Araflt rmalar/researches E. Kurt, E. T. Oral, A. Verimli

Transkript

1 Araflt rmalar/researches E. Kurt, E. T. Oral, A. Verimli faktöriyel bir hastal k olan DM, genetik olarak yatk nl olanlarda fiziksel ve ruhsal travma, herhangi bir hastal k, afl r kilo al m, fiziksel inaktivite, herhangi bir nedenle glikoz metabolizmas n olumsuz yönde etkileyen ilaç al m gibi baflka etkenlerin varl nda tetiklenmekte ve klinik ve/veya laboratuvar olarak belirgin hale gelmektedir. fiizofreni veya baflka bir psikotik bofiizofren ve Di er Psikotik Hastalarda Klasik ve Yeni Antipsikotik laçlar n nsülin ve Glikoz Metabolizmas Üzerindeki Etkilerinin Karfl laflt r lmas Dr. Erhan Kurt, Dr. E.Timuçin Oral, Dr. Arif Verimli 1 ÖZET: fi ZOFREN VE D ER PS KOT K HASTALARDA KLAS K VE YEN ANT PS KOT K LAÇLARIN NSÜL N VE GL KOZ METABO- L ZMASI ÜZER NDEK ETK LER N N KARfiILAfiTIRILMASI Amaç: Bu natüralistik izleme çal flmas ile, flizofreni veya iliflkili bir psikotik bozuklu u olan hastalarda klasik ve yeni antipsikotiklerin insülin ve glikoz metabolizmas üzerine etkilerinin karfl laflt r lmas ; antipsikotiklerle iliflkili olarak ortaya ç kabilecek, glikoz metabolizma bozuklu unun muhtemel mekanizmalar n n araflt r lmas amaçlanm flt r. Yöntem: Çal flmaya en az bir haftad r ilaç kullanmayan 109 hasta ile bafllanm fl, sonuçta haloperidol ve depo antipsikotikler ile yeni antipsikotik ilaçlardan klozapin, olanzapin, risperidon, ketiapin ya da sülpirid kullanan 75 hasta istatistiksel de erlendirmeye tabi tutulmufltur. Çal flman n bafllang c nda ve en az 2 ay sonra tedavisini düzenli kullanan hastalar n açl k kan flekeri ve Oral Glukoz Tolerans Testi (OGTT) nin 2. saatinde tokluk kan flekeri ile insülin de erleri ölçülmüfltür. Diyabetes Mellitus (DM) tan s için Amerikan Diyabet Birli i ölçütleri esas al nm flt r. Homeostasis Model Assessment (HOMA) testi ile insülin direnci araflt r lm flt r. Bulgular: Klozapin açl k kan flekerinde, ketiapin ise OGTT den iki saat sonra ölçülen kan flekerinde, tedavi sonras istatistiksel olarak anlaml art fl oluflturmufltur. Hem açl k hem de tokluk kan flekerine, olanzapin ve risperidonun bir etkisi gözlenmemifltir. Klasik antipsikotik ilaçlar açl k kan flekerini anlaml, sülpirid ise istatistiksel anlaml l a varmayan oranda düflürmüfltür. Periferik insülin rezistans gözlenmemifltir ancak, kan flekeri yükselmesine ra men insülin düzeyinin de iflmemifl olmas ; klozapin ve ketiapinin insülinin salg lanmas n ya da periferik dokularda glikoz metabolizmas üzerindeki etkisini engelledi ini düflündürmektedir. Sonuçlar: Bu çal flmada klozapin ve ketiapin in kan flekerinde yükselmeye neden olan etkilerinin bulundu u ve olas mekanizman n da insülinin salg lanmas n bloke edici ve dolay s yla glikoz metabolizmas na olan insülin etkisini engellemek fleklinde oldu u saptanm fl; buna karfl l k, olanzapin, risperidon ve klasik antipsikotikler diyabet aç s ndan daha güvenli ve kan flekeri üzerine etkisiz bulunmufltur. Anahtar Sözcükler: flizofreni, diabetes mellitus, antipsikotik, glikoz, insülin Klinik Psikofarmokoloji Bülteni 2002;12:57-63 ABSTRACT: COMPARISON OF THE EFFECTS OF CLASSICAL AND NOVEL ANTIPSYCHOTIC DRUGS ON THE INSULIN AND GLUCOSE METABOLISMS OF PATIENTS WITH SCHIZOPHRENIA ON OTHER PSYCHOTIC DISORDERS Objective: The effects of typical and atypical antipsychotic drugs on insuline and glucose metabolism in patients with schizophrenia or related psychotic disorders and possible mechanism underlying this effect were investigated in a naturalistic follow-up design. Method: One hundred nine patients who were at least in a drug-free period for one week were included in the study and 75 patients receiving either haloperidol, depot antipsychotics or novel antipsychotics (i.e. clozapine, olanzapine, risperidone, quetiapine and sulpiride) were evaluated statistically. Blood glucose, insuline and glucose levels in the second hour of Oral Glucose Tolorence Test (OGTT) were checked at the beginning and minimum in the second month of the drug treatment in patients who were receiving their drugs properly. Patients were diagnosed as Diabetes Mellitus according to the criteria of American Diabetes Association. Insuline resistance was also checked by Homeostasis Model Assessment (HOMA) test. Results: Clozapine increased fasting blood glucose levels and quetiapine increased glucose levels after OGTT while, olanzapine and risperidone did not have any effect. On the other hand, classical antipsychotics significantly decreased blood glucose levels. There was no difference in peripheric insuline resistance; as blood glucose levels were increased without a change in insuline levels, this finding suggested that clozapine and quetiapine might have an influence on the secretion of insuline or on glucose metabolism in the peripheric tissues. Conclusion: Clozapine and quetiapine were found to increase blood glucose levels and the possible mechanism underlying this was the suppression of the secretion of insuline or the influnce on glucose metabolism. Olanzapine, risperidone and classical antipsychotics were found relatively safe in terms of diabetes mellitus as they did not have any influence on blood glucose levels. Key Words: schizophrenia, diabetes mellitus, antipsychotics, glucose, insuline Bull Clin Psychopharmacol 2002;12:57-63 G R fi Toplumun yaklafl k 1/3 ünde genetik olarak periferik insülin direncinin bulundu u ve tip 2 diyabetes mellitusta (DM) altta yatan temel mekanizman n bu genetik yatk nl k oldu u bilinmektedir (1). Bu grubun hepsinde DM geliflmesi beklenmez. Multi- 1 Ord. Prof.Dr.Mazhar Osman Ruh Sa l ve Hastal klar E itim ve Araflt rma Hastanesi -Bak rköy - stanbul - TURKEY Yaz flma Adresi / Address reprint requests to: Dr. Erhan Kurt, Ord. Prof.Dr.Mazhar Osman Ruh Sa l ve Hastal klar E itim ve Araflt rma Hastanesi, 4. Psikiyatri Klini i, Bak rköy - stanbul - TURKEY Tel: +90 (212) drerhankurt@mynet.com Kabul tarihi / Acceptation date:

2 fiizofren ve Di er Psikotik Hastalarda Klasik ve Yeni Antipsikotik laçlar n nsülin ve Glikoz Metabolizmas Üzerindeki Etkilerinin Karfl laflt r lmas zuklu u olan hastalarda kullan lan antipsikotik ilaçlar da, genetik olarak periferik insülin direnci olan bireylerde tetikleyici görevi yaparak glikoz tolerans bozuklu u veya DM oluflturabilir (2). Nitekim bunun kan t o- larak literatürde özellikle yeni antipsikotiklerle oluflmufl hiperglisemi, DM ve diyabetik ketoasidoz olgu bildirimleri ile, olas mekanizmay aç klamaya yönelik çal flmalar mevcuttur (3-5). Ayr ca DM aç s ndan risk grubu kabul edilmeyen insanlarda antipsikotik ilaçlar, periferik insülin direncine yol açarak ya da pankreas beta hücrelerinden insülin salg lanmas n bask layarak hiperglisemi oluflturabilirler (6). Genel popülasyona k yasla flizofrenili hastalarda daha fazla diyabet görülme riski oldu una yönelik baz kan tlar da bulunmaktad r. Japonya'da flizofrenili hastalarda diyabet prevalans %8.8 olarak saptanm flken, yafl ve cinsiyet aç s ndan efllefltirilmifl kontrol grubunda bu oran %5 olarak bulunmufltur (7). talya'da ise ayn oranlar %15.8 ve %3.2 dir (8). Dixon ve arkadafllar (9) ABD de, flizofrenlerde DM prevalans n araflt rm fllar ve hayat boyu prevalans %14.9, nokta prevalans da % 10 olarak bulmufllard r. Bu hastalar n ço u tipik antipsikotiklerle tedavi edilmifllerdi. Dixon atipik antipsikotiklerin kullan m n n yayg nlaflmas ndan önce bile, flizofrenili hastalarda diyabetin önemli bir problem oldu unu belirtmektedir. Brown ve arkadafllar n n (10) flizofrenide en s k ölüm nedenlerini saptamak için yürüttükleri kohort çal flmas n n sonuçlar, DM un epilepsiyi takiben ikinci s rada yer ald n göstermektedir. Sonuç olarak flizofrenik hastalarda, normal popülasyona göre daha yüksek olan diyabet s kl, bu grupta tip 2 diyabetes mellitusun önemli bir sa l k problemi oldu una iflaret etmektedir. Tip 2 diyabetin ruhsal hastal olanlarda daha yayg n olmas n n alt nda yatan mekanizman n hastal n kendisine mi, yoksa k smen veya tamamen farmakoterapiye mi ba l oldu u konusu tart flmal d r. Baz lar, diyabete yatk nl n hastal n kendisiyle iliflkili oldu unu (8), çünkü glikoz metobolizmas kontrolündeki anormalliklerin 20. yüzy l n ilk yar s nda belirlendi ini, bunun da modern psikofarmakoterapi devrinden önce oldu unu öne sürmektedir. Diyabetle psikiyatrik ilaçlar n kullan m aras nda tam bir ba lant olmad n gösteren çal flmalar n yan s ra, bu tür ba lant y tan mlayanlar da bulunmaktad r (11-22). laçlar n tip 2 diabetes mellitus oluflturma mekanizmalar, insülin üretimi ve sal n m n engelleme, insülinin etkinli ini azaltma, pankreatik hücre ifllevlerini etkileme ve bu hücreleri hasara u ratma fleklinde farkl mekanizmalar olabilir (6). Antipsikotik ilaçlar aç s ndan da ayn mekanizmalardan bahsedilebilir. Bu mekanizmalar aç klamaya dönük bir çal flma ülkemizde de yap lm fl (5) ve klozapinin glikoz metabolizmas üzerine etkileri incelenmifltir. Alt hastayla yap lan bu çal flmada, bu ilac n kan glikoz ve insülin düzeylerini artt rd ve bu bulgular n insüline direnç oluflumunu gösterdi i belirtilmifltir. Öte yandan, tedavi edilmeyen flizofrenlerde diyabet, tedavi edilenlerden daha fazla bulundu- u için (8), tipik antipsikotik tedavisi ve diyabet oluflumu aras nda direkt bir iliflki kurulabilmifl de ildir. Atipik antipsikotik tedavisi s ras nda görülen DM ve hiperglisemi olgu bildirimleri gözden geçirildi inde; en s k klozapinin (3,4,11-16), ard ndan olanzapinle (4,17-19) ilgili oldu u görülüyor. Literatürde ketiapin (20,21) ve risperidon (22) ile ilgili DM ve hiperglisemi olgular daha az s kl kta bildirilmifltir. Bu ilaçlarla ilgili çeflitli olgu bildirimleri ve çal flmalar olmas na ra men, klasik ve yeni ilaçlar hep birlikte ve kendi aralar nda karfl laflt ran kontrollü bir çal flmaya literatürde pek rastlanmamaktad r. Bu natüralistik izleme çal flmas ile, flizofreni veya i- liflkili bir psikotik bozuklu u olan hastalarda klasik ve yeni antipsikotiklerin insülin ve glikoz metabolizmas üzerine etkilerinin karfl laflt r lmas ; antipsikotiklerle i- liflkili olarak ortaya ç kabilecek, glikoz metabolizma bozuklu unun muhtemel mekanizmalar n n araflt - r lmas amaçlanm flt r. YÖNTEM: Çal flma Evreni: Hastanemize baflvurarak DSM-IV tan ölçütlerine göre, flizofreni ya da hezeyanl bozukluk tan s alm fl ve en az bir haftad r ilaç kullanmayan ya da ilk kez tan konularak, ayaktan ya da yat r larak tedavisi planlanan hastalardan, gelifligüzel örnekleme yolu ile çal flmaya kat lmay kabul edenler aras ndan seçilen 62 hasta ve hastanemiz kronik servislerinde yatarak tedavi görmekte o- lan 47 hasta olmak üzere toplam 109 hasta çal flmaya al nm flt r. Çal flmam zda hastalar için yafl ya da hastal k süresi ile ilgili bir s n rland rma yap lmam flt r. D fllanma Ölçütleri: 1. Diyabetes Mellitus tan s konulmufl kifliler, 2. Madde kullan m veya di er t bbi durumlarla iliflkili psikotik bozuklu u bulunanlar, 3. Glikoz-insülin metabolizmas üzerine etkisi olan bedensel hastal bulunan hastalar (genetik defektler, pankreas salg ifllevini etkileyen hastal klar, endokrinopatiler), 4. Pankreas ifllevini etkileyen ya da diyabetojen etkiye sahip ilaç ya da di er kimyasal maddeleri (glukokortikoidler, tiroid hormonlar, tiazid diüretikleri, beta adrenerjik ilaçlar ve beta blokerleri, difenilhidantoin vb.) alan hastalar, 5. Çal flmaya kat lmay kabul etseler bile sosyal destek eksikli i nedeniyle ilaç al m ya da düzenli izleme olana bulunmayan hastalar, 6. Geçici bir tan kategorisi oluflturmas nedeniyle "baflka türlü adland r lamayan psikotik bozukluk" tan s alm fl olan hastalar çal flmadan d fllanm flt r. Kullan lan Gereçler: 1. Sosyodemografik görüflme formu: Hastalar n yafl, cinsiyet, hastal k öyküsü, tedavi özellikleri ve diyabet öyküsünün sorguland yar yap land r lm fl bir form hastalara uygulanm flt r. 2. SCID-I: DSM-IV ile birinci eksen psikiyatrik bozukluklar n tan s n koymak için yap land r lm fl olan klinik görüflme formunun Çorapç o lu ve arkadafllar (23) ta- 58

3 E. Kurt, E. T. Oral, A. Verimli raf ndan Türkçe ye uyarlanm fl versiyonu kullan lm flt r. 3. Homeostasis Model Assessment (HOMA) Testi: Açl k kan flekeri (AKfi) ve insülin düzeyi kullan larak insülin direncinin hesaplanabildi i bilgisayar çözümlü bir modeldir (24). Laboratuvar Yöntem: 1. Kan glikoz seviyesi, kolorimetrik Kodak Ektachem Clinical Chemistry Slide kiti kullan larak, glikoz oksidaz yöntemiyle (25), 2. nsülin düzeyleri, AxSYM Insulin Reagent Pack kullan larak Mikropartikül Enzim Immunoassay yöntemiyle (26) ölçüldü. Tablo 1. Olgular n demografik özellikleri YEN KLAS K p (n=49) (n=26) Yafl 53,3 ± 15,1 49,5 ±12,1 z=-1.226* Cinsiyet E 28 (%71.8) 17 (%65.4) x 2 =-0.875** K 11 (%28.2) 9 (%34.6) E itim süresi (y l) 4,5 ± 4,3 5,1 ± 2,5 z=-0.824* lk tedavi yafl 29,0 ± 9,8 28,8 ± 10,6 z=-0.302* *Mann Whitney U testi fllem: Bütün hastalara önce SCID-I uygulanm fl ve çal flmaya flizofreni veya sanr sal bozukluk tan ölçütlerini karfl layan hastalar aras ndan çal flmaya kat lmay kabul edenler dahil edilmifltir. Çal flmaya al nan hastalar n sosyodemografik görüflme formu ile yafl, cinsiyeti, psikiyatrik hastal k süresi, fiziksel hastal olup olmad, kulland psikiyatrik ve psikiyatri d fl ilaçlar ve süresi, madde kullan m öyküsü kaydedilmifltir. Ayn zamanda hastalardan sosyodemografik görüflme formu ile elde edilen veriler aile üyelerinden biri ile görüflülerek ve t bbi kay tlar incelenerek do rulanm flt r. Çal flman n bafllang c nda, hastalar n bir gecelik açl ktan sonra sabah serum kan flekeri (AKfi) de erleri ölçüldü, daha sonra ise 250 ml. suda erimifl 75 gr. glikoz 5 dk. içinde verilerek oral glikoz tolerans testi (OGTT) yap ld. Bu test öncesi deneklerin 3 gün boyunca günde en az 150 gr karbonhidrat içeren standart karbonhidrat diyetine karfl l k gelecek miktarda beslenmifl olmalar na dikkat edildi (27). Test süresince aç kalmalar, sigara içmemeleri ve dinlenir vaziyette bulunmalar sa land. Glikoz yüklemeden 120 dakika sonra kan glikoz konsantrasyonu ölçüldü. Amerikan Diyabet Birli i ölçütlerine göre, en az i- ki kez ölçülen AKfi 126 mg/dl ve üzerinde bulunanlar ve 75 gr. standart oral glikoz verilerek yap lan OGTT nin 120. dakikas nda serum glikoz düzeyi 200 mg/dl üzerinde olan hastalar DM kabul edilerek çal flmadan d flland. AKfi i 110 mg/dl alt nda bulunanlar sa l kl, mg/dl bulunanlar "bozulmufl açl k glikozu" olarak de erlendirilmifltir. OGTT nin 2. saatinde yap lan kan glikozu ölçümlerinde 140 mg/dl alt sa l kl, mg/dl aras "bozulmufl glikoz tolerans " olarak kabul edildi. Çal flmaya al nan tüm hastalar n, tedaviye bafllan lmadan önce, bir gecelik açl k sonras insülin de erleri ölçüldü, al nan serum örne i analiz için uygun s cakl kta sakland. Çal flmaya al nan hastalarda en az bir haftad r ilaç kullanmam fl veya daha önce hiç tedavi e- dilmemifl olma ölçütü arand. Hastalar tedavi eden klinisyenin ilaç seçimine ya da ek tedavi (ilaç-ekt) vermesine müdahalede bulunulmad. lk doz ilaç verildikten en az 2 ay sonra tedavisini düzenli kullanan hastalardan haloperidol ve/veya depo antipsikotikler ile herhangi bir yeni antipsikotik kullananlar n bir gecelik açl k sonras serum glikoz ve insülin de erlerinin ölçümleri ile standart OGTT sonras 120. dakikada kan flekeri ölçümü yinelendi. Açl k kan flekeri ve insülin de- erleri HOMA testi yard m yla insülin direncinin saptanmas amac yla kullan ld. Çal flma D fl B rak lan Hastalar ve Gerekçeleri: Çal flman n natüralistik özelli i nedeniyle hastalar n tedavi protokollerine müdahele edilmemifltir. Çal flma süresi içinde 109 hastan n bafllang ç kan de erleri ve klinik özellikleri incelenmifltir. Çal flma sonunda klasik ve yeni antipsikotikleri birlikte kullanmakta olduklar için 2 hasta, ulafl lamad için 4 hasta, düzenli ilaç kullanmad ya da ilaç reddi oldu u için 11 hasta, genel t bbi nedenlere ba l ölüm sebebiyle izlenemeyen 2 hasta, testlerin aç kalmay gerektiren bölümlerinde iflbirli ini reddeden 6 hasta, daha önce diyabet tan s olmayan ve yapt m z testlerle diyabet saptanm fl bulunan 9 hasta bafllang ç laboratuvar ve klinik de erlendirmeleri olmas na ra men çal flmaya dahil edilmemifllerdir. Böylece toplam 75 olgu üzerinden istatistiksel de erlendirme yap lm flt r. statistik De erlendirme: statistik ifllemler s - ras nda, SPSS 10.0 Windows için statistik Paket Program kullan ld. Tan mlay c istatistikler olan ortalama, standart sapma ve frekans parametrik verilerin da l mlar hesapland, ilaç gruplar na da l mlar n türdeflli i ki-kare ile, tedavi sonras ve öncesi ölçümlerin karfl laflt r lmas yeni antipsikotik grubunda eflli t-testi, di er gruplar ve tüm alt gruplarda Wilcoxon testi ile yap ld. Herhangi iki gruba ait ortalamalar n birbirleriyle karfl laflt r lmas nda eflli olmayan t-testi ve Mann- Whitney-U testi kullan ld. BULGULAR ** Yates düzeltmeli ki-kare testi Yeni ve Klasik Antipsikotiklerin Karfl laflt r lmas : Yeni ve klasik antipsikotik ilaç tedavisi uygulanan olgular n ald klar tan lar aç s ndan türdefl olduklar istatistiksel olarak saptand (Tablo 2). Baflka t bbi nedenler- Tablo 2. Gruplarda ald klar tan ya göre olgular n da l m TANI YEN KLAS K statistiksel (n=49) (n=26) Anlaml l k Say % Say % % x 2 =3.40 fiizofreni Paranoid 13 26,5 8 30,8 p=0.493 Dezorganize 7 14,3 6 23,1 Farkl laflmam fl 4 8,2 - - Rezidüel 21 42,8 9 34,6 Sanr sal Bozukluk 4 8,2 3 11,5 59

4 fiizofren ve Di er Psikotik Hastalarda Klasik ve Yeni Antipsikotik laçlar n nsülin ve Glikoz Metabolizmas Üzerindeki Etkilerinin Karfl laflt r lmas Tablo 3. Yeni ve klasik antipsikotiklerin glikoz ve insülin üzerine etkileri YEN (n=49) KLAS K(n=26) TÖ TS t* p TÖ TS z** p AKfi 86,8±6,0 86,6±8, ,3±6,6 85,1±7, nsülin 5,5±3,3 5,5±3, ,1±3,5 6,8±4, OGTT (2.saat) 95,8±27,2 107,9±29, ,9±39,6 88,9±27, HOMA-R 1,19±0.75 1,17± ,43±0,95 1,45±0, TÖ: Tedavi Öncesi TS: Tedavi Sonras *Eflli t-testi **Wilcoxon testi Tablo 4. laç gruplar n % Klasik 26 34,7 Klozapin 10 13,3 Olanzapin 9 12,0 Risperidon 12 16,0 Ketiapin 8 10,7 Sülpirid 10 13,3 Toplam ,0 le sürekli ek ilaç (antihipertansif, antiagregan, antikonvülzan) kullan m olan olgu say s aç s ndan yeni antipsikotik [6 (%15.4] ve klasik antipsikotik gruplar [2 (%7.7)] aras nda anlaml farkl l k saptanmad (p=0.460). AKfi düzeyi, klasik antipsikotiklerin etkisi ile tedavi sonras istatistiksel olarak anlaml düflüfl gösterdi. Yeni antipsikotik grupta herhangi bir de ifliklik bulunmad (Tablo 3). OGTT nin 2. saatindeki kan flekeri düzeyi, yeni antipsikotiklerin etkisi ile tedavi sonras istatistiksel olarak anlaml olmamakla birlikte art fl gösterdi. Buna karfl n klasik antipsikotik grubunda istatistiksel olarak anlaml olmamakla birlikte düflüfl saptand (Tablo 3). Bu iki grup karfl laflt r ld nda, tedavi sonras yap lan OGTT nin 2. saatindeki kan flekeri de eri yeni antipsikotik grubunda klasik antipsikotik grubuna göre anlaml olarak daha yüksek bulundu (Mann-Whitney U testi, z=-2.458, p=0.014). Dopamin Antagonisti (DA) ve Serotonin Dopamin Antagonisti (SDA) Antipsikotiklerin Karfl laflt r lmas : AKfi düzeyi, dopamin antagonistlerinin (sülpirid + klasik antipsikotikler) etkisi ile tedavi sonras istatistiksel olarak anlaml düflüfl gösterdi (eflli t-testi, t=3.832, p=0.001). Serotonindopamin antagonistlerinde (yeni antipsikotikler) ise anlaml bir de ifliklik olmad. OGTT 2. saat kan flekeri düzeyi, serotonin - dopamin antagonistlerinin etkisi ile tedavi sonras istatistiksel olarak anlaml olmamakla birlikte art fl gösterdi. Buna karfl n dopamin antagonisti antipsikotikler grubunda istatistiksel olarak anlaml olmamakla birlikte düflüfl görüldü. Bu iki grup karfl laflt r ld nda, tedavi sonras OGTT 2. saat kan flekeri de eri aç s ndan anlaml farkl l k bulunmad (eflli olmayan t testi, t=-1.461, p=0.091). Klasik Antipsikotikler, Sulpirid, Klozapin, Olanzapin, Risperidon ve Ketiapin in Karfl laflt r lmas : Tedavi sonras AKfi düzeyi klasik antipsikotik kullananlarda anlaml olarak düflerken, klozapin kullananlarda anlaml olarak artt. Gruplar a- ras nda insülin, OGTT ve HOMA de erlerine etki aç - s ndan anlaml bir farkl l k saptanmad. Bu gruplar n ö- zellikleri (yafl, cinsiyet ve baflka t bbi nedenlerle sürekli ilaç kullanma) aç s ndan da aralar nda anlaml farkl l k yoktu (Tablo 5). Hastalar n Kulland klar laçlara Göre Karfl laflt r lmas : Haloperidol tedavisi ile AKfi düzeyinde anlaml bir düflme oldu u saptand. OGTT 2. saat kan flekeri düzeyi ketiapin alan grupta, tedavi son- Tablo 5. Tüm ilaçlar n AKfi, OGTT ikinci saat, insülin ve HOMA-R ye etkileri Haloperidol Klozapin Olanzapin Risperidon Ketiapin Sülpirid (n=26) (n=10) (n=9) (n=12) (n=8) (n=10) AKfi TÖ 90,7±6,6 88,5±4,5 90,0±5,1 84,0±6,3 85,2±6,7 90,0±12,1 TS 84,1±7,0 93,5±8,3 87,7±6,3 81,5±6,1 84,5±10,1 81,0±7,4 z* P 0,004 0,040 0,285 0,182 0,673 0,092 OGTT TÖ 95,3±38,4 102,6±19,2 100,3±29,3 101,6±32,4 73,5±13,9 95,8±33,7 (2.saat) TS 87,1±28,1 118,3±22,7 105,7±38,8 108,8±33,5 95,8±16,7 99,7±23,3 z* P 0,487 0,138 0,953 0,906 0,035 0,678 nsülin TÖ 5.6± ± ± ± ± ±3.5 TS 6.1± ± ± ± ± ±17.5 z* P HOMA-R TÖ 1.27±.74.92± ± ± ± ±.77 TS 1.27±.86.71± ± ± ± ±3.97 z* P TÖ: Tedavi Öncesi TS: Tedavi Sonras * Wilcoxon testi 60

5 E. Kurt, E. T. Oral, A. Verimli ras istatistiksel olarak anlaml bir art fl gösterdi (Tablo 5). Ortalama ilaç kullanma süresi, klozapin kullanan olgularda, di er ilaçlar kullananlara göre anlaml olarak düflük bulundu. Klozapin kullanan hastalardan, baflka t bbi nedenlerle ek ilaç (valproat) kullanan bir hasta ç kar ld nda AKfi düzeyinin 88,2±4,6 mg dan 95,0±7,2 mg a yükseldi i saptand. Ketiapin kullanan hastalardan, baflka t bbi nedenlerle ek ilaç (enapril, digoksin, triamteren) kullanan bir hasta ç kar ld nda OGTT 2. saat kan flekeri düzeyi 74,8±14,5 mg dan 97,7±17,2 mg a yükseldi i saptand. Her iki grupta da anlaml fark yaratan n ek ilaçlar olmad görüldü. Gruplar karfl laflt r ld nda, tedavi sonras AKfi düzeyinde sülpirid grubunda (% 10) ve haloperidol grubunda (% 7.3) azalma (p=0.007), klozapin grubunda (% 5.6) art fl oldu u ortaya ç kt (Yates düzeltmeli ki-kare testi, x 2 =14.76, p=0.011). Gruplar karfl laflt r ld nda, tedavi sonras OGTT 2. saat kan flekeri düzeyinde istatistiksel olarak anlaml art fl sadece ketiapin (% 30.4) ilaç grubunda ortaya ç kt (p=0.035). Gruplar a- ras nda insülin ve HOMA de erlerine etki aç s ndan farkl l k saptanmad. Bu gruplar n demografik özellikleri aç s ndan da aralar nda anlaml farkl l k yoktu. TARTIfiMA Yaklafl k iki ay süren bu naturalistik çal flman n sonuçlar na göre iki ana gruptan biri olan klasik antipsikotik grubunda, ilaç etkisi olmaks z n ölçtü ümüz açl k kan flekeri ortalamalar tedavi sonras nda anlaml olarak düflüfl gösterdi. Ana gruptan di eri olan yeni antipsikotik grubunun ise AKfi ne bir etkisinin olmad fakat, yeni antipsikotikler içinde bulunan klozapin kullanan hastalarda AKfi de erlerinin yükseldi i görüldü. Bu bulgu literatür verileri (5,28,29) ve bizim klinik gözlemlerimizle örtüflmektedir. Ayr ca, art fl istatistiksel o- larak da anlaml d r. Bununla birlikte hastalar n hiçbiri Amerikan Diyabet Birli i (ADA: American Diabetes Association) nin bildirdi i bozulmufl açl k kan flekeri alt s n r olan 110 mg/dl yi (27) aflmam flt r. Yeni antipsikotikler içerisinde ketiapin grubu, 75 gr standart OGTT den iki saat sonra ölçülen kan flekeri ortalamas nda, tedavi sonras istatistiksel olarak anlaml art fl o- luflturdu u saptand. Fakat ADA n n bozulmufl glikoz tolerans için belirledi i 140 mg/dl nin (27) üzerine hiçbir hasta ç kmam flt r. Diyabet prevalans n n yafl ile birlikte artt ve kad nlarda daha s k oldu u bildirilmektedir (1). Bizim çal flmam zda klasik ve yeni antipsikotik ilaç gruplar ile bunlar n alt gruplar aras nda yafl ortalamalar ve cinsiyet da l m aç s ndan istatistiksel farkl l k saptand. Bu çerçevede, klozapinin AKfi ve ketiapinin OGTT 2. saat kan flekeri ortalamalar n yafl ve cinsiyet faktörlerinin etkisi d fl nda yükseltti i görülmektedir. Henderson un (29) natüralistik çal flmas nda, klozapin alan hastalar n 5 y l sonunda % 36.6 s n n DM tan s almas ve bunun yan nda bizim çal flmam zda da AKfi de erlerinin artma e iliminde olmas, tedavi süresinin 2 ay yerine daha uzun olmas halinde DM geliflebilece ini akla getirmektedir. Klasik antipsikotiklerle AKfi ortalamalar n n tedavi sonras nda anlaml olarak düflüfl göstermesi dikkat çekicidir ve bu bulgu daha önce bu konuda yap lm fl di- er çal flmalar n sonuçlar yla uyumsuzluk göstermektedir. Örne in Lindenmayer ve ark.lar n n (30) bildirdi i, henüz yay nlanmam fl çal flmas nda klasik antipsikotik kullanan hastalar n tedavi sonras nda AKfi de erlerinin farkl l k göstermedi i, Hagg ve arkadafllar n n (28) yapt klar çal flmada da klasik antipsikotiklerle hiperglisemi geliflti i saptanm flt r. Eldeki veriler bu bulguyu a- ç klamakta yetersiz k lmaktad r. Bunun yan s ra, bu çal flmaya özgü bir veri de ulafl labilen literatürde haloperidol kullan m ile AKfi de erinin de iflmesi aras nda bir iliflkinin gösterilmemifl olmas d r. Yukarda sözü edilen çal flmada da haloperidol kullanan hastalar n sa l kl kontrol grubuna k yasla OGTT sonras kan flekeri de iflikli i göstermedikleri bulunmufltur (30). Yeni antipsikotik grubu topluca ele al nd nda, tedavi sonras OGTT nin 2. saatinde ölçülen kan flekerinin yüksek oldu u ve bunun istatistiksel anlaml l k s n - r na yak n bir de erde bulundu u gözlenmifltir. Literatürde ilaç kullan m süresi ile kan flekeri art fl aras nda pozitif korelasyonun tan mland göz önüne al n rsa (29), tedavi süresinin artmas ile bizim buldu umuz OGTT sonucu kan flekeri de erinin istatistiksel anlaml l k s n r n aflmas beklenebilir. Kan insülin düzeyinde artma ve HOMA R de erleri periferik insülin rezistans n göstermektedir. Fakat bizim çal flmam zda, gruplar n herhangi birinde bu de- erlerde bir de ifliklik gözlenmemifltir. Klozapin ile açl k kan flekerinde ve ketiapinle OGTT nin 2. saatinde elde edilen tokluk kan flekerinde anlaml art fl oldu u göz önüne al n rsa, kan flekeri yükselmesine ra men insülin düzeyinin de iflmemifl olmas, klozapin ve ketiapinin insülinin salg lanmas n ya da periferik dokularda glikoz metabolizmas üzerine etkisini engelledi ini düflündürmektedir. Yeni ve klasik antipsikotik ilaç verilen hasta gruplar ; çal flmaya al nmadan önce kulland klar antipsikotik ilaçlar, bu ilaçlar n kullan lma süreleri ve baflka t bbi nedenlerle sürekli ek ilaç kullan mlar aç s ndan karfl - laflt r ld klar nda türdefl bulundular. Klozapin kullanan bir hastan n ayn anda valproat, ketiyapin alan bir hastan n da efl zamanl olarak tiyazid türevi diüretik gibi hiperglisemi oluflturma potansiyeli tafl yan (6) ilaçlar ald klar dikkate al narak bu iki hasta istatistiksel de erlendirme d fl nda b rak ld nda, her iki grupta da di er antipsikotiklerle fark yaratan n bu ek ilaçlar olmad saptanm flt r. Çal flmaya al nmadan önce yeni antipsikotik kullan m öyküsü, yeni antipsikotik grubunda bulunan olgular n %25.6 s nda söz konusu iken, klasik antipsikotik grubundan hiçbir hastan n yeni antipsikotik kullan m öyküsü bulunmamaktayd. Daha önce kullan lm fl bulunan antipsikotik ilac n bu çal flmadaki kan flekeri de erlerini etkilememesi için, çal flmaya al nmadan önce en az bir haftal k ar nd rma süresi, çal flmaya al nman n ölçütü olarak belirlendi. Bu nedenle ön- 61

6 fiizofren ve Di er Psikotik Hastalarda Klasik ve Yeni Antipsikotik laçlar n nsülin ve Glikoz Metabolizmas Üzerindeki Etkilerinin Karfl laflt r lmas ceki antipsikotik tedavinin bu çal flmada elde edilen kan flekeri ve insülin direnci ile iliflkili veriler üzerinde bir etkisinin olmad n varsay yoruz. AKfi art fl nda tedavi ile oluflan de iflikli in klozapin alan, OGTT nin 2.saatindeki kan flekeri art fl n n ise ketiyapin alan hastalarda ortaya ç kt gözlenmifltir. Bizim çal flmam zda klozapinin sebep oldu u hiperglisemi, literatürde yer alan Yaz c ve arkadafllar (5), Hagg ve arkadafllar (24), Melkersson ve arkadafllar (31) ile Hendersson ve arkadafllar (27) n n çal flmalar ve olgu bildirimlerinin (3,4,11-16) sonuçlar yla benzerlik göstermektedir. Yine, ketiyapin ile hiperglisemiden söz eden olgu bildirimlerinin (20,21) sonuçlar da burada elde etti imiz sonuçla uyumlu görünmektedir. Risperidon ile de (22) hiperglisemi tarif edilmifltir. Ancak bizim çal flmam zda ne açl k kan flekeri, ne de OGTT nin 2. saatindeki kan flekeri üzerine risperidonun bir etkisi gözlenmemifltir. Bir baflka farkl bulgu da olanzapin ile elde edilmifltir. Hem Melkersson ve ark.(32) n n yapt klar çal flman n, hem de olanzapin i- le bildirilmifl olgular n (4,17,18,19) sonuçlar ndan elde edilen verilerin tersine, bizim çal flmam z olanzapin ile hiperglisemi aras nda bir iliflki bulunmad na iflaret etmektedir. Çal flmada kullan lan ilaçlar haloperidol, depo antipsikotikler ve sülpirid i içeren dopamin antagonistleri (DA) ve klozapin, olanzapin, ketiapin, risperidonu içeren serotonin-dopamin antagonistleri (SDA) olarak grupland r ld ktan sonra ilaçlar n etkileri incelendi inde; AKfi düzeyinde DA etkisi ile tedavi sonras anlaml a- zalma ve OGTT nin 2. saatinde kan flekeri düzeyinde istatistiksel anlaml l a ulaflmayan düflüfl saptanm flt r. Bu bulgular, yukar da klasik antipsikotiklerin etkilerinin incelendi i ve sülpiridin klasikler grubunda yer almad - analizlerden elde edilen sonuçlar ile paraleldir. Klasik antipsikotikler gibi Sülpirid in de glikoz düzeyinde azalma yapt na iliflkin veriler literatürde yoktur. Sonuç olarak, yeni kuflak antipsikotiklerden klozapin ve ketiapinle tedavide, hiperglisemi riski nedeniyle dikkatli olmak gerekmektedir. Kesinleflmifl monitörizasyon ölçütleri bulunmasa da yeni antipsikotik tedavisi planlanan has-talarda tedavi öncesi kan flekeri ve DM ile iliflkili di er parametrelerin incelenmesi ve belli aral klarla tekrar flartt r. Yeni kuflak antipsikotikler DM riski aç s ndan kazanç-zarar hesab yap larak kullan lmal d r. Bu çal flma, glikoz metabolizmas üzerine klasik ve yeni antipsikotik ilaçlar n birbirleriyle karfl laflt rmal olarak etkisini irdeleyen, ilaçlarla tedavi öncesi ve sonras nda meydana gelen de ifliklikleri karfl laflt - ran uluslararas ve ulusal literatürdeki ilk çal flmad r. Daha fazla say da hastayla ve daha uzun süreli ilaç kullan larak yap lacak olan çok merkezli çal flmalar n, DM ile antipsikotik ilaç kullan m aras ndaki iliflkiyi ayd nlatmakta yararl olaca na inan yoruz. Kaynaklar: 1. Bennett PH. Epidemiology type 2 diabetes mellitus. In: LeRoith D, Taylor SI, Olsefsky JM, editors. Diabetes Mellitus: A Fundemental and Clinical Text. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins Press, p Harris MI. Definiton and classification of diabetes mellitus and the new criateria for diagnosis. In: LeRoith D, Taylor SI, Olsefsky JM, editors Diabetes Mellitus: A Fundemental and Clinical Text. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins Press, p Popli AP, Konicki PE, Jurjus GJ, Fuller MA, Jaskiw GE.Clozapine and associated diabetes mellitus.j Clin Psychiatry 1997;58: Wirshing DA, Spellberg BJ, Erhart SM, Marder SR, Wirshing WC. Novel antipsychotics and new onset diabetes. Biol Psychiatry 1998;44: Yaz c KM, Erbas T, Yaz c AH. The effect of clozapine on glucose metabolism. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1998;106: Comi RJ. Drug-induced diabetes mellitus. In: LeRoith D, Taylor SI, Olsefsky JM, editors Diabetes Mellitus: A Fundemental and Clinical Text. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins Press, p Tabata H, Kikuoka M, Kikuoka H, Bessho H, Hirayama J, Hanabusa T, Kubo K, Momotani Y, Sanke T, Nanjo K, et al. Characteristics of diabetes mellitus in schizophrenic patients. J Med Assoc Thai 1987;70 (Suppl) 2: Mukherjee S, Decina P, Bocola V, Saraceni F, Scapicchio PL.Diabetes mellitus in schizophrenic patients.compr Psychiatry 1996;37: Dixon L, Weiden P, Delahanty J, Goldberg R, Postrado L, Lucksted A, Lehman A. Prevalence and correlates of diabetes in national schizophrenia samples. Schizophr Bull 2000;26: Brown S, Inskip H, Barraclough B. Causes of the excess mortality of schizophrenia. Br J Psychiatry 2000;177: Colli A, Cocciolo M, Francobandiera F, Rogantin F, Cattalini N. Diabetic ketoacidosis associated with clozapine treatment. Diabetes Care. 1999;22: Kostakoglu AE, Yazici KM, Erbas T, Guvener N. Ketoacidosis as a side-effect of clozapine: a case report.acta Psychiatr Scand 1996;93: Mohan D, Gordon H, Hindley N, Barker A. Schizophrenia and diabetes mellitus. Br J Psychiatry 1999;174: Peterson GA, Byrd SL. Diabetic ketoacidosis from clozapine and lithium cotreatment. Am J Psychiatry. 1996;153: Pierides M.Clozapine monotherapy and ketoacidosis.br J Psychiatry 1997;171: Smith H, Kenney-Herbert J, Knowles L.Clozapine-induced diabetic ketoacidosis. Aust N Z J Psychiatry 1999;33:

7 E. Kurt, E. T. Oral, A. Verimli 17. Gatta B, Rigalleau V, Gin H.Diabetic ketoacidosis with olanzapine treatment. Diabetes Care 1999;22: Bettinger TL, Mendelson SC, Dorson PG, Crismon ML.Olanzapine-induced glucose dysregulation. Ann Pharmacother 2000;34: Fertig MK, Brooks VG, Shelton PS, English CW. Hyperglycemia associated with olanzapine.j Clin Psychiatry 1998;59: Procyshyn RM, Pande S, Tse G. New-onset diabetes mellitus associated with quetiapine. Can J Psychiatry. 2000;45: Sobel M, Jaggers ED, Franz MA. New-onset diabetes mellitus associated with the initiation of quetiapine treatment. J Clin Psychiatry 1999;60: Croarkin PE, Jacobs KM, Bain BK.Diabetic ketoacidosis associated with risperidone treatment? Psychosomatics 2000;41: Çorapc o lu A, Aydemir Ö, Y ld z M, Esen A, Köro lu E. Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID-I), Türkçe Formu. Ankara; Hekimler Yay n Birligi, Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985;28: Trinder P. Determination of glucose in blood using glucose oxydase with an alternative oxygen recepotor. Ann. Clin Biochem 1969;6: Travis JC. Clinical Radioimmunassay state of art. Anaheim Sci. News Letter Inc. Radioassay Ligand Assay, Publishers. 1980: Modified from ADA guidelines, Clinical Practice Recommendations, Diabetes Care 1999;22(Supplement 1) 28. Hagg S, Joelsson L, Mjorndal T, Spigset O, Oja G, Dahlqvist R.Prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance in patients treated with clozapine compared with patients treated with conventional depot neuroleptic medications.j Clin Psychiatry 1998;59: Henderson DC, Cagliero E, Gray C, Nasrallah RA, Hayden DL, Schoenfeld DA, Goff DC. Clozapine, diabetes mellitus, weight gain, and lipid abnormalities: A five-year naturalistic study. Am J Psychiatry 2000;157: Lindenmayer JP, Nathan AM, Smith RC. Hyperglycemia associated with the use of atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry 2001;62 (Suppl 23): Melkersson KI, Hulting AL, Brismar KE. Different influences of classical antipsychotics and clozapine on glucose-insulin homeostasis in patients with schizophrenia or related psychoses. J Clin Psychiatry 1999;60: Melkersson KI, Hulting AL, Brismar KE. Elevated levels of insulin, leptin, and blood lipids in olanzapine-treated patients with schizophrenia or related psychoses J Clin Psychiatry. 2000;61: