Yeni Kuflak Antipsikotiklerin Metabolik Yan Etkileri

Transkript

1 Araflt rmalar/researches Yeni kuflak antipsikotiklerin metabolik yan etkileri Yeni Kuflak Antipsikotiklerin Metabolik Yan Etkileri Levent Mete 1, P nar Çetinay Ünsal 1 ÖZET: Yeni kuflak antipsikotiklerin metabolik yan etkileri Atipik antipsikotiklerle birlikte flizofreni ve psikotik bozukluklar n tedavisinde umutlar artt ran yeni bir döneme girilmifltir. Bu ilaçlar, flizofrenide psikopatolojinin daha büyük bir k sm n etkilemekte, depresif belirtileri azaltmakta, bozulmufl olan biliflsel ifllevleri olumlu yönde de- ifltirmekte ve daha iyi tolere edilmektedir. Söz konusu durum, hastalar n yaflam kalitesini ve tedaviye uyumlar n belirgin biçimde artt rmaktad r. Ancak, büyük bölümü son on y l içinde kullan ma giren bu, ilaçlar flizofreni tedavisinde sa lad klar önemli katk lar n yan s ra, daha önce tipik antipsikotiklerin kullan m s ras nda ayn ölçüde sorun oluflturmayan baz yan etkileri de psikiyatrinin gündemine tafl m fllard r. Özellikle uzun dönemde ortaya ç kmalar nedeniyle önem tafl yan kilo al m, diyabetes mellitus ve lipid profili üzerindeki olumsuz etkiler bu yaz da gözden geçirilmektedir. Anahtar sözcükler: atipik antipsikotik, yan etki, kilo art fl, diyabet, lipid profili, metabolik sendrom ABSTRACT: Metabolic side effects of new generation antipsychotics With the introduction of atypical antipsychotics, a promising new era in the treatment of schizophrenia and psychotic disorders has begun. These drugs effect a broader range of schizophrenic psychopathology, improving depressive symptomatology and cognitive functions. These drugs are also better tolerated. As a consequence, quality of life and treatment compliance of the patients improve considerably. On the other hand, these new drugs are associated with other potentially important side effects. In this paper, three main entities among these side effects that may cause important complications in the long-term treatment; diabetes mellitus, lipid profile alterations and weight gain will be reviewed Key words: atypical antipsychotic, side effect, weight gain, diabetes mellitus, lipid profile, metabolic syndrome Bull Clin Psychopharmacol 2004;14: Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2004;14: Dr., zmir Atatürk E itim Araflt rma Hastanesi Psikiyatri Klini i, zmir-turkey Yaz flma Adresi / Address reprint requests to: Dr. P nar Çetinay Ünsal, zmir Atatürk E itim Araflt rma Hastanesi Psikiyatri Klini i, Bas nsitesi- zmir-turkey Telefon / Phone: /2681 Elektronik posta adresi / address: pinar_cetinay@yahoo.com Kabul tarihi / Date of acceptance: 28 Temmuz 2004 / July 28, 2004 G R fi Atipik antipsikotiklerle birlikte, flizofreni ve psikotik bozukluklar n tedavisinde umutlar art ran yeni bir döneme girildi ini söyleyebiliriz. Bu ilaçlar, flizofrenide psikopatolojinin daha büyük bir k sm n etkilemekte, depresif belirtileri azaltmakta ve bozulmufl olan biliflsel ifllevleri olumlu yönde de ifltirmektedir. Ayr ca, genellikle tipik antipsikotiklere göre daha iyi tolere edilmektedirler (1). Atipik antipsikotiklerle tedavide, öncelikle ekstapiramidal yan etkilerin düflüklü ü dikkat çekmekte, söz konusu durum hastalar n yaflam kalitesini ve tedaviye uyumlar n belirgin bir biçimde art rmaktad r. Ancak, büyük bölümü son on y l içinde kullan ma giren bu ilaçlar, flizofreni tedavisinde sa lad klar önemli katk lar n yan s ra, daha önce tipik antipsikotiklerin kullan m s ras nda ayn ölçüde sorun oluflturmayan baz yan etkileri de psikiyatrinin gündemine tafl - m fllard r. Bunlar n bafll calar kilo al m, diyabetes mellitus (DM) ve lipid profili üzerindeki olumsuz etkileri nedeniyle ortaya ç kan kardiyovasküler sorunlard r. Söz konusu yan etkiler, metabolik sendrom olarak adland r lan klinik tabloda yer alan önemli belirtiler aras ndad r. Metabolik sendrom, bozulmufl glikoz metabolizmas ve/veya bozulmufl insülin metabolizmas (bozulmufl glikoz tolerans veya tip 2 diyabetes mellitus veya insülin direnci, hiperinsülinemi), obesite (özellikle abdominal ya da l - m ), dislipidemi (hipertrigliseridemi veya azalm fl HDL kolesterol) ve hipertansiyon ile karekterizedir (2). Metabolik sendrom ile ba lant l faktörler, hiperfaji, diyette artm fl ya içeri i, sigara kul- 168 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say : 3, 2004 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 3,

2 L. Mete, P. Ç. Ünsal lan m, fiziksel aktivitenin azl, kan n p ht laflma anormallikleri, seks hormonu anormallikleri, de iflmifl hipofizer adrenal ifllev, stresle bafla ç kmada zorluklard r (3). Metabolik sendrom belirtilerinin yaln zca ilaç kullananlarda de il, henüz ilaç kullanmam fl flizofreni tan l kiflilerde de toplum ortalamas n n üzerinde görüldü ünü gösteren çal flmalar vard r. fiizofreni tan s alan bireylerde tip 2 diyabetes mellitus gelifltirmeye yatk nl k oldu u saptanm flt r (4-7). Japonya da yap lan bir çal flmada 248 flizofrenili hastada diyabet prevalans %8.8 saptanm flken kontrol grubunda %5 olarak bulunmufltur (8). talya da yap lan baflka bir çal flmada ise bir bölgede genel popülasyondaki tip 2 diyabetes mellitus prevalans %3.2 olarak saptanm fl; ayn bölgedeki 95 kronik flizofreni tan l hastada diyabet prevalans, %15.8 olarak bulunmufltur (7). Bu çal flmalar, altta yatan mekanizmalar n hastal k süreciyle de iliflkili olabilece i yönünde kuflkular uyand rmaktad r. Bu yaz da, özellikle uzun dönemde ortaya ç kan komplikasyonlar nedeniyle önem tafl yan üç önemli yan etki afla da s ras yla gözden geçirilmekte, kullan - lan ilaçlar ve altta yatan olas düzenekler yönünden tart fl lmaktad r. K LO ALIMI Kilo al m yaln zca atipik antipsikotiklerle de il, tipik antipsikotik kullan m s ras nda da görülür (9,10). Ancak, tüm ilaçlar ayn düzeyde kilo art fl na yol açmazlar. Kilo al m klozapin ve olanzapinle çok yüksek; ketiapin, zotepin, klorpromazin ve tioridazinle yüksek; risperidon ve sertindolle orta; ziprasidon, amisülpirid, haloperidol, flufenazin, pimozid ve molindonle düflük düzeylerde bulunmufltur (11). Baflka bir kaynakta kilo al - m na sebep olma e ilimleri, flu flekilde s ralanm flt r: klozapin ve olanzapin ile en fazla; bunlar risperidon ve ketiapinin eflit etki ile izlemekte oldu u; ziprasidon ve aripiprazolün de eflit etkili olarak daha az bu e ilimlerinin oldu u belirtilmifltir (12). FDA bafllang ç a rl ndan %7 daha fazla bir a rl k art fl n kilo al m olarak kabul etmektedir (10). Klozapin ve olanzapin: Klozapin ve olanzapin bu konuda en sorunlu ilaçlar olarak öne ç kmaktad r. Standart dozlarda kullan lan çeflitli antipsikotiklerle yap lan tedaviden 10 hafta sonra a rl k de iflikli ini de- erlendirmek için bir meta-analiz gerçeklefltirilmifl ve yeni ilaçlar aras nda en büyük art fllar n klozapin ve olanzapin kullan m yla ortaya ç kt gösterilmifltir. Bu ilaçlar, kilo art fl n n yan s ra, ya dokusunda klinik olarak anlaml art fllara sebep olabilmektedir (9,13). lk atipik antipsikotik olan klozapinle oluflan a rl k art fl çok say da çal flmaya konu olmufltur (14). Klozapin ile yap lan 5 y ll k do al izleme çal flmas söz konusu çal flmalar n en genifl kapsaml olanlar ndan birisidir. fiizofreni ya da flizoaffektif bozukluk tan l 82 poliklinik hastas n n kay tlar 6 ayl k aralarla incelendi inde, klozapin tedavisinin bafllang c ndan 46. aya kadar devam eden ciddi bir a rl k art fl gösterdikleri saptanm flt r. Hastalar kilolar n n büyük bir k sm n ilk 12 ayl k süreçte almakta; bu kilo art fl, diyet ve egzersizi içeren aktif kilo verme programlar na ra men ortaya ç kmaktad r (15). Kinon ve arkadafllar n n çal flmas nda olanzapinle tedavi edilen hastalar, haloperidol ile tedavi edilenlerden anlaml olarak daha fazla kilo alm flt r. Olanzapinle kilo al m n n özelli i, ortalama a rl k art fl n n ilk 39 haftadan sonra plato çizmeye bafllamas d r (16). Beden / kitle indeksi (BK ) düflük kifliler, yüksek olanlara göre daha fazla kilo almaya e ilimli bulunmufllard r. Tedavi bafllang c nda BK yüksek bulunanlar uzun süreli izlemede daha az kilo almaktad rlar. Öte yandan ilaç dozunun kilo al m na anlaml bir etkisi olmad görülmektedir (16,17). Bu bilgi, al nan kilolar n verilmesi veya kilo al m n n yavafllat lmas için doz azaltman n etkisiz olaca n düflündürmektedir (16). Melkersson ve arkadafllar (18) yapt klar çal flmada, olanzapin tedavisi s ras ndaki a rl k art fl n n insülin, leptin ve kan lipidleri seviyelerindeki art flla ve insülin direnciyle iliflkili oldu u sonucuna varm fllard r (18). Wirshing ve arkadafllar (19) risperidon ve sertindolle kilo art fl n n tedavinin bafllamas ndan 10 hafta sonra platoya ulaflt n gözlemlediler. Olanzapin ve klozapin kullananlarsa daha uzun süre kilo almaya devam etmekteydiler. Bir di er önemli bulgu, olanzapin kullananlarda diyet ve davran flsal manevralarla olumlu sonuç al nabilirken, ayn yöntemlerin klozapin kullanan hastalarda etkisiz kalmas yd. Ancak araflt rmac lar, bu durumun, olanzapin kullanan grubun klozapin kullananlara göre daha uzun süredir tedavi görüyor olmas - na ba l olabilece ine dikkat çekmekteydiler (19). Bir baflka çal flmada, risperidonu kesip olanzapine Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say : 3, 2004 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 3,

3 Yeni kuflak antipsikotiklerin metabolik yan etkileri geçen hastalarda vücut a rl ve BK nde anlaml art fl gözlenirken; olanzapini kesip risperidona bafllayanlarda vücut a rl ve BK nde istatistiksel anlaml l k düzeyine ulaflmayan bir azalma oldu u görülmüfltür (20). Ketiapin: Bir atipik antipsikotik olan ketiapin kilo al m konusunda daha l ml bir etkiye sahiptir. Haloperidol, olanzapin, ketiapin ile tedavi olan flizofreni tan l hastalarla yap lan bir çal flmada ortalama kilo art fl olanzapin için 8.4 kg, ketiapin için 3.9 kg, haloperidol için 0.5 kg olarak bulunmufltur (21). Bir baflka çal flmadaysa ketiapinle k sa vadeli, minimal a rl k art fl bildirilmifl ve a rl k de iflikli ine iliflkin yap lan uzun vadeli analizler ketiapinin elveriflli bir vücut a rl profiline sahip oldu unu göstermifltir (22). Uzun vadeli ketiapin tedavisinin ise ortalama a rl n düfltü ü afl r obez grup d fl nda tüm kategorilerde kilo de iflikli i üzerinde minimal bir etkisi olmufltur. Ketiapinin, hiç bir dozda a rl k üzerinde etkisi olmad ve artan dozla uzun vadeli kilo de ifliklikleri aras nda hiç bir ba lant bulunmad gösterilmifltir. Klozapin tedavisi ile 6 ay boyunca ortalama 6.5 kg a rl k art fl olan 65 hastaya ketiapin verilmesiyle sonraki 10 ay içinde ortalama 4.2 kg kilo kayb görülmüfltür (23). Hekimler, ilaç seçimi s ras nda söz konusu yan etki olas l n göz önünde bulundurmal, kilo al m n izlemeli, aile üyelerini ve hastan n bak m yla ilgilenen di- er kiflileri bu riske karfl uyarmal, gerekti inde daha az kilo art fl na neden olan bir ilaca geçmekte tereddüt etmemelidir (14,24). Ziprasidon: Daha yeni bir atipik antipsikotik olan ziprasidon, k sa süreli klinik çal flmalarda a rl k art fl nda düflük insidans göstermifltir (25). Plasebo ya da haloperidol kontrollü çal flmalarda uzun süreli etki, güvenlik ve tolerabilite aç s ndan incelenmifltir (26). Bir çal flma stabil, kronik veya subkronik flizofrenisi olan ayaktan izlenen 301 hasta için 28 hafta boyunca yürütülmüfltür. Baflka bir çal flma ise stabil kronik veya subkronik flizofrenili ayaktan izlenen 599 hasta için 40 hafta boyunca yürütülmüfltür. Bu son çal flmada klinik aç dan belirgin a rl k art fl (%7) ziprasidonla tedavi edilen hastalarda haloperidol ile tedavi edilen hastalara oranla daha az görülmüfltür. Meltzer, ziprasidonla yap lan uzun vadeli tedavinin iyi tolere edildi i ve kiloya etkisinin plaseboya benzer flekilde oldu u sonucuna varm flt r (26). Baflka bir çal flmada vücut a rl ndaki de ifliklikler, baflka bir antipsikotikten ziprasidona geçifli takiben de erlendirilmifltir (25). Olanzapin ve risperidondan ziprasidona geçifl yapan hastalarda kolesterol ve trigliserit düzeylerinde belirgin bir düzelme görülmüfltür. Olanzapinden ziprasidona geçifl yapan hastalarda a rl kta ve BK nde belirgin bir düflüfl gözlenmifltir (25). Altta Yatan Mekanizma Olanzapin ve klozapinle ortaya ç kan kilo art fl n n alt nda yatan mekanizman n serotonerjik oldu u düflünülmüfltür. Serotonerjik iletimi bloke eden ilaçlar n yiyecek tüketimini art rd ve bu nedenle kilo al m na sebep olabilece i bilinmektedir (27-30). Ancak veriler bunu desteklememifl, bunun yerine kilo al m yla göreli histaminerjik reseptör afinitesi aras nda güçlü bir korelasyon oldu u görülmüfltür (10,19). Klozapin en yüksek histaminerjik aktiviteye sahip antipsikotiktir. Onu s ras yla olanzapin, risperidon ve ketiapin takip etmektedir. Söz konusu s ralama, kilo al m yla histaminerjik etkinlik aras ndaki iliflkiyi do rular niteliktedir (10,19). Benzer flekilde, tipik antipsikotiklerden belirgin kilo al - m na yol açan tioridazin ve klorpromazin de yüksek histaminerjik reseptör afinitesi gösteren ilaçlard r (10). Çeflitli antipsikotiklerin kilo ald r c özellikleri ve H1 reseptör afiniteleri aras nda güçlü bir korelasyon bulundu undan, antipsikotiklerin indükledi i kilo al m n n mekanizmas nda histaminin önemli oldu u düflünülmektedir (24). Son y llarda atipik antipsikotiklere ba l kilo al m - n n mekanizmas nda leptinin rolü dikkat çekmektedir (31). Leptin yiyecek al m n ve enerji dengesini düzenleyen ya hücresi hormonudur ve bedenin ya dokusu miktar hakk nda hipotalamusa bilgi sa lar, hücre içi lipid konsantrasyonunu etkiler (32). Olanzapin ve klozapinle ortaya ç kan kilo art fl n n, leptin düzeylerindeki art flla iliflkili oldu u bildirilmifltir (33). Atmaca ve arkadafllar (21) ketiapin, olanzapin ve haloperidolü kilo art fl, serum leptin ve trigliserid düzeyleri aç s ndan karfl laflt rd klar çal flmalar nda haloperidol ve ketiapin alan gruba göre olanzapin kullanan grupta leptin düzeylerinde büyük bir art fl gözlemifltir. Ketiapinin olanzapine göre leptin düzeyini art rmada daha l ml bir etkiye sahip oldu u sonucuna var lm flt r. Leptinin kilo al m ile iliflkili olabilen serotonin, histamin gibi baz nö- 170 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say : 3, 2004 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 3,

4 L. Mete, P. Ç. Ünsal rotransmiterlerle etkileflim içinde olabilece i söylenmektedir (34,35). Atipik antipsikotikler aras ndaki farkl reseptör ba lanma profilleri, kilo al m ve leptin düzeylerini farkl oranlarda etkiliyor olabilir (33). Santral sinir sisteminde leptinerjik ve serotonerjik sistemlerin etkileflimi gösterilmifltir (36). Serotonin geri al m inhibitörü olan fluoksetinin farelerde plazma leptin düzeylerini düflürdü ü gösterilmifltir (37). Nonogaki ve arkadafllar (37), 5HT 2c ve leptin reseptörleri üzerinde üzerinde çal flm fllard r; hipotalamusta yo un olarak bulunan her iki reseptör, beslenme ile vücut a rl n n kontrolünde etkileflim içindedirler. Bu çal flmada 5 HT 2c reseptör geninde mutasyon olan genç farelerin (13 haftal k) daha fazla yiyecek tüketti i ve orta yafllarda (39 haftal k) geç bafllang çl k smi leptin direnci oluflumuyla kilo ald klar görülmüfltür. Öte yandan leptin sal n - m n n serotonerjik mekanizmalarca modifiye edildi i gösterilmifltir (35). Leptin, H 1 reseptörleri üzerinden santral histaminerjik sistemin aktivasyonu arac l ile beslenme davran fl n etkilemektedir (34). Klozapinin hiperleptinemik etkisi, 5HT 2c ve H 1 reseptörlerinin etkisi arac l ile olufluyor olabilir (38). Bugün gelinen noktada, kilo al m n n tek bir reseptör sistemindeki ya da bir maddenin düzeyindeki de- iflikliklerle aç klaman n mümkün olmad düflünülmektedir. Preklinik bir çal flmada ifllevsel 5 HT 2c reseptör geni olmayan mutant farelerde tokluk hissinin kaybolmas ve kilo al m n n gözlenmesi 5HT 2c reseptörünün sorumlulu una dikkat çekmektedir (39). Yap lan aç klamaya serotonin 5HT 2c reseptörlerini de içeren di- er reseptör sistemlerinin dahil edilmesi olas d r (29,39,40). Baz klinik çal flmalar, kilo de iflikli i ve 5HT 2c aras nda iliflki göstermezken (41), daha yeni preklinik çal flmalar 5HT 2c reseptörünün vücut a rl ve yiyecek al m n n serotonerjik düzenlenmesindeki rolünü desteklemektedir (42). Ayr ca 5 HT 2c reseptör alt tipinin ifltah düzenlemede etkili oldu u gösterilmifltir (37,39,43). Olanzapin ve klozapin yüksek afiniteli 5 HT 2c reseptör antagonistleridir (24). Çeflitli sitokinlerin, solubl sitokin reseptörlerinin, özellikle TNF alfa, solubl TNF reseptörleri p55 ve p75 ve solubl IL-2 reseptörünün kilo düzenlenmesinde etkilerinin oldu u ve klozapinin bu biyolojik mark rlar art rd bildirilmifltir (44). Birçok farmakolojik özelli i klozapine benzeyen olanzapin ile böyle bir etki görülmemifltir (45). Melkerson ve arkadafllar (18) yapt klar çal flmada, olanzapin kullanan hastalarda görülen kilo art fl na insülin, leptin ve kan ya lar ndaki art fl n efllik etti ini gösterdiler; insülin düzeylerinde ve kan ya lar ndaki art fl n olanzapine ba l kilo al m ndan sorumlu olabilece ini ileri sürdüler. Hiperleptineminin kilo al m nda nas l etkili oldu u kesin flekilde anlafl lamam flsa da hem kilo al m hem de hiperinsülinemiyle iliflkili oldu- u görülmektedir. Leptin, vücut a rl n n ana düzenleyicisidir (46). Baflka bir çal flmada ise 10 haftal k klozapin tedavisi boyunca BK nde anlaml düzeyde art fl olurken leptin ve insülin düzeylerinde anlaml düzeyde art fl olmamas, kilo art fl ve leptin düzeyi aras ndaki iliflkiye flüphe çekmektedir (47). GL KOZ METABOL ZMASI BOZUKLUKLARI Tipik antipsikotik kullan m s ras nda ortaya ç kan ya da alevlenen tip 2 diyabet olgular bilinmekte ve bu konu uzun süredir araflt r lmaktad r. Son zamanlarda atipik antipsikotiklerle ortaya ç kan hiperglisemi olgular da yay nlanmakta ve giderek daha fazla dikkat çekmektedir (24,49-69). S n f n n en yayg n araflt r lan ilac klozapindir. Öte yandan olanzapin, risperidon ve ketiapin kullanan hastalarda da tedavi s ras nda ortaya ç kan hiperglisemi ve tip 2 diyabetes mellitus (DM) olgular bildirilmektedir. Wirshing ve Boyd yapt klar çal flmada tedaviden önce ve sonra hastalar n kan glikoz düzeyleri ölçüldü ünde olanzapin, klozapin, haloperidol kullanan hastalarda kan glikoz düzeylerinde istatistiksel olarak anlaml art fl gözlenirken; risperidon ve flufenazinin kan glikoz düzeylerinde anlaml bir de iflikli e neden olmad n göstermifllerdir (70). Ziprasidon ile DM ortaya ç kt n gösteren yeterli bilgi bulunmamaktad r (71). Haloperidol, risperidon, olanzapin ve klozapinin karfl laflt r ld prospektif bir çal flmada (71), kan flekeri de- erlerindeki yükselmenin olanzapin kullanan hastalarda en yüksek düzeyde oldu u bulgulanm flt r. Klozapin ve risperidon kullananlarda da daha l ml olmakla birlikte kan flekeri art fllar saptanm fl, haloperidol kullananlarda ise kan flekeri düzeyinin klinik s n rlar içinde kald görülmüfltür. Kan flekeri yüksekli i dört grupta da kilo al m ndan ba ms z bulunmufltur. Yine bu dört antipsikotikle yap lan baflka bir çal flmada klozapin ve olanzapin için benzer sonuçlar bulunmufltur (72). Modi- Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say : 3, 2004 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 3,

5 Yeni kuflak antipsikotiklerin metabolik yan etkileri fiye glikoz tolerans testine tabi tutulduklar nda ise olanzapin ve klozapin grubunun yükleme sonras tüm ölçümlerinde haloperidol alan ve ilaç almayan kontrol grubuna göre anlaml yükselmeler tespit edilmifltir. Risperidon grubunda ise ortalama kan flekeri, sadece kontrol grubuna göre yüksek bulunmufltur (71). Olanzapin ve risperidon ile tedavi edilen hastalar n retrospektif de erlendirildi i bir çal flmada, olanzapinin yetiflkin hastalarda açl k glikoz ve lipid düzeylerinde risperidona göre anlaml düzeyde daha büyük art fllara yol açt görülmüfl ve kan flekerindeki art fl n kilo al - m yla korele olmad saptanm flt r (73). Altta yatan mekanizma: Atipik antipsikotiklerle tedavi s ras nda ortaya ç kan kan glikoz düzeyi de iflikliklerinin olas nedenleriyle ilgili birçok görüfl ileri sürülmüfltür. Antipsikotikler, insülin duyarl l n azaltt bilinen ya dokusunu art rd klar için diyabete yatk nl k oluflturabilirler (72). Öte yandan herhangi bir a rl k art fl olmadan da glikoz regülasyonunda de ifliklikler görülebilmektedir. Bu yaklafl m benimseyen araflt rmac lar diyabet geliflmesi için kilo al m n n anlaml bir risk faktörü olmad - n ileri sürmekte ve atipik antipsikotik kullan m s ras nda a rl k art fl göstermemelerine karfl n diyabet gelifltiren hastalar n varl söz konusu görüflü desteklemektedir (15,24,54). Belki klozapin ve onun kimyasal analoglar olan olanzapin ve ketiapin, pankreas üzerindeki toksik etkileriyle DM a yol açmaktad rlar. Olanzapin ve klozapinin, haloperidol ve di er tipik antipsikotiklerle karfl laflt r ld - nda 5-HT 1a, 5HT 2a, ve 5HT 2c reseptörlerine ba lanma afinitesinin yüksek oldu u bilinmektedir (24). Bu potansiyel etkinin mekanizmas, hala aç klanamam flsa da birçok nedenden dolay serotonerjik sistemi içermesi olas d r: 5HT 1a bölgelerinin antagonizmas, pankreatik beta hücre yan tl l n azaltarak insülin sal n m nda azalmalara neden olabilece i gibi, 5HT 2a/c reseptörlerinin agonizmi de hiperglisemiye yol açabilir (74-76). Newcomer ve arkadafllar (72), tip 2 DM da insülin sal n m ndaki düflüflün pankreas beta hücrelerindeki azalmaya ba l oldu unu ve ayn zamanda dokularda insüline karfl geliflen direncin de hastal n oluflumunda rol oynad n ileri sürmektedirler. Araflt rmac lar bu varsay mlar n s namak amac yla yapt klar çal flmada, tipik antipsikotik tedavi alan hastalarla karfl laflt r ld nda olanzapin ve klozapin ile tedavi edilenlerde insülin direncinde art fl bulmufllard r (72). Söz konusu durum, olanzapin ve klozapinin artm fl insülin direnci yoluyla DM a yol açt fikrini desteklemektedir. Bu mekanizmay do rulayan bir çal flma da ülkemizde yap lm flt r ve klozapinin glikoz metabolizmas na etkilerini incelediklerinde toplam 6 hastada bu ilac n kan glikoz, insülin, C peptid düzeylerini art rd ve bulgular n insüline direnç oluflumunu destekledi i gösterilmifltir (77). Nonogaki ve arkadafllar n n (37) preklinik çal flmas nda 5HT 2c reseptör geninde mutasyon olan genç farelerin daha fazla yiyecek tükettikleri ve orta yafllarda geç bafllang çl k smi leptin direnci oluflumuyla kilo ald klar, ayn zamanda bu daha yafll farelerde insüline direnç ve bozulmufl glikoz tolerans geliflti i bildirilmifltir. Ya dan zengin yiyecekler tükettiklerinde de hiperlipidemisiz hiperglisemi gelifltirmifllerdir. Beslenme kontrolünde serotonin ve leptin sinyalleflmesinde bir ayr flma olabilece ini ve beyindeki serotonin ifllevlerindeki bir bozuklu un tip 2 DM a yol açabilece ini öne sürmüfllerdir. Yeni kuflak antipsikotikler ile hiperglisemi iliflkisinde tart fl lan bir konu da adrenerjik mekanizmalard r. Klozapinin α 1, α 2 ve ß adrenerjik reseptör antagonistik etkisi vard r (78). Olanzapin de benzer antagonistik etki göstermektedir. Ancak α 1 reseptörlerine afinitesi, α 2 afinitesinden daha fazlad r (79). Klozapinin α adrenerjik aktivitesi, diyabet oluflumunda bir mekanizma olarak öne sürülmüfltür; α 2 adrenerjik reseptörler üzerindeki etkinin pankreas adac klar üzerinde inhibitör özellik gösterdi i düflünülmektedir (49). Ancak çeliflkili olarak α 2 adrenerjik reseptör blokaj n n insülin sekresyonunu art rd yönünde (80) yay nlar da vard r. Bu nedenle klozapin ve olanzapinin α adrenerjik reseptörler üzerindeki etkisinin, e er insüline direnç oluflumu gibi ek bir mekanizma yoksa, tek bafl na hiperglisemiye yol açmas beklenmez (31). Atipik antipsikotikler, insülin reseptör bölgesinde ba lanma özelliklerini de ifltirerek do rudan insülin direncine sebep olabilirler. Bir di er olas l k atipik antipsikotiklerin, insüline duyarl glikoz tafl y c lar n n say s - n veya yar ömrünü azaltmalar ya da mikrozomdan plazma membran na tafl y c gidifl geliflini engellemeleridir (81). nsülinin ya dokusunda leptin üretimini uyard bilinmektedir (82). Leptin düzeyindeki art fl n hiperinsülinemi ve insülin direnciyle iliflkili oldu u gösterilmifltir 172 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say : 3, 2004 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 3,

6 L. Mete, P. Ç. Ünsal (83). Melkersson ve arkadafllar (18) yapt klar çal flmada, olanzapin kullanan hastalarda leptin düzeyindeki yükselmenin insülin düzeyindeki art fla ve insülin direncine ba l oldu unu saptam fllar; olanzapinin beta hücrelerine ve insülin sal n m na do rudan etki yapabilece ini ileri sürmüfllerdir (18). Howes ve arkadafllar (84), klozapinin insülin duyarl l ve glikoz kontrolüne etkilerini araflt rd klar prospektif çal flmada, tedaviye bafllad ktan sonraki dört ay içinde glikoz kontrolünün BK ve insülin duyarl l ndaki de iflikliklerden ba ms z olarak bozuldu unu gösterdiler. BK ve insülin direncinde anlaml art fllar n olmamas, daha önceki çal flmalarda belirtilen artm fl insülin direncine atfedilen kilo art fl mekanizmas n do rulamam flt r (84). Alternatif bir mekanizma, ilac n glikoz düzenlenmesine do rudan etkisinin olmas d r. Klozapin nöronal hücrelerde glikoz geri al m n azalt r (85). Bu da, glikoza duyarl nöronlar n normal olarak kabul etti i plazma glikoz düzeylerini yeniden düzenleyecektir; bunun anlam ise glikoz seviyesinin oldu undan daha düflük alg lanmas d r ve bu glikoz düzeylerinde kompansatuar art flla sonuçlan r. Bu mekanizma, insülin direncindeki de ifliklikten ba ms z plazma glikoz düzeyindeki h zl art fl aç klayabilir (84). Leptinin insülin sal n m üzerinde hem uyar c hem bask lay c etkileri olan pankreatik beta hücrelerinin ifllevlerini etkiledi i bilinmektedir (86). Kraus ve arkadafllar (33) ilaç kullanmayan ve haloperidol kullanan hastalarla leptin düzeyinde art fl olmad n, öte yandan olanzapin ve klozapin kullanan hastalarda leptin düzeyinin yükseldi ini gösterdiler. Bir baflka çal flmadaysa, hem klozapin hem de tipik antipsikotik kullanan hastalarda kandaki leptin düzeyinin artm fl oldu u görüldü (38). Leptin düzeyi verilen ilaç dozuyla ba lant l de ildi. Çal flman n bir di er bulgusu, klozapin kullanan hem kad n hem de erkek hasta gruplar nda leptin düzeyleri yüksek bulunurken, tipik antipsikotik kullananlarda söz konusu yükselmenin yaln zca erkeklerde görülmesiydi. Bromel ve arkadafllar (87) klozapin tedavisinin bafllamas ndan sonra serum leptin düzeylerinin h zl bir flekilde artt n saptad lar. Bu çal flmalarda insülin düzeyleri ölçülmemiflse de olanzapin kullananlarda kan glikoz düzeylerinin kilo de iflikli i ile pozitif korelasyon gösterdi i bilinmektedir. Bromel (87) ve Kraus un (33) çal flmalar n n aksine K v rc k ve arkadafllar - n n (47) çal flmas nda klozapin kullanan hastalarda tedavinin 10 haftal k döneminde leptin düzeylerinde anlaml bir art fl gözlenmedi i gibi insülin düzeylerinde de anlaml bir de ifliklik olmam flt r. nsülinin ya hücrelerinde leptin üretimini uyarmas, hiperinsülineminin artm fl leptin düzeyleri ile ba lant l olmas (82) göz önüne al nd nda bu çal flmada klozapin tedavisi süresince de iflmemifl insülin düzeyleri ile leptin düzeylerinin sabit kalmas birbiriyle uyumludur (47). Diyabet riskini artt ran di er bir faktör fiziksel aktivitenin azalmas d r. Klozapin kullananlarda fiziksel aktivitenin azald bilinmekte ve bunun ilac n sedasyon yap c etkisine ba l oldu u düflünülmektedir (88). Yap lan bir izleme çal flmas nda, hastalar n genellikle ya ve karbonhidrat tüketimlerinin yüksek ve fizik aktivitelerinin düflük oldu u befl y ll k dönem boyunca, beslenme al flkanl klar n düzeltmek ve aktivitelerini art rmak için yap lan giriflimlerin baflar s z oldu u görülmüfltür (15). Egzersizin, tip 2 DM geliflimine karfl koruyucu etkisi oldu u düflünülmektedir (88). Klozapin, olanzapin, ketiapin kullanan hastalar n kan glikoz düzeyleri ve HbA1c için düzenli olarak izlenmesi de önerilmektedir (10). Vücut a rl n n %5 ini aflan kilo art fllar nda glikoz intolerans geliflme riski iki kat na yükseldi i için, kilo de iflikliklerinin izlenmesi önem tafl maktad r. Hastalara çok su içme ve s k idrara ç kma gibi diyabet semptomlar n n olup olmad sorulmal d r (10,18). Diyabet geliflme riski tedavi boyunca devam edece inden her 6 ayda bir klozapin kullanan hastalar n diyabet ve lipid anormallikleri için açl k kan glikozlar ölçülmelidir, normal s n rlar n d fl nda bir de er bulunursa tokluk kan flekeri, glikolize hemoglobin veya oral glikoz tolerans testi gibi ileri tetkikler yap lmal d r (15). L P D PROF L Kilo al m n n bir di er önemli sonucu trigliseridlerdeki art flt r. Bu durum yol açt sonuçlar nedeniyle önemlidir. Yüksek trigliserid düzeyi koroner arter hastal, serebrovasküler olay ve di er ciddi komplikasyonlar n riskinin artmas na yol açar (10). Yeni kuflak antipsikotikler hiperlipidemi ( kolesterol ve trigliserid art fl ) yapma e ilimlerine göre klozapin, olanzapin, ketiapin=risperidon, ziprasidon=aripiprazol fleklinde s ralanm flt r (12). Risperidon ve tipik antipsikotiklerle karfl laflt r ld nda, klozapin ve olanzapinle tedavi edilen Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say : 3, 2004 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 3,

7 Yeni kuflak antipsikotiklerin metabolik yan etkileri hastalarda trigliserid düzeylerinde anlaml art fl bulunmufltur (70,71). Risperidon ve olanzapinin metabolik etkilerini karfl laflt ran retrospektif bir çal flmada (73) tedaviden 1 y l sonra risperidona göre olanzapinle, açl k trigliserid ve kolesterol düzeylerinde anlaml olarak daha büyük art fllar n görülmesi bu bulgular desteklemektedir. Melkersson ve arkadafllar n n (18) olanzapin kullanan hastalarla yapt araflt rmada trigliserid düzeylerinin kan glikoz ve insülin seviyeleri ile korele oldu u ve kolesterol düzeylerinin de kan glikoz de erleri ile korele oldu u görülmüfltür. Sonuçlar olanzapin kullan m n n trigliserid de erlerinin yükselmesi ile ba lant s n göstermektedir. Klasik antipsikotik alan hastalarla karfl laflt r ld nda klozapin ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek serum trigliserid düzeyleri saptanm flt r (89-91). Ülkemizde yap lan bir çal flmada ise ketiapin, olanzapin ve haloperidol karfl laflt r lm fl; olanzapin kullanan grupta ketiapin ve haloperidol kullanan gruba göre trigliserid düzeylerinde daha büyük bir art fl saptanm flt r (21). Yine ayn yazarlar n (92) ketiapin, olanzapin, risperidon, klozapini leptin ve trigliserid düzeyleri aç s ndan araflt rd klar çal flmalar nda; klozapin ve olanzapin grubunda ketiapin ve özellikle risperidon grubu ile karfl laflt r ld nda leptin ve trigliserid düzeylerinde daha büyük art fllar gözlenmifltir. Daha önceden gösterilen trigliserid ve serum leptin düzeyleri aras ndaki pozitif korelasyon (93) bu çal flma ile do rulanm flt r (92). Afl r kilo kan kolesterol de erinin yükselmesi ile korelasyon göstermektedir (94). Klozapin ve olanzapin kullanan hastalarda kilo art fl ile kolesterol düzeyinin yükselmesi birbiri ile ba lant l d r (71). Klozapin ile tedavi gören hastalarda tipik antipsikotik kullanan hastalara göre serum trigliseridlerinde anlaml art fl görülmüfltür (15,89). Bir çok hasta, sonuçlar etkileyebilen lipid düflürücü ilaçlar alm flt r (15). Olanzapin tedavisi boyunca kilo al m ve serum kolesterolü aras nda anlaml bir birliktelik vard r ve ek olarak tokluk serum kolesterolü olanzapin kullananlarda haloperidol kullananlardan anlaml olarak daha yüksek bulunmufltur. Daha fazla kilo al m olan hastalar, artm fl serum total kolesterolü için daha fazla risklidir (16). Öte yandan olanzapin tedavisinde kolesterol ve kilo al m aras ndaki iliflki, tedavi edilen flizofreni tan l hastalarda artm fl kolesterol bask nl na sebep olmuyor gibi görünmektedir. Ayr ca tedavi ile ilgili olmayan yükselmifl kolesterol insidans n n %8-%16 olmas, flizofreninin uzun dönemde ciddi bir hiperkolesterolemi riski ile iliflkili olabilece ini gösterebilir (16). SONUÇ Görüldü ü gibi, flizofreninin ve di er psikotik bozukluklar n tedavisinde yeni ve umut verici bir aflamay bafllatan yeni kuflak antipsikotiklerin bir çok avantaj n n yan s ra baz önemli yan etkileri de bulunmaktad r. Bu nedenle söz konusu ilaçlar kullan rken özellikle kardiyovasküler sorunlar konusunda dikkatli olunmal, tedaviye bafllarken hastay bireysel olarak ele almal d r (31). Obesite, ailede diyabet öyküsü, hiperglisemi gibi risk faktörleri varsa ilaç seçimi konusunda dikkatli olunmal d r. Risk faktörlerinin olmas halinde ve atipik antipsikotik tedavisi bafllanan hastalarda öncelikle belli aral klarla kilo takibi gereklidir (31). Kilo art fl n n saptanmas, di er yan etkilere karfl uyan k olmay sa lar. Tedaviye bafllamadan önce açl k glikoz ve lipid profilinin incelenmesi ve bu tetkiklerin tedavinin ilk 6 haftas n n sonunda ve daha sonra her 3 ayda bir tekrarlanmas uygun olacakt r (10,31). Bafllang ç kan flekerleri yüksek olmasa bile erkek hastalar n kan flekeri izlemlerinin ve her iki cinsiyette özellikle yafll hastalarda kilo ölçümlerinin daha dikkatli sürdürülmesi önerilmektedir (95). Kan glikoz ve/veya serum lipid de erleri yükseldi inde dahiliye konsültasyonu istenmelidir (31). Kaynaklar: 1. Kinon BJ, Lieberman JA. Mechanisms of action of atypical antipsychotic drugs: A critical analysis. Psychopharmacology 1996; 124: Heiskanen T, Niskanen L, Lyytikainen R, Saarinen PI, Hintikka J. Metabolic syndrome in patients with schizophrenia. J Clin Psychiatry 2003; 64: Hansen BC. The metabolic syndrome X. Ann N Y Acad Sci 1999; 892: Dynes JB. Diabetes in schizophrenia diabetes in non-psychotic medical patients. Dis Nerv Syst 1969; 30: Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say : 3, 2004 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 3,

8 L. Mete, P. Ç. Ünsal 5. Mc Kee HA, D arcy PF, Wilson PJK. Diabetes and schizophrenia: a preliminary study. J Clin Hosp Pharm 1986; 11: Felker B, Yazel JJ, Short D. Mortality and medical co-morbidity among psychiatric patients: a review. Psychiatr 1996; 47: Mukherjee S, Decina P, Bocola V, Saraceni F, Scapicchio PL. Diabetes mellitus in schizophrenic patients. Compr Psychiatry 1996; 37: Tabata H, Kikuoka M, Kikuoka H, Bessho H, Hirayama J, Hanabusa T, Kubo K, Momotani Y, Sanke T, Nanjo K. Characteristics of diabetes mellitus in schizophrenic patients. J Med Assoc Thai 1987; 70 (suppl. 2): Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP. Antipsychoticinduced weight gain: A comprehensive research synthesis. Am J Psychiatry 1999; 156: Wirshing DA. Adverse effects of atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry 2001; 62 ( suppl. 21): Baptista T, Kin NM, Beaulieu S, Baptista EA. Obesity and related metabolic abnormalities during antipsychotic drug administration: Mechanisms, management and research perspectives. Pharmacopsychiatry 2002; 35: Tandon R, Jibson MD. Safety and Tolerability: How do second generation atypical antipsychotics compare? Current Psychosis and Therapeutics Reports 2003; 1: Gupta S, Droney T, Al-Samarrai S, Keller P, Frank B. Olanzapineinduced weight gain. (letter) Ann Clin Psychiatry 1998; 10: Sussman N. Review of atypical antipsychotics and weight gain. J Clin Psychiatry 2001; 62 (suppl. 23): Henderson DC, Cagliero E, Gray C, Nasrallah RA, Hayden DL, Schoenfeld DA, Goff DC. Clozapine, diabetes mellitus, weight gain, and lipid abnormalities: A five year naturalistic study. Am J Psychiatry 2000; 157: Kinon BJ, Basson BR, Gilmore JA, Tollefson GD. Long-term olanzapine treatment: Weight related health factors in schizophrenia. J Clin Psychiatry 2001; 62: Hummer M, Kemmler G, Kurz M, Kurzthaler I, Oberbauer H, Fleischhacker WW. Weight gain induced by clozapine. Eur Neuropsychopharmacol 1995; 5: Melkersson KI, Hulting AL, Brismar KE. Elevated levels of insulin, leptin, and blood lipids in olanzapine treated patients with schizophrenia or related psychoses. J Clin Psychiatry 2000; 61: Wirshing DA, Wirshing WC, Kysar L, Berisford MA, Goldstein D, Pashdag J, Mintz J, Marder SR. Novel antipsychotics: Comparison of weight gain liabilities. J Clin Psychiatry 1999; 60: Ried LD, Renner BT, Bengtson MA, Wilcox BM, Acholonu WWJ. Weight change after an atypical antipsychotic switch. Ann Pharmacother 2003; 37: Atmaca M, Kulo lu M, Tezcan E, Geçici Ö. Weight gain, serum leptin and triglyceride levels in patients with schizophrenia on antipsychotic treatment with quetiapine, olanzapine and haloperidol. Sch Research 2003; 60: Brecher M, Rak IW, Westhead EK. The long-term effect of quetiapine ( Seroquel ) monotherapy on weight in patients with schizophrenia. Int J Psychiatry Clin Pract 2000; 4: Reinstein M, Sirotovskaya L, Jones L. Effect of clozapine-quetiapine combination therapy on weight and glycaemic control. Clin Drug Invest 1999; 18: Wirshing DA, Spellberg BJ, Erhart SM, Marder SR, Wirshing WC. Novel antipsychotics and new onset diabetes mellitus. Biol Psychiatry 1998; 44: Daniel DG, Copeland LF. Ziprasidone: Comprehensive overview and clinical use of a novel antipsychotic. Expert Opin Investig Drugs 2000; 9: Meltzer HY. Long term efficacy of oral ziprasidone in schizophrenia: results of three controlled trials. International Congress on Schizophrenia Research; April 28-May ; Whistler, British Columbia, Canada 27. Goodall E, Oxtoby C, Richards R, Watkinson G, Brown D, Silverstone T. A clinical trial of the efficacy and acceptability of d-fenfluramine in the treatment of neuroleptic-induced obesity. Br J Psychiatry 1988; 153: Silverstone T, Goodall E. Serotoninergic mechanisms in human feeding: Pharmacologic evidence. Appetite 1986; 7: Fletcher PJ. Increased food intake in satiated rats induced by the 5-HT antagonists methysergide, metergoline and ritanserin. Psychopharmacology (Berl) 1988; 96: Bernstein JG. Psychotic drug induced weight gain: Mechanism and management. Clin Neuropharmacol 1988; 11: An l AE, Meltzer HY. Atipik antipsikotiklere ba l glikoz metabolizmas bozukluklar. Türk Psikiyatri Dergisi 2001; 12: Auwerx J, Steals B. Leptin. Lancet 1998; 351: Kraus T, Haack M, Schuld A, Hinze- Selch D, Kuhn M, Uhr M, Pollmacher T. Body weight and leptin plasma levels during treatment with antipsychotic drugs. Am J Psychiatry 1999; 156: Morimoto T, Yamamoto Y, Mobarakeh JI, Yanai K, Watanabe T, Watanabe T, Yamatodani A. Involvement of the histaminergic system in leptin-induced suppression of food intake. Physiol Behav 1999; 67: Dryden S, Brown M, King P, Williams G. Decreased plasma leptin levels in lean and obese Zucker rats after treatment with the serotonin reuptake inhibitor fluoxetine. Horm Metab Res 1999; 31: Liebowitz SF, Alexander JT. Hypothalamic serotonin in control of eating behavior, meal size, and body weight. Biol Psychiatry1998; 44: Nonogaki K, Strack AM, Dallman MF, Tecott LH. Leptin- independent hyperphagia and type 2 diabetes in mice with a mutated serotonin 5-HT2c receptor gene. Nat Med 1998; 4: Hagg S, Söderberg S, Ahren B, Olsson T, Mjörndal T. Leptin concentrations are increased in subjects treated with clozapine or conventional antipsychotics. J Clin Psychiatry 2001; 62: Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say : 3, 2004 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 3,

9 Yeni kuflak antipsikotiklerin metabolik yan etkileri 39. Tecott LH, Sun LM, Akana SF, Strack AM, Lowenstein DH, Dallman MF, Julius D. Eating disorder and epilepsy in mice lacking 5-HT2c serotonin receptors. Nature 1995; 374: Rockwell WJ, Ellinwood EH, Trader DW. Psychotropic drugs promoting weight gain: Health risks and treatment implications. South Med J 1983; 76: Rietschel M, Naber D, Fimmers R, Propping P, Nothen MM. Efficacy and side-effects of clozapine not associated with variation in the 5-HT2c receptor. Neuroreport 1997; 8: Heisler LK, Chu HM, Tecott LH. Epilepsy and obesity in serotonin 5-HT2c receptor mutant mice. Ann N Y Acad Sci 1998; 861: Curzon G, Gibson EL, Oluyomi AO. Appetite suppression by commonly used drugs depends on 5-HT receptors but not on 5-HT availability. Trends Pharmacol Sci 1997; 18: Pollmacher T, Hinze-Selch D, Mullington J. Effects of clozapine on cytokines and soluble cytokine receptors. J Clin Psychopharmacol 1996; 16: Schuld A, Kraus T, Haack M, Hinze-Selch D, Kuhn M, Pollmacher T. Plasma levels of cytokines and soluble cytokine receptors during treatment with olanzapine. Schizophr Res 2000; 43: Farooqi IS, Jebb SA, Langmack G, Lawrence E, Cheetham CH, Prentice AM, Hughes IA, Mc Camish MA, O R Rahilly S. Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency. N. Engl J Med 1999; 341: K v rc k BB, Alptekin A, Çal flkan S, Çömlekçi A, Örük G, Tümüklü M, Kürklü K, Arkar H, Türk A, Çal flkan M, Yeflil S. Effect of clozapine on serum leptin, insulin levels, and body weight and composition in patients with schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003; 27: Yamada J, Sugimoto Y, Ujikawa M. The serotonin precursor 5-hydroxytryptophan elevates serum leptin levels in mice. Eur J Pharmacol 1999; 383: Popli AP, Konicki PE, Jurjus GJ, Fuller MA, Jaskiw GE. Clozapine and associated diabetes mellitus. J Clin Psychiatry 1997; 58: Kamran A, Doraiswamy PM, Jane JL, Hammett EB, Dunn L. Severe hyperglycemia associated with high doses of clozapine (letter). Am J Psychiatry 1994; 151: Tollefson G, Lesar T. Nonketotic hyperglycemia associated with loxapine and amoxapine : Case report. J Clin Psychiatry 1983; 44: Waldman JC, Yaren S. Atypical antipsychotics and glycemia: A case report. Can J Psychiatry 2002; 47: Procyshyn RM, Pande S, Tse G. New-onset diabetes mellitus associated with quetiapine. Can J Psychiatry 2000; 45: Gatta B, Rigalleau V, Gin H. Diabetic ketoacidosis with olanzapine treatment. Diabetes Care 1999; 22: Fertig MK, Brooks VG, Shelton PS, English CW. Hyperglycemia associated with olanzapine. J Clin Psychiatry 1998; 59: Isakov Isak, Klesmer J, Manhasset, Masand PS, Syracuse. Insulinresistant hyperglycemia induced by clozapine. Psychosomatics 2000; 41: Sobel M, Jaggers ED, Franz MA. New-onset diabetes mellitus associated with the initation of quetiapine treatment (letter). J Clin Psychiatry 1999; 60: Van Meter SA, Seaburg H, McLendon B, Doraiswamy PM. Olanzapine, new-onset diabetes mellitus, and risk for insulin overdose. J Clin Psychiatry 2001; 62: Hagg S, Joelsson L, Mjorndal T, Spigset O, Oja G, Dahlqvist R. Prevalance of diabetes and impaired glucose tolerance in patients treated with clozapine compared with patients treated with conventional depot neuroleptic medications. J Clin Psychiatry 1998; 59: Avram AM, Patel V, Taylor HC, Kirwan JP, Kalhan S. Euglycemic clamp study in clozapine-induced diabetic ketoacidosis. Ann Pharmacother 2001; 35: Pierides M. Clozapine monotherapy and ketoacidosis. Br J Psychiatry 1997; 171: Peterson GA, Byrd SL. Diabetic ketoacidosis from clozapine and lithium cotreatment. Am J Psychiatry 1996; 153: Ai D, Roper TA, Riley JA. Diabetic ketoacidosis and clozapine. Postgrad Med J 1998; 74: Kostako lu AE, Yaz c KM, Erbafl T, Güvener N. Ketoacidosis as a side-effect of clozapine: A case report. Acta Psychiatr Scand 1996; 93: Koval MS, Rames LJ, Christie S. Diabetic ketoacidosis associated with clozapine treatment. Am J Psychiatry 1994; 151: Wirshing DA, Pierre JM, Eyeler J, Weinbach J, Wirshing WC. Risperidone-associated new-onset diabetes. Biol Psychiatry 2001; 50: Goldstein LE, Sporn J, Brown S, Kim H, Finkelstein J, Gaffey GK, Sachs G, Stern TA. New-onset diabetes mellitus and diabetic ketoacidosis associated with olanzapine treatment. Psychosomatics 1999; 40: Croarkin PE, Jacobs KM, Bain BK. Diabetic ketoacidosis associated with risperidone treatment? Psychosomatics 2000; 41: Haupt DW, Newcomer JW. Risperidone-associated diabetic ketoacidosis Psychosomatics 2001; 42: Wirshing DA, Boyd JA, Meng LR, Ballon JS, Marder SR, Wirshing WC. The effects of novel antipsychotics on glucose and lipid levels. J Clin Psychiatry 2002; 63: Lindenmayer JP, Czobor P, Volavka J, Citrome L, Sheitman B, McEvoy JP, Cooper TB, Chakos M, Lieberman JA. Changes in glucose and cholesterol levels in patients with schizophrenia treated with typical or atypical antipsychotics. Am J Psychiatry 2003; 160: Newcomer JW, Haupt DW, Fucetola R, Melson AK, Schweiger JA, Cooper BP, Selke G. Abnormalities in glucose regulation during antipsychotic treatment of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: Meyer JM. A retrospective comparison of weight, lipid, and glucose changes between risperidone- and olanzapine- treated inpatients: Metabolic outcomes after 1 year. J Clin Psychiatry 2002; 63: Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say : 3, 2004 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 3,

10 L. Mete, P. Ç. Ünsal 74. Uvnas-Moberg K, Ahlenius S, Alster P, Hillegaart V. Effects of selective serotonin and dopamine agonists on plasma levels of glucose, insulin and glucagon in the rat. Neuroendocrinology 1996; 63: Baudrie V, Chaouloff F. Repeated treatment with the 5-HT1a receptor agonist, ipsapirone, does not affect 8-OH-DPAT and stress-induced increases in plasma adrenaline levels in the rat. Eur J Pharmacol 1991; 198: Wozniak KM, Linnoila M. Hyperglycemic properties of serotonin receptor antagonists. Life Sci 1991; 49: Yaz c KM, Erbafl T, Yaz c AH. The effect of clozapine on glucose metabolism. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1998; 106: Meltzer HY. Clinical studies on the mechanism of action of clozapine. The dopamine serotonin hypothesis of schizophrenia. Psychopharmacology 1995; 99: Bymaster FP, Calligaro DO, Falcone JF, Marsh RD, Moore NA, Tye NC, Seeman P, Wang DJ. Radioreceptor binding profile of the atypical antipsychotic olanzapine. Neuropsychopharmacol 1996; 14: Ahren B, Jarhult J, Lundquist I. Enhancement of insulin secretion during selective blockade of alpha-1 and alpha-2 adrenoreceptors in the rat: effects of somatostatin. Acta Physiol Scand 1982; 115: Goldstein L, Henderson D. Atypical antipsychotic agents and diabetes mellitus. Primary Psychiatry 2000; 7: Kolaczynski JW, Nyce MR, Considine RV, Boden G, Nolan JJ, Henry R, Mudaliar SR, Olefsky J, Caro JF. Acute and chronic effect of insulin on leptin production in humans: Studies in vivo and in vitro. Diabetes 1996; 45: Ahren B, Larsson H, Wilhelmsson C, Nasman B, Olsson T. Regulation of circulating leptin in humans. Endocrine 1997; 7: Howes OD, Bhatnagar A, Gaughran FP, Amiel SA. A prospective study of impairment in glucose control caused by clozapine without changes in insulin resistance. Am J Psychiatry 2004; 161(2): Dwyer DS, Pinkofsky HB, Liu Y, Bradley RJ. Antipsychotic drugs affect glucose uptake and the expression of glucose transporters in PC12 cells. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1999; 29: Seufert J, Kieffer TJ, Leech CA, Holz GG, Moritz W, Ricordi C, Habener JF. Leptin suppression of insulin secretion and gene expression in human pancreatic islets: Implications for the development of adipogenic diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: Bromel T, Blum WF, Ziegler A, Schulz E, Bender M, Fleischhaker C, Remschmidt H, Krieg JC, Hebebrand J. Serum leptin levels increase rapidly after initiation of clozapine therapy. Mol Psychiatry 1998; 3: Zimmet PZ. Challanges in diabetes epidemiology-from west to the rest. Diabetes Care 1992; 15: Ghaeli P, Dufresne RL. Serum triglyceride levels in patients treated with clozapine. Am J Health Syst Pharm 1996; 53: Spivak B, Roitman S, Vered Y. Diminished suicidal and agressive behavior, high plasma norepinephrine levels, and serum triglyceride levels in chronic neuroleptic-resistant schizophrenic patients maintained on clozapine. Clin Neuropharmacol 1998; 21: Spivak B, Lamschtein C, Talmon Y. The impact of clozapine treatment on serum lipids in chronic schizophrenic patients. Clin Neuropharmacol 1999; 22: Atmaca M, Kulo lu M, Tezcan E, Üstünda B. Serum Leptin and Triglyceride Levels in Patients on Treaatment With Atypical Antipsychotics. J Clin Psychiatry 2003; 64: Kaplan LM. Leptin, obesity, and liver disease. Gastroenterology 1998; 115: Ernst ND, Obarzanek E, Clark MB, Briefel RR, Brown CD, Donato K. Cardiovascular health risks related to overweight. J Am Diet Assoc 1997; 97 (Suppl. 7): Ifl k D, Y ld z A, K v rc k B, Yücel G, Turgut K, Alptekin K, Tunca Z. Atipik Antipsikotik laçlar n Açl k Kan fiekeri, Kilo Art fl ve Beden/ Kitle ndeksine Etkileri.39. Ulusal psikiyatri Kongresi Özet Kitab, 2003: Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say : 3, 2004 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 3,