Atipik Antipsikotiklere Ba l Geliflen Diyabetin Mekanizmas ABSTRACT: antipsychotics

Transkript

1 Derlemeler/Reviews Atipik Antipsikotiklere Ba l Geliflen Diyabetin Mekanizmas Fatma Yurtsever 1, Ayflen Esen-Danac 2, Artuner Deveci 1 ÖZET: Yap lan araflt rmalar ve olgu bildirimleri yeni kuflak antipsikotik kullan m yla diyabet gelifliminin çok daha fazla oldu unu göstermektedir. fiizofreni hastal olan bireylerde genel populasyondan 2-3 kat daha fazla oranda diyabet görülmektedir. Yeni kuflak antipsikotik ilaçlar ile diyabet ve buna ba l kardiyovasküler hastal k riskinin artmas ise kafa kar flt rmaktad r. fiizofreni hastal olan bireylerde yeni kuflak antipsikotik kullan m yla diyabet bafllama yafl 40 n alt na inmifltir. Bu ilaçlar n nas l diyabet yapt klar ile ilgili mekanizmalar çok aç k olmasa da bir tak m hipotezler öne sürülmektedir. Bunlar: dopamin reseptör antagonizmas, kilo al m na yol açmalar, histamin 1 ve 5-HT2A ya da 5- HT2C reseptör antagonizmalar ve kilo al m ndan ba ms z olarak serum leptininin yükselmesi, insülin direncine yol açmalar ve pankreas üzerine olan etkileridir. Yeni kuflak antipsikotiklerin diyabetojenik etkileri ve bu etkinin alt nda yatan mekanizmalar derledik. Anahtar sözcükler: Atipik antipsikotik, diyabetes mellitus, yan etkiler Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2007;17:34-42 ABSTRACT: Mechanism of antipsychotics diabetes related to atypical New researches and case reports have revealed that diabetes incidence is higher in patients treated with new generation antipsychotics. The incidence of diabetes is 2-3 fold in schizophrenic patients compared to normal population. It is confuses that the use of new generation antipsychotics increases the risk of diabetes and cardiovascular diseases related to it. With the use of new generation antipsycotics onset age of diabetes went under 40 years in patients with schizophrenia. Even though the mechanism of diabetes caused by new generation antipsychotics is unclear some hypotheses include mechanisms related with dopamine receptor antagonism, increase in body weight, histamine 1 and 5-HT2A or 5-HT2C receptor antagonism, increase in serum leptin, insulin resistance and direct effects on pancreas. We reviewed the evidence regarding the diabetogenic effects of new generation antipsychotics and possible underlying mechanisms of this effect. Key words: Atypical antipsychotic, diabetes mellitus, adverse effects Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2007;17: Uzm.Dr., 2 Doç. Dr., Psikiyatri AD, Celal Bayar Üniversitesi T p Fakültesi, Manisa-Türkiye Yaz flma Adresi / Address reprint requests to: Doç. Dr. Ayflen Esen-Danac, Celal Bayar UTF Psikiyatri AD, Manisa-Türkiye Telefon / Phone: Elektronik posta adresi / address: aedanaci@yahoo.com Kabul tarihi / Date of acceptance: 30 Mart 2006 / March 30, 2006 fiizofreni ve Diyabet Toplumun yaklafl k 1/3 ünde genetik olarak periferik insülin direncinin bulundu u ve tip 2 diyabetes mellitusta (DM) altta yatan temel mekanizman n bu genetik yatk nl k oldu u bilinmektedir (1). Bu grubun hepsinde diyabetes mellitus geliflmesi beklenmez. Multifaktöriyel bir hastal k olan DM, genetik olarak yatk nl olanlarda, fiziksel ve ruhsal travma, herhangi bir hastal k, afl r kilo al m, fiziksel inaktivite, herhangi bir nedenle glukoz metabolizmas n olumsuz yönde etkileyen ilaç al m gibi baflka etkenlerin varl nda tetiklenmekte ve klinik ve/veya laboratuvar olarak belirgin hale gelmektedir (2). Çeflitli çal flmalar flizofreni hastal olan bireylerde tip 2 diyabetes mellitus riskinin normal populasyondan daha yüksek oldu unu göstermifltir. Antipsikotikler genel kullan ma girdikleri günden beri yay nlanan raporlar aras nda tutars zl k olsa da antipsikotik kullan m ile glukoz kontrolünde bozulma aras nda bir iliflki kurulmaktad r (3). Spoelstra ve arkadafllar (2004) antipsikotik kullanan hastalarda glisemik kontrolde bozulma ve buna ba l diyabet oluflumunun artt n belirtmifllerdir (4). fiizofreni hastal olan bireylerde bozulmufl glukoz kontrolü ilaç tedavisinden önceki dönemlerde de rapor edilmifltir (5). Ryan ve arkadafllar (2003) çal flmalar nda ilk epizod ve hiç antipsikotik tedavi almam fl 26 hasta ile kontrol grubunu karfl laflt rm fllar, flizofreni hastalar n n kontrol grubuna göre daha fazla insülin direnci gösterdi i, plazma glukoz-insülin-kortizol düzeylerinin daha yüksek 34 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 17, Say : 1, 2007 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 17, N.: 1,

2 F. Yurtsever, A. Esen-Danac, A. Deveci oldu u saptanm flt r (6). Bu hasta grubunda daha yayg n olmas n n alt nda yatan mekanizman n hastal n kendisine mi yoksa k smen ya da tamamen farmakoterapiye mi ba l oldu u konusu halen tart flmal d r. Baz araflt rmac lar hastal a yatk nl n kendisiyle iliflkili oldu unu, çünkü glukoz metabolizmas kontrolündeki anormalliklerin 20. yüzy l n ilk yar s nda belirlendi ini, bunun da modern psikofarmakoterapi devrinden önce oldu unu öne sürmektedirler (2). Bu yaz n n amac yeni kuflak antipsikotiklerin diyabetojenik etkileri ve bu etkinin alt nda yatan mekanizmalar n araflt - r lmas d r. Atipik Antipsikotiklerin Tip II Diyabet Ortaya Ç kar c Etkileri 1956 y l nda fenotiyazinlerin kullan ma girmesinden sonra flizofreni hastal olan bireylerde tip 2 diyabet yayg nl n n dikkat çekici bir flekilde artt gözlendi. Fakat o dönemlerde antipsikotiklerin flizofreni hastal olan bireylerde büyük düzelmeye neden olmas yüzünden bu yan etki farkedilemedi. Kamran ve arkadafllar (1994) taraf ndan klozapinin diyabet ile iliflkisinin oldu una dair ilk olgu bildirimi yay nland (7) y l nda olanzapinin de diyabetle olan iliflkisi aç a ç kt (8). Antipsikotik tedavi ile oluflan diyabet geliflimi ilaç tedavisine baflland ktan sonra farkl sürelerde oldu u gibi, diyabet geliflimine yol açmalar, hiperglisemi oluflturma oranlar da ilaçlar aras nda farkl l klar göstermektedir. Yeni kuflak antipsikotiklerin farkl reseptör profilleri nedeniyle glukoz metabolizmas üzerine etkileri vard r. Yeni kuflak antipsikotik kullan m ile ortaya ç - kan diyabet genellikle tedavinin ilk birkaç ay nda oluflma e ilimindedir. Yay nlanm fl diyabetik ketoasidoz ve yeni bafllang çl diyabet olgular n içeren bir meta-analiz çal flmas nda yeni kuflak antipsikotik kullan m na bafllad ktan sonraki 1 ile 3. aylarda olgular n %45 inde yeni bafllang çl diyabet vakalar saptanm flt r (9). Tüm antipsikotik gruplar nda hemen hemen diyabet oluflturma ya da hiperglisemiye yol açma potansiyeli olmas na ra men farkl l klar saptanm flt r. Buse ve arkadafllar (2003) Amerika Birleflik Devletleri (ABD) nde yapt klar geriye dönük bir çal flmada yeni kuflak ve tipik antipsikotik alan hastalar karfl laflt rm fllar, iki grupta da diyabet oran n yüksek bulmufllard r (10). Kornegay ve arkadafllar (2002) yapt klar bir çal flmada Birleflik Krall k Genel Uygulama ve Araflt rma Veri Taban ndan sa lad klar verilerle y llar aras nda antipsikotikler ile tedavi edilen hastalar diyabet s kl aç - s ndan incelemifller, sonuçta konvansiyonel ve yeni kuflak antipsikotik kullanan hastalarda diyabet oran - n n artt n bulmufllard r (11). Kurt ve arkadafllar (2002) klasik antipsikotik ve yeni kuflak antipsikotik alan hastalarda açl k kan flekeri, Oral Glukoz Tolerans Testi (OGGT) nin 2. saat tokluk kan flekeri bak lm fl ve insülin direncini de erlendiren Homeostasis Model Assesment (HOMA) yap lm flt r. Klozapin açl k kan flekerinde, ketiapin ise OGGT 2. saat kan flekeri de erinde tedavi sonras istatistiksel olarak anlaml art fl oluflturmufltur. Hem açl k hem de tokluk kan flekerinde olanzapin ve risperidonun anlaml bir etkisi görülmemifltir. Klasik antipsikotik ilaçlar açl k kan flekerini anlaml, sülpirid ise istatistiksel anlaml l a varmayan oranda düflürmüfltür. Bu çal flmada periferik insülin direnci gözlenmemifltir. Kan flekeri yükselmesine ra men insülin düzeyinin de iflmemifl olmas klozapin ve ketiapinin insülinin salg lanmas n ya da periferik dokularda glukoz metabolizmas üzerindeki etkisini engelledi- ini düflündürmektedir. Bu çal flma sonucunda olanzapin, risperidon ve klasik antipsikotikler diyabet aç s ndan daha güvenli ve kan flekeri üzerine etkisiz bulunmufltur. Bu bulgu di er araflt rma bulgular ile çeliflki göstermektedir, özellikle olanzapinin etkisi bu konuda flafl rt c bulunmufltur (2). Lindenmayer ve arkadafllar (2003) taraf ndan yeni kuflak ve tipik antipsikotik tedavisi uygulanan toplam 157 hasta glukoz ve kolesterol düzeyleri aç s ndan karfl laflt r lm fllar. Bu çal flman n sonucunda klozapin, olanzapin ve haloperidol verilen grupta plazma glukoz seviyelerindeki art fl anlaml iken, klozapin ve olanzapin kolesterol seviyesindeki art flla iliflkili bulunmufltur. Yeni kuflak antipsikotik tedavi ile iliflkili olarak trigliserid ve kolesterol seviyelerinin artt bulunmufltur (12). Melkerson ve arkadafllar n n (2001) klasik antipsikotik alan 28 ve klozapin alan 13 hastada yapt klar karfl laflt rmal bir çal flmas nda, serum klozapin konsantrasyonu ile insülin düzeyi aras nda pozitif bir iliflki saptanm fl, fakat klasik antipsikotik alan grupta böyle bir iliflkiye rastlanmam flt r (13). Citrome ve arkadafllar (2004) yapt klar bir çal flmada birinci ve ikinci kuflak antipsikotik alanlar karfl laflt rm fllar ve bu çal flmada ikinci kuflaktan özellikle klozapin ve ketiapin alan grupta te- Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 17, Say : 1, 2007 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 17, N.: 1,

3 daviye ba l olarak geliflen diyabet riskinde art fl saptam fllard r (14). Son y llarda yeni kuflak antipsikotiklerin yeni bafllang çl tip 2 diyabet oluflumu, önceden mevcut tip 2 diyabetin kötüleflmesi veya diyabetik ketoasidoza yol açt ile ilgili pek çok olgu bildirimleri bulunmaktad r (7,15-27). Yeni kuflak antipsikotiklerin kullan ma girmesinin ard ndan glukoz kontrolünde bozulma ile iliflkili olarak klozapin ile ilgili 17, olanzapinle ilgili 10, ketiapin ile 4, risperidon ile 2 olgu saptanm flt r (28). Melkerson ve Dahl (2004) taraf ndan yap lan literatür taramas nda yeni kuflak antipsikotikleri alan hastalarda daha çok klozapin, olanzapin ve risperidon yan etkilerini bildiren yay nlara rastlanm fl; daha az oranda ketiapin, ziprasidon ve zotepin ile ilgili yay n bulunmufl; amisülpirid ve aripiprazol ile ilgili verilere rastlanmam flt r. Literatür taramas nda olanzapin ve klozapin alan hastalarda glukoz intolerans, diyabet, hiperlipidemi ve hiperleptinemi oranlar oldukça fazla bulunmufl; ketiapin alan hastalarda l ml bir yükseklik bulunmufl; risperidon ve ziprasidon alan grupta çok daha az oranda rastlanm flt r (29). Bu güne kadar bildirilen olgular n büyük ço unlu- u klozapin ve olanzapin ile ilgilidir. Agranülositoz di er antipsikotiklere oranla klozapin kullan m yla daha yayg n iken, olanzapin klozapine eflde er kilo al m na neden olmaktad r. Kiloda risperidon ve ketiapinde daha az art fl olmaktad r, ziprasidonun kilo üzerine etkisinin olmad saptanm flt r. Yeni kuflak antipsikotiklerle kilo al m artan diyabet riski ve kardiyovasküler hastal klar ile bunun yan s ra di er istenmeyen sonuçlarla iliflkilidir (30). Antipsikotikler aras nda kilo al m, diyabet geliflimi, hiperlipidemi geliflmesine katk da bulunma ile ilgili çeliflkili raporlar olsa da yay nlar n ço u bunlar destekler yöndedir. Wirshing ve arkadafllar (1998) olanzapin ve klozapin ile ortaya ç kan 6 olgu bildirmifllerdir. Olanzapin ve klozapinin farkl reseptör profili ve etki mekanizmas nedeniyle yol açt etkiler de farkl l k göstermektedir (31). Klozapin ve olanzapin tedavisinin önemli kilo art fl na ve tip 2 diyabet geliflmesine yol açabildi i gösterilmifltir. Kilo art fl bir süre sonra plato çizmeye bafllasa da toplam vücut a rl art fl 10 haftay aflan tedavilerde çok daha fazla olmaktad r. Klozapin ve olanzapinin kilo art fl na yol açma e ilimleri ve iki yeni kuflak antipsikoti e efllik eden diyabet ve lipid anormallikleri geliflme risklerinin di er herhangi bir antipsikotik ilaçtan çok daha fazla oldu unu gösteren kan t say s her geçen gün artmaktad r (32). Atipik antipsikotikle tedavi edilen hastalarda, özellikle klozapin ve olanzapin kullan l yorsa glukoz metabolizmas n daha s k de erlendirmek gerekmektedir. Çeflitli olgu sunumlar baflta klozapin ve olanzapin olmak üzere atipik antipsikotiklerin glukoz metabolizmas n ileri bölümlerde belirtilecek olan de iflik hipotezler ile bozdu unu göstermektedir. Olanzapin 1996 y l ndan beri flizofreni tedavisinde reçete edilmektedir. Olanzapinin indükledi i hiperglisemi, yeni bafllang çl diyabet, hiperglisemik non-ketotik koma ve diyabetik ketoasidoz olgular bildirilmifltir. Bir olguda olanzapin tedavisi alt nda iken diyabet geliflen ve tedavinin 3. y l nda diyabette giderek kötüleflme olmas ve insülin tedavisine geçilmesi üzerine tedavi kesilmifltir. Olanzapin tedavisi kesildikten sonra hastan n insülin ihtiyac kalmam fl ve yaln zca düflük doz bir antidiyabetik ile regüle olabilmifltir (33). Farwell ve arkadafllar (2004) yeni kuflak ve tipik antipsikotik kullanan hastalarda yapt klar geriye dönük bir çal flmada ilk bir y lda yaln zca olanzapin ve risperidon alan grupta kilo al m anlaml olarak farkl bulunmufl ve yaln zca olanzapin diyabet geliflimi ile iliflkili bulunmufltur (34). Bu bulgu olanzapin ile ilgili di er çal flma bulgular n desteklemektedir. Meatherall ve Younes (2002) taraf ndan olanzapinin yol açt hiperglisemi sonras nda ölen bir olgu yay nlanm flt r. Bu olguda aile öyküsünde diyabet bulunmamaktayd. Bu hastada postmortem yap lan ölçümde ilaç konsantrasyonu terapötik düzeyde bulunmufltur (25). Goldstein ve arkadafllar (1999) yay nlad bir raporda olanzapin tedavisi ile indüklenen yeni bafllang çl 5 diyabet vakas ve 2 diyabetik ketoasidoz vakas bildirmifllerdir. Bunlardan yaln zca 3 hastada aile öyküsü pozitifli i saptanm flt r (35). Görüldü ü gibi çal flmalar n ço unda olanzapinin bu konuda sorumlu oldu u bildirilmektedir. Sneed ve Gonzalez (2003) risperidon tedavisi almakta iken bozulmufl açl k glisemisi mevcut iken ve ketiapin tedavisi eklendikten sonra tip 2 diyabet aç a ç kan 45 yafl nda bir olguyu yay nlam fllard r (36). Bir önceki raporda ketiapin eklendikten sonra aç a ç kan tip 2 diyabet vakas söz konusu iken, Reinstein ve arkadafllar (1999) taraf ndan ketiapin birlikte kullan m ile düzelen diyabet olgusu bildirilmifltir. Reinstein ve arkadafllar 10 ayl k bir süreyi kaplayan ve klozapin te- 36 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 17, Say : 1, 2007 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 17, N.: 1,

4 F. Yurtsever, A. Esen-Danac, A. Deveci davisi al rken diyabet geliflen ve daha sonra ketiapin ve klozapin birlikte kullan m na geçilen hastalarda vücut a rl ndaki ve diyabet durumundaki de ifliklikleri de erlendirmeye yönelik bir çal flma yapm fllard r. Bu çal flmada klozapin dozu azalt l rken ketiapin dozu art r lm flt r. 6 ay devam eden klozapin monoterapisinin ard ndan 10 ay kadar klozapin-ketiapin kombine tedavisi uygulanm flt r. Al nan 65 hastan n 13 ünde klozapin monoterapisi boyunca diyabet geliflmiflti. Klozapin-ketiapin birlikte kullan m olan 65 hastan n hepsinde (%100) anlaml kilo kayb olmufl ve diyabetli olanlarda hiperglisemi kontrol alt na al nm fl, insülin kullananlarda insülin ihtiyac azalm fl, bu hastalarda birlikte kullan m ile daha önce yüksek olarak saptanan HbA1c düzeylerinde düflme saptanm flt r. Hipoglisemik ilaç kullanan üç hastada bu ilaçlara ihtiyac n kalmad saptanm flt r (37). Yap lan araflt rmalar ve olgu bildirimleri yeni kuflak antipsikotiklerde diyabet gelifliminin çok daha fazla oldu unu göstermektedir. Yeni kuflak antipsikotikler di- erlerine göre daha fazla kilo art fl, hiperlipidemi, yeni bafllang çl tip 2 diabetes mellitus ve diabetik ketoasidoz yapmaktad r (38). Bu ilaçlar adipoz dokuda art fl ile glukoz ve lipid metabolizmalar nda bozukluklar oluflturarak daha ciddi sa l k sorunlar na yol açarlar (39). fiizofreni hastal olan bireylerde genel populasyondan 2-3 kat daha fazla oranda diyabet görülmektedir. Yeni kuflak antipsikotik ilaçlar ile diyabet ve buna ba l kardiyovasküler hastal k riskinin artmas ise kafa kar flt rmaktad r. fiizofreni hastal olan bireylerde yeni kuflak antipsikotik kullan m yla diyabet riski 40 yafl n alt na inmifltir. Bu ilaçlar n nas l diyabet oluflturduklar ile ilgili mekanizmalar çok aç k olmasa da bir tak m hipotezler öne sürülmektedir. Dopamin reseptör antagonizmas, kilo al m na yol açmalar, histamin 1 ve 5- HT2A ya da 5-HT2C reseptör antagonizmalar ve kilo al m ndan ba ms z olarak serum leptinin yükselmesi ve insülin direncine yol açmalar bu hipotezlerin bafll - calar d r (40). Atipik Antipsikotikler Glukoz Metabolizmas n Nas l Etkiler? DOPAM N RESEPTÖR ANTAGON ZMASI Tipik antipsikotikler dopamin antagonizmas yoluyla glukoz tolerans nda bozulmaya yol açabilir. Kan glukozunun merkezi düzenlemesinin hipotalamus taraf ndan kontrol edildi i ve bromokriptin gibi dopamin agonistlerin kan glukoz seviyesini azaltt varsay lm flt r. Klasik antipsikotikler iyi bilinen D2 reseptör antagonistidirler ve genellikle hipotalamustaki D2 reseptör antagonizmas nedeniyle oluflan serum prolaktin art fl ile iliflkilidirler (41). Böylece hipotalamik dopamin antagonizmas tipik antipsikotiklerin düzensiz kan glukoz kontrolüne sebep olmalar nda katk da bulunan bir etken olabilir. Risperidon serum prolaktinini en fazla art ran yeni kuflak antipsikotik olmas na ra men, glukoz metabolizmas n bozmas yla iliflkili çok az say da rapor yay nlanm flt r (3). Bu durum da bu hipotezin net olmad n göstermektedir. K LO ARTIfiI Antipsikotikler kilo al m na ve bunun sonucunda insülin direncine yol açarak hiperglisemi ve diyabet geliflimine neden olurlar. Kilo al m na da çeflitli mekanizmalar arac l ile neden olurlar. Çeflitli teoriler öne sürülmesine ra men yeni kuflak antipsikotiklerin kilo art fl na yol açma mekanizmalar henüz tam olarak bilinmemektedir. Burada serotonerjik, histaminerjik ve/veya adrenerjik sistemin dahil oldu u çok etkenli bir süreç olabilir. Lateral hipotalamus kilo kontrolünde kritik öneme sahip bir anatomik bölgedir. Lateral hipotalamusa katekolaminlerin infüzyonu yeme davran fl n azalt r. Anorektik ajan oldu u varsay lan sibutramin, hipotalamusta serotonin ve norepinefrin düzeylerini art rmak yoluyla kiloyu azaltmaktad r. Dopaminin hayvan deneylerinde yeme davran fl n azaltt ile iliflkili güçlü kan tlar vard r. Dopamin agonisti olan amantadinin olanzapinin indükledi i kilo al m n etkisiz k ld görülmüfltür. Serotonin antagonizmas enerji al m n stimüle ederken, farkl serotonin reseptörleri yeme davran fl n azalt r. 5HT2C psikotroplar n indükledi i kilo al m için aday reseptördür. Tecott ve arkadafllar mutant farelerde 5HT2C reseptörlerini devre d fl b rakt ktan sonra bunlarda obezite sendromu geliflmifltir (insülin ve leptin artm flt r). Trisiklik antidepresanlar, yeni kuflak antipsikotikler 5HT2C yi antagonize ederek kilo al m na yol açabilirler. Histamin reseptörleri ratlarda içme davran fl na arac l k eder. Histamin reseptörleri için yüksek afiniteye sahip olan düflük potensli antipsikotikler, mirtazapin ve di er ilaçlar bu reseptörlerde blo- Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 17, Say : 1, 2007 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 17, N.: 1,

5 kaj yaparak kilo al m na yol açarlar. Wirshing ve arkadafllar yapm fl olduklar çal flma ile yeni antipsikotikler ve kilo al m için bu ilaçlar n histamin reseptörlerine olan afiniteleriyle ilgili güçlü kan tlar bulmufllard r (31). Histamin antagonizmas ifltah art r r. Simetidin H2 antagonisitidir ve ifltah azalt r. Afl r kilolu ve tip 2 diyabetli hastalarda glukoz kontrolüne katk da bulunur (42). Yap lan çal flmalar sonucunda yeni kuflak antipsikotiklerin kilo art fl yla iliflki dereceleri de iflkenlik göstermektedir. Kilo art fl n n as l klinik önemi uzun süreli tedavi ba lam nda önem kazanmaktad r. Özellikle klozapin ve olanzapin gibi baz antipsikotiklerle yap lan uzun süreli çal flmalar uzun süreli tedavinin kiloda belirgin art flla iliflkili oldu unu göstermifltir. Ketiapin ile yap lan çal flmada uzun dönemli monoterapi yap lan hastalarda kilo de ifliklikleri kilo dengesini sa lay c yöndedir ve hasta için olumlu yöndedir (43). Yeni kuflak antipsikotiklerin neden oldu u kilo al m ayr ca de- iflen glukoz-insülin homeostazisi ile de ilgili olabilir. Yeni kuflak antipsikotik ile ilgili kilo al m adipoz dokuda genel bir art fla neden olur ve bu da azalan insülin duyarl l, glukoz intolerans ve e er yeterince fliddetliyse diyabet ile sonuçlan r (31). Bir hipoteze göre diyabet yeni kuflak antipsikotikler ile iliflkili kilo al m na ikincil olarak ortaya ç kmaktad r. Baz araflt rmac lar daha direkt fizyolojik etkiler önermektedirler. Bunlar n aras nda glukoz kontrolü ve insülin sekresyonu ve direnci üzerindeki etkiler yer almaktad r (31). Yeni kuflak antipsikotiklerin vücut a rl nda art fla yol açmada farkl e ilimleri vard r. Uzun vadeli tedavide, klozapin ve olanzapin en fazla a rl k art fl na yol açmaktad r. Ketiapin ve ziprasidon en az a rl k art fl - na neden olmakta, risperidon ise orta derecede a rl k art fl yapmaktad r. K sa vadeli klinik çal flmalarda ziprasidonun a rl k art fl na yol açmada düflük e ilimi oldu u saptanm flt r, ancak bu antipsikoti in kullan m hala çok yayg n de ildir. fiu anda ketiapin genifl klinik veri ve klinikte yatan ve ayaktan izlenen hastalara ait yay nlanm fl akut ve uzun vadeli verilere dayanarak anlaml bir vücut a rl art fl na ve glukoz kontrol bozuklu una yol açmad gösterilen tek yeni kuflak antipsikotiktir (44). Di erleriyle k yasland nda kiloda daha fazla art fla yol açt görülen klozapin ve olanzapinin dolafl mdaki leptin seviyelerini artt rd gösterilmifltir ki yüksek beden kitle indeksi (BK ) ve leptin seviyeleri aras nda pozitif bir iliflki mevcuttur (43). Henderson taraf ndan yap lan bir çal flmada klozapin ile tedavi edilen 3 hastada diyabet geliflti i bulunmufltur. Her hasta için klozapin tedavisine baflland ktan sonraki y llar içinde diyabet geliflimi olmadan önce büyük miktarda kilo al m olmufltur (45). Ashim ve arkadafllar yay nlad klar olanzapin tedavisi ile geliflen 6 hastal k olgu raporlar nda hastalardan yaln zca birinde kilo al m olmufltur. Öteki hastalar bafllang çta da obez idiler. Bu da burada yaln zca kilo alman n glukozun kontrolsüzlü ünde önemli olmad n göstermifltir (5). Wirshing ve arkadafllar bildirdi i olanzapin ve klozapin ile ortaya ç kan 6 diyabet olgusunun 4 ünde antipsikotik tedavisi süresince bafllang ca göre kilo art fl bildirilmemifltir. Bu yüzden kilo art fl n n yeni antipsikotiklere ba l diyabet gelifliminde tek mekanizma olmas beklenemez (31). PANKREAS VE NSÜL N ÜZER NDEK ETK LER Yeni kuflak antipsikotik kullanan flizofreni hastal olan bireylerde glukoz kontrolündeki bozulma ile ilgili öne sürülen bir mekanizma da bu ilaçlar n insülin ve pankreas üzerine etkileriyle iliflkilidir. laçlar n tip 2 diyabet oluflturma mekanizmalar, insülin üretimi ve sal n m n engelleme, insülinin etkinli ini azaltma, pankreatik hücre ifllevlerini etkileme ve bu hücreleri hasara u ratma fleklindedir (46). Ayr ca serotonin 1A antagonizmas pankreatik beta hücre tepkiselli ini azaltabilir, bu da uygun olmayan düflük insülin ve hiperglisemi ile sonuçlan r (31). Antipsikotik ilaçlara ikincil geliflen diyabetin do al seyri tam olarak bilinmemekte, fakat yine de bunu oluflturabilecek birkaç mekanizma önerilmektedir. Bir olas l k periferal dokulara glukoz tafl nmas n n bozulmas d r (36). Hayvan modellerinde araflt rmac lar antipsikotik ilaçlar n hedef dokulara glukoz tafl nmas n belirgin derecede azaltt bir mekanizmay aç a ç karabilmifllerdir (47). Yine bu hayvan çal flmas antipsikotik ilaçlar n glukoz akümülasyonunu hem periferal hem de beyin dokusunda glukoz tafl ma proteini seviyesinde (Glucose Transporter Protein-GLUT) bloke edebilece- ini önermektedir ki bu durum hiperglisemiye yol açmaktad r. Bir di er olas l k ise pankreas ifllevinin düzensizli idir. Daha özgül olmak gerekirse beta hücre ifl- 38 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 17, Say : 1, 2007 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 17, N.: 1,

6 F. Yurtsever, A. Esen-Danac, A. Deveci levinin düzensizli idir. Pankreatik ifllev yeni antipsikotiklerin varl nda azalabilir (47). Fenotiyazin grubu ilaçlarla karfl laflt r ld nda, yeni kuflak antipsikotikler pankreatik beta hücrelerindeki 5HT (5HT2A ve 5HT2C) reseptörlerine daha yüksek afinite ile etki gösterir ve bu daha sonra pankreatik beta hücresinin kan glukoz seviyesindeki yükselmelere yan t n azaltabilir (48). Serotonerjik antagonizma kilo art - fl na neden olur ki bu da glukoz dengesinde de iflikliklere yol açar. Ayr ca 5HT1A antagonizmas pankreatik beta hücre tepkiselli ini azaltabilir, bu da uygun olmayan düflük insülün ve hiperglisemi ile sonuçlan r (31). Klozapin taraf ndan bafllat lan diyabete dair varsay lan di er bir mekanizma dezmetilklozapin üzerinden pankreatik adac k hücrelerinin birincil hasar d r. Klozapinin indükledi i hiperglisemi için pankreas adac k hücrelerindeki hasar ya da sempatik sinir sisteminin kontrolsüzlü ü, kilo al m ve insülin direncine yol açmas neden olarak bilinmektedir. Ayn mekanizma olanzapine sekonder geliflen diyabetik ketoasidoz (DKA) ve hiperglisemi için de geçerli olabilir (35). LEPT N VE GHREL N ÜZER NE ETK LER Ghrelinin yeme davran fl n n kontrolünde önemli bir rol oynayan ifltah uyaran bir peptid oldu u yak n zamanlarda keflfedilmifltir. Ghrelin birincil olarak mideden salg lanmaktad r, leptin ve vücut ya hacmi ile aras nda negatif bir iliflki söz konusudur (49). fiizofrenide uzun dönem antipsikotik kullan m nda 5HT2C polimorfizmiyle leptin direnci geliflimi, kilo art fl aras nda bir iliflkinin oldu u saptanm flt r (50). Yeni kuflak antipsikotikler belirtilen mekanizmalar d fl nda ifltah üzerine etkili hormonlar n düzeyinde de de ifliklik yapmakta, hiperlipidemiye yol açmak suretiyle de insülin direnci geliflimine neden olmaktad rlar. Bunlardan en önemlisi leptin ve ghrelin üzerine olan etkileridir. Pek çok çal flmada bu iliflkinin varl ortaya konmufltur. Klasik ve yeni kuflak antipsikotikler kilo al m ve vücut a rl n n düzenlenmesinde etkili olup, insülin ve leptin gibi hormonlar n her ikisinin de kilo al m ile ilgili oldu u bilinmektedir (48). Herran ve arkadafllar n n serum leptin düzeyleri üzerinde uzun dönem antipsikotik tedavinin etkisini de erlendirmek amac yla yapt klar çal flmada kronik flizofreni hastal olan bireyler ile sa l kl kontroller aras nda yafl, cinsiyet ve BK aç s ndan bir fark saptanmam flt r. Yine bu çal flmada leptin düzeyi kilo al m ile iliflkili bulunmufltur. Yine bu çal flmada özellikle yeni kuflak antipsikotiklerden olanzapin tedavisi alanlarda serum leptin düzeyleri kilo al m ndan ba ms z olarak yüksek bulunmufltur (51). Arranz ve arkadafllar n n yapm fl olduklar bir çal flmada daha önce antipsikotik tedavi alm fl olup flu anda almayan, hiç antipsikotik denenmemifl flizofreni hastal olan bireyler ve sa l kl kontrol grubunda plazma glukoz, insülin, C-peptid ve leptin düzeyleri karfl laflt r lm flt r. Daha önce antipsikotik kullanm fl olan grupta insülin, C-peptid, leptin de erleri antipsikotik denenmemifl grup ve kontrol grubundan daha yüksek bulunmufltur. nsülin direncini gösteren HOMA da yüksek olarak saptanm flt r. Bu çal flma ile hastada flu an kullan lm yor olsa bile daha önceden antipsikotik kullan lm fl olmas n n, glukoz metabolizmas parametreleri ve kilo al m ile iliflkili leptin hormonu üzerinde etkisinin oldu- unu öne sürmektedir (52). Atmaca ve arkadafllar olanzapin, ketiapin, risperidon ve klozapin alan 56 hastada serum leptin ve trigliserid düzeylerine bakm fllar ve kilo al m n de erlendirmifllerdir. Bu çal flmada olanzapin ve klozapin alan grupta belirgin bir kilo art fl ile birlikte serum leptin ve trigliserid düzeylerinde art fl saptanm flt r. Bu de erler ketiapin alan grupta l ml düzeyde olup, risperidon alan grupta daha minimal olarak saptanm flt r (53). K v rc k ve arkadafllar klozapinin ortaya ç kard - kilo art fl n n patofizyolojisini araflt rmak için yapt klar çal flmada leptinin etiyolojik bir nedenden ziyade düzenleyici bir etki gösterdi ini saptam fllard r (54). Yine Melkerson ve arkadafllar n n yapt klar bir çal flmada farkl antipsikotik alan hasta gruplar nda açl k kan örne inde insülin, glukoz, leptin ve ilaç serum konsantrasyonlar bak lm fl ve BK leri ölçülerek birbiriyle karfl laflt r lm flt r. Bu çal flman n sonunda olanzapin alan gruptaki ortalama insülin de erlerini konvansiyonel antipsikotik alan gruptan daha yüksek bulmufllard r. Klozapin alan grup ile di er gruplar aras nda önemli bir fark bulunmam flt r. Bununla birlikte klozapin alan grupta serum ilaç konsantrasyonlar ve insülin düzeyleri aras nda mutlak bir iliflki saptanm flt r. BK hastalar n yaklafl k yar s nda yüksek bulunmufl olup, gruplar aras nda fark bulunmam flt r. Leptin düzeyleri konvansiyonel antipsikotik kullanan hasta grubunda kad nlarda erkeklerden daha yüksek saptanm flt r. Klozapin ve olanzapin alan grupta bu farkl l k saptanmam flt r (13). Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 17, Say : 1, 2007 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 17, N.: 1,

7 Murashita ve arkadafllar n n olanzapin alan 7 hasta üzerinde ghrelin, leptin, glukoz ve di er metabolik parametreleri de erlendirdikleri bir çal flmada leptin ve vücut ya nda art fl saptanm fl, plazma total ghrelin ve aktif ghrelin düzeylerinde art fl saptanm flt r. Daha önce de olanzapin ile yap lan çal flmalarda olanzapinin ifltah ve kilo art fl yapt bilinmektedir (49). Buna karfl n Togo ve arkadafllar olanzapin ve risperidon alan hastalarda serum ghrelin düzeylerini sa l kl kontrol grubu ile karfl laflt rm fllar ve serum ghrelin düzeylerinde art fl saptamad klar gibi aksine düflüfl saptam fllard r. Olanzapin ve risperidon alan hastalar aras nda da ghrelin düzeyi aç s ndan önemli bir fark saptamam fllard r. Bu çal flman n sonucuna göre ghrelinin olanzapin ve risperidon alan hastalarda kilo al m ve yeme davran fl ndan sorumlu olmad sonucuna varm fllard r (55). Sonuç Yeni kuflak antipsikotiklerin kullan ma girmesiyle, diyabet riskini normal populasyona göre 2-3 kat daha fazla tafl yan flizofreni hastal olan bireyler için, diyabete yakalanma riski daha da artm fl gibi görünmektedir. Atipik antipsikotik bafllamadan önce plazma glukoz düzeyinin ölçülmesi, diyabetes mellitus aç s ndan aile hikayesinin sorgulanmas, BK nin düzenli izlenmesi, her 4 ayda bir HbA1c düzeyinin izlenmesi, kilo de iflikli i-poliüri-polidipsi aç s ndan belli aral klarla de erlendirilmesi, lipid profillerinin belirlenmesi önlem ve izlem aç s ndan önemlidir (56). Bu güne kadar elde edilen verilerin pek ço u olgu bildirimleri, kesitsel ve aç k çal flmalardan gelmektedir. Bu nedenle hem riskteki art fl hem de yeni nesil antipsikotiklerin nas l böyle bir yan etkiye yol açt klar konusunda yeterince kan ta dayal bilgi yoktur. Bundan sonra yap lacak kontrollü izlem çal flmalar bu konuya daha fazla fl k tutacakt r. Ama yine de elimizdeki bilgiler yeni kuflak antipsikotiklerin kullan m s ras nda diyabet riskinin artt n ve diyabetin daha erken yafllarda ortaya ç kt n göstermektedir. Bu nedenle hastalar n sa alt m sürecinde bu aç dan da izlenmesi ve zaten diyabet riski yüksek olan hastalarda ilaç seçiminde daha dikkatli olunmas gerekmektedir. Kaynaklar: 1. Bennet PH. Epidemiology of type 2 diabetes mellitus. In: Diabetes Mellitus: A Fundemental and Clinical Text. LeRoith D, Taylor SI, Olsefsky JM (editors). 2nd ed., Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins, 2000: Kurt E, Oral ET, Verimli A. fiizofren ve di er psikotik hastalarda klasik ve yeni antipsikotik ilaçlar n insülin ve glikoz metabolizmas üzerindeki etkilerinin karfl laflt r lmas. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2002;12: Liebzeit KA, Markowitz JS, Caley CF. New onset diabetes and atypical antipsychotics. Eur Neuropsychopharmacol 2001;11: Spoelstra JA, Stolk RP, Cohen D, Klungel OH, Erkens JA, Leufkens HG, Grobbee DE. Antipsychotic drugs may worsen metabolic control in type 2 diabetes mellitus. J Clin Psychiatry 2004;65: Ashim S, Warrington S, Anderson IM. Management of diabetes mellitus occuring during treatment with olanzapine: report of six cases and clinical implications. J Clin Psychopharmacol 2004;18: Ryan MC, Collins P, Thakore JH. Impaired fasting glucose tolerance in first-episode, drug-naive patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 2004;161: Kamran A, Doraiswamy PM, Jane JL, Hammett EB, Dunn L. Severe hyperglycemia associated with high doses of clozapine. Am J Psychiatry 1994;151: Muench J, Carey M. Diabetes mellitus associated with atypical antipsychotic medications: new case report and review of the literature. J Am Board Fam Pract 2001;14: Lieberman JA 3rd. Metabolic changes associated with antipsychotic use. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2004;6(Suppl.2): Buse JB, Cavazzoni P, Hornbuckle K, Hutchins D, Breier A, Jovanovic L. A retrospective cohort study of diabetes mellitus and antipsychotic treatment in the United States. J Clin Epidemiol 2003;56: Kornegay CJ, Vasilakis-Scaramozza C, Jick H. Incident diabetes associated with antipsychotic use in United Kingdom General Practice Research Database. J Clin Psychiatry 2002;63: Lindenmayer JP, Czobor P, Volavka J, Citrome L, Sheitman B, McEvoy JP, Cooper TB, Chakos M, Lieberman JA. Changes in glucose and cholesterol levels in patients with schizophrenia treated with typical or atypical antipsychotics. Am J Psychiatry 2003;160: Melkerson KI, Hulting AL, Brismar KE. Different influences of classical antipsychotics and clozapine on glucose-insulin homeostasis in patient with schizophrenia or related psychoses. J Clin Psychiatry 2001;62: Citrome L, Jaffe A, Levine J, Allingham B, Robinson J. Realtionship between antipsychotic medication treatment and new cases of diabetes among psychiatric inpatients. Psychiatr Serv. 2004;55: Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 17, Say : 1, 2007 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 17, N.: 1,

8 F. Yurtsever, A. Esen-Danac, A. Deveci 15. Kostako lu AE, Yaz c KM, Erbafl T, Güvener N. Ketoacidosis as a side- effect of clozapine: a case report. Acta Psychiatr Scand 1996;93: Pierides M. Clozapine monotherapy and ketoacidosis. Br J Psychiatry 1997;171: Lindenmayer JP, Patel R. Olanzapine-induced ketoacidosis with diabetes mellitus. Am J Psychiatry 1999;156: Ober SK, Hudak R, Rusterholtz A. Hyperglycemia and olanzapine. Am J Psychiatry 1999;156: Rigalleau V, Gatta B, Bonnaud S, Masson M, Bourgeois ML, Vergnot V, Gin H. Diabetes as a result of atypical anti-psychotic drugs--a report of three cases. Diabet Med. 2000;17: Bettinger TL, Mendelson SC, Dorson PG, Crismon ML. Olanzapineinduced glucose dysregulation. Ann Pharmacother 2000;34: Wehring H, Alexander B, Perry PJ. Diabetes mellitus associated with clozapine therapy. Pharmacotherapy 2000;20: Wirshing DA, Pierre JM, Eyeler J, Weinbach J, Wirshing WC. Risperidone-associated new-onset diabetes. Biol Psychiatry 2001;50: Rojas P, Arancibia P, Bravo V, Varela S. Diabetes mellitus induced by olanzapine. A case report. Rev Med Chil 2001;129: Ragucci KR, Wells BJ. Olanzapine-induced diabetic ketoacidosis. Ann Pharmacother 2001;35: Meatherall R, Younes J. Fatality from olanzapine induced hyperglycemia. J Forensic Sci 2002;47: Saito E, Kafantaris V. Can diabetes mellitus be induced by medication? J Child Adolesc Psychopharmacol 2002;12: Esen Danac A, M zrak S, Hekimsoy Z, çelli. Olanzapin e ba l diyabetes mellitus. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2003;13: Lindenmayer JP, Nathan AM, Smith RC. Hyperglycemia associated with the use of atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry 2001;62(Suppl 23): Melkerson K, Dahl ML. Adverse metabolic effects associated with atypical antipsychotics literature review and clinical implications. Drugs 2004;64: Meltzer HY, Perry E, Jayathilake K. Clozapine-induced weight gain predicts improvement in psychopathology. Schizophr Res 2003;59: Wirshing DA, Spellberg BJ, Erhart SM, Marder SR, Wirshing WC. Novel antipsychotics and new onset diabetes. Biol Psychiatry 1998;44: Sussman N. Choosing an atypical antipsychotic. Int Clin Psychopharmacol 2002;17(Suppl 3): Bechara CI, Goldman-Levine CD. Dramatic worsening of type II diabetes mellitus due to olanzapine after 3 years of therapy. Pharmacotherapy 2001;21: Farwell WR, Stump TE, Wang J, Tafesse E, L Italien G, Tierney WM. Weight gain and new onset diabetes associated with olanzapine and risperidone. J Gen Intern Med 2004;19: Goldstein LE, Sporn J, Brown S, Kim H, Finkelstein J, Gaffey GK, Sachs G, Stern TA. New-onset diabetes mellitus and diabetic ketoacidosis associated with olanzapine treatment. Psychosomatics 1999;40: Sneed KB, Gonzalez EC. Type 2 diabetes mellitus induced by an atypical antipsychotic medication. J Am Board Fam Pract 2003;16: Reinstein MJ, Sirotowskaya LA, Jones LE, Mohan S, Chasanov MA. Effect of clozapine-quetiapine combination therapy on weight and glycaemic control: preliminary findings. Clin Drug Invest 1999;18: Jin H, Meyer JM, Jeste DV. Atypical antipsychotics and glucose dysregulation: a systematic review. Schizophr Res 2004;71: Newcomer JW. Metabolic risk during antipsychotic treatment. Clin Ther 2004;26: Micheal E, Lean J, Pajon FG. Patients on atypical antipsychotic drugs; another high-risk group for type 2 diabetes. Diabetes Care 2003;26: Magiure GA. Prolactin with antipsychotic medications: mechanism of action and clinical consequences. J Clin Psychiatry 2002;63(Sppl 4): McIntyre RS, Mancini DA, Basile VS Mechanism of antipsychotic - induced weight gain. J Clin Psychiatry 2001;62(Suppl 23): Brecher M, Rak IW, Westhead EK. The long-term effect of quetiapine ( seroquel ) monotherapy on weight in patients with schizophrenia. Int J Psychiatry Clin Pract 2000;4: Sussman N.Review of atypical antipsychotics and weight gain. J Clin Psychiatry 2001; 62(Suppl 23): Henderson DC. Diabetes mellitus and other metabolic disturbances induced by atypical antipsychotic agents. Curr Diabetes Rep 2002;2: Comi RJ Drug-induced diabetes mellitus n: LeRoith D. Taylor SI, OlsefskyJM, editors. Diabetes Mellitus: A Fundemental and Clinical Text.2nd ed.philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins, 2000 p Ardizzone TD, Bradley RJ, Freeman AM 3rd, Dwyer DS. Inhibition of glucose transport in PC12 cells by the atypical antipsychotic drugs risperidone and clozapine, and structural analogs of clozapine. Brain Res. 2001;923: Melkerson KI, Hulting A-L. nsulin and leptin levels in patients with schizophrenia or related psychoses-a comparison between different antipsychotic agents. Psychopharmacol 2001;154: Murashita M, Kusumi I, Inoue T, Takahashi Y, Hosoda H, Kangawa K, Koyama T. Olanzapine increases plasma ghrelin level in patients with schizoprenia. Psychoneuroendocrinology 2005;30: Templeman LA, Reynolds GP, Arranz B, San L. Polymorphisms of the 5-HT2C receptor and leptin genes are associated with antipsychotic drug-induced weight gain in Caucasian subjects with a first-episode psychosis. Pharmacogenet Genomics 2005;15: Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 17, Say : 1, 2007 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 17, N.: 1,

9 51. Herran A, Garcia-Unzueta MT, Amado JA, de La Maza MT, Alvarez C, Vazquez-Barquero JL. Effects of long-term treatment with antipsychotics on serum leptin levels. Br J Psychiatry 2001;179: Arranz B, Rosel P, Ramirez N, Duenas R, Fernandez P, Sanchez JM, Navarro MA, San L. Insulin resistance and increased leptin concentrations in noncompliant schizophrenia patients but not in antipsychotics-naive first-episode schizophrenia patients. J Clin Psychiatry 2004;65: Atmaca M, Kuloglu M, Tezcan E, Ustundag B. Serum leptin and triyglyceride levels in patients on treatment atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry 2003;64: Togo T, Hasegawa K, Miura S, Hosojima H, Kojima K, Shoji M, Kase A, Uchikado H, Iseki E, Kosaka K. Serum ghrelin concentrations in patients receiving olanzapine or risperidone. Psychopharmacology 2004;172: Marder SR, Essock SM, Miller AL, Buchanan RW, Casey DE, Davis JM, Kane JM, Lieberman JA, Schooler NR, Covell N, Stroup S, Weissman EM, Wirshing DA, Hall CS, Pogach L, Pi-Sunyer X, Bigger JT, Friedman A, Kleinberg D, Yevich SJ, Davis B, Shon S. Physical health monitoring of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 2004;161: K v rc k BB, Alptekin K, Çal flkan S, Comlekçi A, Oruk G, Tumuklu M, Kurklu K, Arkar H, Turk A, Cal skan M, Yesil S. Effect of clozapine on serum leptin, insulin levels, and body weight and composition in patients with schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003;27: Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 17, Say : 1, 2007 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 17, N.: 1,