AKCİĞER KANSERİ TEDAVİSİNDE GELİŞMELER

Transkript

1 AKCİĞER KANSERİ TEDAVİSİNDE GELİŞMELER Prof.Dr.İsmail Savaş Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Anabilim Dalı Tel: (312) /6537 (312) Fax: (312) medicine.ankara.edu.tr Akciğer kanseri solunum sistemi hastalıkları arasında en önemli hastalıklardan bir tanesidir. Dünyada erkeklerde en yaygın, kadınlarda ise sıklıkta 3. sırada, mortalitede ise her iki cinste 1. sırada kanser türüdür. Tüm dünyada 2001 yılında 1 milyon kişi akciğer kanseri nedeniyle kaybedilmiştir. Etyolojide en önemli etken sigaradır ve son 20 yılda gelişmiş ülke erkeklerinde sigara içme sıklığı azalırken kadınlarda hala ciddi bir yükseliş grafiği vardır.dünya üzerinde 1998 yılında her 4 sigara içenden birisi sigaraya bağlı hastalıklardan ölmüşlerdir. Yapılan büyük tarama çalışmalarıyla gösterilmiştir ki, akciğer kanserinin erken tanısı olanaklı değildir. Yapılan kitle taramalarıyla total mortalite değişmemiştir. Akciğer kanserli hastaların prognozu iyi değildir. Konuyla ilgili birçok geniş araştırmalar yapılmakta ve bazı heyecan verici gelişmeler olmakla beraber sağ kalım süreleri hala istenen düzeylerde değildir. Hala 5 yıllık sağkalım %5-10 arasındadır. Akciğer kanseri tedavisine yön veren koşullar; 1) Tümörün histopatolojik tipi ( küçük hücreli veya küçük hücreli dışı olması) 2) Hastalığın evresi 3) Hastanın performans durumudur. Brown ve ark. 563 akciğer kanserli hastada yaptıkları çalışmada; 30 aylık dönemde 240 hasta takip edilmiş ve bunların %49 u aktif bir tedavi ( cerrahi, radyoterapi, kemoterapi ) almıştır. Eğer hastaları izleyen ekipte göğüs hastalıkları uzmanı yoksa aktif tedavi alma oranı %21 de kalmıştır. Göğüs hastalıkları uzmanları 65 yaş altı hastaların %18 ini, yaş arasındaki hastaların %12 sini ve 75 yaş üzerindeki hastaların %2 sini cerrahiye vermişlerdir. Çalışmalar göstermiştirki, göğüs hastalıklarının görmediği hastalarda histolojik tanı sıklığı da daha azdır.

2 Benzer sonuçlar York Shire da yapılan çalışmada da görülmüştür. Bu göğüs hastalıkları uzmanlarının akciğer kanserlerinde daha aktif rol alması gereğini ortaya koymaktadır. Hastaların optimal değerlendirilmeleri ve tedavileri multidisipliner bir yaklaşım gerektirir. Bu disiplinler göğüs hastalıkları, göğüs cerrahisi, medikal onkoloji, radyasyon onkolojisi, radyoloji, patoloji ve hasta bakımı ile ilgili yardımcı personel birimlerinden oluşur. Bu grupların yaklaşımları bazen örtüşse de, sonuç açısından fayda sağlayacaktır. KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERLERİ Küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastaların tedavisindeki ilk amaç hastaların operasyon durumlarını değerlendirmektir.hastaların operabiliteleri a) rutin kardiyovasküler değerlendirme b) basit spirometri ve c) arteryal kan gazlarıyla değerlendirilir. Sınırda pulmoner rezervi olan hastalarda Ventilasyon / Perfüzyon sintigrafisi ve egzersiz testiyle ilave bulgular elde edilecektir. Ventilasyon / Perfüzyon sintigrafisi postoperatif pulmoner fonksiyonlarla ilgili bilgi verecektir. Hastaların cerrahi rezektabiliteleri hastalığın evresine göre değerlendirilir. Evre I ve II hastalar rezektable hastalardır ve olanak varsa cerrahi olarak tedavi edilmelidirler. Evre III heterojen bir gruptur. Bulky hastalık ve multinodal tutulumlu N2 hastalık cerrahi sonuçları iyi değildir.mediastinoskopisi negatif olan ancak torakotomide tek bir nodal mikrometastazı çıkan hastalarda sadece cerrahi tedaviyle 5 yıllık sağ kalım %25-30 dolaylarındadır. Evre IIIB ve IV cerrahi rezeksiyona uygun hastalık grubu olmayıp diğer tedavi modaliteleri denenmelidir. Kemoterapi ve radyoterapi preoperatif ( neoadjuvan), postoperatif ( adjuvan) ve ayrı ayrı ( ardışık) veya beraber ( kombine ) olarak uygulanabilir. Neoadjuvan tedavi evre I- II- III hastalarda araştırma aşamasındadır. Evre IIIA hastalarda neoadjuvan tedavi umut verici olmakla beraber halen sadece akademik araştırmalar için önerilmektedir. Adjuvan kemoterapi rezeke edilen evre I-II- III hastalarda hastalıksız yaşam süresini uzatmakla beraber genel sağkalıma fazla etki etmediğinden araştırmalar dışında 2

3 önerilmemektedir. Adjuvan radyoterapi evre I ve II hastalarda önerilmemektedir. Rezeke edilen evre III hastalarda lokal nüksü azaltmakta, bir miktar sağkalıma etkisi olmaktadır. Evre IIIA ve IIIB hastalarda kombine ve multimodal tedavi önerilmektedir. Sadece radyoterapi ile bu grupta 5 yıllık sağkalım %10 dan azdır. İndüksiyon kemoterapisiyle beraber radyoterapi bu oranı %17 e yükseltmiştir. Evre IV hastalarda sistemik kemoterapi bir yıllık sağkalım üzerine olumlu etkiler yapmaktadır. CERRAHİ TEDAVİ Akciğer kanserinin başarılı rezeksiyonu en iyi tedavi yöntemi olarak görünmektedir. Son yıllarda cerrahi müdahelelerdeki teknik gelişmeler, postoperatif bakım şartlarında gelişmeler sonucunda hastaların yaşam süreleri ve yaşam kaliteleri daha da artmıştır. Sınırlı ve erken dönemdeki lezyonlarda cerrahi rezeksiyon sonucunda 5 yıllık sağkalım %80 dir. Oysa genel olarak akciğer rezeksiyonlarından sonra 5 yıllık sağkalım %40-50 dir. Bundan 2-3 dekat önce akciğer kanseri evrelemeleri klinik bulgular, rijid bronkoskopi, akciğer grafisi ve tomografi, bazı merkezlerde ise mediastinoskopiyle yapılmaktaydı. Torakotomilerin %25-30 unda rezeksiyon olanağı kalmıyordu. Şimdilerde kemik sintigrafisi, yeni bilgisayarlı tomografiler, fiberoptik bronkoskopideki gelişmeler, torakoskopi kullanımı, ve son olarak PET kullanımıyla rezeksiyonu gereksiz kılan torakotomi %2 den daha az orandadır. Bu oranlar da genellikle sol atrium tutulumu, pulmoner arter veya özofagus invazyonu nedeniyledir. Rezektabilite nedir? Rezektabilite primer tümör ve tüm lokal yayılımının tam olarak uzaklaştırılabilmesidir. Tam rezeksiyon için CT, FOB, PET, mediastinoskopi, transözofageal USG, transtorakal aspirasyon sitolojisi ve torakoskopi yapılabildiğinden oldukça yeterli sonuçlara ulaşılmaktadır. Tam rezeksiyonda tümör sınırları ( bronş güdüğü, plevra, plevra lavaj sitolojisi, lenf nodları, kan damarları, lenf yolları ve diğer çevre dokular ) tamamen 3

4 hastalıksız olmalıdır. Aynı lobdaki satellit nodüller de alınmalı ve incelenmelidir. Mediastinal lenf bezlerinin değerlendirilmesi operasyon öncesinde mutlaka yapılmalıdır. Özellikle bilgisayarlı tomografinin 10 mm den daha büyük olarak belirtildiği lenf bezlerine ulaşmanın yolları aranmalıdır. Hastaların cerrahi müdaheleye uygun olup olmadığı da önemli bir konudur. Hastaların fonksiyonel değerlendirilmeleri yapılmalıdır. Kardiyak durum, FEV1, DLCO, egzersizde maksimal oksijen tutulumu (VO2max ) ve akciğer perfüzyon sintigrafisi bu konuda mutlaka gözden geçirilmelidir. Acil cerrahi için kardiyak hastalık olmaması ve FEV1 ile TLCO nın beklenenin %80 den fazla olması yeterli olabilir. Cerrahi rezeksiyonda iki hedef vardır. Tam rezeksiyon ve optimal fonksiyonel kapasiteyi korumak. Segmentektomi ve wedge rezeksiyonlar önerilmekle beraber lobektomi genel kuraldır. Bazı durumlarda bilobektomi ve pnömonektomiye kadar giden cerrahiler olabilir. Unutulmamalıdır ki, pnömonektomi kendi başına bir hastalıktır. Bu nedenle rezeksiyonlarda daha ihtimamlı olmak gereği vardır. Akciğer kanseri cerrahisinden sonra sağkalım: Evrelere göre değişmekle beraber cerrahi sonrasında genel olarak 5 yıllık sağkalım %40-50 arasında değişmektedir.(tablo 1 ) Tablo 1: Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde cerrahi sonrası evrelere göre 5 yıllık sağkalım analizi EVRE ptnm 5 yıl sağkalım % I T1T2NO 65 IIA T1N1 50 IIB T2N1 50 T3No 40 IIIA T3N1 25 N2 20 GENEL 45 4

5 Erken evre akciğer kanseri cerrahi için en ideal olgulardır.özellikle 3 cm den küçük plevral invazyonu, lober atelektazisi olmayan evre IA olgularda sağkalım %80 civarındadır. Cerrahi öncesi evreleme ile cerrahi evreleme arsında %30 civarında farklılık olmaktadır. Bu genellikle beklenmedik lenf bezi metastazları nedeniyle ortaya çıkmaktadır. Lenf bezi metastazı sağkalımı belirgin düzeyde azaltır. Evre IB,IIA ve IIB hastalarda sağkalımın uzatılabilmesi için son yıllarda indüksiyon kemoterapisini takiben cerrahi uygulanmaktadır. Sonuçlar henüz yorumlanamayacak kadar erken olduğundan bu yaklaşımın sadece araştırmalarda kullanılmalı önerisi vardır. Erken evre hastalarda tümörde biyolojik belirleyicilerin kullanımı erken relaps veya kötü prognozun önceden görülmesini sağlayacaktır. Bu belirleyiciler p53, faktör VIII, erbb2, CD-44 ve RB onkogen ekspresyonuna göre değerlendirilebilir. Bu belirleyiciler postoperatif adjuvan tedavi verilmesine karar vermede yardımcı olabilir. Bulky N2 hastalıkta tam rezeksiyon sonuçları iyi değildir (%5-20). Tek bir lenf nodunu tutan ve kapsüler invazyonun olmadığı minimal N2 hastalıkta dahi 5 yıllık sağkalım %20-25 dolaylarındadır. Evre IIIB de vital yapılar tutulmuş ve karşı taraf lenf bezleri veya supraklaviküler lenf bezi tutulumu nedeniyle rezeksiyon olanaklı değildir. Ancak bazen genişletilmiş rezeksiyonlar yapılarak fayda sağlandığı belirtilmektedir. Bunlar sol atrium ve büyük damar rezeksiyonları, karina rezeksiyonu şeklindedir. Operatif mortalite ve morbidite yüksektir. Ancak bazı olgularda uzun yaşam bildirilmiştir. RADYOTERAPİ Radyoterapi küratif veya palliyatif olarak akciğer kanseri tedavisinde önemli bir yer tutmaktadır. Son yıllarda teknik gelişmeler bu tedavi modalitesinde de ciddi ilerlemeler ortaya çıkmasına neden olmuştur. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri tedavisinde cerrahi temel küratif tedavi şeklidir. Ancak hastaların sadece %20-30 u cerrahiye adaydırlar. Geriye kalan 2/3 olgu rezeksiyona uygun değildir. Bu koşullarda radyoterapi lokorejionel tedavide lokal kontrol sağlamada oldukça etkindir. Radyoterapide tümör büyüklüğü önemli prognostik faktördür. T2N0 büyük bir tümör kitlesini gösterir ve lokal kontrol zordur. Oysa T3 veya T4 tümör küçük olabilir ve daha iyi kontrol sağlayabilir. Erken dönem tümörlerde ( T1, 2 ve N0 5

6 , 1 ) tek başına radyoterapinin sonuçları tartışmalıdır.bu hastaların seçiminde bias vardır( medikal olarak operable olmadıkları için ) ve 5 yıl sağkalım %6-32 dir. Ellisekiz hastalık bir seride cerrahi olarak tedavi edilen hastalarda 5 yıllık sağkalım %23 iken, radyoterapiyle tedavi edilen grupta %7 dir. Bu sonuçlar cerrahi olarak tedavi edilen hastaların sonuçlarından daha kötüdür. Ancak radyoterapi dozları düşük ve genel durumu daha bozuk hastalardır. Son yıllarda daha yüksek dozlarla tedavi edilenlerde iyi sonuçlar elde edilmiştir.ancak lokal kontrol gene de cerrahiden iyi değildir ve erken lokal nüks radyoterapiyle tedavi edilen grupta daha sıktır. Sonuç olarak radyoterapi medikal olarak cerrahiye kontrendikasyon varlığında gündeme gelmektedir. Lokal ilerlemiş hastalıkda dozlar Gy arasında değişir. Tümör çapı, lenf bezlerinin durumu ve total radyasyon dozuna bağlı olarak sağkalım süreleri değişir. Radyoterapide tümör dokusu ortadan kaldırılırken normal dokuda istenmeyen akut ve kronik yan etkiler ortaya çıkacaktır. Tümör çapı büyüdükçe doz artımı gündeme gelecek ve bu durum da yan etki sıklığını arttıracaktır. Lokal nüks büyük tümörlerde daha fazladır. (Tablo 2) Tablo 2:Tümör büyüklüğü ve radyasyon dozuyla ilişkili olarak sağkalım Yazar Evre I % Evre I/II Evre IIIA Evre IIIB Sağkalım <3cm 3-5 cm < 3 cm 3-5cm 3-5 cm Morita yıl Noorduk yıl Gouders yıl Martel yıl Sibley yıl Armstrong yıl Wurschmidt yıl Dillman 5 yıl Cox 5 yıl Fraksiyonizasyon 4 radyobiyolojik prensip (reoksijenasyon, reparation, redistribution, repopulation ) temelinde avantaj sağlar. Radyoterapi pratiğinde fraksiyonizasyon Doz Frak Hafta Gy Gün 6

7 Konvansiyonel Split course > Hipofraksiyonizasyon > 2 1 <5 Hiperfraksiyonizasyon CHART HART CHART: Continuous hyperfractionated accelerated radiation therapy CHART yan etki açısından sıkıntıları olmakla beraber, yassı hücreli akciğer kanserinde istatistiki olarak anlamlı uzun sağkalım elde edilmiştir. Hem lokal kontrolu sağlar hem de uzak metastazların sayısında azalma gösterilmiştir. Standart olarak ışınlanan saha primer tümör sahası ve muhtemel lenfatik drenaj bölgesidir. İpsilateral, hiler, mediastinal ve supraklaviküler lenf drenaj bölgeleri radyoterapi sahasına alınır. Toraks ışınmasında en önemli kısıtlayıcı faktörler normal akciğerin kendisi, spinal kord problemi ve kalb doku toleransıdır. Dozun sınırlarını taşması radyasyon pnömonitisine yol açacaktır. Bu durumun morbiditesi ciddidir. Son yıllarda gündeme gelen üç boyutlu konformal radyoterapi tümöre daha yüksek doz vererek diğer normal dokulara verilen dozu minimuma indirmektedir. Endobronşiyal obstrüksiyonlarda FOB ile bronşa iletilen kateterin içinden daha sonra lokal radyoterapi uygulamasına Brakiterapi denir. Bu yöntem endobronşiyal tümörlerde semptomları kontrol altına almak, hastanın yaşam kalitesini yükseltmek için kullanılabilir. Kanama, stenoz ve pnömotoraks gibi yan etkileri vardır. Radyoterapi alan hastaların anemik olmaması gerekir. Oksijen radyasyon cevabını etkiler. Hipoksik durumdaki bir hücrenin ortadan kaldırılması için normal hücreye göre 3 misli daha fazla radyoterapi dozu alması gerekir. Hastaların hemoglobin düzeyi 14 g/dl olmalıdır. 7

8 Preoperatif radyoterapi bazı avantajlar sağlar. Bunlar rezeksiyon sınırının ötesindeki subklinik hastalığın eradikasyonu, tümörün küçülmesiyle rezeksiyonda daha kolay dokulara ulaşabilmeyi, rezeke edilemeyen tümörün rezektable hale gelmesidir. Ancak cerrahi morbiditeyi arttırır ve tümör yayılımıyla ilgili değerlendirmeyi zorlaştırır. Yapılan iki büyük ABD çalışmasında preoperatif radyoterapi yaşamı uzatmamış aksine postoperatif komplikasyonlarda artışa bağlı olarak yaşam süresinde azalmaya yol açmıştır. Preoperatif radyoterapi süperior sulkus tümörlerinde ( Pancoast tümörleri ) önerilmektedir. Bu sayede bu grup yerleşimli tümörlerde daha uzun yaşam süresi elde edildiği bildirilmektedir. Postoperatif radyoterapi hala tartışmalı bir konudur. Bu konula ilgili birçok randomize çalışma yapılmıştır. Yapılan tüm çalışmalarda yaşam süresinde anlamlı bir fark bulunamamıştır. Postoperatif radyoterapi lokal nüksün azalmasında rol almıştır. Yapılan erken evre çalışmalarında da evre I ve II hastalarda postoperatif radyoterapi önerilmemektedir. Lancet dergisinde 1998 yılında yayınlanan 2128 hastalık bir meta analiz serisinde postoperatif radyoterapinin yaşam üzerine negatif etkisi olduğu gösterilmiştir. Evre I ve II için bu durum kesin olsa da evre III hastalarda hala bazı çekinceler vardır. Evre III hastalarda lokal kontrol radyoterapiyle sağlansa dahi sağkalım avantajı yoktur. Ancak bu konu net olmayıp çalışmalar devam etmektedir. Çünkü evre III çok heterojen bir gruptur. Şimdilerde incelenen konu evre III hastalarda neoadjuvan kemoterapi ve cerrahi sonrası uygulanan radyoterapinin etkinliğidir.evre III hastalarda uygulanan radyoterpinin sağkalımı üzerine etkisi olmadığı, ancak lokal nüksü azalttığı gösterilmiştir. Postoperatif radyoterapiye kemoterapinin eklenmesinin de sağkalım üzerine fazla bir etkisi olmadığı görülmüştür. Hastaların semptomlarını azaltmaya ve yaşam kalitesini arttırmaya yönelik palyatif radyoterapi hava yollarında obstrüksiyon, hemoptizi gibi primer tümöre bağlı semptomların palyasyonunda, vena kava süperior sendromu, göğüs ağrısı, kemik tutulumu, spinal kord kompresyonu ve beyin metastazı gibi klinik durumlarda uygulanabilir. Toraks radyoterapi toksisiteleri; Radyoterapi sırasında hastalarda halsizlik, öksürük, balgam ve özofajite bağlı yutma güçlüğü görülebilir. Semptomlar tedavinin tamamlanmasından bir-iki hafta sonra düzelir. Pnömonitis ve pulmoner fibrozis akciğerlerde görülen en önemli iki etkidir. Pnömonitis 1-3 ay sonra ortaya çıkar. Ciddi solunum sıkıntısı, ateş, öksürük yapar. Steroid gerekebilir. Akciğer fibrozisi 6 ay sonra ortaya çıkar ve spesifik bir tedavisi yoktur. 8

9 Diğer toksisiteler; 1) Özofageal toksisite: Radyasyon özofajiti 2) Kardiyak toksisite ; perikardit, sol ventrikül fonksiyon bozulması, 3) Spinal kord toksisitesi 4) Deri ve kemik toksisitesi, KEMOTERAPİ Sitotoksik kemoterapi küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinin tedavisinde artan bir öneme sahip olmaktadır.lokalize hastalıkta kemoterapinin tedaviye eklenmesi tedavi şansını arttırmaktadır. İlerlemiş hastalıkta kemoterapi sağkalım süresini arttırmakta ve yaşam kalitesini daha iyi hale getirmektedir. Neoadjuvan kemoterapi: Cerrahi öncesinde kemoterapinin rolü son 10 yıldır tartışılmaktadır. Burada iki konu vardır.ilki evre I, II ve minimal IIIA hastalıkta, yanı cerrahi olarak rezeke edilebilen hastalarda uygulanan cerrahi sonuçları, diğeri ise T4 ve N3 sayılan hastalarda daha ileri düzeydeki hastaların kemoterapi uygulandıktan sonraki cerrahi sonuçlarıdır. Bu hastalar normalde cerrahiye aday değillerdir. İlk durumda cerrahi öncesi kemoterapi olası olarak görülürken ikinci durumda cevap açık değildir. Beş tane neoadjuvan kemoterapi sonrası cerrahi çalışması vardır. Bunların üçünde sonuçlar hayal kırıklığı yaratırken, ikisinde anlamlı bir sağkalım süresi sağlanmıştır. İleri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserinde 5 yıllık genel sağkalım %15 in altındadır. Hastaların %40 ından fazlası ilerlemiş hastalık formunda başvurur ve bu grupta 5 yıllık sağkalım %1 in altındadır. Hastaların büyük bölümü kısa sürede kaybedilirler. Kemoterapide en iyi sonuçlar kombine tedavilerle alınsa da yeni çıkan ajanlarla faz II çalışmalar yapılarak ilacın etkinliği gösterilmektedir.(tablo 3) Tablo 3: Faz II çalışmalarda tek ajan kemoterapinin küçük hücre dışı akciğer kanserlerinde cevap oranları İlaç Cevap oranı (%) İrinotecan 27 İfosfamide 26 Paclitaxel 26 9

10 Docetaxel 26 Gemcitabine 21 Cisplatin 20 Mitomycin C 20 Vinorelbine 20 Vindesine 17 Doxorubicin 13 Topotecan 13 Etoposide 11 Methotrexate 10 Bu grup hastalarda hastalığın evresi ve hastanın performans dururmu en önemli prognostik faktörlerdir. Çok değişkenli analizlerde gösterilmiştir ki, iyi performans, kadın olmak, tek bir metastatik bölge, normal Ca ve LDH, hemoglobinin 11 g/dl üzerinde olması ve Cisplatin kemoterapisinin kullanılması iyi karakteristiklerdir. Bu faktörlerden en önemlisi performans durumudur. Son yıllara kadar ileri evre akciğer kanserlerinde kemoterapinin değeri az olarak değerlendirilirdi. Ancak yeni ilaç kombinasyonları, özellikle Cisplatin kullanımıyla yüksek cevap oranları elde edilmiştir, yaşam kalitesi düzelmiş ve orta derecede bir sağkalım elde edilmiştir yılından itibaren kemoterapiyle standart best supportif care arasında etkinlik çalışmaları yapılmıştır. Bu çalışmaların çoğu küçük çapta çalışmalar olduğundan bazı meta analizler yapılmıştır. Yapılan 3 metaanaliz sonucuna göre kemoterapi ilerlemiş hastalıkta hastaların tedavisinde önemli rol oynamaktadır. Bazı yeni çalışmalarda tek ajan ile best supportive care karşılaştırılmıştır. Haftalık verilen vinorelbine in yaşlı hastalarda BSC e göre daha üstün olduğu gösterilmiştir. Docetaxel ve paclitaxel ile BSC e göre daha üstünlük gösterilmiştir. Gemcitabine ile yapılan çalışmada sağkalımda üstünlük gösterilmezken yaşam kalitesinde belirgin bir düzelme ve palyatif radyoterapi ihtiyacında azalma saptanmıştır. İleri evre akciğer kanserlerinde kombine tedaviler tek ajan tedavilerle karşılaştırıldığında etkinlik artmış ancak etkinlikle beraber toksisitede artış gözlenmiştir.meta analizler ile kombine tedavilerde cevap oranlarının arttığı, 6 ve 12 aylık sağkalımların uzadığı gösterilmiştir. Ancak kombine tedavilerde toksisite artmaktadır. 10

11 Klasik kemoterapi ilaçlarının aktiviteleri orta derecededir.tek bir ajanla cevap oranı ortalama %15 civarındadır li yıllarda tek ajan çalışmaları, 1990 lı yıllarda kombine kemoterapi rejimleri yapılmıştır. Tek ajan cisplatin ve yeni ajanların cisplatinle kombinasyonu çalışmaları, kombinasyonun daha iyi olduğunu göstermiştir. Tek başına Cisplatin ile elde edilen sağ kalım 6 ay iken, kombine vinorelbine ve cisplatin tedavisiyle sağkalımın 8 aya uzadığı gösterilmiştir. Cisplatinin, Cisplatin ve Gemsitabin ile kombine edilerek yapılan çalışmalarında sağkalımın 7 hafta daha uzadığı bildirilmiştir. Sağkalım üzerine önemli bir etkisi olan Cisplatinin dozcevap ilişkisi yoktur, mg/m2 arasında yapılan çalışmalarda sağkalım üzerine ciddi bir etki görülmemiş olmakla beraber bazı yazarlar 100 mg/m2 üzerinde daha uzun sağkalım göstermişlerdir. Cisplatin Kombine Sağkalım ( 1 yıl sağ) KT ( 1 yıl ) Wozniak 6ay + Vinorelbine 8 ay Sandler 32 h + Gemcitabine 39 h Gatzemeier 8.6ay + Paclitaxel 8.1ay Von Pawel 28h + Tiripazamine 35 h Vinorelbin tek ajan ile Vinorelbin + Cisplatin ve Vindesin + Cisplatin karşılaştırmalı çalışmasında Vinorelbin+Cisplatin kombinasyonuyla ortalama yaşam 40 hafta ve 1 yıllık sağkalım %35 bulunmuştur. Bu kombinasyonun üstünlüğü bu çalışmayla gösterilmiştir. Evre IIIB ve IV, 191 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada; hastalar iki gruba ayrılmışlardır. Best Supportive Care (BSC) ve BSC+Vinorelbine(1-8.Günler) karşılaştırıldığında ortalama yaşam ilk grupta 21 hafta ve ikinci grupta 28 hafta 1 yıllık yaşam ise sırayla %14 ve %32 bulunmuştur. Bu çalışmayla ileri yaşda vinorelbinin tek başına kullanımı iyi bir seçim olabilir yorumu yapılmıştır. Gemcitabin hem DNA hem de RNA düzeyinde hücreyi etkileyen bir nükleozid analoğudur. Pankreas kanserindeki etkinliği akciğerde kullanımını gündeme getirmiştir. Faz 2 çalışmalardan sonra yapılan iki çalışmada tek başına Gemcitabine, Etoposide+ Cisplatin kombinasyonu kadar etkin bulunmuştur. 11

12 Gemcitabin çalışmaları N Cevap Ort yaşam Gemcitabine 71 % ay (1000) vs Cisplatin (100)+ Etoposide(80) 75 % ay * *p > 0.05 N Cevap Ort yaşam Gemcitabine 27 %19 9 ay (800) vs Cisplatin (100)+ Etoposide(80) 26 %21 12 ay * *p > 0.05 Yapılan çalışmalarda Cisplatin + Gemsitabin kombinasyonunun tek başına Cisplatine göre daha iyi cevap oranı ve sağkalım sağladığı gösterilmiştir.(tablo 5) Kombine Gemcitabin ile Cisplatin çalışması N Cevap Ortalama yaşam 1 yıl sağkalım Cisplatin 262 %9 7.6 ay %28 vs Gemcitabine+ Cisplatin 260 %31 9 ay * %39* *p <0.05 Bir diğer çalışmada ise Cisplatin+Etoposide ile Cisplatin + Gemcitabin karşılaştırılmış ve cevap oranı Gemcitabinli kombinasyonda iyi olmasına karşın sağkalım avantajı bulunamamıştır CE ile CG karşılaştırması N Cevap Ortalama yaşam 1 yıl sağkalım Cisplatin+ 65 %22 7ay %26 Etoposide vs Gemcitabine+ Cisplatin 69 %40* 8.7ay** %32 *p <0.05, ** p>

13 Bu değişik sonuçlardaki yorumlar nedeniyle ECOG tarafından yeni ilaçlarla kombinasyonun etkinliğini değerlendirmek amacıyla yeni bir çalışma planlanmıştır. Çalışmaya dahil edilme kriterleri; histopatolojik olarak kanıtlanmış evre IIIB ve IV akciğer kanserli hastalar, performans durumları 0-2, daha önceden kemoterapi ve radyoterapi almamış olan hastalardır. Çalışma kolları A) Cisplatin 75 mg/m2 D2+ Paclitaxel 175 mg/m2/24 saat D1 (21 gün) B) Gemcitabine 1000mg/m2 D1,8,15 + Cisplatin 100 mg/m2 D1(28 gün) C) Cisplatin 75 mg/m2 D1 + Docetaxel 75 mg/m2 D1 (21 gün) D) Carboplatin AUC 6 D1 + Paclitaxel 225 mg/m2 /3 saat D1 (21 gün) Sonuçlar gözden geçirildiğinde tüm kollarda cevap oranı, 1 yıllık sağkalım arasında istatistiki bir fark izlenmedi. Sadece hastalıksız sağkalım süresi Gemsitabin kolunda daha anlamlı bulunmuştur. Yeni ajanlarla yapılan ECOG 1594 çalışması Cisplatin/paclitaxel Cisplatin/gemcitabin Cisplatin/docetaxel Carbo/Paclitaxel Ortalama sağkalım 7.8ay yıllık sağkalım % Cevap oranı % Progresyonsuz sağkalım 3.5ay Yan etkiler yönünden gözden geçirildiğinde gene gruplar arasında ciddi bir farklılık olmamakla beraber Trombositopeni Gemsitabin kolunda daha yüksek oranda gözlenmiştir. ECOG 1594 çalışmasında gözlenen yan etki profili Cisplatin/paclitaxel Cisplatin/gemcitabin Cisplatin/docetaxel Carbo/Paclitaxel Nötropeni Febril Nötropeni Trombositopeni Anemi Nefrotoksisite Hipersensitivite Kombine tedavi ile sadece radyoterapi sonuçlarının karşılaştırılması Sağkalım CT+TRT TRT 13

14 Ortalama 13.7 ay 9.6 ay 2 yıl %26 %13 5 yıl %17 %6 7 yıl %13 %6 Ancak radyoterapinin uygulama zamanına ait bazı değişik sonuçlar vardır. Bu sonuçlar incelendiğinde eşzamanlı kemoradyoterapinin ortalama yaşamı daha uzattığı gözlenmektedir Kombine tedavide Radyoterapi zamanının sağkalıma etkisi Sağkalım Eş zamanlı KT+RT Ardışık KT+RT Ortalama 16.5 ay 13.3 ay 1 yıl %64.1 %54.8 2yıl %34.6 % yıl %22.3 % yıl %15.8 %8.9 KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİ Küçük hücreli akciğer kanserine gelince ; tedavi verilmezse küçük hücreli akciğer kanseri hastayı hızla ölüme götürür. Sınırlı hastalıkta kemoterapi ve radyoterapi ile kombinasyon sağlanırsa ortalama yaşam 20 aydır. İki yıllık sağkalım %45, 5 yıllık sağkalım %15-20 arasındadır. Tam remisyon sağlanan hastalarda koruyucu kafa ışınlaması yapılmalıdır. Çünkü hastalardaki nüksün en sık görüldüğü yer santral sinir sistemidir. Yaygın hastalıkta tedavi verilmezse yaşam 1-3 ay arasındadır. Kombinasyon kemoterapisiyle 9-12 ay arasında yaşam sağlanır. Radyoterapi palyasyon ve tedaviye cevap vermeyen olgularda gündeme gelebilir. Cerrahinin rolü tartışmalıdır. Soliter pulmoner nodül nedeniyle opere edilen hastalarda küçük hücreli akciğer kanseri çıkma olasılığı vardır ve bu olgularda sağkalım %50 ye yaklaşır. Bu hastalara adjuvan kemoterapi önerilmektedir. Sınırlı hastalık kemoterapi ve radyoterapi kombine edilerek tedavi edilir. İki meta analiz sonucu göstermiştir ki, toraks radyoterapisinin eklenmesi sağkalımı anlamlı olarak uzatmaktadır. Cisplatin ve etoposide kombine tedavisi tüm dünyada standart olarak kullanılmakta ve etkili bir kombinasyondur. Tam cevap veren sınırlı hastalıklı hastalarda koruyucu kafa ışınlamasının uzun süre yaşayanlarda beyin metastazı riskini oldukça azalttığına dair güçlü kanıtlar vardır. Son zamanlarda yapılan tartışma radyoterapinin 14

15 kemoterapinin hangi döneminde verilmesi şeklindedir. Yapılan çalışmalarla şimdilik görünen radyoterapi erken dönemde devreye sokulursa sağkalım uzamaktadır. Yaygın hastalıkta kemoterapi seçilecek en önemli tedavi yöntemidir. Cisplatin ve etoposide bu grup hastalarda da etkin seçenekler olmakla beraber hastanın genel durumu tedavinin yaklaşımını etkileyebilir. Küçük hücreli akciğer kanserinde yeni ajanlar denenmiştir.taxanlar, vinorelbine, gemcitabine ile yapılan çalışmalarda klasik tedaviye üstünlük gösterilememiştir. Akciğer kanserinin diğer tedavi seçenekleri arasında bronş obstrüksiyonlarına yönelik palyatif tedaviler, VKSS, kraniyal metastazlar, kemik metastazları ve ağrılar için palyatif radyoterapiler gündeme gelebilir. Kaynaklar 1.Lung Cancer.ERS monograph. Editor: SG. Spiro. Volume 6, November Lad T: the Lung cancer study group. The benefit of adjuvant treatment for resected locally advanced nonsmall cell lung cancer. J Clin Oncol 1988;6: Wang J.,Olag J.,Ultmann RE: Assessment of pulmonary complications after lung resection. Ann Thorac Surg. 1999;67: PORT Meta analysis Trialist Group.Postoperative radiotherapy in nonsmall lung cancer: systematic review and meta analysis of individual patient data from nine randomized controlled trials. Lancet 1998;352: Group,N-sclc.Chemotherapy in nonsmallcell lung cancer: meta analysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trials. B M J 1995;311:

16 6.Kaasa S.,Lund E.,Throud E et al: Symptomatic treatment versus combination chemotherapy for patients with extensive nonsmall cell lung cancer.cancer 1991:67(10): Wozniak AJ: Randomized trial comparing cisplatin with cisplatin plus vinorelbine in the treatment of advanced nonsmall cell lung cancer.swog study. J Clin Oncol 1998:16(7): Bonomi P, Kim K, Fairclough D, et al. Comparison of survival and quality of life in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with two dose levels of paclitaxel combined with cisplatin versus etoposide with cisplatin: results of an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol. 2000;18: Schiller JH, Harrington D, Sandler A, et al. A randomized phase III trial of four chemotherapy regimens in advanced non-small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2000;19:1a. Abstract Kosmidis P, et al. A multicenter randomized trial of paclitaxel (175 mg/m 2 ) plus carboplatin (6 AUC) versus paclitaxel (225 mg/m 2 ) plus carboplatin (6 AUC) in advanced non-small cell lung cancer. Eur J Cancer. 1999;35(suppl 4):247. Abstract Perng RP: Gemcitabine versus the combination of cisplatin and etoposide in patients with operable nonsmall cell lung cancer in phase II randomized study. J Clin Oncol 1997:15(5): Sandler A: Phase III study of Cisplatin with and without Gemcitabine patients with advanced nonsmall cell lung cancer.proc Am Soc Clin Onc. 1998:17:454a. 14.Diliman R: A randomized trial of induction chemotherapy plus high dose radiation versus radiation alone in stage III nonsmall cell lung cancer. N Eng J Med. 1990:323; Pignon JP.,Arriagada R: A meta analysis of thoracic radiotherapy for small cell lung cancer. N Eng J Med 1992: 327: Aisner J:Extensive-diseases small cell lung cancer. J Clin Oncol 1996;14: Spiro SG, Porter JC: Lung Cancer-Where are we today?.state of the Art. Am J Respir Crit Care Med 2002:166 ( ). 16