda bir iliþki kurulamamýþsa da venöz trombozlu hastalarýn çoðunda protein S yetersizliði saptanmýþtýr. Homozigot eksikliðinde yenidoðan purpura fulminansý, yüzeyel tromboflebit, derin ven trombozu (DVT) ve akciðer embolisi geliþebilir (6). Antitrombin III yetersizliði: Antitrombin, trombin inhibitörü olarak koagulasyon sisteminde önemli bir fizyolojik rol oynar ve F Xa, F IXa, ve F XIa gibi diðer serin proteazlarý da inhibe eder. AT- III, F VIIa-doku faktörü kompleksinin ayrýlmasýný hýzlandýrarak F VIIa'nýn fizyolojik inhibisyonunda önemli rol oynar. Edinsel yetersizlikte dissemine intravasküler koagulopati, iliofemoral tromboz, akciðer embolisi ve bacak trombozlarý geliþebilir. Derin ven trombozu ya da akciðer embolisi olan vakalarýn %70 inde antitrombin III eksikliði görülürse de bunlarýn çoðunun tüketim nedeniyle olduðu kabul edilmektedir (7). Nefrotik sendrom vakalarýnda da idrarla kayba baðlý olarak eksiklik görülebilir. Plazma düzeyleri kronik hepatit vakalarýnda da azalmýþtýr. Kalýtsal vakalarýn çoðu heterozigot olup geçiþ otozomal dominanttýr ve bu durumda molekülün hem antijen miktarý hem de aktivitesi birlikte azalmýþtýr. Antitrombin III eksikliðinin klinik semptomlarý protein C ve S'nin klinik semptomlarýna benzerdir. Tip I de düþük fonksiyonel ve immünolojik AT III, Tip II de variant AT III söz konusudur. Bu varyant þekiller: RS (reaktif bölge üzerine etkili), HBS (heparin baðlayýcý bölge üzerine etkili) ve PE (pleitropik etkili) dir. Her iki- T Klin J Med Sci 1999,

3 Yavuz BAYKAL ve Ark. sinde de trombositoz saptanmýþtýr (6). Ancak Tip II'de sadece homozigot olanlarýn bir kaçýnda tromboza rastlanmýþtýr. Antitrombin III yetersizliði protein C ve S yetersizliðinden daha ciddidir. Tromboz genç yaþlarda oluþabilir ve olgularýn %50'sinde ilk trombotik olay 25 yaþýndan öncedir ve genellikle tekrarlayan trombozlar þeklinde görülür (4,9). Aktif protein C (APC) direnci: APC, koagulasyon yolunun down regulasyonuna neden olarak membrana baðlý F Va ve F VIIIa'yý inhibe eder. Bu reaksiyonlarda protein S ve intakt F V APC ye kofaktör olarak fonksiyon görürler. Protein C, protein S ve AT III 'ün kalýtsal yetmezlikleri son zamanlara kadar ailevi trombozun en önemli genetik nedeniydi. Bunlar trombozlu hastalarýn %5-10'undan daha azýnda bulunmaktadýr. Kalýtsal APC direnci venöz trombozlu hastalarýn %40'ýnda bulunur ve F V geninde tek bir nokta mutasyonu ile oluþur (10). APC direncinin klinik bulgularý protein C, protein S ve AT III yetmezliðine benzerse de derin ven trombozu daha sýk, pulmoner emboli daha seyrektir. APC direncine venöz bacak ülserli hastalarda daha yüksek rastlanýlmasýna raðmen trombotik olaylar daha azdýr. Kalýtsal APC direnci arteriyel tromboz vakalarýnda önemli bir risk faktörü deðilse de genç yaþta akut myokard infarktüsü geçiren vakalar vardýr. F V'i kodlayan gendeki mutasyona baðlý olarak ortaya çýkan þekil F V Leiden olarak bilinir. Bu defekt pýhtýlaþma faktörü V ile olan anormallikle beraberdir ve bu mutasyon büyük oranda APC direncinden sorumludur. En sýk görülen kalýtsal tromboz nedeni olup, APC direnci olan vakalarýn %95 de bunun nedeni F V Leiden dir. APC direnci herediter trombozun diðer þekillerinden daha sýk görülür. Ortalama olarak olgularýn %25'inde ilk tromboz 50 yaþtan önce görülür ve bu protein C yetersizliðine göre daha az bir risk teþkil eder (11). Faktör II (protrombin) G-A: Protrombin genindeki defekte baðlý olan bu olgularýn sýklýðý trombozlu hastalarda %6.2 iken, saðlýklý olgularda %2.3 dür. Sýk görülen bir risk faktörü olarak düþünülürse de Protein-C, Protein-S, Antitrombin III ve Faktör V düzeyi yetersizliklerine göre daha az bir tromboz riski taþýr (12). Protrombindeki polimorfizme baðlý olarak ortaya çýkan tromboz riski protrombin düzeyleri ile direkt iliþkili olup VENÖZ TROMBOZ ÝLE ÝLÝÞKÝLÝ RÝSK FAKTÖRLERÝ düzey 115 IU/dL'nin üstünde ise derin ven trombozu riski iki kat artmaktadýr. Hiperhomosisteinemi: Homosistein artýþýnýn trombotik hastalýklar için riski arttýrdýðý gösterilmesine raðmen homosisteinin kendisinin bu durumdan sorumlu olup olmadýðý tam olarak bilinmemektedir. Yapýlan çalýþmalar sonucu 18.5 birim/l üzerindeki plazma düzeylerinde risk 2.5 kat artarken, 20 birim/l'deki düzeyde risk 3-4 kat artar (13). Juvenil trombozlu hastalarda yüksek oranda hiperhomosisteinemi sýklýðý kaydedilmiþtir. Ýlk atak 40 yaþýndan önce görülür ve ayrýca bunlarda tekrarlayan trombotik olay riski de yükselmiþtir (14). Hiperhomosisteinemi'nin birçok nedeni vardýr. Genetik ve çevresel en sýk görülen neden düþük vitamin alýmýdýr. Özellikle B 6, B 12 ve folik asit önemlidir. Daha sýk olarak ise metiltetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) genindeki varyasyonlarda, özellikle de termolabil enzimi olan tiplerde, homosistein sentezi seviyelerinde orta düzeyde bir yükselme saptanmýþtýr (15,16). Þaþýrtýcý olan ise homozigotlarda venöz tromboz riskinde bir artýþ görülmemesi ve folat düzeyleri normal iken, hiperhomosisteineminin kendisinin tromboza neden olmamasýdýr. Homosistein düzeyleri diðer risk faktörlerinden etkilenirse de hiperhomosisteinemi yine de trombozun etiyolojisinde önemlidir. Homosisteini sistationine katabolize eden sistationin sentetazýn (SS) homozigot eksikliðinde, homosisteinin plazma seviyeleri çok yüksektir ve idrarla çok yüksek oranda itrah edilir. Bu kiþilerde zeka geriliði, iskelet anomalileri, ektopi lentis, arteriyel vasküler hastalýklar ve venöz tromboz görülmekte olup, sýklýk 1/ doðumdur. Özellikle venöz tromboz riski hiperhomosistinemide, hiperhomosistinüriye göre daha yüksektir (17). Ancak Protein-C'nin homozigot yetersizliði kadar sýk deðildir. Homosistein iki yolla metabolize olmakta olup bunlardan biri; vitamin B 1 'e baðlý SS vasýtasýyla sisteine transsülfirasyon, diðeri de B 12 ve folik asit'e baðlý yolla metionin oluþturan remetilasyondur. Bu yol metionin sentetaz tarafýndan kontrol edilir. Hiperhomosisteinemi; hem sentezi ile ilgili basamaklardaki bozukluklar, hem de koenzim aktivitesi gösteren vitaminler ile ilgili defektlere baðlýdýr. Oysa ki, homosistinüri homosisteinin transsülfürasyonundaki homozigot defekte baðlýdýr. Heterozigot SS yetmezliði hiperhomosisteineminin nadir bir sebebidir. Son zamanlarda MTHFR enzi- 238 T Klin Týp Bilimleri 1999, 19

4 VENÖZ TROMBOZ ÝLE ÝLÝÞKÝLÝ RÝSK FAKTÖRLERÝ mindeki defektlerin uygunsuz remetilasyonuna baðlý olarak homosistein düzeyinin yükselmesine neden olduðu tespit edilmiþtir. Homozigot MTHFR yetmezliðinde, eðer enzim aktivitesi yoksa, aðýr bir homosisteinüri görülür. Bu durum homosisteinürili olgularýn %10'unu oluþturur ve homozigot Protein- C yetmezliðine göre daha nadirdir. Faktör VIII yüksekliði: F VIII düzeyleri 150 Iu/dL üzerinde olanlarda, 100 Iu/dL olanlara nazaran tromboz riski 6 kat fazladýr. Kan grubu ve vwf, Faktör VIII'in konsantrasyonlarýnýn güçlü determinantlarý olup ayrýca, DVT için de risk faktörleridir. Özellikle O kan grubundan olmayanlar, O kan grubundan olanlara göre 2 kat daha fazla riske sahiptir. Tromboz riski vwf düzeyi 150 Iu/dL olanlarda, 100 Iu/dL olanlara nazaran 3 fazladýr (18). Kan grubu ve vwf Faktör VIII düzeyini et-kileyerek risk yaratýrlar, çünkü Faktör VIII düzeyi normal ise O dýþý kan grubu ve yüksek vwf düzeyleri risk oluþturmayacaktýr. Son zamanlarda trombozlu hastalardaki FVIII düzeyleri yüksekliðinin sentez artýþýna baðlý olduðu, akut faz reaksiyonu ile iliþkili olmadýðý gösterilmiþtir. Yüksek F VIII düzeyleri trombozun en önemli nedenlerinden biridir(19). Toplumun %11'inde tespit edilen 150 Iu/dl üzerindeki F VIII düzeylerine sahip kiþilerde risk 6 kat artmýþtýr. Toplumdaki DVT'lu olgularýn %35'de F VIII düzeylerinde artýþ saptanýrken, Protein-C eksikliði ise sadece %3 oranýnda bulunmuþtur. Antifosfolipid antikorlar: Hiç bir nedene baðlý olmaksýzýn serumda bu antikorlarýn pozitif olduðu vakalar primer antifosfolipid sendromu (APS) olarak bilinir ve tekrarlayan düþükler, trombositopeni, nörolojik ve kardiyovasküler bozukluklar yanýnda arteriyel ve venöz trombozlarla seyreder. Antifosfolipid antikorlarýn daha çok protein C ile etkileþime girerek, edinsel APC direncine neden olduðu düþünülmektedir. Ayrýca, endotelden prostasiklin ve tpa salýnýmýný da etkilediði sanýlmaktadýr. Bu antikorlar kollajen doku hastalýðý, kanser, enfeksiyonlar ve bazý ilaçlara baðlý olarak ortaya çýktýklarýnda sekonder antifosfolipid antikor sendromundan söz edilir. Primer antifosfolipid sendromu klinik olarak 4 tipe ayrýlmakta olup bunlar; DVT ve akciðer embolisi ile seyrediyorsa tip I, koroner, aort ve periferik arterlerde trombozla seyrediyorsa tip II, retinal ve beyin damarlarýnda tromboz ve geçici iskemik ataklarla seyrediyorsa Yavuz BAYKAL ve Ark. tip III ve bu üç tipin kombinasyonlarý þeklinde seyrediyorsa tip IV olarak bilinir. Antifosfolipid antikorlar ve APC direnci trombotik hastalarda en sýk rastlanan defektlerdir. Bu defektlerin her ikisi de APC'ye cevapta bir yetersizliðe neden olabilir. Bununla beraber genetik olarak APC direncine yatkýn kiþilerde, koagulasyon proteinlerinin fosfolipid yüzeyle etkileþimini önleyen APS antikorlarýnýn koruyucu rolü göz önüne alýnmalýdýr. Oral kontraseptifler ve diðer hormonal steroidler: Önceki yýllarda kullanýlan yüksek östrojen miktarlarý içeren (100 mcgr ve üzeri) oral kontraseptiflerin (OKS) içindeki östrojen miktarlarý tromboz riskini azaltmak için düþürülmüþtür (20). Son yýllarda yapýlan bir çalýþmada oral kontraseptif kullananlarda tromboz riskinin 4.2 kat arttýðý tespit edilmiþtir. 30 mg etinil östrodiol ve 50 mg etinilestroidol içeren OKS'lerde risk ayný bulunmuþtur. Düþük östrojen düzeyi ile venöz tromboz riski azalýrsa da tromboz riski hala vardýr ve bu durum trombozda çok dramatik bir düþme saðlamamýþtýr (21). Östrojen içeriði 1 mg östradiol'e eþit olan OKS'lerde venöz tromboz riski 2.1 ile 3.6 kat arasýnda deðiþmektedir (22). Oral kontraseptifler özellkle genç kadýnlar tarafýndan kullanýldýðý için tromboz riski relatif olarak düþük olup yaklaþýk 1-4/10000 kadýn/yýldýr. Bunlar çok kullanýldýðý için yine de genç kadýnlarda trombozun en önemli nedenidir (23). OKS'lerdeki sadece östrojenler tromboz riski oluþturmazlar. Ayrýca III jenerasyon progesteronlar (desogestral, gestradene), II jenerasyon progesteronlara göre (Levonorgestrel) venöz tromboz riskini 2 kat arttýrmaktadýr (24). Hamilelik ve Puerperium: Hamilelikte tromboz riski 1000 kadýnda 0.13 ile 0.7 arasýnda bulunmuþtur. Puerperimda, tromboz riski hamilelikten daha yüksek olup doðum yapmýþ 1000 kadýnda risk 2.3 ile 6.2 oranýndadýr. Doðum sonrasý dönemde tromboz riski hamilelik dönemine göre kat daha fazladýr (25). Cerrahi ve Travma: Özellikle ortopedi ve beyin cerrahisi operasyonlarýndan sonra tromboz riski oldukça artmýþtýr. Kalça ve diz travmalarýnda sonra tromboz riski %30-50 arasýndadýr. Batýn, jinekolojik ve ürolojik operasyonlarda tromboz riski yine %40'lara kadar çýkmaktadýr(26). T Klin J Med Sci 1999,

5 Yavuz BAYKAL ve Ark. Maliginite ve diðer hastalýklar: Özellikle musin üreten adenokanserlerde risk çok daha yüksektir. Kanser vakalarýnýn %19 unda tromboz oluþtuðu tespit edilmiþtir. Tromboz riskini arttýran diðer durumlar; immobilite, paralizili hastalar, kardiyak hastalar, myeloproliferatif hastalýðý olanlardýr (27). Gen-Gen Etkileþimleri Ayný gendeki çift defekt gen-gen etkileþimi olarak tanýmlanýr. Homozigot Protein-C eksikliði olan hastalarda Protein-C aktivitesi yok veya çok azdýr, tromboz eðilimi çok yüksektir ve özellikle doðumdan çok kýsa bir süre sonra tromboza baðlý aðýr purpura geliþir. Homozigot Protein-S yetersizlikleri son derece seyrektir ve genellikle homozigot Protein-C yetersizlikleri ile birliktedir. Antitrombin III yetersizliði ile birlikte ender olarak görülür, genellikle hayatla baðdaþmaz ve doðumdan 3 hafta sonra ölürler (28). Antitrombin tip II heparin baðlanma yeri yetersizliðinde ise sadece homozigot olanlarda tromboz riski artmýþtýr. Homozigot F V Leidene sahip semptomatik hastalarýn çoðu kadýn olup bunlarda OKS'larýn kullanýmý ile risk 90 kat artar. Bu risk hemozigot FV Leidenli erkeklerde ve OKS kullanmayan kadýnlarda daha azdýr (29,30). Kombine genetik defektler: Kombine Protein-C, Protein-S ve antitrombin III eksikliði tanýmlanmýþsa da oldukça nadirdir (31). Bununla beraber, F V Leiden in Protein-C, Protein-S ve Antitrombin III ile birlikte eksiklikleri daha sýktýr. Kombine defektlerde tromboz riski çok daha fazla olmaktadýr (32). Trombofilik ailelerde F V Leiden ve Protein-C eksikliði birlikte olabilir ve bu durumda tromboz riski oldukça artar. Tromboz riski sadece protein-c yetmezliðinde %31, F.V Leiden olgularýnda %13 ve her ikisinin birlikte olduðu olgularda ise %73 oranda bulunmuþtur (33). Hiperhomosisteinemi ile FV Leiden arasýnda trombotik risk açýsýndan güçlü bir etkileþim vardýr(34). Tam aydýnlatýlmamýþ olmasýna raðmen her ikisi de birbirine sinerjistik etki göstermektedir (35,36). F V Leiden ile OKS'ler arasýnda da gizli bir etkileþim vardýr. F V Leidenli olgularda risk 6.9 iken, her ikisinin birlikte olduðu olgularda ise risk 34.7 tür (37). Hamilelik ve puerperium da antitrombin III eksikliði en yüksek riske sahip olanýdýr. Protein-S eksikliði hamilelik dönemi boyunca trombotik risk yönünden artýþ eðilimi VENÖZ TROMBOZ ÝLE ÝLÝÞKÝLÝ RÝSK FAKTÖRLERÝ göstermemektedir (38). F V Leiden anormalliði ve antifosfolipid sendromun beraber olduðu olgularda trombotik risk oldukça yüksektir (39). Tromboz anamnezi olan 78 kadýnda yapýlan bir çalýþma sonuçlarýna göre, anti-kardiyolipin antikorlar, lupus antikoagulanlarý ve APC rezistansý arasýnda güçlü bir sinerjistik etki görülmekte ve tromboz riski %22'lere ulaþmaktadýr (40). Her ikisinin birlikte olduðu durumlarda risk 5 kat artmýþtýr ki, bu da bize sinerjistik bir etkinin varlýðýný gösterir (41). Protein-S, Protein-C yetmezliði veya antitrombin III yetersizliði olanlarda cerrahiden sonra trombotik komplikasyonlar %20'nin üzerine çýkmaktadýr. Özellikle venöz tromboz açýsýndan cerrahi baþlý baþýna bir risk faktörü oluþturmaktadýr. KAYNAKLAR 1. Ridker PM, Hennekes CH, Selhub J, et al. Interrelation of hyperhomocysteinemia, factor V Leiden, and risk of future venous thrombosis. Circulation 1997; 95: Mayer EL, Jacobsen DW, Robinson K. Homocystein and coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 1996; 125: Reitsma PH, Bernardi F, Doig RG, et al. Protein C deficiency: A database of mutations, 1995 update. Thromb Haemost 1995; 73: Koster T, Rosendaal F, Briet E, et al. Protein C deficiency in a controlled series of unselected outpatients: An infrequent but clear risk factor for venous thrombosis (Leiden Thrombophilia Study). Blood 1995; 85: Zöller B, Garcia P, Dahlback B. Evaluation of the relationship between protein S and C4b-binding protein isoforms in hereditary protein S deficiency demonstrating type I and type III deficiencies to be phenotypic variants of the same genetic disease. Blood 1995; 85: Aiach M, Gandrille S, Emmerich J. A review of mutations causing deficiencies of antithrombin, protein C and protein S. Thromb Haemost 1995; 74: Allart CF, Briet E. Familial venous thrombophili. Thromb- Haemost 1994; Lane DA, Olds RJ, Thein SL. Antithrombin III: Summary of first database update. Nucleic Acids Res 1994; 22: Tait RC, Walker ID, Perry DJ, et al. Prevalence of antithrombin deficiency in the healthy population. Br J Haematol 1994; 87: Kalafatis M, Haley PE, Lu D, et al. Proteolytic eventss that regulate factor V activity in whole plasma from normal and activated protein C resistant indivudials during clotting. Blood 1996; 87: Bom JG, Bots ML, Haverkate F, et al. Reduced response to APC is associated with increased risk for cerebrovascular disease. Ann Intern Med 1996; 125; T Klin Týp Bilimleri 1999, 19

6 VENÖZ TROMBOZ ÝLE ÝLÝÞKÝLÝ RÝSK FAKTÖRLERÝ 12.Fermo I, D'Angelo SV, Paroni R, et al. Prevalence of moderate hyperhomocysteinemia in patients with early-onset venous and arterial occlusive disease. Ann Intern Med 1995; 123: Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, et al. A common genetic variation in the 3'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996; 88: Den Heijer M, Blom HJ, Gerrits WB, et al. Is hyperhomocysteinemia a risk factor for recurrent venous thrombosis? Lancet 1995; 345: Ankri A, Chadefaux V, Kara Mostefa A, et al. Does the prevalent mutation 677T in the MTHF reductase gene contribute to hyperhomocysteinemia related to vascular disease? Blood 1996; 88: Kluijtmans LA, Den Heijer M, Reistma PH, et al. Thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase and factor V Leiden in the risk of deep-vein thrombosis. New Eng J Med 1997; 335; Den Heijer M, Koster T, Blom HJ, et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1996; 334:759-62, 18.Koster T, Blann AD, Briet E, et al. Role of clotting factor VIII in effect of von Willebrand factor on occurrence of deep-vein thrombosis. Lancet 1995; 345: O'Donnell J, Tuddenham EGD, Manning R, et al. High prevalence of elevated FVIII levels in patients referred for thrombophilia screening is due to increased synthesis independent of the acute phase reaction. Blood 1996; 88: World Health Organization: Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives. Lancet 1995; 346: Bloemenkamp KW, Rosendaal FR, Helmerhorst FM, et al. Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deepvein thrombosis associated with oral contraceptives containing a thirt-generation progestagen. Lancet 1995; 346: Daly E, Vessey MP, Hawkins MM, et al. Risk of venous thromboembolism in users of hormone replacement therapy. Lancet 1996; 348: Vandenbroucke JP, Koster T, Briet E, et al. Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet 1994; 344: Spitzer WO, Lewis MA, Heinemann LA, et al. Third generation oral contraceptives and risk of venous thromboembolic disorderss. Br Med J 1996; 312: Koster T. Deep-vein thrombosis. A population-based casecontrol study: Leiden-vein thrombophilia study. Thesis, Leiden, Rijksuniversiteit Leiden, Yavuz BAYKAL ve Ark. 26.Geerts WH, Code KI, Jay RM, et al. A prospective study of venous thromboembolism after major trauma. N Engl Med 1994; 331: Nordström M, Lindblad B, Bergqvist D, et al. A prospective study of the incidence of deep-vein thrombosis within a defined urban population. J Intern Med 1992; 232: Rosendaal FR, Koster T, Vandenbroucke JP, et al. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden Blood 1995; 85: Rees MM, Rodgers GM. Homocysteinemia: Association of a metabolic disorder with vascular disease and thrombosis. Thrombosis Res 1993; 71: Engbertsen AM, Franken DG, Boers GHJ, et al. Thermolabile 5.10-methylenetetrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia. Am J Hum Genet 1995; 56: Koeleman BP, Reitsma PH, Allaart CF, et al. Activated protein C resistance as an additional risk factor for thrombosis in protein C-deficient families. Blood 1994; 84: Beauchamp NJ, Daly ME, Cooper PC, et al. Molecular basis of protein S deficiency in three families also showing independent inheritance of factor V Leiden. Blood 1996; 88: Boven HH, Reitsma PH, Rosendaal FR, et al. Factor V Leiden (FV R506Q) in families with inherited antithrombin deficiency. Thromb Haemost 1996; 75: Mandel H, Brenner B, Berant M, et al. Coexistence of hereditary homocystinuria and factor V leiden-effect on thrombosis. N Eng J Med 1996; 334: Quere I, Lamarti H. Thrombophilia, homocystinuria and mutation of the factor V gene. N Engl J Med 1996; 335: Ridker PM, Hennekens CH, Selhub J, et al. Interrelation of hyperhomocyst(e)inemia, factor V Leiden, and risks of future venous thromboembolism. Circulation 1997; 96; Papinger I. Schneider B, and GTH study group: Thrombotic risk of women with hereditary antithrombin III, protein C and protein S-deficiency taking oral contraceptive medication. Thromb Haemost 1994; 71: De Stefano V, Leone G, Mastrangelo S, et al. Thrombosis during pregnancy and surgery in patients with congenital deficiency of antithrombin II, protein C, protein S. Thromb- Haemost 1995; 74: Dizon TD, Hutchison C, Silver F, et al. The FV Leiden mutation which predisposes to thrombosis is not common in patient with anti phospholipid syndrome Thromb. Haemost 1995; 74: Simantou R, Lo SK, Salmon JE, et al. FV Leiden increases the risk of thrombosis in patients with antiphospholipid antibodies. Thromb Res 1996; 84: Melnyk A, Theriault R, Andreeff M, et al. Factor V leiden and the risk of thrombosis in patients with solid tumors: A prospective case-control study: Blood 1996; 88:176. T Klin J Med Sci 1999,