Protein C, Protein S Eksikliği, Aktive Protein C Rezistansı ve Faktör V Leiden Mutasyonuna Bağlı Tekrarlayan Pulmoner Tromboemboli Olgusu #

Transkript

1 Protein C, Protein S Eksikliği, Aktive Protein C Rezistansı ve Faktör V Leiden Mutasyonuna Bağlı Tekrarlayan Pulmoner Tromboemboli Olgusu # Nazire UÇAR, A. Berna DURSUN, Sibel ALPAR, Tuba KARAKAYA, Bahar KURT Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, ANKARA # Bu çalışma, Toraks Derneği 6. Yıllık Kongresi (23-26 Nisan 2003, Antalya) nde sunulmuştur. ÖZET Otuz yaşında erkek hasta iki gündür olan öksürük, nefes darlığı, yan ağrısı ve 10 gün önce ortaya çıkan sol bacakta ağrı ve şişlik yakınmaları ile başvurdu. İki yıl önce de pulmoner tromboembolizm tanısıyla hastaneye yatırılmıştı. Bu nedenle hastada tekrarlayan pulmoner tromboembolizm düşünüldü. D-dimer yüksek bulundu. Toraks bilgisayarlı tomografi (BT) anjiyografisinde, sağ pulmoner arter distalinde lober ve segmental dallara uzanım gösteren, sol inen pulmoner arterde trombüs ile uyumlu hipodens alanlar görüldü. Ventilasyon/perfüzyon (V/P) sintigrafisinde sağ akciğerde ventilasyon defekti yokken multipl perfüzyon defektleri izlendi. Alt ekstremite Doppler ultrasonografide solda derin venlerde akut trombüs izlendi. Protein C ve protein S düzeyleri düşük bulundu. Antitrombin III normal düzeydeydi. Faktör V Leiden (FVL) mutasyonu (G1691A) ve ciddi aktive protein C rezistansı (APC-R) saptandı. Aile taramasında çocukları ile annebabasında da protein C eksikliği, APC-R ve/veya FVL saptandı. Tekrarlayan pulmoner tromboemboli ve/veya venöz tromboz olgularında etyolojinin mutlaka araştırılması gerektiğini vurgulamak amacıyla sunulmuştur. ANAHTAR KELİMELER: Protein C, protein S, aktive protein C rezistansı, faktör V Leiden mutasyonu, pulmoner emboli SUMMARY A CASE OF RECURRENT PULMONARY THROMBOEMBOLISM DUE TO PROTEIN C, PROTEIN S DEFICIENCY, ACTIVATED PROTEIN C-RESISTANCE AND FACTOR V LEIDEN MUTATION Thirty-year old male patient admitted suffering from cough, chest pain, dyspnea for two days and swelling of his left leg for 10 days. He had hospitalization history of pulmonary thromboembolism two years ago. Accordingly, recurrent pulmonary embolism was considered. D-dimer concentration was high. There were thrombosis in both right pulmonary artery extended to lobar and segmental branches and left descendent pulmonary artery on his computed thorax angiography. On V/Q scintigraphy, multipl segmental perfusion defects with normal ventilation in right lung were observed. Multiple acute thrombosis in the deep venous system of the left lower extremity were established by Doppler ultrasound. Protein C and protein S levels were low. Antithrombin III was normal. Factor V Leiden (FVL) mutation (G1691A) was detected. There was severe activated protein C resistance (APC-R). Protein C deficiency, APC-R and FVL mutation were also found in his children and parents. The case was presented in order to emphasize that etiology should be investigated in recurrent pulmonary embolism and/or venous thrombosis cases. KEY WORDS: Protein C, protein S, activated protein C resistance, factor V Leiden mutation, pulmonary embolism 90

2 Protein C, Protein S Eksikliği, Aktive Protein-C Rezistansı ve Faktör V Leiden Mutasyonuna Bağlı Tekrarlayan Pulmoner Tromboemboli Olgusu GİRİŞ Genetik defektlerin iki veya daha fazlası aynı kişide var ise venöz tromboemboli (VTE) riski daha yüksektir ve tromboz daha genç yaşta ortaya çıkmaktadır (1-3). Aktive protein C rezistansı (APC-R) kalıtsal tromboz sebeplerinin en sık görülenidir. APC-R vakalarının %90-95 inde faktör V Leiden (FVL) mutasyonu mevcuttur. Bu mutasyon, faktör V geninde 506. sıradaki arginin ile glutaminin yer değiştirmesi sonucu meydana gelen tek nokta mutasyonudur (1,4). FVL mutasyonu prevalansı genel popülasyonda %2-15 arasında değişir (5). Heterozigot FVL mutasyonu saptanan hastaların %10-15 inde aynı zamanda heterozigot protein C (PC) eksikliği ve %22 sinde protein S (PS) eksikliği saptanmıştır (1). PS eksikliği olan ailelerin %40 ında aynı zamanda FVL mutasyonunun da olduğu bildirilmiştir (2,3). FVL heterozigot taşıyıcılarında VTE riskinin yedi kat fazla olduğu tespit edilmiştir (6). Türkiye de heterozigot FVL mutasyonu prevalansı, bir çalışmada %7.1 olarak bulunmuştur (7). Başka bir çalışmada, sağlıklı yenidoğanda %11.9, erişkinde %9 olmak üzere daha önce bildirilenlerden oldukça yüksek oranda saptanmıştır (8). Yine Türkiye den bildirilen bir çalışmada pulmoner emboli ve/veya derin ven trombozu (DVT) olan olgularda FVL mutasyonu prevalansı %24.4 ve %17.8, protrombin 20210A mutasyonu %8.1 ve %4.4 olarak bulunmuştur (9). Erken yaşta görülen tromboembolilerde, belirgin bir risk faktörü olmaksızın tekrarlayan tromboz ve ailesel tromboz varlığında etyolojik faktör olarak ailesel hiperkoagülabilite hastalıklarından birinin akla getirilmesi gerektiğini vurgulamak amacıyla olgu sunulmuştur. OLGU Otuz yaşında erkek hasta, son 2 gündür mevcut olan ve ani başlayan öksürük, nefes darlığı, yan ağrısı, 10 gün önce ortaya çıkan, sol bacakta ağrı ve şişlik yakınmaları ile başvurdu. Derin nefes almakla bıçak saplanır tarzda yan ağrısı tarif ediyordu. Özgeçmişinde; iki yıl önce pulmoner emboli (PE) ve DVT tanısıyla hastaneye yatış öyküsü mevcuttu. Üç ay süreyle antikoagülan tedavi almıştı. Şoförlük yapıyordu ve 36 paket/yıl sigara öyküsü mevcuttu. Soygeçmişinde; babasında bacakta damar tıkanıklığı ve serebrovasküler olay tarif ediyordu. Fizik muayenesinde; TA: 100/60 mmhg, nabız: 130/dakika, solunum sayısı: 20/dakika, ateş: 36.7 C bulundu. Genel durumu orta, bilinci açık, kooperasyon ve oryantasyon tamdı. Solunum sistemi muayenesinde, sağ bazalde solunum sesleri azalmıştı. Sol alt ekstremitede şişlik, ısı artışı ve hassasiyet mevcuttu. Homans belirtisi pozitifti. Ayaklarda her iki dış malleol üzerinde yüzeyel varisler, sol uyluk ve bacakta yüzeyel venlerde belirginleşmeler mevcuttu. Laboratuvar bulguları; Hb: 13 g/dl, Hct: %41, trombosit: /mm 3, beyaz küre: /mm 3, sedimentasyon: 45 mm/saat idi. Açlık kan şekeri: 103 mg/dl, albümin: 4.1 g/dl, total protein: 7.2 g/dl, T. bilirubin: 0.4 mg/dl, BUN: 10 mg/dl, kreatinin: 0.9 mg/dl, Na: 138 meq/l, K: 4.1 meq/l, Cl: 97 meq/l, AST: 9 IU/L, ALT: 21 IU/L, ALP: 37 IU/L, GGT: 28 IU/L, LDH: 384 IU/L, Ca: 7.8 meq/dl. D-dimer: 1455 µg/l ( ), fibrinojen: 6.27 g/l ( ) olarak bulundu. Arteriyel kan gazı; ph: 7.48, PCO 2 : 30.9 mmhg, PO 2 : 57 mmhg, HCO 3 : 23.6 mmhg idi. Akciğer grafisinde; bilateral diyafragmalar eşit, sağda diyafragma üzerinde lineer atelektazik görünüm izlendi (Resim 1). Ventilasyon-perfüzyon sintigrafisinde; sağ akciğerde ventilasyon defekti olmadan, multipl üst ve orta lobda büyük perfüzyon defektleri saptandı (Resim 2). Resim 1. Akciğer grafisinde bilateral diyafragmalarda eşitlik ve sağ diyafragma üzerinde lateralde lineer atelektazik görünüm. 91

3 Uçar N, Dursun AB, Alpar S, Karakaya T, Kurt B. Resim 2. Perfüzyon sintigrafisinde üst ve orta lobda multipl, büyük perfüzyon defektleri. Toraks bilgisayarlı tomografi (BT) anjiyografisinde; sağ pulmoner arter distalinde lober ve segmental dallara uzanım gösteren geniş trombüse ait hipodens görünümler ve sol pulmoner arter inen dalında trombüse ait olduğu düşünülen fokal hipodens alanlar görüldü (Resim 3). Alt ekstremite Doppler ultrasonografi (USG) de; sol süperfisiyal femoral ven, common femoral ven ve popliteal venlerde akut trombüsle uyumlu görünüm mevcuttu. Antifosfolipid IgM ve IgG negatif idi. Antitrombin III (AT-III) düzeyi, %76 (75-125), PC düzeyi, %19.5 (70-140) ve PS düzeyi, %27.3 (70-123) bulunan hastada, genetik çalışmada heterozigot FVL mutasyonu (G1691A) saptandı (Tablo 1). Aile taramasında çocukları ile anne-babasında da PC ve PS eksikliği ile APC-R ve/veya FVL mutasyonu saptandı (Tablo 1). TARTIŞMA Erken yaşta görülen tromboembolilerde, belirgin bir risk faktörü olmaksızın tekrarlayan tromboz ve ailesel tromboz varlığında etyolojik faktör olarak ailesel hiperkoagülabilite hastalıklarından biri akla getirilmelidir (1,10). Resim 3. Toraks BT anjiyografisinde sağ pulmoner arter distalinde geniş trombüse ait hipodens görünüm. APC-R, en sık görülen (yaklaşık %50) kalıtsal tromboz nedenidir. Otozomal dominant (OD) geçişlidir. APC-R nin nedeni, faktör V teki nokta mutasyonudur. Faktör V te arginin yerine glutamin gelmesi ile FVa, APC tarafından inaktive edilmeye dirençli hale gelir ve buna faktör V Leiden mutasyonu (FVL) denir. Böylece pıhtılaşmaya eğilim artar. Normalde PC, etkisini arttıran bir kofaktör olan PS ile birlikte, FVa ve 92

4 Protein C, Protein S Eksikliği, Aktive Protein-C Rezistansı ve Faktör V Leiden Mutasyonuna Bağlı Tekrarlayan Pulmoner Tromboemboli Olgusu Tablo 1. Hasta ve yakınlarının protein C, S, APC-R, AT-III, FVL ve protrombin mutasyonu sonuçları. Hasta Babası Annesi Çocuğu (9 yaş) Çocuğu (2 yaş) PC (70-140) PS (70-123) 35.3?? APC-R ( ) ?? AT-III (75-125) FVL mutasyonu Heterozigot Heterozigot? Heterozigot Heterozigot Protrombin Normal Normal? Normal Normal mutasyonu PC: Protein C, PS: Protein S, APC-R: Aktive protein C-rezistansı, AT-III: Antitrombin III, FVL: Faktör V Leiden. FVIIIa nın pıhtılaştırıcı etkilerini ve trombin oluşumunu engeller. APC-R olan hastaların %90-95 inde neden FVL mutasyonudur (11). Kalıtsal PC eksikliği, OD dir. PC ve PS, K vitaminine bağımlı, protrombin grubundan, işlevi için kalsiyum gereken, serumda bulunan, dayanıklı faktörlerdir. Venöz tromboz ya da PE ile başvuranların %6-10 unda kalıtsal PC eksikliği vardır. Genel toplumda 1/ sıklıkta görülür. Olguların bir kısmı geç adolesan dönemde tekrarlayan DVT ve PE ile gelirler. İlk tromboz atağı lu yaşlarda görülür. PC ve PS eksikliğinde AT-III eksikliğine göre daha sık yüzeyel ven trombozu vardır. Tromboz, olguların 2/3 ünde tekrarlar. İlk atakta %75 oranında trombozu agreve eden faktörler (gebelik, apendektomi, oral kontraseptif ilaçlar, travma, uzun süreli hareketsizlik gibi) bulunmuştur. PC eksikliğinde semptomsuz kişiler sıktır. Aynı ailede bile klinik bulgular değişken olabilmektedir (10-12). Bizim hastamızda ilk tromboz atağı 28 yaşında iken PE ve DVT şeklinde ortaya çıkmıştı. O dönemde üç ay süreyle antikoagülan tedavi alan ve daha sonra tedavisi kesilen hasta iki yıl sonra tekrarlayan PE ve DVT atağı ile başvurmuştu. Hasta şoför olduğundan uzun süreli hareketsizlik tromboz atağını agreve etmiş olabilir. Hastanın ailesinde, babada DVT ve SVO benzeri olay mevcuttu, antikoagülan tedavi almıyordu. Çocukları ise asemptomatikti. Aile taraması sırasında çocuklarda PC, PS eksikliği, APC-R ve FVL saptandı. Büyüğü dokuz yaşında erkekti, küçüğü iki yaşında kız çocuğu idi. Yenidoğan döneminde her ikisinde de bir sorun olmamıştı. Tromboembolizm tanısı almış çocuklarda yapılan bir çalışmada FVL prevalansı, yaşta %26, yaşta %13, > yaşta %30, kontrol grubunda %12 olarak bildirilmektedir (13). Kalıtsal PS eksikliği, OD dir. Açıklanamayan VTE de 45 yaşın altında %5-10 oranında bu etken sorumludur. Tromboz ilk kez yaşlarında ortaya çıkar. Tekrarlayan tromboz ve ailesinde tromboz olan olguların %50-60 ında APC-R (FVL) ya da PC, PS, AT-III eksikliği vardır (2,3). Tromboz tedavisinin klasik tedaviden farkı yoktur. İntravenöz heparin veya subkütan düşük molekül ağırlıklı heparin tedavisi başlanır. aptt kat arttırılır sonra varfarin eklenir. PTZ 1.5, 2.5 kat, INR 2-3 arası olunca heparin kesilip varfarine devam edilir. Bu hastalarda erken tanı ve uzun süreli K vitamini antagonisti kullanımı ile morbidite önlenebilir (14). Hastamıza düşük molekül ağırlıklı heparin ile tedavi başlandı ve daha sonra oral varfarinle tedaviye devam edildi. Altı aydan iki yıla dek süren antikoagülan tedavi ile ilk iki yılda VTE tekrarlama riski %22 den daha fazla oranda önlenir. Tekrarlama oranları geniş varyasyonlar göstermektedir. Bazı çalışmalarda genetik risk faktörleri olan ve olmayan kişiler arasında tekrarlama oranında fark olmadığı bildirilirken, diğer çalışmalarda FVL veya protrombin taşıyıcılarında tekrarlama riskinin fazla olduğu öne sürülmektedir. Tekrarlama nedenlerinin genetik nedenlere bağlı olup olmadığı açık değildir (15). Hastamız ilk tromboz atağında kısa süreli antikoagülan tedavi almış olup ikinci yılda aynı şekilde PE ve DVT atağı tekrarlamıştır. İlk atak sonrası uzun süreli veya birkaç kalıtsal risk faktörünün bir arada olması nedeniyle ömür boyu antikoagülan tedaviye alınsaydı, tekrarlama olasılığı önlenmiş olabilirdi. Hasta halen 93

5 Uçar N, Dursun AB, Alpar S, Karakaya T, Kurt B. oral antikoagülan tedavi almaktadır ve bu süre içinde tekrarlayan tromboz atağı saptanmamıştır. Öner ve arkadaşlarının olgularında da ikisinde kombine (heterozigot FVL ve PS eksikliği) trombofilik risk faktörü olması, diğerinde de heterozigot protrombin (G20210A) mutasyonu ile birlikte tekrarlayan tromboemboli hikayesi nedeniyle ömür boyu antikoagülan tedavi verilmesi önerilmiştir (16). Bizim hastamızın mesleğini ve kalıtsal risk faktörlerini göz önüne alarak, hastaya ömür boyu antikoagülan tedavi vermeyi uygun gördük. Olgunun iki yaşındaki kızında PC, PS eksikliği ve heterozigot FVL mutasyonu mevcut. AT-III, protrombin 20210A geni normal. Dokuz aylık oğlunda ise yine PC, PS eksikliği, heterozigot FVL mutasyonu mevcut, AT-III, protrombin 20210A geni normaldi. Trombofilik mutasyonu taşıyan ancak asemptomatik aile bireylerine profilaktik antikoagülan tedavi verilip verilmemesi de tartışmalıdır. Ancak genel görüş, asemptomatik kişilerde primer profilaksinin gerekmediği yönündedir (17,18). Ancak riskli periyotlarda antikoagülan profilaksinin yararlı olduğu bildirilmektedir (18). Hastamızın annesi ve iki çocuğuna asemptomatik olmaları nedeniyle profilaksi verilmedi. Babasında ise daha önce geçirilmiş DVT, SVO öyküsü bulunması nedeniyle hematoloji kliniğine başvurması önerildi. KAYNAKLAR 1. Herold CJ, Bankier AA, Burghuber OC, et al. Pulmonary embolism: pulmonary vascular disorders, vasculitides and hemorrhage. In: Albert RK, Spiro SG, Jett JR (eds). Comprehensive Respiratory Medicine. Philadelphia: Mosby, 1999: Koeleman BPC, Van Rumpt D, Hamulyak K, et al. Factor V Leiden: An additional risk factor for thrombosis in protein S deficient families? Thromb Haemost 1995;74: Zoller B, Bernsdotter A, Garcia de Frutos P, et al. Resistance to activated protein C as an additional genetic risk factor in hereditary deficiency of protein S. Blood 1995;85: Dahlback B. Inherited thrombophilia: resistance to activated protein C as a pathogenetic factor of venous thromboembolism. Blood 1995;85: Rees DC, Cox M, Clegg JB. World distribution of factor V Leiden. Lancet 1995;346: Koster T, Rosendaal FR, de Ronde H, et al. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study. Lancet 1993;342: Gürgey A, Mesci L. The prevalence of factor V Leiden (1691GA) mutation in Turkey. Turk J Pediatr 1997; 39: Atasay B, Arsan S, Günlemez A, et al. Factor V Leiden and prothrombin gene 20210A variant in neonatal thromboembolism and in healthy neonates and adults: a study in a single center. Pediatr Hematol Oncol 2003; 20: Okumus G, Kiyan E, Arseven O, et al. Inherited thrombophilic risk factors in venous thromboembolism. ERS Abstract book. 2002, Stockholm, P Aiach M, Gandrille S, Emmerich J. A review of mutations causing deficiencies of antithrombin, protein C ve protein S. Thromb Haemost 1995;74: Bertina RM, Reitsma PH, Rosendal FR, et al. Resistance to activated protein C and factor V Leiden as risk factors for venous thrombosis. Thromb Haemost 1995;74: Koeleman BPC, Reitsma PH, Allaart CF, et al. Activated protein C resistance as an additional risk factor for thrombosis in protein C deficient families. Blood 1994; 84: Aschka I, Aumann V, Bergmann F, et al. Prevalence of factor V Leiden in children with thrombo-embolism. Eur J Pediatr 1996;155: Şahin A. Antikoagülan tedavi. Metintaş M, ed. Pulmoner Tromboemboli. ASD Toraks Yayınları. Eskişehir: Metin Ofset, 2001: Middeldorp S, Buller HR. How to decide on the optimal duration of anticoagulant theraphy in carriers of the factor V Leiden mutation. Thromb Haemost 2000;84: Öner F, Kaya A, Doğan R ark. Venöz tromboembolizmde kalıtsal risk faktörleri. Tüberk Toraks 2003;51: Martinelli I, Bucciarelli P, Margaglione M, et al. The risk of venous thromboembolism in family members with mutations in the genes of factor V or prothrombin or both. Br J Haematol 2000;111: Langois NJ, Wells PS. Risk of venous thromboembolism in relatives of symptomatic probands with thrombophilia: a systematic review. Thromb Haemost 2003;90: Yazışma Adresi Nazire UÇAR Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi ANKARA nazireucar@hotmail.com 94