Dr. H. Atilla Özkan Yeditepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları ABD. Hematoloji BD, Kemik İliği Nakli Ünitesi

Transkript

1 GEBELİK ve TROMBOFİLİ Dr. H. Atilla Özkan Yeditepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları ABD. Hematoloji BD, Kemik İliği Nakli Ünitesi

2 DAMAR HASARI vwf DOKU FAKTÖRÜ SUBENDOTELİAL KOLLAJEN VIIa IXa TFPI PGI2 NO ADPaz TROMBOSİT ADHEZYONU ADP TXA2 Epi Protrombinaz Kompleksi Fosfolipid Ca ++ Va Xa TROMBİN FİBRİNOJEN VIIIa Pro C ve S AT III TROMBOSİT AGREGATLARI F XIIIa FİBRİN PAI-1 PLAZMİNOJEN HEMOSTATİK PLAK PLAZMİN tpa FİBRİN YIKIM ÜRÜNLERİ

3 Trombosit Fibrin Eritrosit

4 Patofizyoloji Genetik (Kalıtsal) Edinsel 4

5 GEBELERDE TROMBOFİLİ VE TROMBOEMBOLİZM

6 GEBELERDE TROMBOFİLİ VE TROMBOEMBOLİZM

7 GEBELERDE TROMBOFİLİ VE TROMBOEMBOLİZM

8 GEBELERDE TROMBOFİLİ VE TROMBOEMBOLİZM VTE 1-2/1000 gebelik, Relatif risk 4.2 VTE / PE maternal ölümlerin en sık sebebi / Antepartum period 7-10 kat artmış risk Postpartum period kat artmış risk VTE; 80% DVT 20% P. Emboli (postpartum daha ağır- 80% fatal) Arterial tromboemboli daha nadir, ancak 3-4 kat artmıştır

9 VENÖZ STAZ Pelvik venlere uterus basısı Sol iliak venin sağ iliak arter tarafından basısı Ven düz kas tonusunda hormon aracılı azalma VIRCHOW ÜÇLÜSÜ KOAGÜLASYON DEĞİŞİKLİKLERİ ENDOTEL HASARI Venöz distansiyon ve kompresyona bağlı

10 GEBELİKTE FİZYOLOJİK DEĞİŞİKLİKLER Östrojen ve progesteron dönemsel artar Fibrinojen, F V, F VII, F VIII, F X, XII ve vwf artar Plazminojen aktivatör inhibitör -1 ve 2 aktivitesi artar Serbest Protein S düzeyi azalır 2. ve 3. trimesterda aktive protein C rezistansı artar GEBELİKTE TROMBOEMBOLİ GELİŞME RİSKİ ARTAR

11 Gebelik İlişkili Tromboembolizm Sıklıkla proksimal, şiddetli ve genelde sol alt ekstremitede (sol iliak ven kompresyonu) Distal DVT her iki alt ektremite için eşit oranda Tanı koymak daha zor USG (Doppler, Kompresyon) PA Akc Akc Sintigrafisi BT D-Dimer gebelikte fizyolojik olarak arttığından PE yi dışlamak için kullanılmaz. Ancak negatif prediktif değeri yüksek

12 GEBELİKTE VTE TEDAVİSİNDE ve PROFLAKSİSİNDE HANGİ ANTİTROMBOTİK AJANI SEÇELİM? DÜŞÜK MOLEKÜLER AĞIRLIKLI HEPARİN (DMAH)

13 Antitrombotik Tedavi Komplikasyonları Teratojenite Kanama Fetal kayıp Fetal Komplikasyonlar UFH ve DMAH; Plasentadan geçmezler. Bu nedenle fetus için güvenlidirler VKA; Plasentadan geçerler. Embriyopati ve SSS anormalileri Gebelik kaybı Fetal kanama

14 Fondaparinux; Invitro çalışmalarda plasentayı geçmediği saptandı 5 yenidoğan umbulikal kord kanında antifaktör Xa aktivitesi Dabigatran, Rivoroksaban ve Apixaban; Klinik çalışmalarda dışlanmışlardır Hayvan çalışmalarında toksisiteler bildirilmiştir Bu nedenle gebelerde kullanılması önerilmemektedir. Aspirin; Plasentayı geçer ve hayvan çalışmalarında konjenital anomali riskini arttırabileceği gösterilmiştir 2. ve 3. trimesterda kullanımı komplikasyon riskini arttırmıyor İlk trimesterda kullanımı gastroşizis riskini hafif arttırıyor (OR:2.37)

15 Antitrombotik Tedavi Komplikasyonları Kanama Maternal Komplikasyonlar Osteoporoz (UFH den daha az, normal gebelik ile benzer) Heparin indüklenmiş tromboz (HIT) Cilt reaksiyonları Cilt nekrozu

16 Antitrombotik Tedavi Kanama için risk faktörleri Aktif olarak doğum öncesi ve doğum sonrası kanaması olanlar ş iddetli kanama riski olanlar (plasenta previa gibi) Kanama diatezi olanlar (Von Willebrand, hemofili veya edinilmiş koagülopati gibi) Trombositopenisi olanlar (trombosit sayımı <75.000) Son 4 hafta ic erisinde akut inme gec irenler Ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olanlar (GFR<30) Ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olanlar (protrombin zamanı normal sınırların üstünde olanlar) Kontrolsüz hipertansiyonu olanlar (sistolik kan basıncı 200mmHg ve diastolik kan basıncı 120mmHg olması)

17

18

19 DMAH Molekül ağırlığı (Da) Anti Xa : Anti IIa Biyoyararlanım (sc uygulama) Yarı ömür (sa) Bemiparin (Hibor ) Enoksaparin (Clexane) Nadroparin (Fraxiparin/ Fraxodi) Dalteparin (Fragmin) Tinzaparin (Innohep) % 5, % 4, % 3, % 2, % 3,0 UFH Expert Review of Cardiovascular therapy, July 2008, Vol. 6, No. 6, Pages

20 Gebelik İlişkili Tromboembolizm Tedavi Yaklaşımı Akut DVT Gebelik boyunca ve postpartum en az 6 hafta süre ile düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) (En az 3 ay) DVT hikayesi olan gebe Postpartum en az 6 hafta proflaksi (DMAH veya Warfarin) Tekrarlama riski (gebelik/östrojen ilişkisiz) düşük VTE li gebelik Postpartum en az 6 hafta proflaksi (DMAH veya Warfarin) Tekrarlama riski yüksek (gebelik/östrojen ilişkili veya provakasyonsuz )VTE li gebelik Antepartum (DMAH) ve postpartum en az 6 hafta proflaksi (DMAH veya Warfarin)

21 DOĞUMDA ve POSTPARTUM DÖNEMDE ANTİTROMBOTİK TEDAVİYİ NASIL İDARE EDELİM? Tedavi dozunda, günde 2 kez uygulanan DMAH tedavisi doğumdan 24 saat önce kesilmelidir. Proflaksi dozunda, günde 1 kez uygulanan DMAH tedavisi doğumdan 12saat önce kesilmesi güvenlidir Antikoagulan tedavi, doğum sonrası hemostaz sağlandığı an tekrar başlanmalıdır DMAH komplikasyonsuz doğum sonrası genel olarak saat sonra başlanabilir. Epidural katater sonrası DMAH başlanması için 24 st beklenmelidir Proflaktik olarak Warfarin kullanılacak ise ilk doz DMAH ile birlikte başlanmalı INR en az 2 olduktan sonra DMAH kesilebilir Hem Warfarin hem de DMAH, emziren annelerde güvenle kullanılabilir

22 KALITSAL TROMBOFİLİLER Düşük Riskli Kalıtsal Trombofililer Heterozigot Factor V Leiden Heterozigot prothrombin G20210A Protein S eksikliği Protein C eksikliği Yüksek Riskli Kalıtsal Trombofililer Homozigot Factor V Leiden Homozigot prothrombin G20210A Double Heterozigot ( factor V Leiden + prothrombin mutasyonu) Antithrombin eksikliği Homozigot MTHFR mutasyonu (C677T, 1298C) hem gebe hem de gebe olmayan kadında VTE riskini arttırmamaktadır

23 Kalıtsal Trombofililerin Sıklığı

24 Kalıtsal Trombofilili hastaların asemptomatik yakınlarında VTE görülme riski

25 Gebelik ve Trombofili Gebelikte gelişen tromboembolik olayların 20-50% si trombofilik hastalığa bağlı Gebelik ve VTE Riski Homozigot FVL mutasyonu x 34 Heterozigot FVL mutasyonu x 8 Homozigot Protrombin G20210A gen mutasyonu x 26 Heterozigot P G20210A gen mutasyonu x 7 Gebelik İlişkili Pozitif Prediktif Değerler FVL mutasyonu 1/500 Protrombin G20210A gen mutasyonu 1/200 Çift Heterozigot (P G20210A + FVL) 4.6/100 Protein C eksikliği 1/113 Antitrombin eksikliği 1/3 Total Tromboz Hızı 0.7/1000 gebelik

26

27 TROMBOFİLİ ve GEBELİK KOMPLİKASYONLARI Normal Popülasyonda Düşük oranı 15% 2 gebelik kaybı 5% Çok da az değil!!! Bazı vaka-kontrol ve retrospektif çalışmalarda trombofili ( heterozigot FVL, heterozigot PGM ve Protein C ve S eksikliği) > 10. hafta sonrası fetal kayıp ve > 20. hafta sonrası tekrarlamayan fetal kayıp ile ilişkili bulunmuş Ancak, prospektif çalışmaların çoğunda bu ilişki gösterilememiştir Heterozigot FVL (+) olan kadınlarda konsepsiyon daha kısa (11 vs 23 hf) Reproduktif teknolojiler ile sağlanan gebeliklerde kalıtsal trombofili varlığı daha yüksek canlı doğum oranları ile ilintilidir. Bu sebeple IVF başarıszlığı Trombofili taraması için endikasyon değildir

28 TROMBOFİLİ ve GEBELİK KOMPLİKASYONLARI Spontan Abortus, Fetal kayıp ve Ölü doğum Büyük, prospektif çalışmaların çoğunda (birkaçı hariç) Kalıtsal trombofili ile erken ya da geç fetal kayıp arasında ilişki gösterilememiştir Bazı vaka-kontrol ve retrospektif çalışmalarda ise genel olarak trombofili ile özellikle geç fetal kayıp arasında ilişki saptanmıştır 31 vaka- kontrol, kohort çalışmanın metanalizi FVL < 13 hf tekrarlayan erken fetal kayıp (OR: 2) > 22 hf tekrarlayan geç fetal kayıp (OR: 7.8) >19. hf geç tekrarlamayan fetal kayıp (OR: 3.26) PGM erken tekrarlayan (OR: 2.56) ve geç tekrarlamayan (OR: 2.3) Protein S eksikliği geç tekrarlamayan fetal kayıp (OR: 14.7) Protein C ve AT eksikliği ilişki gösterilememiş

29 TROMBOFİLİ ve GEBELİK KOMPLİKASYONLARI Spontan Abortus, Fetal kayıp ve Ölü doğum Fetal kayıp 8.8% vs 2.3% DMAH tedavisi alan trombofili gebelerde gebelik ilintili komplikasyonlar DMAH kullanılmayan normal gebelerden daha az

30 TROMBOFİLİ ve GEBELİK KOMPLİKASYONLARI Fetal Büyüme Geriliği Çalışmaların sonuçları farklılıklar gösteriyor Genel olarak Kalıtsal Trombofili ile kuvvetli bir ilişki olmadığı kabul ediliyor Preeklamsi Çalışmalardan elde edilen kanıtlar Kalıtsal Trombofili nin preeklamsi riskini arttırdığını göstermiyor Plasenta Dekolmanı (Abrupsiyo Plasenta) Çalışmalardan elde edilen kanıtlar Kalıtsal Trombofili nin plasenta dekolmanı arasında ilişki yok Açlık kan Homosistein > 15 mmol/l

31 Gebelik ve Trombofili Tedavi yaklaşımı

32

33 Tedavi Yaklaşımı Gebelik ve Trombofili Tedavi Yaklaşımında Önemli Unsurlar Mutasyon Tipi - Homozigot / Heterozigot? VTE öyküsü? (hastada veya birinci derece akrabada) Gebelik komplikasyon öyküsü? (geç fetal kayıp) Aile hikayesi? Homozigot FVL veya P Gen Mut + Aile hikayesi (+) ve VTE öyküsü (-) Antepartum ve Postpartum en az 6 hafta proflaksi (DMAH) Diğer tüm trombofili durumları + Aile hikayesi (+) ve VTE öyküsü (-) Antepartum dönemde yakın takip ve Postpartum en az 6 hafta proflaksi (DMAH veya Warfarin) Diğer tüm trombofili durumları + Aile hikayesi (-) ve VTE öyküsü (+) Postpartum en az 6 hafta proflaksi (DMAH veya Warfarin)

34 Gebelik ve Antifosfolipid Sendromu (AFS) Trombofili ve fetal kayıp arasındaki ilişki NET (kanıt düzeyi en yüksek) Tanı Kriterleri Klinik; 3 1. trimester fetal kayıp veya hafta sonrası fetal kayıp veya hafta öncesi prematür doğum Laboratuvar (12 hafta ara ile doğrulanmış); Lupus antikuagulan (+) veya Anti-kardiyolipin Ab (+) ( Ig G veya Ig M) veya Anti-β-2 glykoprotein I Ab (+)

35

36 GEBELİK ve Antifosfolipid Sendromu (AFS) 3 fetal kayıp öyküsü olan kadınların 15% AFS AFS, kalıtsal trombofililere oranla fetal kayıp ile daha kuvvetli bir ilişkiye sahip Çalışmaların çoğunda heparin + aspirin proflaksisi > tekli aspirin veya heparin Ancak yakın zamanda sonuçlanan randomize çalışmaya göre ; DMAH + Aspirin vs tekli Aspirin - FARK YOK TEDAVİ YAKLAŞIMI AFS Gebe Antepartum DMAH veya UFH + Aspirin ( mg) 2 fetal kayıp / AFS (-) / Trombofili (-) - Proflaksi Ø AFS Tarama < 10 hafta 3 fetal kayıp veya trombofili + tekrarlayan düşük

37 Trombofili ve Gebelik Komplikasyonları Nasıl Önleyelim?

38 HANGİ HASTALARDA TROMBOFİLİ TARAMA TESTİ YAPALIM? Tekrarlayıcı olmayan risk faktörleri ilişkili VTE öyküsü varlığında İdiopatik (provakasyonsuz) veya tekrarlayan VTE öyküsü varlığında Oral kontraseptif ilaç veya gebelik ilintili VTE öyküsü Gebelik planlayan ve 1. derece akrabasında Yüksek riskli kalıtasal trombofili olan asemptomatik kadınlarda

39

40 HANGİ TARAMA TESTİNİ, NE ZAMAN YAPALIM?

41

42

43

44

45

46

47

48

49 ÖZET Kalıtsal Trombofili li gebeler, gebeliğe sekonder fizyolojik değişiklikler nedeniyle daha yüksek tromboembolik olay gelişme riskine sahip Yüksek riskli Kalıtsal Trombofili li gebelerde VTE riski daha yüksek VTE riski, ailesinde ya da kendinde VTE öyküsü olanda daha yüksek Bazı vaka-kontrol ve retrospektif çalışmalarda trombofili ile gebelik komplikasyonları arasında ilişki bulunmuş olsa da, prospektif çalışmaların çoğunda bu ilişki gösterilememiştir (AFS hariç) Trombofili varlığı için tarama, elde edilen sonuçlar tedavi kararını etkileyecek ise istenmelidir Plasenta ilişkili gebelik komplikasyonlarını önlemede antikoagulasyon önerilmemektedir (Geç fetal kayıp hasta bazlı karar)

50 ÖZET Proflakside ve tedavide kullanılması önerilen antikoagulan - DMAH Tedavi Yaklaşımında Önemli Unsurlar Mutasyon Tipi - Homozigot / Heterozigot? VTE öyküsü? (hastada veya birinci derece akrabada) Gebelik komplikasyon öyküsü? (geç fetal kayıp) Aile hikayesi? Diğer risk faktörleri (Obesite, uzamış immobilite vs..)

51 Sabrınız için teşekkürler