Bölüm III Jüvenil idyopatik Artrit Alt Gruplarına Göre Tedavi Aşamaları

Transkript

1 Bölüm I Jüvenil idyopatik Artrit Klinik Bulgular ve Sınıflama Bölüm II Jüvenil idyopatik Artritte Tıbbi Tedavi Bölüm III Jüvenil idyopatik Artrit Alt Gruplarına Göre Tedavi Aşamaları Bölüm IV Jüvenil idyopatik Artritte Üveit Bölüm V- Jüvenil idyopatik Artritte Fizyoterapi ve Rehabilitasyon Yaklaşımları Bölüm VI Jüvenil sistemik lupus eritematosuz Bölüm VII Jüvenil dermatomyosit ve kalsinosis Bölüm VIII Jüvenil skleroderma

2 Bölüm I Jüvenil idyopatik Artrit Klinik Bulgular ve Sınıflama Jüvenil idyopatik artrit (JİA), ağırlıklı olarak periferik artrit ile ortaya çıkan, endojen ya da eksojen antijenlerin patogenezinde rol aldığı bağışıklık siteminde artmış yangısal yanıtla belirginleşen süregen bir hastalıktır. Jüvenil idyopatik artrit, tekil bir hastalık olmaktan çok çeşitli klinik tabloların bir arada görülebileceği bir hastalıklar toplamıdır. Tarihçe Jüvenil idyopatik artrit, birtakım eski hastalıkların yeni ortak adıdır. Jüvenil idyopatik artrit, jüvenil romatoid artrit (JRA) ve jüvenil kronik artrit (JKA) yerine geçen ve her iki eski tanımı da ortak olarak kapsayan bir terimdir. Jüvenil idyopatik artrit, yüzyıllar öncesinden beri tanınan bir hastalıktır. Yapılan arkeolojik çalışmalarda M.S yıllarından kalma iskelet değişikliklerinin olduğu kronik artritli çocuk kalıntıları bulunmuştur. Hastalığın 1500 lerde tanımlanmasına karşın özenli çalışmalar 1800 lerde Cronil ve Diamestberg'in çalışmalarına kadar yapılmamıştır yılında kronik artritli çocuklarda büyüme bozuklukları iki araştırmacı tarafından ilk kez bildirilmiştir. Bunu izleyerek 1897'de Dr. George F. Still tarafından yapılan çalışma ile çocuklardaki süregen artritin yetişkinlerdeki romatoid artritten oldukça farklı olduğu gösterilmiştir yılında Amerikan Romatoloji Birliği (ACR), JRA olarak adlandırılan hastalığı klinik formlarına göre sistemik başlangıçlı, oligoartiküler ve poliartiküler tip olmak üzere 3 alt tipe ayırmışlardır. Fakat bu sınıflamanın hastalığın bazı tiplerini tam olarak açıklayamadığını düşünen Avrupa romatizma ile savaş ligi (EULAR) a bağlı pediatrik romatoloji grubu, 1977 yılında hastalığı jüvenil kronik artrit (JKA) olarak adlandırıp yeniden sınıflandırdı. Bu sınıflamaya göre hastalık klinik formlarına göre oligoartiküler, RF pozitif poliartiküler, RF negatif poliartiküler, jüvenil spondilartropati, jüvenil ankilozan spondilit, jüvenil psoriatik artrit ve yangısal barsak hastalıkları ile ilişkili artrit olarak alt tiplere ayrılmıştır. Uluslararası bir sınıflandırma oluşturmak amacıyla 1995 yılında Santiago da toplanan Avrupalı ve Amerikalı bilim adamları hastalığı Jüvenil İdyopatik Artrit (JİA) olarak adlandırıp uluslararası romatizma ile savaş ligi (ILAR) sınıflamasını oluşturdular. (Tablo I)

3 Tablo I: Jüvenil idyopatik artritte sınıflama ve tanılandırma Hastalık Ölçütler Tanımlayıcılar Dışlanacak hastalıklar 1- Sistemik artrit 1- En az 2 hafta süren 1- Başlangıç yaşı 1- Yenidoğan başlangıçlı a- Kesin gösterilmiş, pik yapan ateş multienflamatuar hastalık 2- Eritematöz döküntü 2- Artritin gidişi 2- Periodik sendromlar a- Oligoartiküler (özellikle ailesel Akdeniz b- Poliartiküler ateşi) c- Yinelemeyen tip 3- Artrit 3- Hastalık gidişi 3- İlaç duyarlılığı b- Olası Artritin olmadığı durumda 4- Pozitif ANA yukarıdaki ikisine ek olarak 1- Yaygın lenf bezi büyüklüğü 5- Pozitif RF 2- Hepatomegali ya da splenomegali 3- Serosit 2- RF negatif poliartrit Hastalığın ilk 6 ayında 5 ya da 1- Başlangıç yaşı Pozitif RF daha fazla eklemin artriti 1- Artrit dağılımı a- Simetrik b- Asimetrik 3- Pozitif ANA 4- Üveit 3- RF Pozitif poliartrit 1- Hastalığın ilk 6 ayında 5 ya 1- Başlangıç yaşı Ailede psoriasis öyküsü da daha fazla eklemin artriti 2-3 aylık süre dışında en az 2 1- Artrit dağılımı kez saptanan pozitif RF a- Simetrik b- Asimetrik 3- Pozitif ANA 4- Oligoartrit Hastalığın ilk 6 ayında Başlangıç yaşı 1- Ailesel psoriasis eklemin tutulduğu artrit 2- Artrit dağılımı 2- Ailesel spondilartropati a- Büyük eklemler b- Küçük eklemler c- Ağırlıklı üst

4 ekstremitenin tutulduğu d- Ağırlıklı alt ekstremitenin tutulduğu 3- Pozitif ANA 3- Pozitif RF 4- Üveit 5- Uzamış oligoartrit 1- Hastalığın ilk 6 ayında 1-4 eklemin tutulduğu artrit 2- Hastalığın ilk 6 ayından sonra 5 ya da daha fazla eklemin tutulduğu artrit 1- Başlangıç yaşı 1- Ailede psoriasis 2- Artrit dağılımı 2- Pozitif RF a- Büyük eklemler b- Küçük eklemler c- Ağırlıklı üst ekstremitenin tutulduğu d- Ağırlıklı alt ekstremitenin tutulduğu 3- Pozitif ANA 4- Üveit 6- Entezitle ilişkili Artrit ya da entesitin birlikte 1- Başlangıç yaşı 1- Pozitif ANA artrit olduğu ya da her birinin aşağıdakilerden en az ikisi ile birlikte olduğu durum: 1- Sakroilyak eklem duyarlılığı 2- Artrit dağılımı 2- Pozitif RF a- Büyük eklemler b- Küçük eklemler c- Ağırlıklı üst ekstremitenin tutulduğu d- Ağırlıklı alt ekstremitenin tutulduğu e- Büyük, küçük eklem tutulum farkının olmadığı f- Aksiyel iskelet sistem tutulumu 2- İnflamatuar bel ağrısı 3- Yangısal barsak hastalığı artriti 7- Jüvenil psoriatik Artrit ve psoriasis ya da artritle EİA de olduğu gibi Pozitif RF

5 artrit birlikte psoriasisin aile öyküsü ile birklikte 1- Daktilit 2- Tırnak bozuklukları (yenik ya da onikoliz) 8- Diğer Herhangi bir sınıfa sokulmayan ya da birden çok sınıfa giren olgular Jüvenil idyopatik artrit sınıflaması Hastalığın ana tanısal ölçütleri, 16 yaşından önce başlayan, 6 haftadan uzun süren, bir veya daha fazla eklemi tutan artritin varlığı ile eklem iltihabına neden olabilecek diğer nedenlerin dışlanmasıdır. Artrit, eklemde şişme, ısı artışı, hareket kısıtlılığı ya da kızarıklık olarak tanımlanır. Bu tabloya ağrı da eşlik edebilir. Günümüzde tüm merkezlerce kullanılmasına çalışılan ILAR kriterleri önce 1995 yılında Santiago, 1998 de ise Durban sınıflama ölçütleri adı altında, bir kez daha gözden geçirilip, son olarak ise 2001 Edmonton düzenlemesi ile yayımlandı. Onaltı yaşından önce başlayan (jüvenil), nedeni bilinmeyen (idyopatik) ve en az 6 hafta süren artritlerin sınıflaması Durban ölçütlerine göre Tablo I deki gibi yapılmaktadır (Tablo I). Bu kadar çok sınıflama yapma çabasının birkaç nedeni vardır. Bu başlık veya başlıklar altında toplanmaya çalışılan tek bir hastalık değildir, çocukluk çağında eklem iltihabına yol açan ancak nedeni bilinmeyen, ortak özellikleri yanında birçok farklılıkları da olan heterojen bir grup klinik tablolar bütünüdür. Dolayısı ile bu alt grupların birbirinden farklı etyo-patogenetik, klinik, prognostik ve tedavi farklılıkları vardır. Ayrıca dünyanın değişik merkezlerinde bu grup hastalıklar ile uğraşan araştırıcıların ve klinisyenlerin aynı dili kullanması da çok önemlidir. Uluslararası bir sınıflama ile hem daha homojen yeni alt gruplar tanımlanabilir hem de elde edilen araştırma sonuçları herkes tarafından anlaşılabilir ve paylaşılabilir hale getirilir.

6 Her altgrup için bir başlangıç, bir de gidiş (seyir) tipi değerlendirilmesi yapılmaktadır. Söz konusu tanı ölçütlerinin ülkemizde de doğrulaması yapılmış olup, kullanılabilirliği kanıtlanmıştır. Başlangıç tipi derken ilk 6 aydaki tablo göz önüne alınır. Hastalık gidiş tipi saptanırken ise 6 aydan sonra tabloya yerleşen değişiklikler temel alınır. Örneğin tipik ateş, döküntü ile başvuran bir hastaya inceleme sonucu sistemik başlangıçlı JİA tanısı konur. Ancak izlem sırasında hastanın sistemik bulguları gerileyip, beşden fazla ekleminde artrit tabloya hakim olabilir. O zaman sistemik başlayan ama poliartiküler devam eden JİA dan söz edebiliriz. Bu yaklaşım özellikle hastalığın prognozunu dolayısı ile tedavisini belirlemede ve daha homojen alt gruplar oluşturmada önem kazanmaktadır. Epidemiyoloji Hastalıkların epidemiyolojik özelliklerinin bilinmesi genetik ve çevresel faktörlerin hastalık üzerindeki etkisini saptamada, tedaviye yaklaşımda ve koruyucu halk sağlığının geliştirilmesinde önemlidir. Çocukların % 7-8'i eklem ağrısından yakınırken bunların ancak % 1'inde süregen artrit gelişir. Jüvenil idyopatik artritin görülme sıklığı ülkeden ülkeye farklılıklar göstermektedir. Bu konuda birçok çalışma yapılmış olmasına karşın hastalığın net bir insidans ve prevalans değeri bulunamamıştır. Yapılan çalışmalarda çeşitli ülkelerde saptanan ortalama insidans değerleri / , ortalama prevalans değerleri ise / arasındadır. Ülkemizde yapılan bir çalışmada ise JİA prevalansı 64/ olarak bulunmuştur. JİA ile ilgili olarak yapılan epidemiyolojik çalışmalarda saptanan önemli bulgulardan birisi de hastalığın dağılımının ve alt gruplarının özellikle farklı etnik gruplarda ve sosyoekonomik düzeylerde değişkenlik göstermesidir. Gelişmiş ülkelerde JİA nın özelliklerde kızlarda daha sık görülmesine karşın gelişmekte olan ülkelerde erkeklerde hastalık daha sık görülmektedir. Gelişmiş ülkelerde en sık görülen JİA tipi ANA pozitifliği ve üveit varlığı ile süren oligoartrit iken gelişmekte olan ülkelerde bu alt gruba daha az sıklıkta rastlanmaktadır. Buna karşın, bize benzeyen ülkelerde en sık görülen JİA tipi ise sistemik JİA, geç başlangıçlı ya da entesitle ilişkili artrit ve poliartiküler JİA olmaktadır.

7 Etyopatogenez Jüvenil idyopatik artrit başlığı altında toplanan klinik tabloların etyopatogenezi tam olarak bilinmemektedir. Fakat iki ana neden üzerinde durulmaktadır. Bunlardan birincisi hastalarda bulunan immünolojik yatkınlık, ikincisi ise çevresel etkenlerdir. Çevresel nedenler içinde en çok suçlanan enfeksiyonlar olmakla birlikte stres ve travma da etyolojide önemli rol oynamaktadır. Özellikle düşme sonrası oluşan oligoartrit hasara bağlı yeni otoantikorların ortaya çıkmasına bağlanabilir. İmmünolojik yatkınlıkta en çok suçlanan nedenler ise belli doku gruplarının varlığıdır. Bu başlık altında en çok sözü edilenler ise HLA-B27 ve HLA DR4'tür. Çevresel etmenler arasında en çok suçlananlar ise enfeksiyonlardır. Hastalık enfeksiyonla birlikte ya da postenfeksiyöz süreçte ortaya çıkabilir. Özellikle enterik enfeksiyonlar, parvovirus B19, rubella, kabakulak, hepatit B, Ebstein-Barr virus ve mikoplazma enfeksiyonunu izleyerek söz konusu klinik tablolar ortaya çıkabilmektedir. Ama bugüne dek yapılan çalışmalarda net bir enfeksiyon ve ardından ortaya çıkan JİA klinik tablosu ilişkisi gösterilememiştir. Çeşitli nedenler ile uyarılmış olan T lenfositleri Th1 ve Th2 olmak üzere iki ana alt gruba farklılaşırlar. JİA da baskın olan Th2 hücrelerdir. Bu hücrelerden salınan medyatörler makrofajları uyararak yangısal sitokinlerin (özellikle interlökin 1 ve 6, tümör nekrozis faktör 6) ve öncülerinin salınmasına yol açmaktadır. Bu salınım sonucu ise hedef eklem üzerinde çeşitli yangısal olaylar başlamaktadır. Eklemde oluşan yangısal etkileşim sonucu sinovit ve eklem içi sıvı miktarında artma olmaktadır. Sinovit, villöz hipertrofi ve subsinovyal dokuda hiperemi ile karakterizedir. Süreğenleşmiş enflamasyon sonucu oluşan sinovyal hipertrofi ve sinovit ise pannus olarak adlandırılmaktadır. Klinik Belirtiler Jüvenil idyopatik artrit başlığı altında incelenen alt grupların klinik gidişi ve özellikleri alt gruplara göre aşağıda anlatılacaktır. Sistemik JİA: Jüvenil idyopatik artritli hastaların yaklaşık %10-20 sini sistemik JİA alt grubu oluşturmaktadır. Aralıklı yüksek ateş ve diğer eklem dışı bulgularla karakterizedir. Kız-erkek görülme oranı eşittir. Etkilenen çocuklar genellikle 4 yaşından küçük olmakla birlikte herhangi bir yaşta da hastalık görülebilir. Ateş karakteristik olarak günde bir ya da iki kez 39.5 dereceye kadar yükselir. Daha sonra normale hatta normalin altına bile iner. Ateş gün içinde sabah ve akşam olmak üzere 2 kez pik yapar. Hastaların çoğunda ateşle beraber vücudun herhangi bir bölümünde çoğunlukla gövde ve proksimal

8 ekstremitelerde pembe renkli, ateşin düşmesi ile beraber kendiliğinden sönen; bazen kaşıntılı olabilen tipik olarak maküler, ortası soluk, bir santimetreden küçük döküntüler ortaya çıkar (Resim IIb ve Resim IId). Ateş pikleri hastalığın başlangıç dönemlerinde tipik olmayabilir. Çoğunlukla tedavi başladıktan sonra da karakteristik ateş pikleri görülebilir. Diğer sistemik bulgular yorgunluk, irritabilite, uykuya eğilim ve kas ağrılarıdır. Bu belirtiler genellikle ateşin yükselme döneminde görülür. Ateşin düşmesi ile birlikte bu yakınmalar kaybolur. Hastaların çoğuna yakın bölümünde belirgin myalji, artralji veya geçici artrit özellikle ateşli atak sırasında görülebilir. Bu belirtiler ateşin düşmesi ile geriler. Bazen hastalık sırasında, bir kısmında persistan artritin görüldüğü çoklu eklem tutulumunun olduğu, hem küçük hem de büyük eklemlerin tutulduğu poliartiküler tip gelişebilir. Eklem tutulumu başlangıçta oligoartitiküler olmasına karşın zaman içinde hastalık çoğunlukla poliartiküler tipe dönüşür. Tutulan eklemler, çoğunlukta diz, dirsek, el-ayak bileği ve kalça eklemleri olmakla birlikte herhangi bir küçük eklemde tutulabilir. Kalça eklemi tutulduğunda çoğunlukla bilateraldir ve destrüktif gidişlidir. Hastaların çoğunda kullanılan steroide, hareketsizliğe, kötü beslenme ve artmış sitokin düzeylerine bağlı olarak ortaya çıkan osteoporoz vardır. Poliartit geliştikten sonra tipik ateş ve döküntü atakları çoğunlukla kaybolur. Bu durumda hastalık poliartiküler tipten ayırt edilemez. Bazen hastalık sistemik semptomlar dışında herhangi bir klinik belirti göstermeden ataklar halinde yineleyebilir (ateş ve döküntü gibi). Daha az sıklıkta hastalarda tenosinovit, sinovyal kist, peritonit, myokardit olmadan valvülit veya beraberinde myokardit, pulmoner parenkimal hastalık, santral sinir sistem tutulumu, renal tutulum, krikoaritenoid eklem tutulumuna bağlı olarak stridor ve lenfödem gibi daha nadir klinik belirtilerle karşımıza çıkabilir. Hastaların yaklaşık üçte birinde belirgin lenfadenopati ve / veya hepatosplenomegali görülür. Yangısal sürece bağlı olarak karaciğer enzimlerinde hastalığın aktif döneminde hafif yükseklik saptanabilir. Plörezi ve özellikle de perikardit hastaların yaklaşık % 50 sinde görülür. Buna rağmen hastaların çoğu asemptomatiktir. Perikardit ve myokardit steroid tedavisine çok hızlı yanıt verir. Artrit ise bu semptomlara eşlik edebilir ya da haftalar veya aylar sonra ortaya çıkabilir ve tanıyı zorlaştırabilir. Sistemik artriti olan hastalarda genellikle semptomların şiddeti daha belirgindir. Ancak nadiren ciddi ağrıları olur. Bu durumda malignite şüphesi dışlanmalıdır. Sistemik artriti olan hastaların çoğu serözit ile başvurabilirler. Bunların % 33 ü perikardittir. Ateş ve diğer semptomlar nadiren aylarca sürebilir ancak 6 aydan daha fazla sürekli olması nadirdir. Sistemik JİA lı hastalarda belirgin lökositoz vardır. Bu sayı bazen /mm 3 ü aşabilir. Belirgin sola kayma vardır. C-reaktif protein, ferrittin, C3 ve C4 düzeyinde yükselme vardır. Hastalarda belirgin olarak normositik-normokrom ya da mikrositik-hipokrom karakterde kronik hastalık anemisi vardır. Belirgin anemi hastaların % 40' ında görülür. Aneminin nedeni demir eksikliği, etkisiz eritropoez, yetersiz beslenme ve kullanılan ilaçlara bağlı olarak ortaya çıkan gastrointestinal kayıp olabilir. Sistemik başlangıçlı

9 JİA lıların hemen hemen tamamında ANA ve RF negatiftir. Eritrosit çökme hızı belirgin olarak yükselmiştir ve çoğunlukla 100 mm/saatten fazladır. Tüketim koagülopatisi ve karaciğer fonksiyonlarında ciddi bozukluk görülebilir. Akut faz göstergesi olan ferritin belirgin olarak artmıştır. Yüksek sedimantasyon hızı ve süregelen enflamasyonun diğer bulguları eşliğindeki düşük ve hatta normal trombosit sayısı farklı bir tanıyı (lösemi, sepsis) ya da tüketim koagülopatisi ile komplike olmuş JİA yı düşündürmelidir. Sistemik artriti olanlarda orta şiddette koagülopati görünürde sıktır. Ancak hastaların küçük bir kısmında hastalığın erken döneminde makrofaj aktivasyon sendromu ( MAS ya da Hemofagositik sendrom) gelişebilir. MAS yaşamı tehdit edici bir hastalıktır. Bu hastalarda tipik olarak; orta /ağır DİK (trombositopeni, artmış fibrin yıkım ürünü, artmış fibrin d-dimer, azalmış fibrinojen, uzamış protrombin ve parsiyel tromboplastin zamanı) vardır. MAS'lı hastalarda ayrıca belirgin olarak azalmış eritrosit sedimantasyon hızı, ağır anemi, lökopeni, karaciğer fonksiyon bozuklukları (düşük albumin ve artmış transaminaz düzeyleri) görülür. MAS poliartritli hastalarda da bildirilmiş ve özellikle EBV gibi viral enfeksiyonlar, NSAİD gibi ilaçlar, intramuskuler altın preparatları ve sülfasalazin e bağlı olarak gelişebileceği öne sürülmüştür. MAS'ın görülmesi için hastaların tipik sistemik başlangıçlı dönemde olmasına gerek yoktur. Hastalarda süregen ateş, hepatosplenomegali, lenfadenopati ve ensefalopati vardır. Kesin tanı kemik iliği aspirasyonu ve doku biopsilerinde hemofagositozun gösterilmesi ile konur. Sistemik başlangıçlı JİA lı hastalarda genellikle üveit görülmez. JIA ya ikincil olarak gelişen AA tipi amiloidoz hastalığın önemli komplikasyonlarından birisidir. Amerika da nadir görülmesine karşın, Avrupa'da % 5 oranda görülebileceği bildirilmiştir. Bu hastalarda büyüme-gelişme geriliği sıklıkla görülür. Bu durum aktif hastalık, yetersiz beslenme ve kullanılan kortikosteroide bağlı olabilir. Ancak aktif hastalığın kontrol altına alınması ve remisyonu ile birlikte normal büyüme yakalanabilir. JİA lılarda mortalite oranı Amerika da %1'in altındadır. Ancak sistemik JİA lılarda 15 yıllık sürvi % 86 yı geçmemektedir. Oligoartiküler JİA: Gelişmiş ülkelerde en sık görülen JİA alt grubudur. Hastaların üçte ikisini kızlar oluşturur. Hastalık genellikle 1 ve 4 yaşları arasında başlar. Oligoartiküler tip, hastalığın izlem süresinde yeni eklem tutulumu olup olmamasına göre iki alt grupta değerlendirilir: a. Sürekli (Persistan) oligoartiküler JİA: 6 aydan sonra da tutulan eklem sayısı 4 veya daha az ise hasta bu kategoride değerlendirilir.

10 b. Uzamış (extended) oligoartiküler JİA: 6 aydan sonra hastalık yavaş olarak ilerliyor ve tutulan eklem sayısı giderek artıyorsa hasta bu gruba alınır. Daha önce kullanılan EULAR sınıflamasına göre oligoartiküler form, başlangıç yaşına göre erken ve geç başlangıçlı olmak üzere 2 alt gruba ayrılmakta idi. Durban sınıflama ölçütlerinde sözü edilen oligoartiküler form erken tipe uymaktadır. Geç başlangıçlı olan, yani 6 yaşından sonra başlayan, erkek çocuklarında daha sık görülen, alt ekstremitede, özellikle kalçalarda, genellikle asimetrik artrit yapan ve sık olarak HLA B27 ilişkisi gösterilebilen alt grup, oligoartiküler başlığı altından alınıp entesit ile ilişkili artritler grubuna sokulmuştur. Oligoartiküler tip ABD ve Batı Avrupa dan bildirilen serilerin en büyük grubunu oluşturmaktadır (% 35 40). Oligoartiküler tutulum genellikle 6 yaşından önce başlar ve özellikle kız çocuklarında görülür (5/1). Nadiren başlangıç yaşı 7 yaşını geçer. Hastaların tümünde RF negatiftir, % 70 kadarında ise ANA pozitif bulunur. Daha çok alt taraf eklemleri asimetrik olarak tutulur. En sık diz, ayak bileği hastalığa katılırken kalça tutulumu çok nadirdir (Resim IVa). Küçük eklemlerde de artrit nadiren görülebilir. Erken dönemde ufak eklem tutulumu hastalık seyrinde tutulan eklem sayısının artabileceğini ya da sedef artropatisi gelişebileceğinin habercisi olabilir. Bazen sadece tek eklem tutulumu da olabilir (monoartrit). Eklem bulguları genellikle geriler, ciddi bir fonksiyon kaybına yol açmaz. Yakınmalar sinsi veya ani başlangıçlı olabilir. İlk yakınma genellikle dinlenme sonrası topallamadır. Hasta genellikle başlangıçta bunun farkında değildir. Sabah sertliği geçtikten sonra hasta koştuğunda topallama daha belirgin hale gelir. Eklemde şişlik, kızarıklık, ısı artışı da görülebilir. Ateş, yorgunluk ve kilo kaybı gibi genel hastalık belirtileri nadiren görülür. Bu grupta temel sakatlık nedeni eklemden çok göz tutulumudur. Çocukların ortalama dörtte birinde sinsi olarak başlayan kronik ön üveit (iridosiklit) ortaya çıkmaktadır. Erken tanı konmaz ve tedavi edilmezse band keratopati, katarakt ve giderek körlük gelişebilir. Ancak elimizde göz tutulma riski taşıyan çocukları önceden belirleme olanağı vardır. Bu çocukların % 95 inde antinükleer antikor (ANA) pozitif olarak bulunmaktadır. Özetlersek, 6 yaşından küçük bir çocukta, özellikle kız çocuğunda, 1 4 ekleminde artrit saptanırsa ve bu çocuk ANA pozitif ise onda kronik ön üveit riski % 80 civarındadır. Bu nedenle bu çocukta yakınma olsun olmasın 3 ayda bir biomikroskop yardımıyla üveit taraması yapılması ana koşuldur. Bu ilişki gösterildiğinden beri bu hastalarda üveite bağlı ciddi görme kaybı sıklığı anlamlı olarak azalmıştır. Ülkemiz JİA lı hastalarında üveit sıklığı ve ANA pozitifliği Batı ülkelerinden bildirilen serilere göre daha azdır.

11 Genel büyüme geriliği nadirdir. Ancak tutulan eklemdeki hasarın şiddetine bağlı olarak ekstremiteler arasında belirgin uzunluk farkı görülebilir. Oligoartritli hastaların yaklaşık %20'si 5 yıl içinde yineleyebilir. Oligoartiküler erken başlangıçlı hastaların %70 'inde antinükleer antikor pozitifliği ile birlikte romatoid faktör genellikle negatiftir. Haslığın akut epizodik dönemi dışında akut faz yanıtı genellikle belirgin değildir. Aktif artrit durumunda hafif anemi ve hafif lökositoz görülebilir. Uzamış (extended) oligoartiküler gidiş: Bu gruba giren hastalar daha önceki sınıflamalarda oldukça ciddi sorun oluşturmakta idi. Hastalık başlangıcında oligoartiküler tipte eklem tutulumu olan fakat ne ANA pozitifliği ne de üveiti saptanan ve çoğunlukla da erkek olan bu çocukların hangi başlık altında toplanacağı belirsizdi. Bu grup çocukların en ilginç özelliklerinden birisi de bu hastaların belli bir süre sonunda poliartiküler tutuluma dönüşmeleridir. Bu grupta yer alan hastaların özgün bir laboratuar verisi yoktur ve gidişleri de genellikle iyidir. Bu grup olgular çoğunlukla metotreksat tedavisine de oldukça olumlu yanıt verirler. Poliartiküler JİA: Poliartrit JİA' lı hastaların yaklaşık %30-40 ında görülür. Bu grupta 5 ve/veya daha fazla eklem tutulumu vardır. Hastaların yaklaşık %75'i kızdır. Hastalık 1 3 ve 8 10 yaşlarında yoğun olarak görülür. Hastalık RF pozitif veya negatif olmak üzere 2 alt gruba ayrılır. RF negatif hastalık tüm JİA lıların % 20-30'unu oluşturur. RF pozitif hastalık ise tüm JİA'lıların % 5 10 'nunu oluşturur. RF negatif poliartrit herhangi bir yaşta görülebilir. Ancak çoğunlukla erken çocukluk yaşlarında görülür. Ancak RF pozitif hastalık 8 yaşından önce nadiren görülür. Her iki grupta da kızlar daha çok etkilenir. RF pozitif poliartiküler tip erişkin tip romatoid artritin çocuklardaki karşılığıdır. RF negatif olan hastaların ancak % 20 'si erişkin sero-negatif romatoid artrite benzer. Her iki gruptan hastaların tipik olarak yorgunluk hafif ateş, hafif kilo kaybı ve anemiye ait bulgu ve semptomları vardır. Ayrıca hastalarda orta derecede

12 hepatosplenomegali ve hafif düzeyde büyüme geriliği görülebilir. Başlangıçta artrit genellikle simetriktir (Resim I, Resim VI). Nadiren asimetrik poliartrit olarak başlayabilir. Bazı olgularda bir kaç eklem tutulumu şeklinde başlayıp zamanla poliartrit şeklini alır. Elin küçük eklem tutulumu (özellikle proksimal küçük eklemler ve metakarpofalengeal eklemler) ve el bileği eklemlerinin simetrik olarak tutulumu tipiktir. Aynı zamanda ayakların küçük eklem tutulumu, daha az sıklıkta olsa da görülebilir. Kalça, boyun, omuz, temporomandibuler eklem tutulumu hastaların yaklaşık % 50'sinde görülebilir (Resim X). Zamanla servikal spinal eklem tutulumu füzyonlara, C1 ve C2 subluksasyonlarına ve buna bağlı spinal kord basısına bağlı semptomlara yol açabilir. Özellikle kalça tutulumu yüksek morbidite ile ilişkilidir ve sıklıkla 20 yaşından önce eklemin değiştirilmesi gerekebilir. Başlangıçta üveit olmamakla birlikte hastaların %5'inde hastalık seyri sırasında üveit gelişebilir. Seronegatif poliartrit i olan hastalarda yakınmalar ani başlangıçlı ya da sinsidir. Genellikle erken yaş çocuklarda görülür. Sistemik hastalığa özgü olan ateş ve döküntü genellikle görülmez. Tutulan eklemlerde şişlik, kızarıklık, ağrı ve harekat kısıtlılığı belirgindir. Ancak belirgin destrüksiyon çoğunlukla görülmez. Bu hastaların yaklaşık % 25'inde ANA pozitif olabilir. Bu hastalarda başlangıçta negatif olan RF hastalık süresince de negatif kalır. Seropozitif poliartiküler JİA lı hastalarda da yakınmalar ani veya sinsi başlangıçlı olabilir. Bu grup tüm JİA 'lı hastaların %5 'ini oluşturur. Bu grup hastalar çoğunlukla 8 yaşından büyük çocuklardır. Subkutan nodüller genellikle basınca maruz kalan yerlerde daha belirgin olarak görülürler. Histolojik olarak bu nodüller erişkin romatoid artritteki romatoid nodüllere benzer. Nodüller spontan olarak gerileyip tekrar ortaya çıkabilir. Nodül varlığı RF titresi ile paraleldir. Bazı hastalarda romatoid vaskülit kendisini çoğunlukla alt ekstremitelerde ülseratif lezyonlar şeklinde gösterir. Bu durum romatoid faktör, immünoglobulin ve immün komplekslerin damar duvarına oturması sonucu görülür. Eklemlerdeki yıkım ilerleyicidir ve çoğunlukla bir yıl içinde kalıcı deformite bırakır. Nadiren hastalarda lökopeni ve splenomegalinin eşlik ettiği Felty sendromu veya Sjögren sendromuna ait bulgular eşlik edebilir. Ancak son iki durum çoğunlukla erişkin romatoid artritin özelliklerindendir. Bu hastaların hemen hemen hepsinde RF, yaklaşık yarısında ANA pozitiftir.

13 Poliartiküler tip JİA da genellikle süregen enflamasyona bağlı olarak orta derecede kronik hastalık anemisi vardır. Aktif hastalık döneminde lenfadenopati ve hepatosplenomegali saptanabilir. Hastalığın aktivitesinin derecesine göre belirgin olarak büyüme ve gelişme geriliği görülebilir. Karaciğer enzimlerinde hastalığın aktivitesi ve kullanılan tedaviye bağlı olarak yüksek değerler görülebilir. Aktif hastalığın kontrol altına alınması ile enzim düzeyleri normale döner. Entezitle İlişkili Artrit: Bu grupta yer alan hastalar özellikle son 20 yıldan bu yana pediatrik romatolojinin önemli tartışma konularından birisini oluşturmaktadır. Çünkü bu çocuklar hem JİA özelliklerini hem de jüvenil spondilartropati özelliklerini taşımaktadır. Bu grupta yer alan hastaların tanımlanması amacı ile bugüne dek Tip II oligoartiküler JRA, geç başlangıçlı jüvenil kronik artrit, SEA (seronegativite, entesopati ve artropati) sendromu, HLA B27 ile birlikte olan artropati ve erken jüvenil spondilartropati gibi isimler önerilmişse de Durban sınıflamasına göre entesitle ilişkili artrit (EİA) tanımı kullanılmaktadır. Bu çocuklar doğrudan ankilozan spondilit ya da iltihaplı barsak hastalığına bağlı spondilartrit tablosu ile başlamayan ancak zaman içinde spondilartritlerden birine dönüşme olasılığı taşıyan olgulardır. EİA çoğunlukla erkek çocuklarda görülür ve 10 yaşından sonra ortaya çıkar. Bu grupta yer alan çocukların en önemli özellikleri RF ve ANA larının negatif olması, entesopatilerinin ve alt ekstremite artrit ya da artraljilerinin olmasıdır. Hastaların yaklaşık % 60 ında HLA B27 pozitif olarak saptanır. Entesopati, tendonların kemiğe yapışma bölgelerinin enflamasyonudur. En çok aşil tendonu etkilenir. Ayrıca planter fasyanın kalkaneusa yapışma yeri (topuk dikeni), tuberositaz tibia, simfiz pubis civarı, trokanterler etrafı entesopatilerin sık görüldüğü lokalizasyonlardır. Çocuklarda ilgili tendon bölgesinde belirginleşen ağrı ve duyarlılık ile ortaya çıkar. Fakat entesopati sadece jüvenil spondilartropatilere özgü bir bulgu değildir. Bu grup hastalarda görülebilen eklem tutulumu çoğunlukla alt ekstremiteye yerleşen, asimetrik ve oligoartiküler tiptedir. Hastalarda artritin ortaya çıkışını ateşli hastalıklar ya da travma provoke edebilir. Oligoartiküler JİA dan en önemli farkı kalça ekleminin çok daha sık olarak etkilenebilmesidir. Hastalık başlangıcında alt ekstremiteye yerleşen, uzun süren artralji de klinik tabloya eşlik edebilir. Bu dönemde aksiyel iskelet sisteminde tutulum nadirdir. Eklem tutulumu steroid olmayan antienflamatuar ilaçlara hızla yanıt verir. Artropati yineler tarzda sürebilir ve bazen de uzun süren tam ya da parsiyel remisyonlar olabilir. Eklemlerde sekel oluşma oranı diğer gruplara göre daha azdır.

14 Hastalığın gidişini etkileyen en önemli gösterge HLA B27 pozitifliğidir. HLA B27 pozitif olan olgularda ankilozan spondilite dönüşme oranı oldukça yüksektir ve hastalık sık sık yinelemeler ile sürer. EİA nın aslında jüvenil spondilartropatilerin erken dönemi olduğunu savunan ve bu grup hastalıkların JİA başlığı altında değil de spondilitler içinde değerlendirilmesini öneren araştırmacılar da vardır. Akut semptomatik üveit entezitle ilişkili artritli hastaların yaklaşık %10-20' sinde görülür. Üveit akut, ağrılı ve fotofobik iritis, sklera ve konjonktivanın belirgin kızarıklığı ile karakterizedir. Üveit tek taraflı ve ataklar halinde belirginleşebilir. Hatta iskelet yakınmalarından önce kendini gösterebilir. Yani akut, tekrarlayıcı, bazen tek taraflı olabilen ön üveit durumunda gelişebilecek spondilit ve alt ekstremitelerin asimetrik büyük eklem artriti akılda tutulmalıdır. Tutulan eklemler ayak bileği, kalça, diz ve metatarsofalengeal eklemlerdir. Akut anterior üvetin HLA B27 pozitif olan hasta grubunda gelişme olasılığı daha yüksektir. Jüvenil psoriatik artrit: Sedef artropatisi daha önce seronegatif spondilartritler grubunda ele alınmaktaydı. Giderek daha iyi tanımlanması sonucu, kendi ismi ile anılabilecek kadar belirleyici özellikleri olduğu kararına varıldı. Sadece spondilit ve sakroileit ile seyreden tipi yine jüvenil spondilartritler arasında değerlendirilmektedir. Genellikle 9 12 yaşları arasında başlar ve kız çocuklarında erkeklere oranla biraz daha sık görülür (3:2). Southwood un önerdiği jüvenil psöriatik artrit (JPsA) tanı ölçütleri şöyledir: Majör olanlar artrit ve tipik sedef plakları, minörler ise daktilit, yüksük tırnak, sedefe benzer döküntü, ailede sedef öyküsünün bulunması. Kesin JPsA için 1 majör artı 3 minör ya da 2 majör kriter gerekmekte, olası tanı içinse 1 majör artı 2 minör yetmektedir. Artrit %50 olguda cilt lezyonlarından önce ortaya çıkar. Eklem tutulumu değişik klinik tablolar gösterir. Tipik olarak küçük eklemleri tutan asimetrik bir oligo- veya poliartrit olarak başlar. Distal interfalangeal (DİF) eklem tutulumu sedef artritini düşündürür. Genellikle bir ya da birkaç parmağın hem MCF, hem PİF hem de DİF eklemi birden tutulur ve sosis parmak denen görüntü ortaya çıkar (Resim XVa). Bu görüntü artrit yanında fleksor tenosinovit ile de oluşur. Hastaların %20 40 kadarında bu klinik tablo vardır. Etkilenen parmakta tırnaklarda çukurcuklar görülür. Bazı hastalar ise sero-pozitif poliartiküler JİA dakine benzer simetrik poliartrit ile karşımıza gelebilir. Hastaların bir bölümünde ise sakroileit ve spondilit tipi tutulum olabilir. Sakroileit genellikle tek taraflıdır. Jüvenil psörtiatik artrit te aksiyel tutulum erişkinlere oranla daha azdır ve yaşamlarının daha ileri dönemlerinde ortaya çıkar. Erişkinlerden bir farkı da artroplasti gerektiren kalça tutulumunun çocuklarda daha fazla olmasıdır.

15 Sedefin deri bulguları bazen çok belirgin ve yaygın olabilir. Ancak bazı olgularda özellikle aramak gerekebilir. Tipik olarak sedef plakları eklemlerin ekstansör yüzlerine, saçlı deriye, umblikal çukura, perineye yerleşir. Tırnaklardaki sedef bulguları da oldukça tipiktir. Yüksük tırnak görünümü, subungal hiperkeratoz, onikoliz gibi değişiklikler artritle seyreden sedef olgularında %60 oranında görülmesine karşılık, artrit olmayanlarda % kadardır. Kronik ön üveit JPsA da %17 oranında görülmekte ve bunların %60-70 inde ANA pozitif olarak bulunmaktadır. O nedenle 3 6 ay aralarla biomikroskopla göz muayenesi gerekmektedir. TANI Jüvenil idyopatik artritin tanısı tamamı ile klinik ölçütlere dayanılarak yapılmaktadır. (Tablo I de JİA'nın sınıflama ve tanılandırılması sunulmuştur). JİA tanısının konulabilmesi ve tam klinik tablonun oturması bazen uzun bir zaman dilimini alabilir. Hastalar başlangıçta farklı tanılar ile izlenebilir. Hastalığın özgün bir laboratuar verisi yoktur. Laboratuar verileri yalnızca ayırıcı tanıda, alt grupları ayırmada ve izlemde yardımcı olmaktadır. Tanıda mutlaka her hastaya göz ön kamara muayenesi yapılmalıdır. JİA'da en büyük sorun tanı konulmasından çok hastalık aktivitesinin nasıl değerlendirileceği konusunda yaşanmaktadır. Hastalık aktivitesinin değerlendirilmesinde ailenin ve çocuğun kendini nasıl hissettiği, aktif eklem sayısı, anemi düzeyi, trombosit sayısı, sedimantasyon hızı, Steinbrocker skoru ve hekim değerlendirme skoru kullanılmakta ise de hiçbirinin aktiviteyi tam olarak ortaya koymadığı yapılan çalışmalarla gösterilmiştir. Bunu izleyerek özellikle 1990'lı yıllar boyunca JİA''lı çocuklar için sağlık değerlendirme yöntemleri üretilmiştir. Bu konuda kullanımda olan JAFAR (Jüvenil Artritis Functional Assesment Report), JAFAS (Jüvenil Arthritisfunctional Assesment Scala) ve CHAQ (Childhood Health Assesment Questionnaire) testleri bulunmaktadır. JİA'da özellikle CHAQ testi çok yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu test çeşitli dillere, bu arada Türkçeye de uyarlanmıştır (Tablo II). Hastalık aktivitesinin değerlendirilmesinde Amerikan romatizma derneğinin (ACR) tanımladığı 6 çekirdekli seride en az 3 veride % 30 ya da % 50 düzelmenin olması aranır (Tablo III). KAYNAKLAR 1- Petty RE, Cassidy JT, Laxer RM, Lindsley CB. Chronic arthritis. In: Cassidy JT, Petty RE (eds) Textbook of Pediatric Rheumatology. Elsevier Saunders Company, Sixthth edition 2011:

16 2- Weiss JE, Ilowite NT. Juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Clin North Am 2005:52: Prakken B, Albani S, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet 2011;377; Kasapçopur Ö, Özdoğan H. Jüvenil idyopatik artrit. Türkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2008;4: Gowdie PJ, Tse SM. Juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Clin North Am 2012;59: Duffy CM, Colbert RA, Laxer RM, et al. Nomenclature and classification in chronic childhood arthritis: time for a change? Arthritis Rheum 2005; 52: Mason TG, Reed AM. Update in juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2005;53: Martin K, Woo P. Juvenile idiopathic arthritis. In: Isenberg DA, Miller JJ (eds). Adolescent Rheumatology. Martin Dunitz 1999: Prieur AM, Dougados M. Pediatric Rheumatology. Baillieres Clinical Rheumatology. 1998;12: Weiss JE, Ilowite NT. Juvenile idiopathic arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2007;33: Maini RN, Zvaifler NJ. Rheumatoid arthritis and other aynovial disorders. In:Klippel JH, Dieppe PA (ed) Rheumatology Mosby-Wolfe 2004: Falcini F, Cimaz R. Juvenile rheumatoid arthrtis. Curr Opin Rheumatol 2000;12: Fink CW, and the Task Force for Classification criteria. Proposal for the development of classification criteria for idiopatic arthritides of childhood. J Rheumatol 1995;22: Petty RE, Southwood T, Baum J et al. Revision of the proposal classification criteria for juvenile idiopathic arthritis; J Rheumatol 1998;25: Petty RE, Southwood TR, Manners P, et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, J Rheumatol 2004;31: Kasapçopur Ö, Çalışkan S, Yoloğlu N et al. Evaluation of ILAR classification criteria for juvenile idiopathic artritis in Turkish children. Ann Rheum Dis 2001;60 (Supp II),O32.

17 17- Özen S, Karaaslan Y, Özdemir O et al. Prevalence of JCA and familial Mediterranean fever in Turkey: A field study. J Rheumatol 1998;25: Özdoğan H, Kasapçopur Ö, Dede H et al. Juvenile chronic arthritis in a Turkish population. Clin Exp Rheumatol 1991;9: Kasapcopur O, Yologlu N, Ozyazgan Y et al. Uveitis and Anti Nuclear antibody Positivity in Children with Juvenile Idiopathic Arthritis. Indian Pediatrics 2004;41: Demirkaya E, Ozen S, Bilginer Y, Ayaz NA, Makay BB, Unsal E, Erguven M, Poyrazoglu H, Kasapcopur O, Gok F, Akman S, Balat A, Cavkaytar O, Kaya B, Duzova A, Ozaltin F, Topaloglu R, Besbas N, Bakkaloglu A, Arisoy N, Ozdogan H, Bakkaloglu S, Turker T. The distribution of juvenile idiopathic arthritis in the eastern Mediterranean: results from the registry of the Turkish Paediatric Rheumatology Association. Clin Exp Rheumatol. 2011;29: Kasapçopur Ö, Demirli N, Özdoğan H et al. Evaluation of classification criteria for juvenile-onset spondyloarthropathies. Rheumatol Int 2005; 25: Southwood TR, Petty RE, Malleson PN, et al. Psoriatic arthritis in children. Arthritis Rheum 1989;32: Giannini EH, Ruperto N, Ravelli A, Lovell DJ, Felson DT, Martini A. Preliminary definition of improvement in juvenile arthritis. Arthritis Rheum 1997; 40: Özdoğan H, Ruperto N, Kasapçopur Ö et al. The Turkish version of childhood health assesment questionnariaes (CHAQ) and the child health questionnariae. Clin Exp Rheumatol 2001;19 (suppl 4):S158- S162

18 ÇOCUKLUK ÇAĞI SAĞLIK DEĞERLENDİRME ANKETİ Bu bölümde, çocuğunuzun hastalığının onun günlük yaşam faaliyetlerini nasıl etkilendiğini öğrenmek istiyoruz. Bu sayfanın arkasına kendi görüşlerinizi ekleyebilirsiniz. Aşağıdaki soruları yanıtlarken, BİR ÖNCEKİ HAFTAYI GÖZ ÖNÜNE ALIN ve lütfen çocuğunuzun günlük hareket yeteneğini en iyi tanımlayan tek bir yanıtı işaretleyiniz. Soruları yanıtlarken, SADECE HASTALIKTAN DOLAYI ORTAYA ÇIKAN GÜÇLÜKLERİ VE KISITLILIKLARI BELİRTİNİZ. Sorgulanan, çocuğunuzun yaşıtlarının da yapması beklenmeyen bir iş ise, lütfen Uygulanamaz kutusunu işaretleyiniz. Örneğin eğer çocuğunuz herhangi bir hareketi HASTALIK NEDENİ İLE DEĞİL DE yaşı küçük olduğu için yapmakta zorlanıyorsa, lütfen bunu UYGULANAMAZ olarak işaretleyiniz. HİÇ BİRAZ ÇOK YAPAMI UYGULA ZORLAN ZORLANA ZORLANA YOR NAMAZ MADAN RAK RAK GİYİNME VE KİŞİSEL BAKIM Çocuğunuz Ayakkabı bağlarını bağlayabilmek ve ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ düğmelerini ilikleyebilmek dahil, kendi başına giyinebiliyor mu? Saçını yıkayabiliyor mu? ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ Çoraplarını çıkarabiliyor mu? ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ El tırnaklarını kesebiliyor mu? ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ AYAĞA KALKMA Çocuğunuz Alçak bir sandalyeden veya yerden ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ ayağa kalkabiliyor mu? Yatağa girip çıkabiliyor veya bebek ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ Karyolasında ayakta durabiliyor mu? YEMEK YEME Çocuğunuz Tabağındaki eti kesebiliyor mu? ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ Bir fincan ya da bardağı ağzına ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ götürebiliyor mu? Cips paketini açabiliyor mu? ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ YÜRÜME Çocuğunuz Ev dışında düz yolda yürüyebiliyor mu? ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ Beş tane basamağı çıkabiliyor mu? ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ Yukarıdaki işleri yapmak için çocuğunuzun genellikle kullandığı yardımcı alet ve cihazları lütfen işaretleyiniz: Baston ڤ Giyinmek için kullanılan aletler ( düğme ilikleme aleti, fermuar ڤ çekme aleti, uzun saplı ayakkabı çekeceği, vs. ) Yürüteç ڤ Çevresi kalınlaştırılmış kalem veya özel gereçler ( çatal, kaşık, ڤ bıçak vs.) Koltuk değneği ڤ Özel yapılmış veya desteklenmiş sandalye ڤ

19 Tekerlekli sandalye ڤ Diğer ( lütfen belirtiniz...) ڤ Çocuğunuzun HASTALIĞINDAN DOLAYI başka bir kimsenin yardımına ihtiyaç duyduğu durumları işaretleyiniz. Giyinme ve kişisel bakım ڤ Yemek yeme ڤ Ayağa kalkma ڤ Yürüme ڤ HİÇ BİRAZ ÇOK YAPAMI UYGULA ZORLAN ZORLANA ZORLANA YOR NAMAZ MADAN RAK RAK VÜCUT BAKIMI ( HİJYEN ) Çocuğunuz Tüm vücudunu yıkayıp, ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ kurulanabiliyor mu? Banyo küvetinde yıkanabiliyor mu? ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ ( küvete girip, çıkabiliyor mu? ) Tuvalet veya lazımlığa oturup ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ kalkabiliyor mu? Dişlerini fırçalayabiliyor mu? ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ Saçlarını tarayıp fırçalayabiliyor mu? ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ UZAMA Çocuğunuz Başının üzerindeki bir yerden ağır bir ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ oyuncak kutusunu veya bir kitap alıp aşağı indirebiliyor mu? Giysi veya bir kağıt parçasını almak için ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ yere eğilebiliyor mu? Bir kazağı başından aşağı geçirebiliyor mu? ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ Omuzlarının üzerinden geriye bırakmak ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ için boynunu çevirebiliyor mu? TUTMA Çocuğunuz Tükenmez kalem veya kurşun kalemle ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ yazı yazabiliyor veya karalama yapabiliyor mu? Araba kapısı açabiliyor mu? ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ Önceden açılmış kavanoz kapaklarını ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ açabiliyor mu? Muslukları açıp kapayabiliyor mu? ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ Bir kapıyı açmak için tokmağını çevirip, ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ aynı zamanda kapıyı itebiliyor mu? FAALİYETLER ( Aktiviteler ) Çocuğunuz Ayak işleri görebiliyor, alışveriş ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ yapabiliyor mu?

20 Otomobile, oyuncak arabaya veya ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ otobüse binip inebiliyor mu? İki veya üç tekerlekli bisiklete ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ binebiliyor mu? mu? Ev işlerini yapabiliyor ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ mu? Koşup oynayabiliyor ڤ ڤ ڤ ڤ ڤ Yukarıdaki işleri yapmak için çocuğunuzun genellikle kullandığı yardımcı alet ve cihazları lütfen işaretleyiniz: Yükseltilmiş tuvalet oturağı ڤ - Küvet tutamaçları ڤ Küvet taburesi ڤ - Uzanmak için uzun saplı aletler ڤ Kavanoz açacağı( önceden açılmış ڤ ڤ - Banyoda kullanılan uzun saplı aletler kavanozlar için ) Çocuğunuzun HASTALIĞINDAN DOLAYI başka bir kimsenin yardımına ihtiyaç duyduğu durumları işaretleyiniz. ) Hijyen Vücut bakımı ( ڤ Tutma ve açma ڤ Uzanma ڤ ڤişleri Ayak işleri ve ev AĞRI: Çocuğunuzun hastalığından kaynaklanan ağrısının olup olmadığını öğrenmek istiyoruz. GEÇEN HAFTA İÇİNDE, sizce çocuğunuzun hastalığından kaynaklanan ne kadar ağrısı oldu? Ağrının şiddetini göstermek için aşağıdaki Ağrısız Çok şiddetli ağrı GENEL DEĞERLENDİRME: Romatizmanın çocuğunuzu etkileyen tüm yönlerini gözden geçirip, onun ne derece etkilendiğini aşağıdaki çizgi üzerine tek bir işaret koyarak değerlendiriniz. Hiç etkilenmedi Çok etkilendi

21 Tablo III: Jüvenil İdyopatik artrit aktivitesinin belirlenmesinde kullanılan 6 çekirdekli yöntemdeki değerlendirme ölçütleri: o Hekim toplam iyilik değerlendirmesi (Görsel analog skala) o Aile ve hasta sağlık değerlendirmesi (GAS) o İşlevsel etkilenim (CHAQ-Türkçe değerlendirmesi) o Aktif eklem sayısı o Hareket yeteneği kısıtlanmış eklem sayısı o Eritrosit çökme hızı Bu değerlendirme yönteminde 6 ölçütten en az 3 ün de % 30 dan çok iyileşme olmaması yanıtsızlık, 6 ölçütün üçünde % 30 ile % 50 arasında iyileşme saptanması göreceli (parsiyel) yanıt ve daha yüksek oranda iyileşme olması ise tam yanıt olarak kabul edilmektedir. - Giannini E et al. Preliminary definition of improvement in juvenile arthritis. Arthritis Rheumatism 1997;40:1202-9

22 Bölüm II Jüvenil idyopatik Artritte Tıbbi Tedavi 2.1. Jüvenil idyopatik Artritte Tıbbi Tedavi Jüvenil idyopatik artrit tedavisinde birincil amaç klinik baskılanma (remisyon) dır. Klinik baskılamada söz edilen anlamlı yangısal hastalık aktivitesinin hiç olmamasıdır. Her ne kadar temel hedef baskılanma ise de, özellikle süreğen hastalıkta düşük hastalık aktivitesi de kabul edilebilir. Amaca ulaşana kadar ilaç tedavisi en az 3 ayda bir ayarlanmalıdır. Hastalık aktivitesi düzenli olarak (1-6 ay arası) izlenmelidir. İzlemde geçerliliği gösterilmiş hastalık aktivite ölçüm araçları kullanılmalıdır. Hastalık aktivite ölçümlerine ek olarak, yapısal veya fonksiyonel değişiklikler de dikkate alınmalıdır. Amaçlanan tedavi hedefi hastalık süresince sürdürülmelidir. Hastayla ilgili faktörler, ko-morbiditeler ve ilaç riskleri, seçilecek hastalık aktivite ölçüm aracını ve tedavi hedefini etkileyebilir. Hasta ve ailesi bu süreçle ilgili ayrıntılı olarak bilgilendirilmelidir. Klinik uygulamamızda tedavi sonuçlarını değerlendirmek için çeşitli ölçme yöntemleri kullanılmaktadır. Aktiviteyi tanımlamak için alevlenme, minimal aktif hastalık, inaktif hastalık, klinik baskılanma gibi tanımlamalar kullanılmaktadır. JİA da tedavi sonuçlarını değerlendirmek ve karşılaştırmak için son yıl içerisinde çeşitli doğrulama (validasyon) yöntemleri geliştirilmiş ve standardize edilmiştir. Bu amaçla kullanılan American College of Rheumatology Pediatric (ACR pedi) ölçütleri birleşik olarak uygulanan 6 çekirdekli bir değerlendirme ölçeğidir. ACR pedi yanıtı özellikle tedavi yanıtının değerlendirilmesinde ve sürdürülmesinde çok önemlidir. ACR pedi yanıtı hastalar arasında mutlak yanıtı karşılaştırmada, aktif hastalık sırasındaki ölçümlerde ve çalışmaları karşılaştırma sırasında yetersiz kalmıştır. Tedavi sonuçlarını değerlendirmede kullanılan diğer bir ölçme yöntemi olan JADAS (Juvenile Arthritis Disease Activity Score) ise tedavi yanıtını devamlı olarak değerlendirmeye olanak sağlayabilmekle birlikte, aktif hastalığı tanımlama için sınırın net olarak anlaşılamaması ve oligoartiküler JİA yı değerlendirmede eksiklikler içermektedir. (Tablo I) Jüvenil idyopatik artrit tedavisinde kilit noktalar 1- Juvenil İdyopatik artrit tedavisi hastalığın alt guruplarına göre; antiinflamatuar ilaçlar, uzun etkili ilaçlar ve biyolojik ilaçların kombinasyonları şeklinde hastalığın ağırlığına göre düzenlenir. 2- Hastaların erken tanılandırılması ve etkin tedavinin erken başlanması çok önemlidir. 3- Tedavide amaç inaktif hastalık, veya remisyon yakalayabilmek ve bu durumu ilaç kullanmadan sürdürebilmektir. 4- Tedavi yalnızca çocuk romatologları tarafından değil; pediatristler, fizyoterapistler, göz hekimi, çocuk psikiyatristi ve ortopedistlerden oluşan bir ekip tarafınca yürütülmelidir. 5- İlaçsız inaktif hastalık sağlanmış olsa bile uzun dönem bu hastaları uzun süre izlemek gereklidir.

23 2.1.1 Biyolojik olmayan ilaçlar Jüvenil idyopatik artritin tıbbi tedavisinin temelini oluşturan ilaçlar içinde çocuklarda en sık kullanılanı non-steroidal anti inflammatuar ilaçlardır (NSAİİ). En yaygın kullanımı olan NSAİİ lar ibuprofen, endometazin, tolmetin ve naproksen sodyumdur. Bu ilaçlar öncelikle 12 yaş altı çocuklarda kullanılmaktadır. Bu ilaçlar düşük dozlarda analjezik etki ile ağrıyı azaltırlar, ancak yüksek dozlarda antienflamatuar etki gösterirler. Tedavinin ilk 1-3 günü ağrının azalması şeklinde yanıt alınır. Tedavide çoğunlukla NSAİİ yalnız başına etkili olamadıkları için diğer uzun etkili ve daha güçlü antienflamatuar ilaçlara gereksinim duyulur. Özellikle oligoartrit ve entezitle ilişkili artritlerde Sulfasalazinin etkinliği yapılan çalışmalarda kanıtlanmıştır. Bu nedenle oligoartrit ve entezitle ilişkili artrit'li hastalarda sıklıkla kullanılmaktadır. Tedaviye yanıt 6-8 hafta sonunda alınır. Yan etkileri; allerjik reaksiyonlar, kemik iliği baskılanması, gastrointestinal şikayetler, geriye dönüşlü oligospermi, hepatik ve renal yan etkilerdir. Sistemik JİA da yan etki riski arttığı için kullanılmaması önerilmektedir. Başlangıç dozu mg/kg/gün olup haftalar içinde doz mg/kg/güne çıkılır. Metotreksat, RA da olduğu gibi JİA da da hastalığın prognozunu anlamlı olarak düzeltmiştir. JİA tedavisinde etkinliği kanıtlanmış ve yan etkileri oldukça az gözlenen uzun etkili bir ajandır. Düşük dozlarda interlökin-1 yapımını ve birçok hücresel fonksiyonları inhibe ederek antienflamatuar etkinlik göstermektedir. Tedavi dozu mg/kg/hafta dır. Bu dozun üzerinde tedavi yanıtı değişmemektedir. Oral, subkütan ya da intramüsküler olarak verilebilir. Çoğu hasta tedaviye başlangıcın ilk 2 3 haftasında yanıt verir. Ancak tedaviye yanıt bazen uzun sürebilir. Boş mideye alındığında hızlı emilir. Haftalık dozlar halinde kullanılan metotreksatın en önemli yan etkileri karaciğer ve kemik iliği üzerinedir. Bundan ötürü 2 3 aylık aralarla tekrar edilecek karaciğer enzimleri ve tam kan sayımı ile yan etkilerin izlenmesi gerekmektedir. Kemik iliği üzerindeki etkilerini azaltmak, bulantı, oral ülser, orta derecede saç dökülmesi gibi yan etkileri kontrol etmek için 1mg/kg/gün folinik asit veya folik asit eklenmesi önerilmektedir. Ama bu noktada unutulmaması gereken bir diğer noktada alınan folik asitin metotreksat etkisini azaltabileceğidir. Kortikosteroidler, antienflamatuar ilaçlar içinde en etkili olanıdır. Ancak yan etkilerinin fazla olması ve yıkıcı eklem hasarını belirgin olarak önlememeleri nedeniyle kullanımı sınırlıdır. Oligoartiküler tip hastalıkta özellikle monoartrit olarak kendisini gösteren büyük eklem tutulumunda intraartiküler steroid kullanımı oldukça yararlıdır. Bu amaçla uzun etkili steroidler metil prednizolon asetat ya da triamnisolon heksasetonid kullanılmaktadır. Yerel olarak kullanılan triamsinolon heksasetonitin daha etkin olduğu yapılan çeşitli çalışmalar ile gösterilmiştir. Bu şekille steroidlerin sistemik yan etkilerinden korunmuş olunur. Tedaviye yanıt genellikle yavaş olarak gelişir; ancak zamanla hastaların klinik bulguları düzelir. Aynı ekleme

24 yineleyen intraartiküler steroid enjeksiyonu gerektiğinde aradan 3 4 aylık bir sürenin geçmesi gereklidir. Sistemik tip artrit grubunda steroidlerin oral ya da parenteral kullanımı sistemik bulguları belirgin olarak geriletir. Eklemdeki ağrı, şişlik, duyarlılık veya hastalıkla ilişkili kardit, hepatit, pulmoner hastalığa ek olarak ateş, kaşeksi ve anemi gibi bulgular steroid tedavisine anlamlı yanıt verirken, eklemlerdeki yıkıcı olaylar çoğunlukla süregelir. Sistemik steroidlerin kullanılmasına bağlı olarak büyüme geriliği, glukoz intoleransı, şişmanlık, hirsutizm, osteopeniye bağlı patolojik kemik kırıkları ve vertebral kollaps, oküler katarakt oluşumu, hiperlipidemi, hipertansiyon, immün baskılanma, psişik durumda bozulma ve miyopati gibi yan etkiler görülebilir. Ancak hastalığın aktif süreci kontrol altına alındıktan sonra düşük doz ya da gün aşırı doz sistemik steroid kullanımına bağlı gelişen bu yan etkilerin görülme sıklığını azaltır. Doz kardit veya perikardite bağlı gelişen konjestif kalp yetersizliği veya tamponat durumunda 1 2 mg/kg/güne çıkartılabilir. Bunun dışında genellikle 1mg/kg/gün den daha az dozda verilir. Hastanın yakınmalarının ve fizik bulgularının azalmasına bağlı olarak doz azalması yapılabilir. Nadir durumlarda, tek defada 30mg/kg gibi yüksek dozlarda steroid kısa süreli şiddetli sistemik hastalığı baskılamak için parenteral yolla kullanılabilir ve gereğinde bu doz tekrarlanabilir Biyolojik ilaçlar Juvenil idyopatik artrit (JIA) tedavisinde son yirmi yıldır erken yoğun tedaviye (Metotraksatın erken kullanılması) rağmen pek çok çocuk hasta erişkin dönemine kronik aktif hastalık ile girmektedir. Bu nedenle kronik sekel sıklığının azalması ve tam remisyon elde edilmesi amacıyla biyolojik ilaçlar JIA tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır (Tablo 1). Biyolojik ilaçlar çeşitli patogenetik yolaklarda etkili olmaktadır. Bu nedenle ilaç seçimi hastalığın alt grubuna göre olmalıdır. Ayrıca, uygulama yolu ve sıklığı açısından hastanın tercihi göz önünde bulundurulmalıdır. Etkili ilaçlar olmasına rağmen, uzun dönem güvenlik verilerinin yeterli olmaması ve maliyettir. TNF- alfa karşıtları: Tümör nekrosis faktör alfa (TNF-a), JIA patogenezinde önemli bir rolü olan bir sitokindir, hem serum hem de sinovyal sıvıda yüksek düzeylerde bulunur. Ayrıca, çözünebilir TNF reseptörlerinin serum seviyesi de hastalığın aktivitesi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Etanersept: Etanersept (Enbrel) insan TNF reseptörüne karşı üretilmiş olan dimerik bir füzyon proteinidir. İlk olarak üretilmiş olan biyolojik ilaçtır. FDA tarafından 1999 yılında çocuklarda poliartiküler JIA kullanımı için onay almıştır. İlk kez Lovell ve ark. tarafından poli JIA lı hastalarda yapılan çok

25 merkezli randomize çalışmada etkinliği gösterilmiştir. Hastalara 0,4mg/kg dozda haftada iki kez 3 aylık tedavi uygulanmıştır. Yanıt alınan hastalar plasebo için yeniden randomize edilmiştir. Etanersept grubunun hastalık alevlenmeleri ve ortalama alevlenme zamanı açısından daha iyi sonuçlar elde edilmiştir. Bu çalışmanın dışında 0,8mg/kg/hafta dozunda etkin ve güvenilir olduğu gösterilmiştir. Daha sonra da JİA'da etanersept etkinliğini ve güvenilirliğini destekleyen birçok gözlemsel çalışmalar ve hasta kayıtları olmuştur. Kuzey Amerika da yapılan çok merkezli kayıtlama sonuçlarında etanerseptin etkili ve güvenli olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada ayrıca metotreksat ile kombine tedavinin efektif ve güvenilir olduğu gösterilmiştir. Yapılan bir diğer çok merkezli randomize kontrollü çalışmada 58 hasta alınmış ve 8 yıl izlem sonucunda hastaların %45 nin 8 yılı tamamladığı görülmüştür. Hastaların %12 si etkisizlik, %7 si yan etki, %36 sı ise diğer nedenlerle ilacı bırakmışlardır. Hiçbir hastada kanser ya da demiyelinizan hastalık bildirilmemiştir ve etanerseptin uzun süreli kullanımında güvenilir olduğu sonucuna varılmıştır. Ayrıca hastaların yaşam kalitesinde ve fonksiyonel kapasitelerinde düzelme saptanmıştır. Buna karşın etaneseptin etkinliği JIA nın alt gruplarına göre farklılık gösterir. Sistemik başlangıçlı grupta yeterli etkinliği sağlamadığı gözlenmiştir. Entezit ilişkili artrit (ERA) grubunda ise gözlemsel çalışmalar sonunda etanersept kullanımının güvenli olduğu sonucuna varılmıştır. Genel olarak TNF-alfa karşıtı ilaçlar standart tedaviye dirençli hastalar ve non steroid anti inflamatuvar ilaç (NSAIİ) sonrası aktif sakroileti olan hastalara önerilmektedir. Bu ilaçların sonlandırılması ile ilgili çok yetersiz bilgiler vardır ama genel olarak remisyondan1.5 yıl sonra kesilebileceği önerilmektedir. Infliximab İnfliksimab (Remicade), kimerik insan/fare anti-tnf etkili monoklonal antikorudur. Hücre yüzeyindeki tüm TNF-alfa reseptörlerini bağlar. İnfliksimab, etanerseptten farklı olarak hem çözünen hem de hücre üzerindeki TNF reseptörlerini etkiler. JIA tedavisinde etkinliği gösterilmiştir. Diğer ilaçlardan farklı olarak 5-10 mg/kg iv 0,2,6. haftalarda yükleme dozu ardından (maksimum dozu 100mg), 4-8 haftada bir intravenöz olarak uygulanır. İlacın etkinliği yaklaşık birinci ayda ortaya çıkar. Randomize kontrollü çalışmada Infliximab ve metotreksat tedavisinin plaseboya karşı 14 haftada anlamlı farklılık bulunmamış olsa da, 1. yılda etkinliği dozdan bağımsız olarak gösterilmiştir. Çalışmanın uzatma fazında 4 yıllık izlem sonuçlarında ilaç etkin ve güvenilir bulunmuştur. Bu çalışma sonunda ayrıca infliximabın özellikle infüzyon reaksiyonları olmak üzere yan etkileri olduğu ortaya konulmuştur. İnfüzyon reaksiyonu özellikle düşük doz alanlarda daha sık bulunmuştur (3mg/kg) bu nedenle bundan kaçınmak için daha yüksek doz (5-6mg/lk) veya metotreksat ile birlikte kullanımı önerilmektedir. Çift kör plasebo kontrollü çalışmalar ve gözlemsel çalışmaların sonunda infliximab tedavisinin ERA ve juvenil spondilitte etkin olduğu gösterilmiştir.

26 Adalimumab Adalimumab (Humira), TNF-alfa ya karşı üretilmiş bir insan monoklonal antikorudur ayrıca sitotoksik özelliktedir. Adalimumab, infliksimaba göre daha az immünojenik ve daha uzun yarı ömürlüdür. Lovell ve ark tarafından 2008 yılında yapılan çalışmada; daha önce NSAI ilaçlar ile tedavi görmüş aktif juvenil romatoid artritli 4-17 yaş arasındaki toplam 171 çocukta MTX kullanımına göre gruplandırma yapılmıştır. Açık etiketli olarak ilk 16 haftada 85 hastaya adalimumab + MTX; 86 hastaya sadece adalimumab verilmiştir. Adalimumab iki haftada bir SC olarak 24 mg/vücut yüzey alanı 2 dozunda maksimum 40 mg olacak şekilde verilmiştir. 16 haftalık dönemde sadece adalimumab alan hastaların %74 ünde, kombine tedavi (ADA+Mtx) alanların ise %94 ünde yanıt olduğu saptanmış. Çalışmada yanıtlı hastalar, plasebo ile yeniden randomize edilerek 32 hafta daha çift kör olarak izlenmişler ve 48. haftada yanıt hızının (ACR pedi yanıtları) ADA+Mtx grubunda MTx+plasebo grubuna göre daha yüksek bulunmuştur. Çalışmanın açık etiketli uzatma fazında 128 hastada 48 haftada sağlanan etkinlik yanıtları korunarak devam etmiştir hastaların %40 ında ACR Pedi 100 yanıtına ulaşılmıştır. Çalışmada ölüm, fırsatçı infeksiyon, malignite, demiyelinizan hastalık veya lupus benzeri reaksiyonlar görülmemiştir. Bu çalışmanın sonunda ayrıca, Adalimumab tedavisinin metotreksat kullanımından bağımsız olarak etkinliği olduğu gösterilmiştir. Çeşitli olgu sunumlarında diğer ilaçlara yanıtsız olgularda adalimumab ile yanıt alındığı gösterilmiştir. Bu sonuçlar kullanılan TNF alfa karşıtı ilaca yanıt olmadığında ilaca değişikliği yapmanın yararını ortaya koymaktadır. Adalimumab, kg arası hastalarda; 20 mg, 30 kg hastalarda 40mg iki haftada bir SC olarak olacak şekilde verilmelidir. Interlökin 1ve Interlökin-6 karşıtları: Anakinra: Anakinra (Kineret), insan rekombinan IL 1 reseptör antagonistidir. IL-1 reseptörüne bağlanarak, IL 1 aktivitesini azaltır. Çocuklarda 1 4 mg/kg/gün dozundan, cilt altı enjeksiyon yolu ile kullanılır. En üst dozu ise 100 mg/gündür. Yarılanma ömrü 4 6 saat olması nedeniyle günlük enjeksiyon yapılması gerekmektedir. Patogenezinde Il-1 in önemli bir rolü olması nedeniyle sistemik başlangıçlı JIA (sjia) tedavisinde tercih edilmektedir. Nigrovic PA ve ark tarafından 46 sjia tanılı olgu ile yapılan çalışmada anakinra alan grupta kombine tedavi edilen (steroid veya DMARD) gruba göre ilk 1 haftada %86, 1 ayda %97 oranında klinik düzelme görülmüştür. Hastaların %59 unda tam remisyon sağlanmıştır. Çok merkezli, çift kör yapılan bir diğer çalışmada 24 hastaya plasebo ile karşılaştırma yapılmış, %84 ünde 1. ayda tedavi yanıtı olduğu görülmüştür. Ancak poliartiküler tanılı olguların zaman içinde ilaç yanıtında azalma olduğu görülmüştür. Diğer DMARD tedavilerine dirençli sjia olgularının anakinraya karşı farklı klinik yanıtları gözlenmektedir. Gattorno M ve ark. tarafından yapılan çalışmada bu grup hastaların %40 ında anakinraya yanıt alınmıştır. Cevap alınmayan hastaların sistemik bulgularının kontrol altına alınmış olduğu anacak artrit bulgularının gerilemediği gözlemiştir.

27 Anakinra genellikle iyi tolere edilmekte olup, ciddi yan etki nadiren görülür. Enjeksiyon bölgesinde kaşıntılı döküntü sık görülmektedir. Döküntü zaman içinde kendiliğinden düzelmekle birlikte soğuk uygulama ile de düzelme olur. Fırsatçı enfeksiyon şimdiye kadar bildirilememiştir. Kanakunimab: Kanakunimab(Ilaris) bir monoklonal antikor olup interlökin-1 βnin izoformu gibi davranıp molekülün etkinliğini azaltır. Sistemik JİA lı olgulardaki etkinliği yapılan faz II çalışmalar ile gösterilmiştir. Faz III çalışmanın ilk sonuçlarında, çalışmaya alınan 177 hastanın %62 sinde yanıt alınmıştır. Kullanım dozu 4mg/kg (maksimum 300mg) 4 hafta bir olarak önerilmektedir. Rilonasept: Rilonasept rekombinan füzyon proteinidir. IL-1 molekülüne bağlanarak, Il-1 sinyalini inhibe eder. Kullanım dozu mg/kg/haftadır. Çift kör olarak yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada sjia tanılı olgularda iyi yanıt alınmıştır. Ilowite ve ark. tarafından 71 hastada yapılan plasebo kontrollü çalışmada %57 hjastada 4. Haftada yanıt elde edilmiştir. Tedavi protokollerine girmesi için daha fazla çalışmalar gereksinim vardır. Tosilizumab: Tosilizumab (Actemra) monoklonal IL-6 reseptör antikorudur. Il-6 resepörüne bağlanarak, IL-6-IL6R bağlantısnı bloke ederek etki gösterir. sjia da serum IL-6 düzeyleri CRP ve ateşle ilişkilidir. Sistemik JIA tanılı 56 olguda yapılmış olan çift kör plasebo kontrollü bir çalışmanın sonucunda, başlangıçta hastaların %91 inde tedavi yanıtı gözlenmiştir. Daha sonra randomizasyona alınan hastaların 12 hafta sonra yapılan değerlendirmelerinde ilaç alanların % 80 inde almayanlarınsa %17 sinde ACRpedi 30 yanıtı gözlenmiştir. Aynı çalışmanın uzatma fazında hastaların %90 ında ACR pedi 70 yanıtı ve %98 inde sistemik bulguların kaybolduğu gözlenmiştir. En sık görülen yan etki, üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit ve gastroenterit ve bir hastada anaflaktik reaksiyon gözlemiştir. TENDER çalışmasında, kortikosteroid veya NSAIİ lere yanıtsız sjia tanısı olan 112 olguya ilk 12 hafta tosilizumab+/- mtx tedavisine karşılık placebo+mtx verildikten sonra yapılan değerlendirilmede ACR pedi30 ve 12 haftalık yanıtında %61.5 düzelme sağlanmıştır. Çalışmanın 1. Fazında (12. Hafta) hastaların %91,%77 ve%37 sinde sırasıyla ACR Pedi 30, Pedi70 ve Pedi 90 yanıtları görülmüştür. Tosilizumabın aktif sjia tanılı 2 yaş ve üzeri çocuklarda kullanımı endike bulunmuştur. Tosilizumab tek başına veya metotreksata kombinasyon halinde kullanılabilir. Poliartiküler JIA tanılı tedaviye dirençli 18 hastada Imagawa ve ark. tarafından yapılan çalışmada, tosilizumab tedavisinin güvenilir ve etkin olduğu gösterilmiştir. Bir hastada anti-tosilüzimab antikor geliştiği gösterilmiştir. İki fazlı olarak tasarlanan CHERISH çalışmasında (n=188) %65 hastanın ACR70 yanıtına ulaştığı saptanmıştır. Aynı çalışmada yan etki ve hayatı tehdit eden yan etki hızı ise 480 ve 12.5/100 hasta yılı olarak bulunmuştur. Tosilizumab kullanım dozu 30 kg altındaki hastalarda 10 mg/kg/ 2-4 hafta, 30 kg üstündeki hastalarda ise 8 mg/kg/2-4 haftadır. Nötrofil, trombosit sayısı ve transaminazlar ikinci infüzyondan itibaren aylık olarak takip edilmelidir. Lipid düzeyleri ise 6 ayda bir değerlendirilmelidir.

28 T hücre ve B hücre hedef alan tedaviler Abatasept (Orencia) Abatasept, bir immunmodulatör olup aktive T lenfositlerdeki CD28- CD80/86 interaksiyonunu ve ko stimulasyonunu bloke ederek etki gösterir. Altı yaşından büyük poliartiküler JIA lı hastalarda kullanılmak üzere FDA onayı olan bir moleküldür. Etkinliğini kanıtlamak için yapılan çok merkezli, plasebo kontrollü, randomize bir çalışmada en az bir TNF karşıtı ilaç kullanmış olup tedaviye dirençi olgular seçilmiştir. Abatasept verilen hastalarda 6. ay değerlendirmede alevlenme hızının daha azalmış olduğu (%20 ye karşılık %53) ve diğer gruba göre tedavi yanıtlarının daha iyi olduğu görülmüştür. Uzun dönem izleminde etkili olduğu ve ciddi bir yan etkisi olmadığı bildirilmiştir. Herhangi kanser gelişimi ve tüberküloz enfeksiyonu bildirilmemiştir. Ancak bir hastada multipl skleroz geliştiği saptanmıştır. Bir diğer çalışmada yaşam kalitesi ölçümlerinde düzelme olduğu gösterilmiştir. İlaç dozu 10mg/kg olacak şekilde iki haftada bir 3 dozdan sonra 4 haftada bir intravenöz olarak uygulanır. 75 kg dan fazla olan çocuklarda erişkin dozu verilir (60-100kg arası ;750mg/doz, >100kg ise 100mg/doz). Ritüksimab (Mabthera): B hücre apopitozunu arttıran ve CD20 taşıyan Matür B hücrelerini azaltan insan monoklonal antikorudur. Plasma hücresi üzerine etkisi olmadığı için antikor üretimi tamamen azalmaz. Ritüksimabın JIA hastalarında kullanımı ile ilgili bilgiler oldukça sınırlıdır. Tedaviye dirençli poliartiküler JIA tanılı 55 hastanın rituksimab ile tedavisi sonucunda hastalık aktivitesinde düzelme bildirilmiştir. Rituksimab dozu, 750 mg/m2/doz (maks 1000 mg) olarak 2 hafta arayla 2 doz iv uygulanır, yanıta göre 4-8 haftada bir tekrarlanır. İnfüzyon reaksiyonuna neden olabileceği için tedavi öncesi premedikasyon yapılması önerilir. İmmunglobulin (Ig) G ve IgM düzeyleri yanırısa B hücre sayısı izlemi yapılmalıdır. Hipogammaglobulinemi gelişmesi halinde IVIG desteği verilmelidir. Ritüksimab tedavisi öncesi meningokok, pnömokok ve inflüenza aşıları mutlaka tamamlanmalıdır. Tofacitinib/CP-690,550 Tofacitinib/CP-690,550 seçici JAK inhibitörüdür. Tofasitinib JAK 1, JAK 2 ve STAT 1 aktivasyonlarını inhibe ederek etki gösterir. Romatoit artrit (RA) tedavisi için FDA dan onay almıştır. JİA da kullanımı için ise açık etiketli çalışmalar sürmektedir. Biyolojik ilaçların yan etkileri İlk kez 2008 yılında FDA tarafından JIA da biyolojik tedavi alan birkaç hastada malignite rapor edilmiştir. JIA tedavisinde biyolojik ilaçlarla birlikte kullanılan immunsupresif ilaçların da bu sonuca katkı sağlamış olabileceği ve JIA hastalarında ki malignite insidansı hakkında net bilgiler olmadığı için, bu bildirim hakkında çelişkili görüşler vardır. Bazı çalışmalarda JIA tedavisi ve kanser oluşumu arasında bir bağlantı olabileceği ileri sürmüş olsalar da, biyolojik ajanlar ve

29 malignite arasında doğrudan nedensel bir ilişki henüz belirlenmemiştir. Bu ilaçlarla tedavi öncesinde hastların prekanserojen ilaçlar kullanıp kullanmadığı ve ailede kanser öyküsü olup olmadığının değerlendirilmesi önemlidir (siklofosfamid). Fırsatçı enfeksiyon ve tüberkülöz gibi ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir. Genel olarak hastalara proflaksi önerilmemektedir. Biyolojik tedavi öncesi ve izleminde ppd ile tbc taraması yapılması önerilmektedir. Diğer bir yan etki, demiyelinizan hastalıklar, inflamatuvar barsak hastalıkları, psoriasis, SLE, vaskülitik döküntü ve üveit gibi otoimmun bozuklukların gelişimidir. Tüm bu bilgilerin ışında JIA tedavisinde oldukça biyolojik ilaçların oldukça etkili oldukları ve ayrıca bu ilaçların oldukça güvenilir olduğu görülmüştür. Ancak, çocuk hastalar için uzun dönem sonuçları olmadığı için hastanın izlemini titizlikle yapılması önem arz etmektedir. Biyolojk tedavi kullanan hastalarda genel olarak alınması gereken önlemler ve tedavi sürecinde yapılması gereken değerlendirmeler aşağıda belirtilmiştir: a) Tam kan sayımı, transaminazlar ve serum kreatinin tedavi öncesinde ve her 4-6 ayda bir değerlendirilmelidir. b) TB taraması tedavi öncesi ve yılda bir kez yapılmalıdır. ü Pozitif sonuç alınması durumunda 4-6 hafta anti TB tedavi verilmelidir. c) Hepatit B taraması tedavi öncesi yapılmalıdır. d) Biyolojik tedavi kullanılırken canlı aşı yapılmamalıdır. Bunların dışında ayrıca biyolojik tedavi kombinasyonu önerilmez. Pediatrik yanıt kriterleri ACR Pedi 30, 50,70,90,100 yanıtları 6 çekirdekli setin en az üçünde başlangıç değerlerine göre sırasıyla % 30,50,70,90,100 iyileşmenin sağlanması, bununla birlikte tek bir çekirdek setinde dahi %30 kötüleşmenin olmaması. ACR Pedi çekirdek seti: 1- Hastalık aktivitesi global değerlendirmesi, Doktor GAS (10 cm Görsel analog skala). 2- Hastalık aktivitesi global değerlendirmesi, Ebeveyn/hasta GAS (10 cm Görsel analog skala). 3- Fonksiyonel yeterlilik - CHAQ, (Childhood Health Assessment Questionnaire). 4- Aktif eklem sayısı.

30 5- Hareketi kısıtlanmış eklem sayısı. 6- Eritrosit çökme hızı. JADAS (Juvenile Arthritis Disease Activity Score) Hastalık aktivitesi tanımlamaları - Klinik inaktif hastalık ( 6 setin tümü karşılanmalı) Alttaki ölçümlerin aritmetik ortalaması. 1- Hastalık aktivitesi global değerlendirmesi, Doktor GAS (10 cm Görsel analog skala). 2- Hastalık aktivitesi global değerlendirmesi, Ebeveyn/hasta GAS (10cm Görsel analog skala). 3- Aktif eklem sayısı (27 eklem üzerinden) 4- Eritrosit çökme hızı. 1- Hiçbir aktif eklem olmayacak. 2- JİA dolayısı ile ateş, eritem, serözit, splenomegali, yaygın lenfoadenopati olmayacak. 3- Aktif üveit olmayacak. 4- EÇH ve CRP normal düzeylerde olacak. 5- Sabah sertliği 15 dakikadan kısa olacak 6- Doktor GAS kullanılan skaladaki en düşük değer olacak. - Tedavi altında iken 6 aydan uzun zamandır inaktif hastalık. - Tedavi bitiminden sonra 12 aydan uzun sürede inaktif hastalık durumunda olması. - ilaç kullanırken klinik remisyon - İlaçsız klinik remisyon Yaşam kalitesi ölçme araçları CHAQ (Childhood Health Assessment Questionnaire). Günlük aktivitelerin yapılabilirliğini değerlendiren hastalığa özgün bir ölçme anketidir.

31 Tablo II: JIA tedavisinde kullanılan biyolojik tedaviler Jenerik adı Ticari adı Mekanizma FDA Doz onayı Etanersept Enbrel TNF baskılanması, füzyon protein TNF Reseptör baskılanması Var 0,8 mg/kg/hafta ya da haftada iki kez 0,4 mg/kg (en üst doz 50 mg/hafta) Infliksimab Remicade TNF baskılanması; anti-tnf monoklonal kimerik antikor Yok (üveitte var) 5-10 mg/kg/ay (en üst doz 200 mg/ay) Adalimumab Humira TNF baskılanması, anti TNF monoklonal Antikor Var <30kg: 20mg/2 haftada bir, >30kg: 40mg/2 haftada bir, 24 mg/m 2 /14 gün Anakinra Kineret IL1-reseptör karşıtı Yok 2-10 mg/kg/gün (en üst doz 200 mg/gün) Kanakinumab Ilaris IL-1 inhibitör, anti IL-1beta monoklonal antikor Var <40 kg: 4-6 mg/kg/ 4-8 hafta, >40kg: mg/doz/4-8 hafta

32 Rilonacept Arcalyst IL-1 baskılanması; çözünebilir füzyon proteini Var mg/kg/hafta Tosilizumab Actemra IL-6 reseptör antagonist Var 30 kg, 12 mg/kg/2-4 hafta 30 kg, 8 mg/kg/2-4 hafta (en üst doz 400 mg) Abatasept Orencia T hücre kostimulatörü; çözünebilir füzyon proteini Var 10 mg/kg /4 hafta (en üst doz 500 mg) Ritüksimab MabThera CD20 antijen baskılanması Var 375 mg/m 2 /hafta, 4 hafta süre ile,(en üst doz 500 mg) Kaynaklar 1- Luca NJ, Feldman BM. Disease activity measures in paediatric rheumatic diseases. Int J Rheumatol 2013;2013: Consolaro A, Ruperto N, Bazso A, et al. Development and validation of a composite disease activity score for juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2009;61: Ringold S, Bittner R, Neogi T, et al. Performance of rheumatoid arthritis disease activity measures and juvenile arthritis disease activity scores in polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: analysis of their ability to classify the American College of Rheumatology pediatric measures of response and the preliminary criteria for flare and inactive disease. Arthritis Care Res 2010;62: Wallace CA, Giannini EH, Huang B, et al. American College of Rheumatology provisional criteria for defining clinical inactive disease in select categories of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Care Res 2011;63:

33 5- Wallace CA, Ruperto N, Giannini E. Preliminary criteria for clinical remission for select categories of juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2004;31: Ozdogan H, Ruperto N, Kasapcopur O et al. The Turkish version of the childhood health assessment questionnaire (CHAQ) and the child health questionnaire (CHQ). Clin Exp Rheumatol 2001;19(4 Suppl. 23):S Tarakci E, Baydogan SN, Kasapcopur O, Dirican A. Cross-cultural adaptation, reliability, and validity of the Turkish version of PedsQL 3.0 Arthritis Module: a quality-of-life measure for patients with juvenile idiopathic arthritis in Turkey. Qual Life Res 2013;22: Guzman J, Oen K, Tucker L B. The outcomes of juvenile idiopathic arthritis in children managed with contemporary treatments: results from the ReACCh-Out cohort Ann Rheum Dis 2014;0: Kessler EA, Becker ML. Therapeutic advancements in juvenile idiopathic arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2014;28(2): Stoll ML, Cron RQ. Treatment of juvenile idiopathic arthritis: a revolution in care. Pediatr Rheumatol Apr 23;12: Gowdie PJ, Tse SM. Juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Clin North Am Apr;59(2): Gattorno M, Picco P, Buoncompagni A, et al. Serum p55 and p75 tumour necrosis factor receptors as markers of disease activity in juvenile chronic arthritis. Ann Rheum Dis 1996;55(4): Mangge H, Gallistl S, Schauenstein K. Long-term follow-up of cytokines and soluble cytokine receptors in peripheral blood of patients with juvenile rheumatoid arthritis. J Interferon Cytokine Res 1999;19(9): Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, Cawkwell GD, Silverman ED, Nocton JJ, et al. for the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2000; 342: Horneff G, Ebert A, Fitter S, et al. Safety and efficacy of once weekly etanercept 0.8 mg/kg in a multicentre 12 week trial in active polyarticular course juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2009;48(8): Prince FH, Twilt M, Jansen-Wijngaarden NC, et al. Effectiveness of a onceweekly double dose of etanercept in patients with juvenile idiopathic arthritis: a clinical study. Ann Rheum Dis 2007;66(5): Giannini EH, Ilowite NT, Lovell DJ, et al. Long-term safety and effectiveness of etanercept in children with selected categories of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2009;60(9):

34 18- Lovell DJ, Reiff A, Ilowite NT, et al. Safety and efficacy of up to eight years of continuous etanercept therapy in patients with juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008;58(5): Halbig M, Horneff G. Improvement of functional ability in children with juvenile idiopathic arthritis by treatment with etanercept. Rheumatol Int 2009;30(2): Prince FH, Geerdink LM, Borsboom GJ, et al. Major improvements in healthrelated quality of life during the use of etanercept in patients with previously refractory juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69(1): Katsicas MM, Russo RA. Use of infliximab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis refractory to etanercept. Clin Exp Rheumatol 2005;23(4): Kimura Y, Pinho P, Walco G, et al. Etanercept treatment in patients with refractory systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005;32(5): Prince FH, Twilt M, ten Cate R, et al. Long-term follow-up on effectiveness and safety of etanercept in juvenile idiopathic arthritis: the Dutch national register. Ann Rheum Dis 2009;68(5): Quartier P, Taupin P, Bourdeaut F, et al. Efficacy of etanercept for the treatment of juvenile idiopathic arthritis according to the onset type. Arthritis Rheum 2003; 48(4): Levinson JE, Baum J, Brewer E Jr, Fink C, Hanson V, Schaller J. Comparison of tolmetin sodium and aspirin in the treatment of juvenile rheumatoid arthritis. J Pediatr. 1977; 91: Silverman E, Mouy R, Spiegel L, Jung LK, Saurenmann RK, Lahdenne P, et al. Leflunomide or methotrexate for juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2005; 352: Woo P, Southwood TR, Prieur AM, Dore CJ, Grainger J, David J, et al. Randomized, placebocontrolled,crossover trial of low-dose oral methotrexate in children with extended oligoarticular or systemic arthritis. Arthritis Rheum. 2000; 43: Giannini EH, Brewer EJ, Kuzmina N, Shaikov A, Maximov A, Vorontsov I, et al. for the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group and the Cooperative Children s Study Group.Methotrexate in resistant juvenile rheumatoid arthritis: results of the USA-USSR double-blind,placebo-controlled trial. N Engl J Med. 1992; 326: Beukelman T, Patkar NM, Saag KG, et al American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63(4): Ruperto N, Lovell DJ, Cuttica R, et al. A randomized, placebo-controlled trial of infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007;56(9):

35 31- Ruperto N,LovellDJ,Cuttica R, etal.long-termefficacyandsafetyof infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis: findings from an open-label treatment extension. Ann Rheum Dis 2010;69: Van Rossum MA, Fiselier TJ, Franssen MJ, Zwinderman AH, ten Cate R, van Suijlekom- Smit LW, et al. for the Dutch Juvenile Chronic Arthritis Study Group. Sulfasalazine in the treatment of juvenile chronic arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study. Arthritis Rheum. 1998; 41: Tse SM, Burgos-Vargas R, Laxer RM. Anti---tumor necrosis factor α blockade in the treatment of juvenile spondylarthropathy. Arthritis Rheum. 2005; 52: Brewer EJ, Giannini EH, Kuzmina N, Alekseev L. Penicillamine and hydroxychloroquine in the treatment of severe juvenile rheumatoid arthritis: results of the USA-USSR doubleblind placebocontrolled trial. N Engl J Med. 1986; 314: Lovell DJ, Ruperto N, Goodman S, et al. Adalimumab with or without methotrexate in juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2008;359(8): Katsicas MM, Russo RA. Use of adalimumab in patients with juvenile idiopathic arthritis refractory to etanercept and/or infliximab. Clin Rheumatol 2009;28(8): Nigrovic PA, Mannion M, Prince FH, et al. Anakinra as first-line disease modifying therapy in systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2011; 63(2): Quartier P, Allantaz F, Cimaz R, et al. A multicentre, randomised, double-blind, placebocontrolled trial with the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial). Ann Rheum Dis 2011;70(5): Gattorno M, Piccini A, Lasiglie` D, et al. The pattern of response to antiinterleukin- 1 treatment distinguishes two subsets of patients with systemic onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2008;58(5): Ruperto N, Quartier P, Wulffraat N, et al. A phase II study to evaluate dosing and preliminary safety and efficacy of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis with active systemic features. Arthritis Rheum 2012;64(2): Lovell DJ, Giannini EH, Kimura Y, et al. Preliminary evidence for sustained bioactivity of IL-1 Trap (rilonacept), a long acting IL-1 inhibitor, in systemic juvenile idiopathic arthritis (SJIA). Arthritis Rheum 2007;56:S Yokota S, Imagawa T, Mori M, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebocontrolled, withdrawal phase III trial. Lancet 2008;371(9617): De Benedetti F, et al. Tocilizumab in Patients with Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: Efficacy Data from the Placebo-Controlled 12-Week Part of the Phase 3 TENDER Trial. Arthritis Rheum 2010;62 Suppl 10 :1434

36 44- Imagawa T, Yokota S, Mori M, Miyamae T, Takei S, Imanaka H, Nerome Y, Iwata N, Murata T, Miyoshi M, Nishimoto N, Kishimoto T. Safety and efficacy of tocilizumab, an anti-il-6-receptor monoclonal antibody, in patients with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis Mod Rheumatol Feb;22(1): Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, et al. Abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled withdrawal trial. Lancet 2008;372(9636): Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, et al. Long-term safety and efficacy of abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2010;62(6): Ruperto N, Lovell DJ, Li T, et al. Abatacept improves health-related quality of life, pain, sleep quality, and daily participation in subjects with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62(11): Alexeeva EI, Valieva SI, Bzarova TM, Semikina EL, Isaeva KB, Lisitsyn AO, Denisova RV, Chistyakova EG. Efficacy and safety of repeat courses of rituximab treatment in patients with severe refractory juvenile idiopathic arthritis. Clin Rheumatol Sep;30(9): Kasapçopur Ö, Özdoğan H. Jüvenil idyopatik artrit. Türkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2008;4: Cron RQ, Beukelman T. Guilt by association what is the true risk of malignancy in children treated with etanercept for JIA? Pediatr Rheumatol Online J 2010;8: Horneff G, Foeldvari I, Minden K, et al. Report on malignancies in the German juvenile idiopathic arthritis registry. Rheumatology (Oxford) 2011;50(1): Simard JF, Neovius M, Hagelberg S, et al. Juvenile idiopathic arthritis and risk of cancer: a nationwide cohort study. Arthritis Rheum 2010;62(12): Kilic O, Kasapcopur O, Camcioglu Y, Cokugras H, Arisoy N, Akcakaya N. Is it safe to use anti-tnf-α agents for tuberculosis in children suffering with chronic rheumatic disease? Rheumatol Int Jul 26. [Epub ahead of print]

37 Bölüm III Jüvenil idyopatik Artrit Alt Gruplarına Göre Tedavi Aşamaları 3.1. Sistemik başlangıçlı JIA Sistemik başlangıçlı juvenil idiopatik artrit (sjia), artrit ve ateş ve döküntü gibi sistemik bulgular ile karakterizedir. ILAR kriterlerine göre yapılan tanımlama: Bir veya daha fazla eklemde artrit ile birlikte veya öncesinde en az 2 hafta süren ateş yüksekliği (en az 3 gündür günde birkez) ve aşağıdakilerden en az birinin olması Eritematöz döküntü JeneralizeLAP Hepatosplenomegali Serozit Dışlama kriterleri Psöriazis ya da hastada veya 1. derece akrabasında psöriazis öyküsü HLA-B 27 pozitif >6 yaş erkek Ankilozan spondilit, entezitle ilişkili artrit, inflamatuvar barsak hastalığı ile birlikte sakroiliit, Reiter sendromu, akut ön üveit veya bu hastalıklara sahip 1. derece akraba öyküsü En az 3 ay ara ile IgM RF pozitifliği Artrit sıklıkla poliartikülerdir, büyük ya da küçük eklemleri tutabilir ve sistemik bulgulardan önce başlayabilir. Ateş, tipik olarak çok yüksektir günde 1-2 kez pik yapar. Ateş yüksekliğine gövde ve ekstremite proksimalinde sıklıkla sınırları belirgin pembe renkli maküler döküntü eşlik eder. Organomegali sık görülür. Akut faz yanıtları, transaminazlar genellikle yüksektir. ANA %5-10 hastada pozitif olabilirken RF nadiren saptanır. Hastalığın seyri farklılık gösterir. Hastaların %40 ında monofazik gidiş varken, yarıdan fazlasında kronik persistant seyir izlenir. sjia nın birçok klinik özellikleri nedeniyle otoenflamatuar sendromlarda görülene benzerdir ve amiloidoz riski vardır. Patogenezinde Otoreaktif lenfositler genellikle saptanmaz ve HLA ilişkisi yoktur. Sistemik başlangıçlı JIA tedavisinin hedefi diğer alt gruplarda olduğu gibi; aktif inflamasyonu ve hastalık bulgularını kontrol etmek ve ayrıca tedavi ya da hastalıkla ilişkili komorbiditeleri (büyüme geriliği, eklem hasarı ve fonksiyonel kısıtlılıklar) korumaktır. Hastaların büyük çoğunluğunda kalıcı eklem hasarı gelişir (persistan hastalık). Bu grubun %10 unda hayatı tehdit eden makrofaj aktivasyon sendromu (MAS) görülür. MAS ve SJIA nın mortalitesi %6 olarak bildirilmiştir.

38 SJIA hastalığının temelinde yer alan inflamatuvar yolakta iki temel sitokin (IL-1 ve IL-6) rol oynar. Hastalığın farklı fenotipleri vardır: I. Fenotip-1:Sistemik bulgular daha ön planda olup, değişen derecede sinovit vardır. Doktor Görsel analog skor (GAS) (GAS<5 veya 5) ve aktif eklem sayısına (AES) göre (0, 1-4, >4) tedavi planlaması yapılır. II. Fenotip-2:Sistemik bulgular olmaksızın aktif sinovit varlığı. Aktif eklem sayısına göre tedavi planlanır. III. Fenotip-3: sistemik bulgulara ek olarak MAS bulgularının olması: Persistant ateş, sitopeni (trombositopeni), ESH azalması, hipertrigliseridemi, hipofibrinojenemi, hemofagositoz, transaminaz yüksekliği, koagulopati, organomegali, NK hücre aktivitesinde azalma, hiperferritinemi ya da santral sinir sistemi tutulumu. Her fenotip için ayrı tedavi algoritması düzenlenmiştir. Aşağıdaki durumlar dışında her bir ilaç için minimum 3 aylık tedavi verilmesi uygundur: Anakinra tedavisi 1 ay, nonsteroid antiinflamatuvar ajanla veya steroid ile monoterapi maksimum 1 ay olarak tanımlanmıştır. Biyolojik ajanlarla yapılan ardışık tedavide yeni ajana başlanmadan bir öncekinin kesilmesi önerilmektedir. Başlangıç tedavisi ve devam tedavi öneri tablo ve şekilde gösterilmiştir. ;

39 Tedavi önerileri İlaçlar Hasta Özellikleri Kanıt Düzeyi Kaynak Fenotip-1 Başlangıç Tedavisi Anakinra Aktif eklem sayısından bağımsız olarak GAS 5 GAS <5 olup en az 1 aktif eklem tutulumu C 10,11 Sistemik steroid (2 hafta ) Aktif eklem sayısından bağımsız olarak GAS 5 GAS <5 olup, AES >4 olan hastalarda C 12 NSAII monoterapi Aktif eklem sayısından bağımsız olarak GAS< 5 GAS<5, AES en az 1 tane (<4) olan hastalarda D D* (kanıt düzeyi düşük) 9 Mtx ya da Lef GAS dan bağımsız aktif eklem tutulumu olmayan hastalarda (kanıt düzeyi düşük) D(kanıt düzeyi düşük) 9 Devam tedavisi Anakinra Kanakinumab Sistemik Steroid Steroid veya NSAİİ monoterapiye rağmen hastalık aktivitesi devam edenlerde GAS ve AES bağımsız olarak Steroid monoterapiye, Metotreksat/leflunomid, Anakinra ve ya Tosilizumab tedavisine rağmen hastalık aktivitesi devam edenlerde NSAİİ sonrası Aktif eklem sayısından bağımsız olarak GAS 5 NSAİİ monoterapisi sonrası GAS <5 ancak eklem tutulumu olan hastalar ile, aktif eklem sayısından bağımsız olarak GAS 5 olan hastalarda A ve C 10,11,13,14 A,A,B,C 15,16 C C 12 Herhangi bir durumda yardımcı tedavi olarak D Tosilizumab Steroid monoterapi, Mtx/lef ya Anakinra rağmen A,B,B 18-20

40 hastalık aktivitesi devam edenlerde Anti TNF alfa NSAİİ sonrası Aktif eklem sayısından bağımsız olarak GAS 5 Anti IL-1 veya Anti IL- 6 kullanımı sonrası GAS dan bağımsız AES>4 olan hastalarda C C 21,22 Anti IL-1 ve Anti IL- 6 kullanımı sonrası GAS dan bağımsız en az 1 eklem tutulumu olan hastalarda C Anti IL-1 ve Anti IL- 6 ya da DMARD + Anti IL-1 veya D Anti IL- 6 kullanımı sonrası GAS <5, dan eklem tutulumu olmayan hastalarda Abatasept Anti IL-1 ve Anti IL- 6 kullanımına rağmen GAS 5 ve D 9 AES>4 Kalsinörin inh. Anti IL-1 ve Anti IL- 6 kullanımına rağmen GAS 5 C 23 olup en az 1 eklem tutulumu olan hastalar Eklem içi steroid Herhangi bir durumda yardımcı tedavi olarak C 24,25 tedavisi Mtx ya da Lef Steroid,anti IL-1 ya da anti IL-6 tedavisi sonrası GAS <5, en az 1 eklem tutulumu olan hastalarda C,D ve D 26 Diğer ilaçlar Fenotip-2 Başlangıç Tedavisi Anti IL-1 ya da anti IL-6 tedavisi sonrası GAS 5, en az 1 eklem tutulumu olan hastalarda IVIG, Non biyolojik DMARD kombinasyonu, Rilonasept, Rituximab C D 9 Eklem içi steroid tedavisi Aktif eklem sayısı 4 C 27,28 Mtx ya da Lef Aktif eklem sayısı>4 C 9 NSAID monoterapi Devam Tedavisi Aktif eklem sayısı 1-4 (1 aylık tedavi) (2 aydan uzun tedavi önerilmez) D 9 Anakinra İntraartiküler enjeksiyon ya da NSAİİ tedavi sonrası B 29,30 AES >4 B DMARD (Mtx/Lef) sonrası en az 1 aktif eklem Tosilizumab DMARD (Mtx / Lef), ya da Anakinra kullanmasına B,B 17

41 rağmen en az 1 eklem tutulumu olan hastalarda Kanakinumab DMARD+ Anankinra/Tosilizumab, DMARD+Anti TNF B,B,C 16 alfa ya da Abatacept sonrası AES>4 Mtx ya da Lef İntraartiküler enjeksiyon,nsaii, anti IL-1 yada IL-6 C,C,D,D 31,32 Abatasept Anti TNF alfa Diğer DMARD (Mtx / Lef), Anakinra ya da tosilizumab kullanmasına rağmen en az 1 eklem tutulumu olan hastalarda DMARD (Mtx / Lef), Anakinra ya da tosilizumab kullanmasına rağmen en az 1 eklem tutulumu olan hastalarda Non biyolojik DMARD kombinasyonu, Rilonasept, Rituximab B,D,D 33,34 C,D,D 35 D 9 Fenotip-3 +MAS Başlangıç tedavisi Anakinra Kalsinörin inhibitörleri C C 9 Devam tedavisi Sistemik steroid (2 hafta) C Kanakinumab Tedavi almamış/ steroid tedavisi/kalsinörin inh D 9 tedavisi almış GAS<5 hastalar IVIG Anakinra + kalsinörin inh tedavisi almış hastalar D 9 Anti TNF alfa Anakinra + kalsinörin inh tedavisi almış hastalar D 9 Diğer ilaçlar Abatasept,tosilizumab, rilonasept,mtx/lef, rituximab D 9 Kanıt düzeyi A: Çok sayıda randomize klinik çalışmaya dayanan kanıt düzeyi, Kanıt düzeyi B: Tek randomize çalışmaya yada olgu-kontrol çalışmalara dayanan kanıt düzeyi, Kanıt düzeyi C: Kontrolsüz çalışmalar, olgu sunumları, Kanıt düzeyi D : Uzman görüşlerine dayanan kanıt düzeyi

42

43 Kaynaklar: 1. Gowdie PJ, Tse SM. Juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Clin North Am Apr;59(2): Schneider R, Lang BA, Reilly BJ, et al. Prognostic indicators of joint destructionin systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis. J Pediatr 1992;120(2 Pt 1): Spiegel LR, Schneider R, Lang BA, et al. Early predictors of poor functional outcome in systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis: a multicenter cohort study. Arthritis Rheum 2000;43(11): Modesto C, Woo P, Garcı a-consuegra J, et al. Systemic onset juvenile chronic arthritis, polyarticular pattern and hip involvement as markers for a bad prognosis. Clin Exp Rheumatol 2001;19(2): Vastert S ve ark. Systemic JIA: new developments in the understanding of the pathophysiology and therapy. Best Pract Res Clin Rheumatol 2009; 23: Woo P & Colbert R. An overview of genetics of paediatric rheumatic diseases. Best Pract Res Clin Rheumatol 2009; 23: Bennett TD, Fluchel M, Hersh AO, Hayward KN, Hersh AL, Brogan TV, et al. Macrophage activation syndrome in children with systemic lupus erythematosus and children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2012;64: Martini A. Systemic juvenile idiopathic arthritis. Autoimmun Rev 2012;12: Ringold S, Weiss PF, Beukelman T, DeWitt EM, Ilowite NT, Kimura Y, Laxer RM, Lovell DJ, Nigrovic PA, Robinson AB, Vehe RK; American Collge of Rheumatology 2013 update of the 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: recommendations for the medical therapy of children with systemic juvenile idiopathic arthritis and tuberculosis screening among children receiving biologic medications. Arthritis Rheum Oct;65(10): Quartier P, Allantaz F, Cimaz R, Pillet P, Messiaen C, Bardin C, et al. A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor

44 antagonist anakinra in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial). Ann Rheum Dis 2011;70: Nigrovic PA, Mannion M, Prince FH, Zeft A, Rabinovich CE, van Rossum MA, et al. Anakinra as first-line disease-modifying therapy in systemic juvenile idiopathic arthritis: report of forty-six patients from an international multicenter series. Arthritis Rheum 2011;63: Picco P, Gattorno M, Buoncompagni A, Pistoia V, Borrone C. 6-methylprednisolone minipulses : a new modality of glucocorticoid treatment in systemic onset juvenile chronic arthritis. Scand J Rheumatol. 1996; 25: Swart JF, Barug D, Mohlmann M, Wulffraat NM. The efficacy and safety of interleukin-1- receptor antagonist anakinra in the treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis. Expert Opin Biol Ther 2010;10: Zeft A, Hollister R, LaFleur B, Sampath P, Soep J, McNally B, et al. Anakinra for systemic juvenile arthritis: the Rocky Mountain experience. J Clin Rheumatol 2009;15: Ruperto N, Brunner HI, Quartier P, Constantin T, Wulffraat N, Horneff G, et al. Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012;367: Ruperto N, Quartier P, Wulffraat N, Woo P, Ravelli A, Mouy R, et al, for the Paediatric Rheumatology International Clinical Trials Organisation. A phase II, multicenter, openlabel study evaluating dosing and preliminary safety and efficacy of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis with active systemic features. Arthritis Rheum 2012;64: De Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N, Kenwright A, Wright S, Calvo I, et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenileidiopathic arthritis. N Engl J Med 2012;367: Inaba Y, Ozawa R, Aoki C, Imagawa T, Mori M, Hara R, et al. Radiologic analysis of the effect of tocilizumab on hands and large joints in children with systemic juvenile idiopathic arthritis. Mod Rheumatol E-pub ahead of print.

45 19. Yokota S, Imagawa T, Mori M, Miyamae T, Takei S, Iwata N,et al. Long-term treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis with tocilizumab: results of an open-label extension study in Japan [letter]. Ann Rheum Dis 2013;72: Yokota S, Imagawa T, Mori M, Miyamae T, Aihara Y, Takei S, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind,placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet 2008;371: Russo RA, Katsicas MM. Clinical remission in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis treated with anti-tumor necrosis factor agents. J Rheumatol 2009;36: Kimura Y, Pinho P, Walco G, Higgins G, Hummell D, Szer I, et al. Etanercept treatment in patients with refractory systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005;32: Gerloni V, Cimaz R, Gattinara M, Arnoldi C, Pontikaki I, Fantini F. Efficacy and safety profile of cyclosporin A in the treatment of juvenile chronic (idiopathic) arthritis: results of a 10-year prospective study. Rheumatology (Oxford) 2001;40: Bloom BJ, Alario AJ, Miller LC. Intra-articular corticosteroid therapy for juvenile idiopathic arthritis: report of an experiential cohort and literature review. Rheumatol Int 2011;31: Lanni S, Bertamino M, Consolaro A, Pistorio A, Magni-Manzoni S, Galasso R, et al. Outcome and predicting factors of single and multiple intra-articular corticosteroid injections in children with juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011;50: Woo P, Southwood TR, Prieur AM, Dore CJ, Grainger J, David J, et al. Randomized, placebo-controlled, crossover trial of low-dose oral methotrexate in children with extended oligoarticular or systemic arthritis. Arthritis Rheum 2000;43: Bloom BJ, Alario AJ, Miller LC. Intra-articular corticosteroid therapy for juvenile idiopathic arthritis: report of an experiential cohort and literature review. Rheumatol Int 2011;31: Lanni S, Bertamino M, Consolaro A, Pistorio A, Magni-Manzoni S, Galasso R, et al. Outcome and predicting factors of single and multiple intra-articular corticosteroid

46 injections in children with juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011;50: Verbsky JW, White AJ. Effective use of the recombinant interleukin 1 receptor antagonist anakinra in therapy resistant systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2004;31: Gattorno M, Piccini A, Lasiglie D, Tassi S, Brisca G, Carta S, et al. The pattern of response to anti interleukin-1 treatment distinguishes two subsets of patients with systemiconset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2008;58: Klein A, Kaul I, Foeldvari I, Ganser G, Urban A, Horneff G. Efficacy and safety of oral and parenteral methotrexate therapy in children with juvenile idiopathic arthritis: an observational study with patients from the German Methotrexate Registry. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64: Foeldvari I, Wierk A. Effectiveness of leflunomide in patients with juvenile idiopathic arthritis in clinical practice. J Rheumatol 2010;37: Ruperto N, Lovell DJ, Li T, Sztajnbok F, Goldenstein-Schainberg C, Scheinberg M, et al, for the Paediatric Rheumatology International Trials Organization (PRINTO) and the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCGS). Abatacept improves healthrelated quality of life, pain, sleep quality, and daily participation in subjects with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62: Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, Paz E, Rubio-Perez N, Silva CA, et al. Abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebocontrolled withdrawal trial. Lancet 2008;372: Papsdorf V, Horneff G. Complete control of disease activity and remission induced by treatment with etanercept in juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011;50:214 21

47 3.2. Poliartiküler JIA: Poliartiküler JIA terimi, 5 ve daha fazla eklem tutulumunun olduğu juvenil idiopatik artrit grubunu tanımlamaktadır. Bu gruptaki hastalar romatoid faktör (RF) varlığına göre sınıflandırılmaktadır. ILAR kriterlerine göre yapılan tanımlama: Hastalığın ilk 6 ayında 5 veya daha fazla eklemde artrit ve dışlanma kriterlerinin karşılanması Romatoid faktör negatif Romatoid faktör pozitif: hastalığın ilk 6 ayı boyunca en az 3 ay arayla tekrarlanan iki testte pozitiflik Dışlama kriterleri o Psöriazis ya da hastada veya 1. derece akrabasında psöriazis öyküsü o HLA-B 27 pozitif >6 yaş erkek o Ankilozan spondilit, entezitle ilişkili artrit, inflamatuvar barsak hastalığı ile birlikte sakroiliit, Reiter sendromu, akut ön üveit veya bu hastalıklara sahip 1. derece akraba öyküsü o En az 3 ay ara ile Ig M RF pozitifliği o Sistemik artrit varlığı RF negatif grupta hastalığın başlangıç yaşı ve şekli oldukça değişkendir. Akut ya da sinsi başlangıç gösterebilir, büyük ya da küçük eklemlerde tutulum olabilir. RF pozitif gruptaki hastalar klinik ve immünolojik özellikleri erişkin RA hastalara benzemektedir. Hastalık başlangıcı tipik olarak adolesan dönemdedir, simetrik ve yıkıcı artrit görülür. Çoğunlukla el bileği ve el ve ayak küçük eklemlerini tutar. Ateş yüksekliği gibi sistemik bulgular ve romatoid nodüller başlangıçta da olabilir. Romatoid faktör pozitifliği olan grupta, ek olarak anti CCP (Anti- Cyclic Citrullinated Peptide) değerlendirilmesi önerilmekte ve bunun da pozitifliği olması halinde daha yoğun tedavi ile izlenmelidir. Poliartiküler JIA kronik bir hastalıktır ve pek çok hastada erişkinlik döneminde aktif hastalık ve fiziksel yetersizlik bulguları vardır.

48 Bu grup hastada kötü prognozla ilişkili olan durumlar; kalça eklemi tutulumu, RF pozitifliği ve radyografik olarak hasar (erozyon, eklem aralığında daralma) olarak belirlenmiştir. Yapılan değerlendirmeler sonucunda hastanın tedavi kararını belirlemede etkili olan unsurlar, hastalık aktivasyonu ve Hekime göre global değerlendirme skoru (GDS) 10 cm görsel analog skor (GAS) dır. Poliartiküler JIA tedavisinde çeşitli biyolojik ve ya biyolojik olmayan yavaş etkili anti-romatizmal ilaçlar (DMARD) kullanılmaktadır. Metotreksat (mtx) en sık kullanılan ilaçtır. Subkutan formda uygulanmasının oral tedaviye daha üstün olduğu gösterilmiştir. Randomize kontrollü çalışmalarda (RKÇ) 15mg/hafta dozunun 25 mg/hafta dozuna artırılmasının yararı olmadığı gösterilmiştir. Metotreksat tedavisinin tolere edilemediği durumlarda leflunomid (lef) bir alternatif olabilmektedir. Günümüzde mevcut olan biyolojik ilaçlar içinde etanersept, adalimumab, tosilizumab, ve abatasept poli JIA tedavisinde FDA tarafından onaylanmıştır. Ancak bu ilaçlar için yaş sınırlamaları vardır: Etanersept ve tosilizumab 2 yaşından sonra, adalimumab 4 yaşından sonra, abatasept ise 6 yaşından sonra kullanılabilmektedir. Etanercept ve adalimumab ile yapılan RKÇ de poli JIA hastalarda özellikle mtx ile kombine kullanımında oldukça efektif olduğu gösterilmiştir. Günümüzde poliartiküler JIA tedavisinde uygulanan 3 ayrı tedavi planı vardır. Basamaklı Tedavi Planı: DMARD (mtx, ssz ya da lef) ile tedaviye başlanır. Ek olarak olabilecek en düşük dozda sistemik steroid ya da eklem içi steroid tedavisi verilebilir. Mtx, oral ya da sc dozda (10mg/m2 üzerinde kullanımı gerekli olduğunda). Hedef doza 6 hafta içinde ulaşılmalı (10-15mg/m2/hafta ya da 0,5mg/kg/hafta). Leflunomid, yükleme dozu önerilmemekte olup, kullanım şeması: <20kg-10 mg/ gün aşırı, 20-30kg-10 mg/gün, 30-40kg-10-20mg/gün, >40kg-20 mg/gün olmalıdır. Sulfosalazin dozu ise mg/kg/gün (maks 3g/gün) dür. Hastaların tedavi yanıtı 3. aylık aralarla izlenmelidir; Düzelme varsa, steroid ihtiyacı yoksa ve GAS>2 ise mevcut DMARD tedavisine devam edilmeli ve 6. ayın sonunda azaltılmaya geçilmelidir. Düzelme yoksa GAS>2 ve/veya steroid ihtiyacı devam ediyorsa DMARD dozu arttırılmalı /değiştirilmeli ve biyolojik tedavi başlanmalı ya da değiştirilmelidir. Erken kombine Tedavi Planı:

49 DMARD ve Biyolojik ajan birlikte başlanır. Ek olarak olabilecek en düşük dozda sistemik steroid ya da eklem içi steroid tedavisi verilebilir. 3. aylık aralarla yapılan izlemlerde; Düzelme varsa, steroid ihtiyacı yoksa ve GAS>2 ise mevcut tedavisine devam edilir ve 12. ayda DMARD azaltılmaya geçilir. Düzelme yoksa, GAS>2 ve/veya steroid ihtiyacı devam ediyorsa DMARD dozu arttırılmalı /değiştirilmeli ve biyolojik tedavisi değiştirilmelidir. Biyolojik DMARD Tedavi Planı: Biyolojik ajan tedaviye başlanır. Ek olarak olabilecek en düşük dozda sistemik steroid ya da eklem içi steroid tedavisi verilebilir. 3. aylık aralarla yapılan izlemlerde; Düzelme varsa, steroid ihtiyacı yoksa ve GAS>2 ise mevcut tedavisine devam edilir. 12. Ayda tedavi dozu azaltılır (DMARD ya da biyolojik). Düzelme yoksa, GAS>2 ve/veya steroid ihtiyacı devam ediyorsa DMARD eklenir veya biyolojik ajan değiştirilmelidir. Steroid Tedavisi Kesilme Şeması

50

51

52

53

54 Kaynaklar 1. Beukelman T, Patkar NM, Saag KG, Tolleson-Rinehart S, Cron RQ, DeWitt EM, Ilowite NT, Kimura Y, Laxer RM, Lovell DJ, Martini A, Rabinovich CE, Ruperto N American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features. Arthritis Care Res (Hoboken) Apr;63(4): Ringold S1, Weiss PF, Colbert RA, DeWitt EM, Lee T, Onel K, Prahalad S, Schneider R, Shenoi S, Vehe RK, Kimura Y; Juvenile Idiopathic Arthritis Research Committee of the Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance. Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance consensus treatment plans for new-onset polyarticular juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) Jul;66(7): doi: /acr Stoll ML, Cron RQ. Treatment of juvenile idiopathic arthritis: a revolution in care. Pediatr Rheumatol Online J Apr 23;12: Ungar WJ, Costa V, Burnett HF, Feldman BM, Laxer RM. The use of biologic response modifiers in polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: a systematic review. Semin Arthritis Rheum Jun;42(6): Alsufyani K, Ortiz-Alvarez O, Cabral DA, Tucker LB, Petty RE, Malleson PN:The role of subcutaneous administration of methotrexate in children with juvenile idiopathic arthritis who have failed oral methotrexate. J Rheumatol 2004, 31(1): Ruperto N, Murray KJ, Gerloni V, Wulffraat N, de Oliveira SK, Falcini F, Dolezalova P, Alessio M, Burgos-Vargas R, Corona F, Vesely R, Foster H, Davidson J, Zulian F, Asplin L, Baildam E, Consuegra JG, Ozdogan H, Saurenmann R, Joos R, Pistorio A, Woo P, Martini A: A randomized trial of parenteral methotrexate comparing an intermediate dose with a higher dose in children with juvenile idiopathic arthritis who failed to respond to standard doses of methotrexate. Arthritis Rheum 2004, 50(7): Becker ML, Rose CD, Cron RQ, Sherry DD, Bilker WB, Lautenbach E: Effectiveness and toxicity of methotrexate in juvenile idiopathic arthritis: comparison of 2 initial dosing regimens. J Rheumatol 2010, 37(4): Silverman E, Mouy R, Spiegel L, Jung LK, Saurenmann RK, Lahdenne P, Horneff G, Calvo I, Szer IS, Simpson K, Stewart JA, Strand V: Leflunomide or methotrexate for juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2005,352(16): Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, Cawkwell GD, Silverman ED, Nocton JJ, Stein LD,Gedalia A, Ilowite NT, Wallace CA, Whitmore J, Finck BK: Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. N Engl J Med 2000, 342(11):

55 10. Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, Paz E, Rubio-Perez N, Silva CA, Abud Mendoza C, Burgos-Vargas R, Gerloni V, Melo-Gomes JA, Saad-Magalhães C, Sztajnbok F, Goldenstein-Schainberg C, Scheinberg M, Penades IC, Fischbach M, Orozco J, Hashkes PJ, Hom C, Jung L, Lepore L, Oliveira S, Wallace CA, Sigal LH, Block AJ, Covucci A, Martini A, Giannini EH:Abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled withdrawal trial. Lancet 2008,372(9636): Lovell DJ, Ruperto N, Goodman S, Reiff A, Jung L, Jarosova K, Nemcova D, Mouy R, Sandborg C, Bohnsack J, Elewaut D, Foeldvari I, Gerloni V, Rovensky J, Minden K, Vehe RK, Weiner LW, Horneff G, Huppertz HI, Olson NY, Medich JR, Carcereri-De- Prati R, McIlraith MJ, Giannini EH, Martini A: Adalimumab with or without methotrexate in juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2008, 359(8): Horneff G, De Bock F, Foeldvari I, Girschick HJ, Michels H, Moebius D,Schmeling H: Safety and efficacy of combination of etanercept and methotrexate compared to treatment with etanercept only in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA): preliminary data from the German JIA Registry. Ann Rheum Dis 2009, 68(4):

56 3.3. Oligoartiküler JIA Oligoartiküler JİA tedavi algoritması hastanın kötü prognostik faktörler taşıyıp taşımamasına bağlı olarak şekillendirilmiştir: Kötü prognostik faktörler: Klinik: Eklem kontraktürü, ayak bileği/el bileği tutulumu Laboratuvar: Yüksek CRP, yüksek ESH (N: 0-15 mm/saat) Radyoloji: Eklem aralığında daralma ve erozyon ( Kullanılan bir tedaviye yanıtın var olup olmaması aşağıdaki şekilde değerlendirilmiştir: Yanıt var: Hekim GAS 2.5 cm Aktif eklem sayısının sayısının 0 olması Üveit olmaması Normal ESH düzeyi (N: 0-15 mm/saat) Aktif artrit (ACR tanımı): Eklem şişliği (kemik genişlemesine bağlı olmayan) Eklem hareket kısıtlılığı (hareketle ağrının ve/veya duyarlılığın eşlik ettiği)* *Daha önce geçirilmiş fakat şimdi inaktif olduğu düşünülen artrite ikincil hasara veya travma gibi romatizmal olmayan sebeplere bağlı oluşan eklem hareket kısıtlılığı, ağrı ve duyarlılığı bunun dışında tutulmuştur. Oligoartiküler JİA için tedavi algoritması şekilde belirtilmiştir. Tedavi önerileri bilimsel kanıt düzeylerine göre tabloda ifade edilmiştir.

57

58 İlaçlar Hastanın özellikleri Kanıt düzeyi Kaynak NSAİİ monoterapisi Kötü prognostik faktörler taşımayan hastalara eklem içi steroid enjeksiyonu yapılmaksızın tek başına NSAİİ tedavisi başlanabilir. Dört-6 haftalık NSAİİ monoterapisine rağmen aktif artritin devam etmesi halinde bir sonraki basamağa geçilmelidir. A, B, C Eklem içi steroid enjeksiyonu Kötü prognostik faktör taşısın veya taşımasın ilk aşamada eklem içi steroid enjeksiyonu uygulanabilir. A, B, C Erken dönemde eklem içi steroid enjeksiyonu uygulanan hastalarda öncelikli olarak NSAİİ denenen çocuklara göre daha az bacak uzunluk farkı oluştuğunu gösteren yayınlar ve benzerleri göz önüne alındığında, hekim inisiyatifini ilk basamakta eklem içi steroid enjeksiyonu lehine kullanabilir. C 15, 25 İlk seçilecek ilaç triamsinolon hekzasetoniddir. Küçük ve ulaşılması zor eklemlerin enjeksiyonunda çözünürlüğü daha fazla olan metil prednizolon asetat tercih edilir. A, B A, B, C 26, En az 4 ay boyunca eklemin remisyonda kalması beklenir. Daha kısa sürede artritin tekrar etmesi bir sonraki basamağa geçmeyi gerektirir. En az 4 ay remisyonda kalmış olan ekleme ihtiyaç halinde steroid enjeksiyonu tekrar yapılabilir. Aynı ekleme yapılan enjeksiyon sayısı bir yılda 3 defayı geçmemiş olmalıdır. B, C 18, 23, 24, 27 Metotreksat Kötü prognostik faktörler taşıyor ise ilk aşamada metotreksat başlanabilir. C 29 Eklem içi steroid enjeksiyonu ve NSAİİ ile başarı sağlanamayan (aktif artritin devamı veya ilk 4 ayda A, B, C 29-33

59 rekürrens) hastalara metotreksat başlanması önerilir. Sülfasalazin TNF-α inhibitörleri NSAİİ, eklem içi steroid enjeksiyonu ve en az 3 ay uygun dozda (15 mg/m2/hafta) metotreksat kullanımına rağmen aktif artriti devam eden hastalarda sülfasalazin denenebilir. Metotreksatın bu basamakta kesilmesi veya sülfasalazin ile kombine devam edilmesi hekimin inisiyatifine bırakılmıştır. NSAİİ, eklem içi steroid enjeksiyonu ve en az 3 ay uygun dozda 2 DMARD kullanımına rağmen aktif artriti devam eden hastalara anti-tnf α tedavi başlanması önerilir. Etanercept veya adalimumab kullanılabilen anti-tnf ajanlardır. Metotreksat ve sülfasalazinin bu basamakta kesilmesi veya anti-tnf α tedavi ile kombine devam edilmesi hekimin inisiyatifine bırakılmıştır. A, C B 37, 38 Kanıt düzeyi A: Çok sayıda randomize klinik çalışmaya dayanan kanıt düzeyi Kanıt düzeyi B: Tek randomize çalışmaya ya da olgu-kontrol çalışmalara dayanan kanıt düzeyi Kanıt düzeyi C: Kontrolsüz çalışmalar, olgu sunumları Kanıt düzeyi D: Uzman görüşlerine dayanan kanıt düzeyi

60 Kaynaklar 1. Al-Matar MJ, Petty RE, Tucker LB, Malleson PN, Schroeder ML, Cabral DA. The early pattern of joint involvement predicts disease progression in children with oligoarticular (pauciarticular) juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46: Gare BA, Fasth A. The natural history of juvenile chronic arthritis: a population based cohort study. I Onset and disease process. J Rheumatol 1995; 22: Ruperto N, Ravelli A, Levinson JE, et al. Long-term health outcomes and quality of life in American and Italian inception cohorts of patients with juvenile rheumatoid arthritis. II Early predictors of outcome. J Rheumatol 1997; 24: Flato B, Lien G, Smerdel A, Vinje O, Dale K, Johnston V, et al. Prognostic factors in juvenile rheumatoid arthritis: a case-control study revealing early predictors and outcome after 14.9 years. J Rheumatol 2003; 30: Guillaume S, Prieur AM, Coste J, Job-Deslandre C. Long-term outcome and prognosis in oligoarticular-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2000; 43: Flato B, Aasland A, Vinje O, Forre O. Outcome and predictive factors in juvenile rheumatoid arthritis and juvenile spondyloarthropathy. J Rheumatol 1998; 25: Magni-Manzoni S, Rossi F, Pistorio A, Temporini F, Viola S, Beluffi G, et al. Prognostic factors for radiographic progression, radiographic damage, and disability in juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2003; 48: Magni-Manzoni S, Ruperto N, Pistorio A, et al. Development and validation of a preliminary definition of minimal disease activity in patients with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2008;59: Foell D, Wulffraat N, Wedderburn LR, et al.; Paediatric Rheumatology International Trials Organization (PRINTO). Methotrexate withdrawal at 6 vs 12 months in juvenile idiopathic arthritis in remission: a randomized clinical trial. JAMA 2010;303: Giannini EH, Brewer EJ, Miller ML, et al. for the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. Ibuprofen suspension in the treatment of juvenile rheumatoid arthritis. J Pediatr 1990; 117: Kvien TK, Hoyeraal HM, Sandstad B. Naproxen and acetylsalicylic acid in the treatment of pauciarticular and polyarticular juvenile rheumatoid arthritis: assessment of tolerance and efficacy in a single-centre 24-week double-blind parallel study. Scand J Rheumatol 1984; 13: Haapasaari J, Wuolijoki E, Ylijoki H. Treatment of juvenile rheumatoid arthritis with diclofenac sodium. Scand J Rheumatol 1983; 12: Brewer EJ, Giannini EH, Baum J, et al. Aspirin and fenoprofen (Nalfon) in the treatment of juvenile rheumatoid arthritis results of the double blind-trial: a segment II study. J Rheumatol 1982; 9:

61 14. Levinson JE, Baum J, Brewer E Jr, Fink C, Hanson V, Schaller J. Comparison of tolmetin sodium and aspirin in the treatment of juvenile rheumatoid arthritis. J Pediatr 1977; 91: Sherry DD, Stein LD, Reed AM, Schanberg LE, Kredich DW. Prevention of leg length discrepancy in young children with pauciarticular juvenile rheumatoid arthritis by treatment with intraarticular steroids. Arthritis Rheum 1999; 42: Marti P, Molinari L, Bolt IB, Seger R, Saurenmann RK. Factors influencing the efficacy of intraarticular steroid injections in patients with juvenile idiopathic arthritis. Eur J Pediatr 2008;167: Eberhard BA, Sison MC, Gottlieb BS, Ilowite NT. Comparison of the intraarticular effectiveness of triamcinolone hexacetonide and triamcinolone acetonide in treatment of juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2004; 31: Zulian F, Martini G, Gobber D, Agosto C, Gigante C, Zacchello F. Comparison of intraarticular triamcinolone hexacetonide and triamcinolone acetonide in oligoarticular juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology 2003; 2: Ravelli A, Manzoni SM, Viola S, Pistorio A, Ruperto N, Martini A. Factors affecting the efficacy of intraarticular corticosteroid injection of knees in juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2001; 28: Padeh S, Passwell JH. Intraarticular corticosteroid injection in the management of children with chronic arthritis. Arthritis Rheum 1998; 41: Honkanen VE, Rautonen JK, Pelkonen PM. Intra-articular glucocorticoids in early juvenile chronic arthritis. Acta Paediatr 1993; 82: Hertzberger-ten Cate R, de Vries-van der Vlugt BC, van Suijlekom-Smit LW, Cats A. Intraarticular steroids in pauciarticular juvenile chronic arthritis, type 1. Eur J Pediatr 1991; 150: Earley A, Cuttica RJ, McCullough C, Ansell BM. Triamcinolone into the knee joint in juvenile chronic arthritis. Clin Exp Rheumatol 1988; 6: Allen RC, Gross KR, Laxer RM, Malleson PN, Beauchamp RD, Petty RE. Intraarticular triamcinolone hexacetonide in the management of chronic arthritis in children. Arthritis Rheum 1986; 29: Beukelman T, Guevara JP, Albert DA. Optimal treatment of knee monarthritis in juvenile idiopathic arthritis: a decision analysis. Arthritis Rheum 2008; 59: Zulian F, Martini G, Gobber D, Plebani M, Zacchello F, Manners P. Triamcinolone acetonide and hexacetonide intra-articular treatment of symmetrical joints in juvenile idiopathic arthritis: a double-blind trial. Rheumatology 2004; 43: Lanni S, Bertamino M, Consolaro A,et al. Outcome and predicting factors of single and multiple intra-articular corticosteroid injections in children with juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology 2011;50:

62 28. Bradley J. Bloom Anthony J. Alario Laurie C. Miller. Intra-articular corticosteroid therapy for juvenile idiopathic arthritis: report of an experiential cohort and literature review. Rheumatol Int 2011;31: Albers HM, Wessels JA, van der Straaten RJ, et al. Time to treatment as an important factor for the response to methotrexate in juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2009; 61: Woo P, Southwood TR, Prieur AM, Dore CJ, Grainger J, David J, et al. Randomized, placebo-controlled, crossover trial of low-dose oral methotrexate in children with extended oligoarticular or systemic arthritis. Arthritis Rheum 2000; 43: Giannini EH, Brewer EJ, Kuzmina N, Shaikov A, Maximov A, Vorontsov I, et al. for the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group and the Cooperative Children s Study Group. Methotrexate in resistant juvenile rheumatoid arthritis: results of the USA-USSR double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med 1992; 326: Brik R, Gepstein V, Berkovitz D. Low-dose methotrexate treatment for oligoarticular juvenile idiopathic arthritis nonresponsive to intra-articular corticosteroids. Clin Rheumatol 2005; 24: Alsufyani K, Ortiz-Alvarez O, Cabral DA, Tucker LB, Petty RE, Malleson PN. The role of subcutaneous administration of methotrexate in children with juvenile idiopathic arthritis who have failed oral methotrexate. J Rheumatol 2004; 31: van Rossum MA, Fiselier TJ, Franssen MJ, et al. Sulfasalazine in the treatment of juvenile chronic arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study. Dutch Juvenile Chronic Arthritis Study Group. Arthritis Rheum 1998;41: van Rossum MA, van Soesbergen RM, Boers M,et al. Long-term outcome of juvenile idiopathic arthritis following a placebo-controlled trial: sustained benefits of early sulfasalazine treatment.ann Rheum Dis 2007;66: Chen CC, Lin YT, Yang YH, Chiang BL. Sulfasalazine therapy for juvenile rheumatoid arthritis. J Formos Med Assoc. 2002;101: Quartier P, Taupin P, Bourdeaut F, Lemelle I, et al. Efficacy of etanercept for the treatment of juvenile idiopathic arthritis according to the onset type. Arthritis Rheum 2003;48: Pratsidou-Gertsi P, Trachana M, Pardalos G, Kanakoudi-Tsakalidou F.A follow-up study of patients with juvenile idiopathic arthritis who discontinued etanercept due to disease remission. Clin Exp Rheumatol 2010;28:

63 3.4. Entezit ilişkili artrit Entezit ile ilişkili artrit tedavi algoritması hastanın kötü prognostik faktörler taşıyıp taşımamasına bağlı olarak şekillendirilmiştir: Kötü prognostik faktörler: Klinik: Ailede ankilozan spondilit öyküsü, sakroiliit varlığı, ilk 6 ayda ayak bileği/kalça tutulumu, poliartiküler tutulum Laboratuvar: Yüksek ESH (N: 0-15 mm/saat) Radyoloji: Eklem aralığında daralma ve erozyon Kullanılan bir tedaviye yanıtın var olup olmaması aşağıdaki şekilde değerlendirilmiştir: Yanıt var: Hekim GAS < 4 cm Aktif eklem sayısının sayısının 0 olması İnflamatuvar spinal ağrı veya sakroiliak eklem duyarlılığı olmaması Üveit olmaması Entezit olmaması Normal ESH düzeyi (N: 0-15 mm/saat) Aktif artrit (ACR tanımı): Eklem şişliği (kemik genişlemesine bağlı olmayan) Eklem hareket kısıtlılığı (hareketle ağrının ve/veya duyarlılığın eşlik ettiği)* *Daha önce geçirilmiş fakat şimdi inaktif olduğu düşünülen artrite ikincil hasara veya travma gibi romatizmal olmayan sebeplere bağlı oluşan eklem hareket kısıtlılığı, ağrı ve duyarlılığı bunun dışında tutulmuştur. Entezit ile ilişkili artrit için tedavi algoritması şekilde belirtilmiştir. Tedavi önerileri bilimsel kanıt düzeylerine göre tabloda ifade edilmiştir.

64 Entezit ile ilişkili artrit Hastanın özellikleri Kanıt düzeyi Kaynak NSAİİ monoterapisi Kötü prognostik faktörler taşımayan hastalara ilk basamakta NSAİİ tedavisi başlanabilir. B 6 Dört-6 haftalık NSAİİ monoterapisine rağmen aktif hastalığın devam etmesi halinde bir sonraki basamağa geçilmelidir. Eklem içi steroid enjeksiyonu Kötü prognostik faktör taşısın veya taşımasın oligoartiküler tutulumu olan hastalara her basamakta eklem içi steroid enjeksiyonu uygulanabilir. Eklem içi enjeksiyon periferik artriti olan hastalara önerilir, sakroiliak eklem tutulumunda önerilmez. B, C 7-9 En az 4 ay remisyonda kalmış olan ekleme ihtiyaç halinde steroid enjeksiyonu tekrar yapılabilir. Aynı ekleme yapılan enjeksiyon sayısı bir yılda 3 defayı geçmemiş olmalıdır. B, C B, C , 14 İlk seçilecek ilaç triamsinolon hekzasetoniddir ve en az 4 ay boyunca eklemin remisyonda kalması beklenir. Küçük ve ulaşılması zor eklemlerin enjeksiyonunda çözünürlüğü daha fazla olan metil prednizolon asetat tercih edilir. Sistemik kortikosteroidler Özellikle ağrının şiddetli olduğu ve akut faz yanıtının yüksek olduğu hastalarda başlanan DMARD etkisini gösterene dek köprü tedavisi olarak kısa süre ve düşük dozda sistemik steroid kullanılabilir. Literatürde bu konuda bir fikir birliği olmadığı için doz ve tedavi kesim şeması hekimin inisiyatifine bırakılmıştır. D

65 Sülfasalazin Kötü prognostik faktör taşımayan ve en az 2 ay NSAİİ kullanımına rağmen aktif hastalığı devam eden hastalara 2. basamakta veya kötü prognostik faktör taşısın veya taşımasın ilk aşamada sülfasalazin tedavisi başlanabilir. A, B Tedavinin başlangıç dozu 12.5 mg/kg/gün olup bir ay içinde 50 mg/kg/gün doza çıkmak hedeflenir. Yanıtı değerlendirebilmek için hastanın en az 3 ay maksimum dozda ilacı kullanmış olması gereklidir. Metotreksatın bu basamakta sülfasalazin ile kombine edilmesi hekimin inisiyatifine bırakılmıştır. Metotreksat Kötü prognostik faktör taşımayan ve en az 2 ay NSAİİ kullanımına rağmen aktif hastalığı devam eden hastalara 2. basamakta veya kötü prognostik faktör taşısın veya taşımasın ilk aşamada metotreksat tedavisi başlanabilir. Yanıtı değerlendirebilmek için hastanın en az 3 ay süre ile 15 mg/m²/hafta dozda ilacı kullanmış olması gereklidir. D TNF-α inhibitörleri NSAİİ ve en az 3 ay uygun dozda sülfasalazin ve/veya metotreksat kullanımına rağmen aktif artriti devam eden hastalara anti-tnf α tedavi başlanması önerilir. Etanercept, adalimumab ve infliximab kullanılabilen anti-tnf ajanlardır. Metotreksat ve sülfasalazinin bu basamakta kesilmesi veya anti-tnf α tedavi ile kombine devam edilmesi hekimin inisiyatifine bırakılmıştır. Bir TNF-α inhibitörü ilaç ile aktif hastalığın baskılanamadığı hastalarda tedavi diğer anti-tnf α ilaç ile değiştirilir. A, C Kanıt düzeyi A: Çok sayıda randomize klinik çalışmaya dayanan kanıt düzeyi Kanıt düzeyi B: Tek randomize çalışmaya ya da olgu-kontrol çalışmalara dayanan kanıt düzeyi Kanıt düzeyi C: Kontrolsüz çalışmalar, olgu sunumları Kanıt düzeyi D: Uzman görüşlerine dayanan kanıt düzeyi

66 Kaynaklar 1. Flatø B, Hoffmann-Vold AM, Reiff A, et al. Long-term outcome and prognostic factors in enthesitis-related arthritis: a case-control study. Arthritis Rheum 2006;54: Schmeling H, Horneff G. Infliximab in two patients with juvenile ankylosing spondylitis. Rheumatol Int. 2004; 24: McLeod C, Bagust A, Boland A, Dagenais P, Dickson R, Dundar Y, et al. Adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of ankylosing spondylitis: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2007; 11: Magni-Manzoni S, Rossi F, Pistorio A, Temporini F, Viola S, Beluffi G, et al. Prognostic factors for radiographic progression, radiographic damage, and disability in juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2003; 48: Minden K, Niewerth M, Listing J, et al. Long-term outcome in patients with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2002;46: Braun J, van den Berg R, Baraliakos X,et al update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2011;70:

67 7. Sherry DD, Stein LD, Reed AM, Schanberg LE, Kredich DW. Prevention of leg length discrepancy in young children with pauciarticular juvenile rheumatoid arthritis by treatment with intraarticular steroids. Arthritis Rheum 1999; 42: Marti P, Molinari L, Bolt IB, Seger R, Saurenmann RK. Factors influencing the efficacy of intraarticular steroid injections in patients with juvenile idiopathic arthritis. Eur J Pediatr 2008;167: Eberhard BA, Sison MC, Gottlieb BS, Ilowite NT. Comparison of the intraarticular effectiveness of triamcinolone hexacetonide and triamcinolone acetonide in treatment of juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2004; 31: Lanni S, Bertamino M, Consolaro A,et al. Outcome and predicting factors of single and multiple intra-articular corticosteroid injections in children with juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology 2011;50: Padeh S, Passwell JH. Intraarticular corticosteroid injection in the management of children with chronic arthritis. Arthritis Rheum 1998; 41: Honkanen VE, Rautonen JK, Pelkonen PM. Intra-articular glucocorticoids in early juvenile chronic arthritis. Acta Paediatr 1993; 82: Allen RC, Gross KR, Laxer RM, Malleson PN, Beauchamp RD, Petty RE. Intraarticular triamcinolone hexacetonide in the management of chronic arthritis in children. Arthritis Rheum 1986; 29: Bradley J. Bloom Anthony J. Alario Laurie C. Miller. Intra-articular corticosteroid therapy for juvenile idiopathic arthritis: report of an experiential cohort and literature review. Rheumatol Int 2011;31: Burgos-Vargas R, Vazquez-Mellado J, Pacheco-Tena C, et al. A 26 week randomised, double blind, placebo controlled exploratory study of sulfasalazine in juvenile onset spondyloarthropathies. Ann Rheum Dis 2002;61: Job-Deslandre C, Menkès CJ. Treatment of juvenile spondyloarthropathies with sulfasalazine. Rev Rhum Ed Fr 1993;60: (Abstract) 17. Ansell BM, Hall MA, Loftus JK, et al. A multicentre pilot study of sulphasalazine in juvenile chronic arthritis. Clin Exp Rheumatol 1991;9: Joos R, Veys EM, Mielants H, et al. Sulfasalazine treatment in juvenile chronic arthritis: an open study. J Rheumatol 1991;18: Otten MH, Prince FH, Twilt M, et al. Tumor necrosis factor-blocking agents for children with enthesitis-related arthritis--data from the dutch arthritis and biologicals in children register, J Rheumatol 2011;38: Henrickson M and Reiff A. Prolonged efficacy of etanercept in refractory enthesitisrelated arthritis. J Rheumatol 2004;31: Tse SM, Burgos-Vargas R, Laxer RM. Anti-tumor necrosis factor alpha blockade in the treatment of juvenile spondylarthropathy. Arthritis Rheum 2005;52:

68 22. Burgos-Vargas R et al. Efficacy, safety, and tolerability of infliximab in juvenile-onset spondyloarthropathies (JO-SpA): results of the three-month, randomized, double-blind, placebo-controlled trial phase. Arthritis Rheum 2007;56 (Suppl): S Juvenil Psöriatik artrit Literartürde jüvenil psöriatik artrit tedavisi ilgili yeterli çalışma bulunmadığı için tedavi seçenekleri erişkin psöriatik artrit veya diğer JIA alt gruplarının tedavilerine dayandırılmaktadır. Bu sebeple jüvenil psöriatik artrit tedavi algoritması olarak hastanın oligoartiküler, poliartiküler veya aksiyel tutulumu olmasına göre ilgili alt grup algoritmaları kullanılabilir. ÖNEMLİ UYARI: Algoritmaları değerlendirirken kullanılacak tedavilerin psöriazisi uyarıcı ilaçlar olmamasına dikkat edilmelidir. Non-steroid anti-inflamatuar ilaçlardan naproksen güvenle kullanılabilirken indometazin, ibuprofen, ketoprofen, mesalamin, diklofenak, asetil salisilik asit gibi NSAİİların kullanımından kaçınılmalıdır. Antimalaryaller psöriazisi uyardığı bilinen başlıca ilaçlardandır. Sistemik kortikosteroidlerin özellikle tedavi kesilmesi sırasında psöriatik lezyonları olan hastalarda döküntülerde artışa sebep olabileceği unutulmamalıdır. Sedef hastalığını uyaran ilaçlar tabloda verilmiştir (Tablo 1). Tablo 1. Sedef hastalığını uyaran ilaçlar Lityum Foskarnet Trazodon Fluoksetin Paroksetin Klomipramin Risperidon Karbamazepin Valproik asid Takrin Prokain Bupropion Non-steroid antiinflamatuvarlar* Indometazin Fenilbutazon Meklofenamat Ibuprofen Diklofenak Asetilsalisilik asid Ketoprofen Mesalamin Parasetamol Salisilat Penisilin Amoksilin Ampisilin Tetrasiklin Sulfonamidler Sulfapiridin Sulfasalazin Kotrimoksazol Antimalaryaller Klorokin Hidroksiklorokin Kinidin Kinakrin Primakin Mefloquine Beta adrenerjik reseptör blokerleri (Tümü) Alfa ve beta adrenerjik bloker Labetolol Angiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri Kaptopril Altın Auranofin Aurotioglukoz Sodyum altın tiomalat Kalsiyum antagonistleri Diltiazem Nifedipin Kortikosteroidle r Klorambusil Alfa interferon Gemfibrozil Glibenklamid Glipizid Levamizol

69 Enalapril Lisinopril Verapamil Felodipin Amlodipin Beta interferon Gama interferon Interleukin 2 Iyod Nistatin Terbinafin Omeprazol, lansoprazol, Arsenik Civa Penisilamin Morfin Botulinum A toksini Simetidin Terfenadin Mephidrolin Granulosit makrofaj koloni stimulan faktör Nonkortikoid hormonlar Testosteron Progestero n Büyüme H. Klonidinin Klortalidon Asetazolamid Dipridamol Digoksin Amiodaron Flekainid Psoriasis tedavisinde kullanılan ilaçlar ( özel durum ) Siklosporin Etretinat Isotretinoin Fumarik asit esterleri Antralin Katran UV PUVA Kaynaklar 1. Powles AV, Griffiths CEM, Seifert MH, Fry L. Exacerbation of psoriasis by indomethacin. Br J Dermatol 1987;117: Ben-Chetrit E. Exacerbation of psoriasis by ibuprofen. Cutis 1986;38: Litt JZ, Pawlak WA. Drug eruption reference manual. New York, Parthenon, Dika E, Varotti C, Bardazzi F, Maibach HI. Drug-induced psoriasis: an evidence-based overview and the introduction of psoriatic drug eruption probability score. Cutan Ocul Toxicol 2006;25: Abel EA, DiCicco LM, Orenberg EK, Fraki JE, Farber EM: Drugs in exacerbation of psoriasis. J Am Acad Dermatol 1986;15: Schopf RE, Ockenfels HM, Schultewolter T, Morsches B: Chloroquine stimulates the mitogen-driven lymphocyte proliferation in patients with psoriasis. Dermatology 1993;187: Slagel GA, James WD: Plaquenil-induced erythroderma. J Am Acad Dermatol 1985;12:

70 Bölüm IV Jüvenil idyopatik Artritte Üveit 4.1. Jüvenil idyopatik Artritte Üveit Juvenil idyopatik artrit (JİA) çocukluk çağının en sık kronik artrit nedenidir ve 16 yaş öncesinde başlayıp 6 haftadan uzun süren artritle karakterizedir. Amerika ve Avrupa ülkelerinde yapılan çalışmalara göre JİA hastalarının %5.6-%24.4 ünde üveit gelişmektedir. JİA, çocukluk çağı üveitleriyle ilgili birçok epidemiyolojik çalışmada en sık üveit nedeni olarak yer almaktadır. Ülkemizdeki serilerde ise çocukluk çağı üveitlerinin % ünü oluşturmaktadır. JİA e bağlı üveit görülme sıklığının ülkemizde daha az olması, hastalığın gelişiminde rol oynayan genetik ve demografik farklılıklara bağlanmaktadır. Üveit, genellikle artritin başlamasından sonraki ilk 4-7 yıl içerisinde gelişse de, 20 yıldan sonra başlayan veya artritten önce gelişen olgular da mevcuttur. JİA li 3271 hastanın değerlendirildiği bir çalışmada üveit, hastaların %73'ünde artritten önce veya artritin başlamasından sonraki ilk 12 ayda, %77'sinde ilk 2 yılda, %90'ında 4 yılda gelişmiştir. Eklem tutulumunun ciddiyeti ile göz tutulumu arasında paralellik olmadığı, hatta artrit ne kadar ciddi ve yaygınsa üveit gelişme riskinin de o kadar az olduğu bilinmektedir. Dolayısıyla, sistemik tipinde nadiren üveit gelişirken, oligoartiküler tipinde %20 ve poliartiküler tipinde ise %5 oranında üveit gelişmektedir. Oligoariküler tip JİA dışında, erken yaşta başlayan artrit, üveitin artritten önce başlaması, antinükleer antikor (ANA) pozitifliği, romatoid faktör (RF) negatifliği ve kız cinsiyet üveit gelişimi açısından risk faktörleridir. JİA li çocuklarda göz taraması sıklığı bu risk faktörleri göz önünde bulundurularak planlanmaktadır. Artritin tipi, başlama yaşı ve ANA pozitifliği hastaların göz muayenesi sıklığını belirlemede önemli parametrelerdir. JİA üveiti tipik olarak asemptomatik, sinsi seyirli, non-granülomatöz, çoğunlukla bilateral ön üveit şeklinde karşımıza çıkar. Gözde kızarıklık, ağrı, fotofobi gibi belirtilere yol açmaması ve çocukların kendilerini ifade edememesi nedeniyle, katarakt, bant keratopati, hipotoni gibi görmeyi düşüren komplikasyonlar gelişene kadar fark edilmeyebilir. Hastalığın bu özellikleri nedeniyle rutin tarama ve periyodik muayene şablonları geliştirilmiştir. Muayene sıklığı üveit gelişimi için risk faktörlerinin varlığına göre planlanmaktadır (Tablo 1). Hiçbir şikayetleri olmasa bile hastaların tanı anında ve sonrasında, düzenli aralıklarla göz muayenesine gönderilmeleri görme prognozu açısından çok önemlidir. JİA tanısıyla romatologlar tarafından göz muayenesine gönderilen hastalarla, henüz JİA tanısı almadan üveiti nedeniyle göz hekimi tarafından romatologlara gönderilen hastalar kıyaslandığında, komplikasyon gelişme oranının ilk grupta daha az (%12 ye karşılık %47) olduğu görülmüştür. Hastalık, her ne kadar ön üveite yol açsa da, sebep olduğu kronik inflamasyon gözün arka segmentinde de komplikasyonlara neden olur. JİA e bağlı kronik ön üveitli olguların optik

71 koherens tomografi (OKT) ile değerlendirildikleri çalışmada %84 oranında değişen derecelerde makülopati saptanmıştır. Bu oran OKT kullanmadan önce bilinenin (%12) çok daha üzerindedir. Daha önce de bahsedildiği gibi hastaların %80 inde sinsi, asemptomatik bir seyir gösterir, göz tamamen normal bir görünüme sahip olabilir ve üveit rutin göz taraması sırasında, ya da komplikasyonlara bağlı görme kaybı geliştikten sonra tanı alabilir. Olguların % sinde bir veya daha fazla komplikasyon mevcuttur. Tanı anında komplikasyon varlığı ve uzun süreli kronik inflamasyon yeni komplikasyonların gelişimi için en önemli risk faktörleri olarak bildirilmiştir. Katarakt, bant keratopati, arka yapışıklıklar, glokom, hipotoni ve makülopati hastalığın en önemli oküler komplikasyonlarındandır. Yüksek komplikasyon riski nedeniyle, JİA ilişkili üveit körlük potansiyeli taşıyan bir hastalıktır. Wolf ve ark, inflamasyonun şiddetine bağlı olarak, olguların %58 inde görme kaybı geliştiğini bildirmişlerdir. Diğer yandan, erken tanı ve tedavi ile JİA e bağlı üveitte görme prognozunun rölatif olarak iyileştiğini bildiren çalışmalar da vardır. Olumlu sonuçların bildirildiği çalışmaların büyük bir kısmı kısa takip süreli ve/veya romatoloji kliniklerinden bildirilen olguları içermektedir. Göz kliniklerinde yürütülen çalışmalar ise düzenli takip ve immünsupresif tedaviye rağmen kronik olgularda yüksek oranda oküler komplikasyon ve körlük gelişebileceğini göstermektedir. Ortalama üveit süresinin 20.5 yıl olduğu 18 olgudan oluşan bir seride, artrit düzelse bile üveit ve yol açtığı komplikasyonların erişkin dönemde de devam ettiği, %70 e varan oranda görme azlığı ya da kaybının geliştiği bildirilmiştir. Bu konudaki yeni bir çalışmada JİA ilişkili üveiti olan 327 hasta değerlendirilmiş, başvuru anında 20/50 ve 20/200 görme keskinliğine sahip olma oranı sırasıyla %40.3 ve %24.2 olarak bulunmuştur. Başvuru anında değişen derecelerde ön kamara hücresi (%61.4), geçirilmiş göz cerrahisi öyküsü (%40.1) ve oküler komplikasyon (%60.2) saptanmıştır. Bu yüksek oranlar bize hastalığın prognozunun halen kötü olduğunu göstermektedir. Başvuru anında komplikasyonların varlığı ve inflamasyonun şiddeti dışında, başlangıç anında yaşın küçüklüğü, artrit ile üveit başlangıcı arasındaki sürenin kısalığı, üveitin artritten önce başlaması, üveit uzmanına başvurma süresinin uzaması ve erkek cinsiyet kötü prognostik faktörler olarak kabul edilmektedir. Her ne kadar JİA üveiti kız çocuklarında daha fazla görülse de, erkeklerde daha ağır seyrettiği ve prognozun daha kötü olduğu gösterilmiştir. 25 Hastalığın gelişimi ile ANA pozitifliği arasındaki ilişki çok iyi bilinse de, komplikasyonlar ve prognozla olan ilişkisi tartışmalıdır. Chalom ve ark.na göre oküler komplikasyonlar ANA (-) olanlarda daha fazladır. Buna karşılık Wolf ve ark. ne artritin şiddeti, ne de görme prognozu ile ANA arasında bir ilişki olmadığını, Thorne ve ark. ise başvuru anında ANA (+) olmasının daha sonraki görme kaybı riski için bir risk faktörü olduğunu savunmuşlardır. Yüksek komplikasyon riski ve kötü görme prognozu nedeniyle, JİA üveiti agresif bir tedavi yaklaşımını gerektirmektedir. JİA ÜVEİTİNDE TEDAVİ YAKLAŞIMI

72 Tedavinin amacı bir an önce üveiti kontrol altına almak ve görmeyi tehdit eden ciddi komplikasyonların gelişimine engel olmaktır. İmmünsupresif tedavi geri dönüşsüz göz hasarı gelişmeden önce verilmeli, başlamak için ciddi komplikasyonların ortaya çıkması beklenmemelidir. Bu aşamada oftalmolog ve pediatrik romatolog işbirliği çok önemlidir. Tedavi hem lokal, hem de sistemik yolla uygulanmalı, hafif bir inflamasyona bile tahammül gösterilmemelidir. A-Lokal tedavi: Topikal kortikosteroidler (KS) tedavinin temel taşıdırlar. Oküler komplikasyonlar gelişmeden önce erken tanı almış, hafif şiddetli ön üveit olgularında birinci basamak tedaviyi oluştururlar. Bu olgularda daha potent olan prednizolon asetat ve deksametazon damla tercih edilir. İnflamasyonun şiddetine göre değişen sıklıkta damlatılmalıdırlar. Bu sıklık, 15 dakika arayla olabildiği gibi, haftada bir bile olabilir. Atağın ilk 3 gününde özellikle sık damlatılmalı, sonra da inflamasyonun şiddetine göre azaltılmalıdır. Topikal KS lerin sistemik yan etkilerinin de olabileceği, bu etkinin bilateral, yüksek doz uygulanan, <4 yaş çocuklarda daha sık olduğu ise unutulmamalıdır. Topikal KS lerin uzun süreli ve yüksek dozda kullanılmasının yarattığı en önemli sorun katarakt gelişimidir. Günlük damla sıklığının >3 olmasının katarakt gelişme riskini belirgin olarak arttırdığı görülmüştür. Topikal non-steroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ) ise üveit tedavisinde tek başına etkin değillerdir, kullanılan idame KS dozunu azaltmak amacıyla veya kistoid maküla ödemi tedavisinde ek ilaç olarak yararlanılabilir. Arka yapışıklıkların önlenmesi için ise kısa etkili midriyatik ve sikloplejiklerin (tropikamid, siklopentolat) kullanılması gereklidir. Sıklığı ise yine inflamasyonun şiddetine göre ayarlanmalıdır. Topikal tedavinin uzun süre kullanılması, yavaş yavaş azaltılması, inflamasyonun olmadığı veya minimal olduğu dozda tutulması esastır. Dirençli olgularda, yoğun vitreus bulanıklığı, hipotoni veya maküler ödem varlığında ise perioküler KS enjeksiyonlarına başvurulabilir. İntravitreal KS enjeksiyonu ise ancak çok ağır, görme kaybı riskinin yüksek olduğu, diğer tedavilere yanıtsız olgulara saklanmalıdır. Perioküler ve intraoküler KS tedavisinin en önemli sorunu göz içi basınç artışı ve katarakta yol açabilmesidir ki bu durum erişkinlere göre çocuklarda daha sık görülmektedir. İntraoküler enjeksiyon gerektiren olgularda, son yıllarda çocukluk çağı üveitlerinde kullanımıyla ilgili olumlu sonuçların bildirildiği deksametazon implant (Ozurdex ) şimdilik en güvenli ajan görünmektedir. Oldukça yeni bir çalışmada, dirençli ön üveit ve/veya kronik maküla ödeminin eşlik ettiği JİA üveiti olan 16 göze deksametazon implant uygulanmış, inflamasyon ve maküla ödeminde belirgin azalma, görmede belirgin artış gözlendiği, gözlerin çoğunda (12/16) tekrar enjeksiyon gerektiği, göziçi basınç artışının sorun yaratmadığı, ancak gözlerin %73 ünde arka subkapsüler kataraktta ilerleme olduğu bildirilmiştir. Dolayısıyla, katarakt ve daha önce bildirilmiş olan dirençli göz içi basıncı artışı riski nedeniyle olgu seçiminde çok dikkatli olunmalıdır.

73 B-Sistemik tedavi: Mümkün olduğunca hem artrit, hem de üveite iyi gelecek bir tedavi seçilmelidir. Kortikosteroidler, immünsupresifler ve biyolojik ajanlar sistemik olarak en çok kullanılan ajanlarıdır. Sistemik NSAİİ lar artritin tedavisinde etkin olsalar da, üveit tedavisinde tek başına yerleri yoktur. Prednizolon ve deksametazon gibi güçlü topikal KS preparatlarından daha az etkindirler ve sadece diğer tedavilere yardımcı olarak kullanılmalıdırlar. Sistemik tedavi aşamalı bir yaklaşımı gerektirmektedir. Alman Oftalmoloji Cemiyeti, Alman Romatoloji Cemiyeti ve Alman Pediatrik ve Adolesan Romatoloji Cemiyetleri JİA üveiti tedavisinde ortak bir tedavi algoritması düzenlemişlerdir. Bu düzenlemede prognostik faktör olarak kabul edilen bazı klinik ve laboratuar bulgular temel alınmıştır. Bunlar; başlangıç görmenin kötü (<20/60), başlangıç inflamatuar aktivitenin yüksek olması, kataraktın oluşması, üveitin artritten önce başlaması, artrit ve üveit arasındaki intervalin kısa (< 6ay) olması, hastalığın erken başlaması, üveit süresinin uzunluğu, maküler ödem, yoğun vitreus opasitesi, hipotoni ve glokomun gelişmesidir. Tanı anında komplikasyonların varlığı ve uzun süreli kronik inflamasyon ek komplikasyon gelişimi açısından en önemli risk faktörleridir. Bu faktörlerin varlığında tedavi yoğunluğunun da arttırılması ve immünsupresif tedavi başlanması önerilmiştir. Bu tedavi algoritmasında üveitin inaktif olduğu olgularda bant keratopati, katarakt, sineşi ve glokom varlığı tedavi endikasyonu değilken, maküler ödem, hipotoni ve rubeozis iridis aktivite belirtisi olarak kabul edilmiş ve ön kamara hücresi olmasa bile tedavi edilmesi önerilmiştir. Ön kamarada az bir hücre (>0.5+) bile görme kaybı riskini 2 kat, körlük riskini 3 kat arttırmaktadır. Onun için de tedavide hedeflenen amaç ön kamarada hiç hücre olmamasıdır. Sistemik tedavide kullanılan ajanları tek tek değerlendirecek olursak; Kortikosteroidler: Sistemik tedavide birinci basamak olarak kabul edilirler. Ayrıca immünsupresiflerle kontrol altına alınamayan inflamasyonda ve alevlenmelerde KS desteğine başvurulmaktadır. Ancak, özellikle büyüme geriliği, yanı sıra Cushingoid görünüm, osteoporoz, hipertansiyon, katarakt ve femur başı nekrozu gibi ciddi yan etkileri nedeniyle uzun süreli ve yüksek dozda kullanımından kaçınılmalıdır. Sistemik KS kullanım süresinin 3 ayla sınırlanması ve dozun 4 hafta içerisinde 0.15 mg/kg altına düşürülmesi önerilmektedir. Yaygın kullanım dozu 1-2 mg/kg/gün prednizolon veya intravenöz kullanımda 30mg/kg metilprednizolon şeklindedir. İmmünsupresifler: Tanı anında oküler komplikasyonu olmayan ve KS kullanan hastada, doz azaltımı sırasında üveit nüksü gözlenirse veya KS kullanımına bağlı yan etkiler gelişirse en kısa sürede immünsupresif tedaviye geçme gerekliliği vardır. Eğer tanı anında en az bir gözde en az bir komplikasyon (örn. arka sineşi, katarakt, bant keratopati) varsa, zaten en baştan itibaren sistemik KS ile beraber sistemik immünsupresif tedavi de başlanmalıdır. Alman grubunun görüşüne göre sistemik idame KS dozu ( 0.15 mg/kg prednizon veya eşdeğeri) ve 3 damla topikal KS ile inflamasyon kontrolü sağlanamaması, KS e bağlı yan etkilerin veya üveite bağlı

74 komplikasyonların gelişmesi 2. basamak tedaviye geçiş, yani immünsupresif başlama endikasyonu olarak bildirilmiştir. Tedaviye immünsupresif eklenmesinin JİA üveitine bağlı komplikasyon oranını azalttığı ve görme prognozunu iyileştirdiği bilinmektedir. İmmünsupresif kullanımı konusunda deneyimli olmayan hekimler için bu tedavi çekince yaratmaktadır. Ancak, uygun kullanım ve yakın takip ile immünsupresiflere bağlı yan etki düşünüldüğünden çok daha azdır. Seçilecek ajan ve dozu ise hastaya ve hekimin deneyimlerine göre belirlenmelidir. Günümüz JİA üveiti tedavisinde antimetabolitler ilk seçenek olarak tercih edilmektedir. Metotreksat: Çocuklar tarafından kolay tolere edilmesi, etkinlik ve güvenilirliğinin iyi bilinmesi ve uzun vadede kanser riskini arttırmaması nedeniyle ilk tercih edilen ajandır. Haftada bir kullanılması, oral yolla alamayanlar için subkutan ve intramüsküler kullanım olanağının da bulunması en önemli avantajlarıdır. Tercih edilen doz 10-15mg/m 2 dir. JİA üveitinde kullanımıyla ilgili olumlu sonuçlar çeşitli olgu serileriyle gösterilmiştir. MTX ın tek başına kullanıldığı JİA üveiti olgularının %48-59 unda tedaviye cevap alınabildiği bildirilmiştir. Daha yeni bir çalışmada ise MTX kullanan 22 JİA üveiti olgusunun %82 sinde bir yıl içerisinde ön kamara inflamasyonunda iyileşme gözlendiği, MTX tedavisinin kesildiği 13 olgunun yaklaşık yarısında ilk yıl içerisinde nüks geliştiği gözlenmiştir. MTX kesilmesinden sonra nüks gelişimi tedavinin 3 yıldan fazla sürdüğü olgularda, ilaç kesildiğinde 8 yaşından büyük olanlarda ve hastalığın en az 2 yıl süre ile sakin kaldığı olgularda belirgin olarak daha az görülmüştür. Dolayısıyla, JİA üveiti tedavisinde MTX mutlak etkin bir ilaç değildir fakat kullanım ve uyum kolaylığı nedeniyle halen ilk tercihtir. Potansiyel yan etkileri olan kemik iliği supresyonu, hepatotoksisite ve interstisyel pnömoni açısından yakın takip önemlidir. Gastrointestinal semptomlar (bulantı, kusma, karın ağrısı) diğer önemli bir sorundur. Ayrıca, bir folik asit analoğu olduğu için tedaviye folik asit de eklenmelidir. MTX ın tek başına yetersiz kaldığı olgularda tedaviye siklosporin-a (CSA), mikofenolat mofetil (MMF), azatioprin (AZT) veya TNF-α blokörleri eklemek en yaygın yaklaşımdır. Azatioprin: JİA üveitinde başarılı şekilde kullanımına dair çalışmalar olsa da kullanımı MTX a göre çok daha sınırlıdır. Uygulama dozu 1-3 mg/kg/gündür. En son, Goebel ve ark AZT kullanan 41 JİA üveiti olgusunu değerlendirdikleri çalışmalarında, tek başına AZT kullananların %61.5 ve kombine kullananların ise %66.7 sinde üveitin sakinlediğini bildirmişlerdir. MTX tedavisi altındaki olgulara AZT eklendiğinde inaktivite oranının %71.4 olarak bildirildiği bu çalışmada, JİA üveiti tedavisinde AZT in yerinin yeniden değerlendirilmesi gerektiği ve MTX a yanıtsız olgularda tedaviye eklenmesi önerilmektedir. Siklosporin-A: Tek başına MTX ile tedavi edilip artritin yeterince kontrol altına alınamadığı olgularda tedaviye CSA eklendiğinde ek bir fayda sağlandığı, ancak bunun çok çarpıcı olmadığı ve üstelik de çeşitli yan etkilerin eklendiği gösterilmiştir. JİA üveitli 82 olguya ortalama 3.9 yıl süreyle uygulandığında, tek başına CSA kullananların %24 ve kombine tedavide kullananların %48.6 sında inflamasyon kontrolü sağlanmış, %11 olguda yan etki nedeniyle tedavi kesilmiştir. Dolayısıyla, JİA üveitinde CSA nın primer tedavi ajanı olarak değil de, ancak MTX veya AZT e

75 cevap alınamayan olgularda kombinasyon tedavisinde kullanılması önerilmektedir. Kullanım dozu ise 3-5 mg/kg/gündür. Mikofenolat mofetil: İçinde JİA üveitinin de bulunduğu dirençli çocukluk çağı üveiti serilerinde başarılı olduğunu bildiren çalışmalar mevcut olmakla birlikte, tek başına JİA üveitinde kullanımıyla ilgili yeterli veri yoktur. Daha çok MTX tedavisine dirençli ya da toleranssız olgularda 2. ajan olarak kullanılması yönünde bir eğilim vardır. Alkilleyici ajanlar: Diğer immünsupresiflere dirençli JİA üveitli 10 olgunun tümünde klorambusil tedavisine cevap alınabildiği gösterilmiştir. Ancak, sekonder malignite, pansitopeni ve infertilite gibi ciddi yan etkileri nedeniyle alkilleyici ajanların kullanımı oldukça sınırlıdır. Biyolojik ajanların hayatımıza girmesiyle alkilleyici ajanların pediatrik olgularda kullanımı terkedilmektedir. Biyolojik ajanlar: Klasik immünsupresif tedaviye yanıtsız ve görme kaybı riski yüksek olgularda 3. aşama olarak biyolojik tedaviye geçiş endikasyonu vardır. Alman grubu bu endikasyonu; immünsupresif tedavi altındayken günlük maksimum 3 damla topikal KS veya > 0.15mg/kg sistemik KS dozu ile tekrarlayan veya yeni komplikasyon gelişen olgular olarak tanımlamıştır. Hem JİA patogenezinde, hem de üveit gelişiminde tümör nekroz faktörünün (TNF) önemli rol oynadığı artık bilinmektedir. Üveit hastalarının hem serum, hem de humor aközünde TNF-α konsantrasyonu yüksek bulunmuştur. Dolayısıyla tedavide TNF antagonistlerinden yararlanmak da kaçınılmazdır. Bu ajanların dirençli çocukluk çağı üveitlerinde başarılı olduğu gösterilmiştir. Bu grupta en çok kullanılan ajanlar etanersept, infliksimab ve adalimumabdır. Etanersept : Smith ve ark.nın yaptığı çalışmada etanersept kullanan JİA üveitli hastalarla plasebo kullanalar arasında ön segment inflamasyonu açısından fark olmadığı gösterilmiştir. Bir diğer çalışmada, olguların %63 ünde tedaviye cevapsızlık ya da kötüleşme gözlenmiş, geri kalanında ise az bir düzelme olmuştur. Diğer yandan, etanersept kullanan olgularda üveit geliştiği de bildirilmiştir. Dolayısıyla etanersept üveit tedavisinde tercih edilen bir ajan değildir. İnfliksimab: Şimerik fare/insan monoklonal antikorudur. Etanersept ile karşılaştırıldığında, çocuklardaki üveitin baskılanmasında daha başarılı olduğu bilinmektedir. Aynı şekilde, JİA üveitinde de etanerseptten daha etkin bir ajandır. Hızlı ve güçlü antiinflamatuar etkisi sayesinde acil cerrahi gerektiren olgularda preoperatif inflamasyonu baskılamak amacıyla özellikle yararlı olabilir. İlaç intravenöz olarak 5-20 mg/kg/gün dozunda, 0, 2, 6.haftalar ve takiben klinik cevaba göre 4-8 hafta arayla uygulanır. Antişimerik antikor gelişim riski nedeniyle tedaviye düşük doz antimetabolit de eklenebilmektedir. Adalimumab: Tamamen insan proteini içeren monoklonal antikordur ve subkutan olarak mg (24 mg/m 2 ) dozunda ve 1-2 hafta aralarla kullanılır. Biester ve ark. diğer immünsupresif ajanlara dirençli 17 JİA üveitli olgunun %88 inde adalimumab kullanımı ile üveit aktivitesinin azaldığını bildirmişlerdir. Tinjala ve ark. ise, %95 i daha önceki biyolojik tedavilere yanıtsız 20 olgunun %35 inde üveit aktivitesinin azaldığını, %5 inde kötüleşme olduğunu, %60 ının ise aynı kaldığını bildirmişlerdir. Yıllık ortalama atak sayısı 1.9 dan 1.4 e düşmüş, ciddi

76 yan etki ise gözlenmemiştir. Üveit aktivitesinde iyileşme gözlenen hastaların daha küçük yaşta, hastalık süresinin daha kısa ve başlangıçtaki aktif eklem sayısının daha az olduğunu bildirmişlerdir. Adalimumabın uzun dönem etkilerini değerlendiren Kotaniemi ve ark.na ait bir çalışmada ise diğer immünsupresiflere dirençli veya intoleransı olan 54 JİA üveiti olgusunun üçte ikisinde iyi bir üveit kontrolü sağlandığı, %22 sinde steroid tedavisinin kesilebildiği bildirilmiştir. Adalimumab, çoğunlukla MTX veya diğer immünsupresiflerle kombine olarak kullanıldığında JİA üveitinde iyi bir seçenek olarak önerilmiştir. Adalimumab ile infliksimabın etkinliğini karşılaştıran yeni bir prospektif çalışmada, üveiti sakinleştirmede benzer etkiye sahip olmalarına rağmen tekrarlayan üveit ataklarını önlemede ve hastalığı remisyonda tutmada adalimumabın daha üstün olduğu vurgulanmıştır. Subkutan kullanımı ve tamamen insan proteininden oluşması nedeniyle güvenlik profilinin daha iyi olması en önemli avantajlarıdır. JİA üveitinin tedavisinde tek başına MTX kullanımı ile MTX ve adalimumab kombinasyonunu karşılaştıran ilk randomize kontrollü klinik çalışma (SYCAMORE) adalimumabın üstünlüğünün ilk 90 hastada anlamlı olarak gösterilmiş olması nedeniyle erken sonlandırılmıştır. 60,61 Önlerinde uzun süreli bir yaşam beklentisi olan bu çocukları anti-tnf-α ajanlarla tedavi ederken başta tüberküloz olmak üzere fırsatçı enfeksiyon ve sekonder malignite riskinin yüksek olduğu hep akılda tutulmalıdır. Diğer biyolojik ajanlar: Yine tamamen insan proteininden oluşan bir anti-tnf-α ajan olan golimumabın, özellikle diğer anti-tnf-α ajanların başarısız olduğu olgularda iyi sonuç verdiğini gösteren küçük olgu serileri mevcuttur JİA üveitli 10 hastanın %80 inde 8.2 aylık izlem süresince %80 oranında inflamasyon kontrolü sağlandığı ve KS dozunun mg/günden 6 mg/güne inebildiği bildirilmiştir. 63 Bir başka uzun süreli retrospektif çalışmada, 21.9 aylık golimumab tedavisi sonrası hastaların %82 sinde tedaviye cevap alındığı, %71 inde tam bir inaktivite sağlandığı, gözlerin %97 sinde görmenin iyileştiği veya aynı kaldığı ve prednizonun 12.5 mg/günden 3.5 mg/güne düştüğü bildirilmiştir. İnterlökin-2 (İL-2) reseptör antagonisti olan daklizumabın uygulandığı küçük olgu serilerindeki sonuçlar çok da yüz güldürücü değildir. Yüksek dozda uygulandığı 6 olgunun 4 ünde ön kamara hücresinde azalma sağlanmış, ancak 3 olguda tedavi yanıtsızlığı veya yan etki nedeniyle ilaca son verilmesi gerekmiştir. Bir CTLA4 fusion proteini olan abataceptin JİA üveitinde kullanıldığı küçük olgu serileri mevcuttur. Bu alanda etkin olduğunu söyleyecek yeterli veri ise henüz yoktur. Diğer bir biyolojik ajan da CD20 + B hücrelerine karşı monoklonal antikor olan rituksimabdır. Anti-TNFα tedaviye dirençli 8 JİA üveiti olgusunda uygulanmış, 7 olguda ilk infüzyondan 4-5 ay sonra remisyon sağlanmış, 4 olguda nüks olmuş ve bu olgular yeniden başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. Diğer bir çalışmada, yine anti-tnf-α tedaviye dirençli 10 olgunun 7 sinde infüzyondan ortalama 3 ay sonra tedaviye cevap alınmış, 4 olguda 6-9 ay sonra alevlenme görülmüş, bunların 3 ü ise başarılı bir şekilde yeniden tedavi edilmiştir. Ancak rituksimab bu hastalarda tek başına

77 değil, anti-tnf-α tedaviyi de içeren ek ilaçlarla birlikte uygulanmıştır. Dolayısıyla tek başına etkinliğini değerlendirmek için bu veriler yeterli değildir. İnterlökin-1 (İL-1) antagonisti anakinra ve İL-6 antagonisti tocilizumab JİA üveiti tedavisinde üzerinde çalışılan ve sonuçları olgu sunumlarıyla sınırlı diğer biyolojik ajanlardır. Bu alternatif biyolojik ajanların kullanımı ise şimdilik anti-tnf-α ajanlara dirençli olgularla sınırlıdır. JİA üveitli çocukların izlemi süresince medikal tedavinin yanı sıra, gelişen oküler komplikasyonların giderilmesi amacıyla cerrahi tedavi de gerekebilmektedir. Cerrahi başarı ise, oküler inflamasyonun cerrahi öncesinde tam olarak baskılanmış olmasıyla doğrudan ilişkilidir. TEDAVİ ETKİNLİĞİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ Tedavi etkinliği ve hastalık aktivitesi genellikle ön kamaradaki hücre sayısı ile değerlendirilmektedir. Ancak bu yöntem, subjektif olması ve deneyim gerektirmesi nedeniyle her zaman doğru sonuç vermeyebilir. Ön kamarada hiç hücre olmaması ile az da olsa hücre olması arasında belirgin bir prognostik fark olduğu, 0.5+ hücrenin bile prognozu olumsuz etkilediği bilinmektedir. Dolayısıyla değerlendirmelerdeki ufak hatalar bile prognozu etkileyecektir. Kan-aköz bariyerinde bozulma sonucunda gelişen ön kamara bulanıklığının (flare) takipte daha güvenilir bir parametre olduğu, artmış flare değerlerinin komplikasyonlar ve kötü görme prognozu ile ilişki gösterdiği, buna karşılık yüksek riskin hücre skorundan bağımsız olduğu çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir. Ön kamarada flare varlığı aktif inflamasyonun göstergesidir ve ön kamara hücresinden bağımsız olarak agresif bir tedaviyi gerektirir. Ön kamaradaki flare biyomikroskopta subjektif olarak değerlendirilebileceği gibi, laser flaremetre ile objektif olarak da ölçülebilir. JİA üveitindeki kronik inflamasyonun takibinde laser flaremetre ölçümleri ile yapılan takip oldukça objektif ve güvenilir bir yöntemdir. Takipte önemli diğer parametreler de arka sineşi ve bant keratopati gibi ön segment komplikasyonlarının mümkünse fotoğraflarla belgelenmesi ve makula tutulumumun OKT ile değerlendirilmesidir. Tedavide amaç, steroidsiz, uzun süreli bir remisyon elde etmektir. Tedaviyi kesmeden önce en az iki yıl süreyle üveitin inaktif olması ilaç kesildikten sonraki nüks gelişme riskini azalttığı için, ideal olan, takip parametrelerini kullanarak üveitin inaktif olduğundan emin olmak ve azalan dozlarda tedaviye en az iki yıl daha devam etmektir. SONUÇLAR JİA üveiti ve yol açtığı komplikasyonlar sadece çocukluk çağıyla sınırlı kalmamakta, erişkin döneme de uzayan bir seyir göstermektedir. Hastalığın uzun dönem prognozu için erken tanı en önemli faktördür. Gerek üveitin sessiz seyri, gerekse de göz taramalarının yeterli sıklıkta yapılmaması nedeniyle birçok olguda başvuru sırasında bir ya da daha fazla komplikasyon

78 saptanmaktadır. Dolayısıyla, hem çocuklardaki rutin göz taramalarına, hem de JİA li çocuklardaki düzenli göz muayenelerine daha fazla önem verilmeli, erken tedavi ve yakın izlemle görme prognozunun belirgin şekilde düzeldiği unutulmamalıdır. JİA tanısı alan her çocuk hiçbir göz şikayeti olmasa da hem başlangıçta, hem de takipte üveit açısından muayene edilmelidir. Göz muayenesi sadece görme keskinliği, refraksiyon kusurunun tesbiti ve göz dibi muayenesinden ibaret olmamalı, mutlaka biyomikroskopik olarak ön kamara hücresi, pupilla yapışıklığı, başlangıç band keratopati, katarakt gibi JİA üveitinin göz bulguları açısından da değerlendirilmelidir. Bu değerlendirmenin mümkünse üveit üzerine uzmanlaşmış, değilse deneyimli bir göz hekimi tarafından yapılması en doğru olanıdır. Önerilen çeşitli izlem protokolleri olsa da (Tablo 1), izlem aralıklarının hastanın klinik bulguları dikkate alınarak yapılması en doğru olanıdır. Tedavide ilk basamak topikal ve sistemik steroidlerdir. Buna dirençli olgularda ve başvuru anında en az bir oküler komplikasyonu olan çocuklarda antimetabolitler tedaviye eklenmelidir. Bu aşamada metotreksat halen ilk tercih edilen ilaçtır. Siklosporin tek başına değil de, tercihen antimetabolitlere ilave ajan olarak kullanılmalıdır. Antimetabolitlere dirençli olgularda ise biyolojik ajanlar devreye girmelidir. Bunlar içerisinde adalimumab, uzun süreli remisyon sağlamadaki başarısı, alerjik reaksiyonlarının azlığı ve subkutan kullanım kolaylığı ile çocuklarda ön plana çıkmaktadır. Mümkün olduğunca aşamalı bir tedavi yaklaşımı benimsenmeli, tedavide uzun süreli steroid kullanımından kaçınılmalı ve hasta immünsupresif kullanımında deneyimli hekimlerce izlenmelidir. Bu aşamada pediatrik ve erişkin romatologları ile -tercihen üveit konusunda deneyimli- göz hekimleri arasındaki işbirliği en önemli unsurdur. Tablo 1: Juvenil idyopatik artritli çocuklarda oftalmolojik muayene sıklığı Risk düzeyi Artrit tipi Başlangıç yaşı ANA Hastalık süresi Tarama sıklığı Yüksek Oligo/poliartiküler < 6 + < 4 3 ay Orta Oligo/poliartiküler < 6 + > 4 > 6 + < 4 6 ay < 6 - < 4

79 Düşük Oligo/poliartiküler < 6 + > 7 > 6 + > 4 < 6 - > 4 > 6 - NA 12 ay Sistemik NA NA NA Kaynaklar 1. Kotaniemi K, Savolainen A, Karma A, Aho K. Recent advances in uveitis of Juvenile idiopathic arthritis. Surv Ophthalmol 2003;48: Kanski JJ, Shun-Shin GA. Systemic uveitis syndromes in childhood: an analysis of 340 cases. Ophthalmology 1984; 91: Tugal-Tutkun I, Havrlikova K, Power WJ, Foster CS. Changing patterns in uveitis of childhood. Ophthalmology 1996; 103: Kump LI, Cervantes-Castaneda RA, Androudi SN, Foster CS. Analysis of pediatric cases at a tertiary referral center. Ophthalmology 2005;112: Paivönsalo-Hietanen T, Tuominen J, Saari KM. Uveitis in children: population-based study in Finland. Acta Ophthalmol Scand 2000; 78: Soylu M, Ozdemir G, Anli A. Pediatric uveitis in southern Turkey. Ocul Immunol Inflamm 1997; 5: Ozdal PC, Sen E, Yazici A, Ozturk F. Patterns of childhood-onset uveitis in a referral center in Turkey. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2012;2: Kazokoglu H, Onal S, Tugal-Tutkun I, Mirza E,Akova Y, Ozyazgan Y, et al. Demographic andclinical features of uveitis in tertiary centers in Turkey. Ophthalmic Epidemiol 2008;15: Heiligenhaus A, Niewerth M, Ganser G, Heinz C, Minden K; German Uveitis in Childhood Study Group. Prevalence and complications of uveitis in juvenile idiopathic arthritis in a population-based nation-wide study in Germany: suggested modification of the current screening guidelines. Rheumatology (Oxford). 2007;46: Foster CS. Diagnosis and treatment of juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis. Curr Opin Ophthalmol 2003; 14: Dana MR, Merayo-Lloves J, Schaumberg DA, Foster CS. Visual outcomes prognosticators in juvenile rheumatoid arthritis-associated uveitis. Ophthalmology 1997;104: Kotaniemi K, Kautiainen H, Karma A, Aho K. Occurrence of uveitis in recently diagnosed juvenile chronic arthritis: a prospective study.ophthalmology 2001;108:

80 13. Cabral DA, Petty RE, Malleson PN, Ensworth S, McCormick AQ, Shroeder ML. Visual prognosis in children with chronic anterior uveitis and arthritis. J Rheumatol 1994;21: Wolf MD, Lichter PR, Ragsdale CG. Prognostic factors in the uveitis of juvenile rheumatoid arthritis. Ophthalmology 1987; 94: De Boer J, Wulffraat N, Rothova A. Visual loss in uveitis of childhood. Br J Ophthalmol 2003;87: Edelsten C, Lee V, Bentley CR, Kanski JJ, Graham EM. An evaluation of baseline risk factors predicting severity in juvenile idiopathic arthritis associated uveitis and other chronic anterior uveitis in early childhood. Br J Ophthalmol. 2002;86: Ducos de Lahitte G, Terrada C, Tran TH, Cassoux N, LeHoang P, Kodjikian L, Bodaghi B. Maculopathy in uveitis of juvenile idiopathic arthritis: an optical coherence tomography study. Br J Ophthalmol. 2008;92: Anesi SD, Foster CS. Importance of recognizing and preventing blindness from juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64: Woreta F, Thorne JE, Jabs DA, Kedhar SR, Dunn JP. Risk factors for ocular complications and poor visual acuity at presentation among patients with uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. Am J Ophthalmol 2007;143:647e Özdal PÇ, Vianna RNG, Deschênes J. Visual outcome of JRA associated uveitis in adults. Ocul Immunol Inflamm 2005, 13(1): Thorne JE, Woreta F, Kedhar SR, Dunn JP, Jabs DA. Juvenile idiopathic arthritisassociated uveitis: incidence of ocular complications and visual acuity loss. Am J Ophthalmol 2007:143: Chalom EC, Goldsmith DP, Koehler MA, Bittar B, Rose CD, Ostrov BE, Keenan GF. Prevalence and outcome of uveitis in a regional cohort of patients with juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1997;24: Sherry DD, Mellins ED,Wedgwood RJ. Decreasing severity of chronic uveitis in children with pauciarticular arthritis. Am J Dis Child. 1991;145: Gregory AC, Kempen JH, Daniel E, Kaçmaz R et al. Risk factors for loss of visual acuity among patients with uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis: the Systemic Immunosuppressive Therapy for Eye Diseases Study. Ophthalmology 2013;120: Kalinina Ayuso V, Ten Cate HA,van der Does P, Rothova A, de Boer JH. et al. Male gender and poor visual outcome in children with juvenile idiopathic arthritis.am J Ophthalmol 2010; 149: Heiligenhaus A, Michels H, Schumacher C et al. Evidence-based, interdisciplinary guidelines for anti-inflammatory treatment of uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. Rheumatol Int. 2012; 32(5):

81 27. Thorne JE, Woreta FA, Dunn JP, Jabs DA. Risk of cataract development among children with juvenile idiopathic arthritis-related uveitis treated with topical corticosteroids. Ophthalmology 2010, 117: Holland GN, Stiehm ER. Special considerations in the evaluation and management of uveitis in children. Am J Ophthalmol 2003; 135: Sella R, Oray M, Friling R, Umar L, Tugal-Tutkun I, Kramer M. Dexamethasone intravitreal implant (Ozurdex) for pediatric uveitis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2015;253: Tomkins-Netzer O, Talat L, Seguin-Greenstein S, Bar A, Lightman S. Outcome of Treating Pediatric Uveitis With Dexamethasone Implants Am J Ophthalmol Jan;161:110-5.e1-2. doi: /j.ajo Epub 2015 Oct Pichi F, Nucci P, Baynes K, Lowder CY, Srivastava SK. Sustained-release dexamethasone intravitreal implant in juvenile idiopathic arthritis-related uveitis. Int Ophthalmol May 24. [Epub ahead of print] 32. Kumari N, Parchand S, Kaushik S, Singh R. Intractable glaucoma necessitating dexamethasone implant (Ozurdex) removal and glaucoma surgery in a child with uveitis. BMJ Case Rep Dec 5: Petty RE, Smith JR, Rosenbaum JT. Arthritis and uveitis in children. A pediatric rheumatology perspective. Am J Ophthalmol 2003; 135: Weiss AH, Wallace CA, Sherry DD. Methotrexate for resistant chronic uveitis in children with juvenile rheumatoidarthritis. J Pediatr 1998; 133: Heiligenhaus A, Mingels A, Heinz C, Ganser G. Methotrexate for uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis: value and requirement for additional anti-inflammatory medication. Eur J Ophthalmol 2007; 17: Samson CM, Waheed N, Baltatzis S, Foster CS. Methotrexate therapy for chronic noninfectious uveitis: analysis of a case series of 160 patients. Ophthalmology 2001; 108: Kalinina Ayuso V, van de Winkel EL, Rothova A, de Boer JH.Relapse rate of uveitis postmethotrexate treatment in juvenile idiopathic arthritis. Am J Ophthalmol. 2011;151: Simonini G, Paudyal P, Jones GT, Cimaz R, Macfarlane GJ. Current evidence of methotrexate efficacy in childhood chronic uveitis: a systematic review and meta-analysis approach. Rheumatol (Oxford). 2013;52: Zierhut M, Doycheva D, Biester S, Stübiger N, Kümmerle-Deschner J, Deuter C. Therapy of uveitis in children. Int Ophthalmol Clin 2008;48: Goebel J, Roesel M, Heinz C, Michels H, Ganser G, Heiligenhaus A. Azathioprine as a treatment option for uveitis in patients with juvenile idiopathic arthritis. Br J Ophthalmol 2011; 95:

82 41. Ravelli A, Moretti C,Temporini F, Rossi F, Magni-Manzoni S, Pistorio A, Martini A. Combination therapy with methotrexate and cyclosporine A in juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Rheumatol; 20: Tappeiner C, Roesel M, Heinz C, Michels H, Ganser G, Heiligenhaus. Limited value of cyclosporine A for the treatment of patients with uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. Eye 2009; 23: Baltatzis S, Tufail F, Yu EN, Vredeveld CM, Foster CS. Mycophenolate mofetil as an immunomodulatory agent in the treatment of chronic ocular inflammatory disorders. Ophthalmology 2003;110: Simonini G, Cantarini L, Bresci C, Lorusso M, Galeazzi M, Cimaz R. Current therapeutic approaches to autoimmune chronic uveitis in children. Autoimmunity Reviews 2010; 9: Miserocchi E, Baltatzis S, Ekong A, Roque M, Foster CS. Efficacy and safety of chlorambucil in intractable noninfectious uveitis: the Massachusetts Eye and Ear Infirmary experience. Ophthalmology 2002;109: Lacomba MS, Martin CM, Galera JMG et al. Aqueous humor and serum tumor necrosis factor-α in clinical uveitis. Ophthalmic Res 2001; 33: Gallagher M, Quinones K, Cervantes-Castaneda RA, Yilmaz T, Foster CS. Biological response modifier therapy for refractory childhood uveitis. Br J Ophthalmol 2007; 91: Tugal-Tutkun I, Ayranci O, Kasapcopur O, Kir N. Retrospective analysis of children with uveitis treated with infliximab. J AAPOS 2008;12: Smith JA, Thompson DJ, Whitcup SM, Suhler E, Clarke G, Smith S, Robinson M, Kim J, Barron KS. A randomized, placebo-controlled, double-masked clinical trial of etanercept for the treatment of uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2005;53: Biester S, Michels H, Haefner R et al. Etanercept in the treatment of chronic anterior uveitis in children. Invest Ophthalmol Vis Sci Abstract ARVO 2004; 45: Reddy AR, Backhouse OC. Does etanercept induce uveitis? Br J Ophthalmol 2003; 87: Saurenmann RK, Levin AV, Rose JB et al. Comparison of infliximab with etanercept in pediatric uveitis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2006; 244: Tinjala P, Lindahl P, Honkanen V, Lahdenne P, Kotaniemi K. Infliximab and etanercept in the treatment of chronic uveitis associated with refractory juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2007; 66: Foeldvari I, Nielsen S, Kummerle-Deschner J, et al. Tumor necrosis factor-alpha blocker in treatment of juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis refractory to second-line agents: results of a multinational survey. J Rheumatol 2007; 34: Tambralli A, Beukelman T, Weiser P, Atkinson TP, Cron RQ, Stoll ML. High doses of Infliximab in the management of juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol. 2013;40;

83 56. Biester S, Deuter C, Michels H et al. Adalimumab in the therapy of uveitis in childhood. Br j Ophthalmol 2007; 91: Tinjala P, Kotaniemi K, Lindahl P et al. Adalimumab in juvenile idiopathic arthritis associated chronic anterior uveitis. Rheumatology 2008; 47: Kotaniemi K, Saila H, Kautiainen H. Long-term efficacy of adalimumab in the treatment of uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. Clinical Ophthalmol 2011; 5: Simonini G, Taddio A, Cattalini M, et al. Prevention of flare recurrences in childhoodrefractory chronic uveitis: an open-label comparative study of adalimumab versus infliximab. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011; 63: Ramanan AV, Dick AD, Benton D, et al; SYCAMORE Trial Management Group. A randomised controlled trial of the clinical effectiveness, safety and cost-effectiveness of adalimumab in combination with methotrexate fort he treatment of juvenile idiopathic arthritis associated uveitis (SYCAMORE Trial). Trials. 2014;15: Ramanan AV, Dick AD, Jones AP, et al. Adalimumab ın combination with methotrexate for the treatment of juvenile idiopathic arthritis associated uveitis: the sycamore trial. Ann Rheum Dis2016;75(Suppl2): William M, Faez S, Papaliodis GN, Lobo AM. Golimumab for the treatment of refractory juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis. J Ophthal Inflamm Infect 2012;2: Miserocchi E, Modorati G, Pontikaki I, et al. Golimumab treatment for complicated uveitis. Clin Exp Rheumatol. 2013;31: Miserocchi E, Modorati G, Pontikaki I, et al. Long-term treatment with golimumab for severe uveitis. Ocul Immunol Inflamm. 2014;22: Sen HN, Levy-Clarke G, Faia LJ, et al. High-dose daclizumab for the treatment of juvenile idiopathic arthritis-associated active anterior uveitis. Am J Ophthalmol 2009;148: Zulian F, Balzarin M, Falcini F, et al. Abatacept for severe anti-tumor necrosis factor alpha refractory juvenile idiopathic arthritis-related uveitis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62: Miserocchi E, Pontikaki I, Modorati G, Gattinara M, Meroni PL, Gerloni V. Anti-CD 20 monoclonal antibody (rituximab) treatment for inflammatory ocular diseases. Autoimmun Rev. 2011;11: Heilingehaus A, Miserocchi E, Heinz C, Gerloni V, Kotaniemi K. Treatment of severe uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis with anti-cd20 monoclonal antibody (rituximab). Rheumatology (Oxford). 2011;50: Imrie FR, Dick AD. Biologics in the treatment of uveitis. Curr Opin Ophthalmol. 2007; 18: Tappeiner C, Heinz C, Ganser G, Heilingehaus A. Is tocilizumab an effective option for treatment of refractory uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis? J Rheumatol 2012;39;

84 71. Tsang AC, Roth J, Gottlieb C. Tocilizumab for severe chronic anterior uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis in a pediatric patient. Ocul Immunol Inflamm. 2014;22: Davis JL, Dacanay LM, Holland GN, Berrocal AM, Giese MJ, Feuer WJ. Laser flare photometry and complications of chronic uveitis in children. Am J Ophthalmol 2003; 135: Holland GN. A reconsideration of anterior chamber flare and its clinical relevance for children with chronic anterior uveitis (an American Ophthalmological Society thesis). Trans Am Ophthalmol Soc. 2007;105: Tappeiner C, Heinz C, Roesel M, Heiligenhaus A. Elevated laser flare values correlate with complicated course of anterior uveitis in patients with juvenile idiopathic arthritis. Acta Ophthalmol 2011;89:e Kempen JH, Ganesh SK, Sangwan VS, Rathinam SR. Interobserver agreement in grading activity and site of inflammation in eyes of patients with uveitis. Am J Ophthalmol 2008;146: Cassidy J, Kivlin J, Lindsley C, Nocton J. Ophthalmologic examinations in children with juvenile rheumatoid arthritis.pediatrics 2006; 117:

85 Bölüm V- Jüvenil idyopatik Artritte Fizyoterapi ve Rehabilitasyon Yaklaşımları Doç. Dr. Ela TARAKCI- İstanbul Üniversitesi Sağlık Bilimleri Fakültesi Fizyoterapi ve Rehabilitasyon Bölümü Uz.Fzt. S. Nilay ARMAN- İstanbul Üniversitesi Sağlık Bilimleri Fakültesi Fizyoterapi ve Rehabilitasyon Bölümü Prof.Dr. Edibe ÜNAL- Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Fakültesi Fizyoterapi ve Rehabilitasyon Bölümü GİRİŞ Juvenil İdyopatik Artrit (JİA) çocukluk çağında en sık görülen, kısa ve uzun dönemde önemli düzeyde özürlülüğe neden olan, kronik, romatizmal bir hastalıktır. Artritli çocukların sağlıklı yaşıtlarıyla karşılaştırıldığında fiziksel aktivite düzeylerinin daha düşük olduğu bilinmektedir. JİA lı hastalarda, akut ve kronik ağrı, mobilitede azalma, eklem sertlikleri gibi problemlerin yarattığı kısır döngü nedeniyle aktivitelerde kısıtlanmalar görülür (Şekil 1). Bu durum onların, sosyal olarak yaşıtlarından daha izole bir yaşam sürmelerine neden olabilir. Tedavinin amacı, ağrının kontrolünün yanı sıra eklem fonksiyonlarının devamlılığını sağlamak, sistemik komplikasyonları azaltmak, normal büyüme ve gelişmeyi sağlamaktır. JİA li hastaların fiziksel, entelektüel ve psikososyal gelişimini sağlamak için, fizyoterapi ve rehabilitasyon uygulamalarının da içinde yer aldığı multidisipliner bir tedavi yaklaşımı gerekmektedir. Fizyoterapi ve rehabilitasyon uygulamaları, fizyoterapistler tarafından, her hastanın ihtiyaçlarına, amaçlarına ve ailenin beklentilerine yönelik olarak kişiye özel planlanır. Tedavi programı planlanmadan önce, hastaların ayrıntılı ölçme ve değerlendirmelerin yapılması büyük önem taşımaktadır.

86 Deformite Ağrı ve ödem ARTRİ Postür bozukluğu Kontraktür Kas-eklem-ligaman biyomekanik dizilim bozukluğu Şekil 1. JİA da görülen problemler arasındaki ilişki DEĞERLENDİRMELER Romatolojik öykü alma: Fizyoterapi değerlendirmelerine geçmeden önce hastanın kendinden ya da ebeveynlerinden hastalık öyküsü alınmalıdır. Öykü alma şunları kapsar: Demografik veriler Özgeçmiş Hekimin hastayı fizyoterapiste yönlendirme sebebi Hastanın problemlerinin dinlenmesi Geçmişe ait ve mevcut diğer tedavilerin sorgulanması. Subjektif Değerlendirmeler 1.Ağrı: JİA de en sık görülen semptomlardandır. Ağrının karakteri, şiddeti, yerleşimi, seyri, ağrıyı arttıran ve azaltan faktörler, eşlik eden özellikler incelenmelidir. Ağrı, kişisel ifade,

87 davranışları gözlem veya fizyolojik ölçümler kullanılarak çocuğun yaşına ve kooperasyonuna göre değerlendirilir. Özellikle 0-7 yaş arası çocukların ağrıyı tanımlaması daha zordur. Pek çok pediatrik ağrı ölçeği vardır. Bunlar hastadaki bazı özellikler veya değişimlerin bir gözlemci tarafından değerlendirilmesine veya ölçülmesine ya da ağrının hastanın kendisi tarafından değerlendirilmesine dayanır. Bu değerlendirme testlerinin çoğunu çocuklarda kullanmak güç olmakla birlikte bazı seçenekler vardır. Bunlar içerisinde en sık kullanılan yöntem olan yüz skala sisteminde, çocuk farklı ifade çizimlerinin bulunduğu skalalar aracılığı ile ağrısını ifade eder (Şekil 3). Yüz ifadesi en güvenilir objektif bulgu olarak kabul edilmektedir. 5 yaş ve üzerindeki çocuklarda ağrı termometresi, renkli analog skalalar gibi yöntemlerin kullanılabilmesine rağmen görsel analog skala (GAS) en güvenilir yöntem olarak değerlendirilmektedir (Şekil 2). McGill Ağrı Sorgulaması, West Haven-Yale testi, ağrı günlüğü gibi farklı tekniklerde ileri yaşlardaki çocuklarda kullanılabilmektedir. Şekil 1. Görsel Analog Skala Şekil 2. Yüz Skalası 2. Sabah sertliği: JİA nın karakteristik bulgularından olan sabah sertliği, hastalık aktivitesine işaret eder. Sertliğin yerleşimi, şiddeti ve süresi hastanın fonksiyonlarını etkilediği için fizyoterapide değerlendirilmesi gereken bir bulgudur. JİA ya özgü geliştirilmiş aşağıda adı geçen değerlendirme ölçeklerinde sabah sertliği sorgulanmaktadır.

88 3. Günlük yaşam aktiviteleri ve fonksiyonel yetenekler: Artritli çocukların günlük yaşamdaki aktiviteleri detaylı olarak değerlendirilmelidir. Yıkanma, giyinme, yemek yeme gibi kendine bakım aktiviteleri, yürüme, merdiven çıkma, koşma gibi mobilite aktiviteleri, okul durumu, oyun ve boş zaman aktiviteleri sırasında karşılaştıkları engeller incelenerek, bu aktiviteler ile ilgili yardıma ihtiyacı varsa fizyoterapi programında bu aktivitelerin eğitimine yer verilmelidir. Günlük yaşam aktivitelerini değerlendirmek için çocuklar için geliştirilmiş ölçekler olmakla birlikte JİA da fonksiyonel yetenek seviyesini değerlendiren standardize değerlendirme ölçekleri de bulunmaktadır. Pediatrik Özürlülük Değerlendirmesi (PEDI): PEDI, özürlü çocukların fonksiyonel yeteneği ve performansını değerlendiren kapsamlı bir klinik değerlendirme aracıdır. PEDI hem yetenek hem de performansı değerlendirir. Bu şekilde PEDI, fonksiyonel beceri limitasyon derecesini (fonksiyonel becerilerde yetenek olarak işlem gören) ve çocuk özürlülüğü (modifikasyonlar ve bakıcıların yardım düzeyi ile işlem gören) derecesini ölçme imkanı sağlar. PEDI nin Fonksiyonel Beceriler Bölümü 197 maddeden oluşur ve çocuğun fonksiyonel yeteneklerinin doğrudan ölçümüdür. Bu bölümde Kendine Bakım alt bölümü 73, Mobilite alt bölümü 59 ve Sosyal Fonksiyonlar alt bölümü de 65 maddeden oluşmaktadır. Çocuğa, bu bölümdeki maddeleri 0=yapamaz ve 1=yapabilir olarak puan verilir. Her bir alt bölümün sonunda o bölümün puanları toplanır ve alt bölümlerin puanlarının toplanması ile Fonksiyonel Beceriler (FB) toplam puanı elde edilir. Çocuklar İçin Fonksiyonel Bağımsızlık Ölçeği-The Functional Independence Measure for Children (WeeFIM): Erişkinler için geliştirilen fonksiyonel bağımsızlık ölçütünden (Functional Independence Measure=FIM) yararlanılarak 1993 de geliştirilmiş bir ölçektir. Çocukların gelişimsel, eğitimsel ve toplumsal açıdan fonksiyonel limitasyonlarını tespit eden faydalı, kısa, kapsamlı bir ölçüm metodudur. WeeFIM, kendine bakım, sfinkter kontrolü, transferler, lokomosyon, iletişim, sosyal ve kognitif olmak üzere 6 alanda toplam 18 madde içerir. Bu alanlarda her bir maddedeki fonksiyonu gerçekleştirirken yardım alıp almadığı, zamanında yapıp yapamadığı veya yardımcı cihaz gerekip gerekmediğine göre 1 den 7 ye kadar puanlanır. Verilen görevi tamamen yardımla yaptığında 1; tamamen bağımsız olarak, uygun zamanda ve güvenli bir

89 şekilde yaptığında ise 7 olarak değerlendirilir. Buna göre testten en az 18 (tam bağımlı), en fazla 126 (tam bağımsız) puan alınabilir. Testin Türkçe geçerlilik ve güvenilirlik çalışması Tur ve ark. tarafından yapılmıştır. Çocukluk Çağı Sağlık Değerlendirme Ölçeği - Childhood Health Assessment Questionaire (CHAQ): JİA lı çocuklarda fonksiyonel yetenekleri değerlendirme amacıyla kullanılan, Türkçe geçerlilik ve güvenilirliği olan bir ölçektir. Giyinme ve kişisel bakım, ayağa kalkma, yemek yeme, yürüme, vücut bakımı, uzanma, tutma, faaliyetler olmak üzere 8 alt bölümden ve 30 sorudan oluşmaktadır. Ayrıca yardımcı alet, cihaz kullanımı, ağrı ve iyilik hali sorgulanmaktadır. Her alt bölüm için ayrı ayrı ve toplam puan hesaplaması yapılmaktadır. Her bir soru için hiç zorlanmadan: 3, biraz zorlanarak: 2, çok zorlanarak: 1, yapamıyor: 0 puan olarak değerlendirilmektedir. 4.Yaşam kalitesi: Sağlıkla İlgili Yaşam Kalitesi (SYK), kişinin kendi sağlığından hoşnutluğu ile ilgili öznel algısını ifade eder ve çocuklarda yaşam kalitesi değerlendirilmesi çocuğun özbildirimine veya ebeveynin verdiği bilgiye dayalıdır. Çocuklarda yaşam kalitesini değerlendirme amaçlı Türkçe geçerliliği olan az sayıda ölçek mevcuttur. Artritli çocuklar için az sayıda yaşam kalitesi ölçeği bulunmaktadır. En sık kullanılan ölçeklerden biri olan PedsQL 3.0 Artrit Modülü nün Türkçe geçerliliği ve güvenilirliği Tarakcı ve ark. tarafından yapılmıştır. Çocuklar için Yaşam Kalitesi Envanteri Artrit Modülü-Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) 3.0 Arthritis Module: Özellikle pediatrik romatoloji için uyarlanmış SYK boyutlarını ölçmek için dizayn edilmiştir. PedsQL 3.0 Artrit Modülü, Ağrı ve Acı (4 Madde), Günlük Yaşam Aktiviteleri (5 Madde), Tedavi (7 Madde), Endişe (3 Madde) ve İletişim (3 madde) alt bölümlerini içeren toplam 22 maddeden oluşmaktadır. Envanter, Çocuk ve Aile formu olmak üzere iki paralel formu içermektedir. Çocuk formu 5-7 yas, 8-12 yas, yas grupları için geliştirilmiş, aile formu ise 2-4 yas, 5-7 yas, 8-12 yas, yas grupları için geliştirilmiştir. Beşli likert sistemine göre hazırlanan envanterde 0 = Hiçbir zaman, 1= Hemen hemen hiç, 2= Bazen problem oluşturduğunu, 3= Sıklıkla ve 4= Her zaman bir problem olusturduğunu belirtmektedir. Skalanın toplam puan hesaplamasında doğrusal bir çevirim uygulanmakta ve puana dönüşmektedir. (0=100, 1=75, 2=50, 3=25=4=0) Elde edilen yüksek puan iyi SYK yı ifade etmektedir.

90 Juvenile Arthritis Quality of Life Questionnaire (JAQQ): Artritli çocuklarda yaşam kalitesini değerlendirmek için geliştirilmiş, 74 maddelik bir ölçektir. Kaba motor fonksiyonlar (17 madde), ince motor fonksiyonlar (16 madde), psikososyal fonksiyonlar (22 madde) ve genel semptomlar (19 madde) alanlarını içermektedir. Her madde 7 puanlık ordinal skala kullanılarak derecelendirilir. (1= hiçbir zaman, 7=her zaman) Aynı zamanda ağrıyı da sorgulayan 100 mm lik görsel analog skalası bulunmaktadır. Paediatric Rheumatology Quality of Life Scale (PRQL): Pediyatrik Romatoloji hastaları için geliştirilmiş SYK ölçeğidir. Fiziksel sağlık ve psikososyal sağlık olmak üzere 2 alt bölümü vardır. Her alt skala 5 madde içerir, toplam 10 maddeden oluşmaktadır. 4 puanlık ordinal skala üzerinden (0= asla, 3= her zaman) hem çocuk hem de aile formu ile değerlendirilir. Childhood Arthritis Health Profile (CAHP): JİA lı çocuklarda sağlık durumunu kapsamlı olarak değerlendirme amaçlı geliştirilmiş bir ölçektir. Fiziksel fonksiyonlar, psikososyal fonksiyonlar ve hastalığının aile üzerine etkilerini ölçer. 5. Depresyon ve anksiyete: Psikiyatrik bozukluklar JİA da (%34) oldukça fazladır. Rangel ve ark. JİA lı çocuklarda en sık görülen tanıların depresyon ve anksiyete bozuklukları olduğunu bildirmişlerdir. Depresif belirtilerin yoğunluğu ve prevalansı tıbbi tanının şiddeti, hastalığın hangi aşamasında psikiyatrik değerlendirme yapıldığı, yetersizliğin derecesi, ağrı şiddeti ve var olan kişilik özelliklerine göre değişmektedir. Depresyonu değerlendirme amacıyla Çocuklar İçin Depresyon Ölçeği (Children s Depression Inventory-CDI) ve anksiyete için Çocukluk Çağı Anksiyete Tarama Ölçeği (Screen for Child Anxiety Related Emotional Disorders -SCARED) sıklıkla kullanılmaktadır. 6. Yorgunluk: Yorgunluk sağlıklı çocuklarla kıyaslandığında JİA lı çocuklarda sık görülen bir problemdir. JİA da görülen yorgunluğun aerobik kapasitede azalma, GYA daki limitasyonlar, güçsüzlük vb. birçok altta yatan faktörden etkilendiği düşünülmektedir. Literatürde yorgunluğun değerlendirilmesinde PedsQL Çokboyutlu Yorgunluk Modülü, GAS-yorgunluk kullanılmaktadır. PedsQL Çokboyutlu Yorgunluk Modülü-PedsQL Multidimensional Fatigue Scale: PedsQL Çokboyutlu Yorgunluk Modülü 18 maddeyi içeren Genel yorgunluk, Uyku-Dinlenme Sırasındaki Yorgunluk, Bilişsel Yorgunluk alt bölümlerinden oluşan ve Pediatrik Romatoloji de

91 sık kullanılan geçerli ve günvenilir bir ölçektir. Beşli likert sistemine göre hazırlanan envanterde 0 = Hiçbir zaman, 1= Hemen hemen hiç, 2= Bazen problem oluşturduğunu, 3= Sıklıkla ve 4= Her zaman bir problem olusturduğunu belirtmektedir. Skalanın toplam puan hesaplamasında doğrusal bir çevirim uygulanmakta ve puana dönüşmektedir. (0=100, 1=75, 2=50, 3=25=4=0) Görsel Analog Skala-GAS: GAS yorgunluk şiddetini değerlendirmek için literatürde sık kullanılan yöntemdir cm veya mm lik GAS kullanılmaktadır. Yüksek skorlar yüksek yorgunluk derecesini ifade etmektedir. Objektif Değerlendirmeler: 1.Postür: Artritli çocuklarda postür statik ve dinamik olarak değerlendirilmelidir. JİA da rastlanan postüral problemler; etkilenen eklemlerle ilişkili olmakla birlikte sıklıkla; alt ekstremitelerde asimetri, bacak boyu eşitsizliği, genu varum, genu valgum, tibial torsiyon, pes plano valgus, halluks valgus, çekiç parmak, omuzlarda protraksiyon, başın öne tilti, kifoz ve skolyoz görülmektedir (Resim 1-3). Resim 1. Poliartiküler tip JİA da küçük eklem tutulumu

92 Resim 2. Bacak boyu eşitsizliği nedeniyle sekonder olarak gelişen skolyoz Resim 3. Pes planovalgus 2.Eklem hareket açıklığı (EHA): Hem aktif hem pasif EHA değerlendirilmelidir. EHA değerlendirmek için universal gonyometre klinikte kolaylıkla kullanılabildiği gibi izokinetik değerlendirme yöntemlerinden de faydalanılabilir (Resim 4). Ağrılı hareket, hareketin akışkanlığı, hareketin son hissi, kontraktür ve deformiteler, özellikle de hipermobil eklem varlığı, EHA değerlendirilmesinde yer almalıdır. Resim 4. Gonyometrik ölçüm

93 3.Antropometrik Ölçümler: Etkilenen eklemlerin çevre ölçümü yapılarak karşı ekstremite ile karşılaştırılması ve ekstremitede boy farkının değerlendirilmesi amacıyla kullanılan uzunluk ölçümleri en sık kullanılan antropometrik ölçümlerdir (Resim 5). Resim 5. Antropometrik ölçümler-bacak boyu uzunluğu ve çevre ölçümleri 4.Kas gücü: Kronik artritli çocuklarda kas güçsüzlüğü ve kas atrofisi fonksiyonları olumsuz yönde etkiler. Kas gücü manuel kas testi veya dinamometreler ile ölçülmektedir (Resim 6). Kas gücünü değerlendirilirken, ağrı, deformite ve yorgunluk göz önünde bulundurulmalıdır. 5 yaşından küçük çocuklarda kas gücünü objektif ölçmenin güçlüğü nedeniyle daha çok aktiviteler sırasında kas gücü gözlenmelidir. Resim 6. Kas gücünün dinamometre ile ölçülmesi 5.Yürüme: Artritli çocuklarda kas gücünde azalma, EHA kısıtlılıkları, ağrı, bacak boyu eşitsizliği ve deformiteler gibi alt ekstremitede görülen problemler nedeniyle sıklıkla yürüme bozukluklarına rastlanmaktadır. Yürüme mesafesi, yürüme hızı, kadans, adım uzunluğu, adım genişliği ile basma ve salınım fazları sırasında kinetik ve kinematik parametrelerde değişiklikler

94 görülebilmektedir. Yürüme analizi, klinikte gözlemsel yöntemlerle yapılabildiği gibi laboratuar ortamında ayrıntılı analizlerle de incelenebilmektedir (Resim 7). Resim 7. Video Bazlı Gözlem Yürüme Analizi FİZİKSEL AKTİVİTE Fiziksel aktivite, günlük yaşam içersinde kas ve eklemlerimizi kullanarak enerji tüketimi ile gerçekleşen, kalp ve solunum hızını arttıran ve farklı şiddetlerde yorgunlukla sonuçlanan aktiviteler olarak tanımlanabilir. JİA lı çocuklar sağlıklı yaşıtlarına göre daha az aktivite yaparlar. Dekondüsyon, aerobik kapasiteda azalma, eklem hareketlerinde kısıtlanma ve kas kuvvetsizliği problemleri çocukları daha fazla inaktif olmaya zorlar. Düzenli fiziksel aktiviteyi engelleyen ağrı, yaralanma korkusu, eklem sertliği, yorgunluk gibi unsurlar değerlendirilerek bu problemlere yönelik fizyoterapi yaklaşımları belirlenmeli ve hastalar sedanter yaşamdan uzaklaştırılarak aktif yaşama yönlendirilmelidir. JİA lı çocuklar düşük yoğunlukta fitness programlarına ya da kendi durumlarına uygun, eklemlerinde zorlanma yaratmayacak, düşük şiddetteki sporlara her hangi bir yan etki olmaksızın katılabilirler. EGZERSİZ Fiziksel aktivitenin alt kategorisinde yer alan egzersiz, fiziksel uygunluğun bir ya da birden fazla bileşenini korumak ya da geliştirmek için tasarlanmış, planlı, yapılandırılmış ve yinelenen vücut hareketlerini içerir. Tedavi edici egzersizler JİA li kişilere sıklıkla ağrı, EHA kısıtlılığı, esneklikte azalma, kuvvet kaybı gibi işlevsel yetersizliğe yönelik olarak veya günlük yaşam aktiviteleri, çalışma, boş zaman aktiviteleri gibi faaliyetlere katılımı sürdürebilme ya da

95 geliştirebilme amacıyla önerilir. Bu sürecin kendisi ve eşlik eden kronik ağrı çocuk veya gencin anksiyete ve depresyona neden olabilen bir duygu durum bozukluğu yaşamasına da zemin hazırlayabilmektedir. Dolayısıyla JİA lı çocuk/genç kendisini, fiziksel yetersizlerinin yanı sıra ruhsal olarak da, yaşamsal aktivitelere katılım konusunda daha isteksiz ve daha yorgun bir davranış kalıbı geliştirebilmektedir. Sonuç olarak tedavi edici egzersizler JİA lı hastalar için sıklıkla ağrı, EHA kısıtlılığı, esneklikte azalma, kuvvet kaybı gibi işlevsel yetersizliğe yönelik olarak veya günlük yaşam aktiviteleri, çalışma, boş zaman aktiviteleri gibi faaliyetlere katılımı sürdürebilme ya da geliştirebilme, kısaca yaşam modifikasyonu sağlayabilme amacıyla önerilir. Literatürde yer alan egzersiz modelleri aşağıda sıralanmıştır: EHA-Germe Egzersizleri Artrit, kullanmama, alışkanlıklar ve koruyucu pozisyonlar kas, tendon gibi kontraktil ve kapsül, ligaman gibi nonkontraktil yapıların esnekliğini olumsuz etkiler. Eklem sertliği ve yumuşak dokudaki kısıtlılıklar, düzenli germe ve EHA egzersizleri ile tedavi edilebilmektedir. EHA egzersizlerinde, normal hareket açıklığını sürdürmek için segmentler düzenli olarak var olan açıklıkları boyunca hareket etmelidirler. Eklem çevresindeki fonksiyonel hareket açıklığını geliştirmek için EHA boyunca yapılan spesifik egzersizler ve fonksiyonel hareket paternleridir. Bu aktiviteler aktif, pasif veya aktif asistif egzersizler şeklinde uygulanabilir. Küçük yaş grubunda pasif egzersizler yapılmakla birlikte iletişim kurulabilcek yaştaki JİA lı çocuklarda müzikle birlikte oyun oynama gibi aktif katılım gerektiren egzersizler tercih edilmelidir (Resim 8-10). Resim 8. Pasif EHA egzersizleri Resim 9. Pasif EHA egzersizleri

96 Resim 10. Aktif egzersiz örneği Germe egzersizleri, JİA lı hastalarda bir kasın veya kas grubunun uzunluğunu arttırmak ve korumak, tendonları uzatmak, ligamentleri ısıtmak, eklemleri aktivite için hazırlamak amacıyla kullanılırlar. Germe mobiliteyi fasilite edebilir, kas mekaniğini geliştirir ve günlük yaşamda kişinin daha üst fonksiyonel seviyelere ulaşmasına yardımcı olur. Germe egzersizleri pasif, aktif ya da kontraktür gibi durumlarda sıklıkla tercih edilen proprioeptif nöromusküler fasilitasyon (PNF) gibi özel tekniklerle yapılabilmektedir (Resim 11-13). Resim 11. Pasif Germe

97 Resim12. Aktif Germe Resim 13. PNF Kuvvetlendirme Egzersizleri JİA lı çocuk ve gençlerde kasların gücündeki ve dayanıklılığındaki azalma, inflamasyona, kullanmamaya, ağrı sonucu oluşan refleks inhibisyona, propriosepsiyon kaybına ve eklem çevresindeki mekanik bütünlüğün bozulmasına bağlı olabilir. İzomertik egzersizler: Kastaki kasılmanın farkına varmayı sağlar ve komşu eklemleri daha zorlu aktiviteler için hazırlar (Resim 14). Dinamik (izotonik) egzersizler: Konsentrik ve eksentrik kontraksiyonları içerir. Direnç miktarı, konraksiyonun hızı, tekrar sayısı ve sıklığı, dinlenme süreleri değiştirilerek kasların güç ve dayanıklılığı değiştirilebilir. Egzersizler sırasında direnç kum torbaları, dirençli bantlar gibi çeşitli materyaller ile sağlanır (Resim 15). Resim 14. İzometrik egzersiz Resim 15. Dirençli bant ile egzersizler Aerobik (Kardiovasküler) Egzersizler JİA lı çocuk ve gençlerde fiziksel aktivite seviyesindeki azalma onların kardiovasküler kapasitelerindeki azalma ile ilişkilidir. Bu çocuklar, dolayısıyla daha çabuk yorulurlar.

98 Oluşturulacak kuvvetlendirme programları arasına, yürüme, bisiklete binme, aerobik dans gibi orta şiddetteki aerobik egzersizler, en az haftada üç gün yapılacak şekilde, mutlaka önerilmelidir (Resim 16). Resim 16. Statik bisiklet Propriopseptif Egzersizler Propriyosepsiyon, eklem hareketlerini ve uzaydaki pozisyonunu hissedebilmek olarak tanımlanabilir ve somatosensöral girdinin bir parçasıdır. Propriyosepsiyon ve denge; yaralanmalar, inaktivite, artrit veya motor ünite reorganizasyonu gibi nedenlere bağlı olarak azalabilir, ancak yeniden öğretilerek geliştirilebilir. JİA da eklem tutulumu ile propriyoseptif duyu eksikliği arasındaki olası ilişki temelde nöromusküler kontrol bozukluğu ve eklemde meydana gelen patolojik değişiklerin bir araya gelmesine dayanır. Propriyoseptif duyu eksikliğinde eklem stabilizasyonunu sağlayan koruyucu kas aktivitesi ile ligaman ve kapsül desteği yeterli düzeyde sağlanamamaktadır. Bunun sonucunda eklem kıkırdağına binen yükün miktarı artmakta ve yük dağılımı bozulmaktadır. Bu durum periartiküler yapıları etkilemektedir. JİA lı çocuklar diğer egzersizler ile yeterli fiziksel kazanımları elde etseler bile, propriyoseptif duyularında kayıp varsa, sağlıklı yaşıtları gibi koşma, zıplama, tırmanma ve oyun oynama gibi aktivitelerde zorlanmaktadırlar. Bu nedenle egzersiz programları oluşturulurken güçlendirme egzersizlerinin yanı sıra denge ve propriyosepsiyon çalışmaları da yapılmalıdır. Denge ve propriyosepisyonu geliştirmek amacıyla; geri geri yürüme ve tandem yürüyüşleri, tek ayak üzerinde durma ve tek ayak üzerinde diz fleksiyon-ekstansiyon egzersizi, bir ekstremite

99 üzerinde öne, yanlara, arkaya eğilme egzersizleri (gözler açık-gözler kapalı), denge tahtası ile egzersizler ve minitrompolin ile egzersizler yapılabilir (Resim 17). Resim17. Denge ve propriyosepsiyon egzersizleri Akuatik Egzersizler Suyun fiziksel özelliklerini kullanarak su içi egzersizleri temel alan rehabilitasyon yöntemidir. Egzersizler çeşitli teknikler kullanılarak yapılmaktadır (Resim 18). Buoyans (Sıvıların Kaldırma Kuvveti ) Tekniği Bad Ragaz Tekniği Halliwick metodu Watsu Akuatik PNF

100 Resim 18. Akuatik egzersizler Suda yapılan egzersizlerin, karada yapılan egzersizlere göre üstünlüğünü kanıtlayan çalışmalar yetersizdir. Bilinen etkileri eğlenceli olması, suyun kaldırma kuvveti yardımlı yapıldığında hareketi kolaylaştırıcı veya kaldırma kuvvetine karşı yapıldığında kuvvetlendirme etkisini artırıcı, ayrıca tempolu yapıldığında genel yorgunluğu azaltma yönündedir. Ancak kanıt değeri düşüktür. Klinik Pilates Egzersizleri JIA lı çocuklarda kuvvetlendirme egzersizleri, su içi egzersizler, denge ve proprioseptif egzersizler yanında, ağrının biyopsikososyal doğası ve çocuğun beden imajının bozulması gibi sebeplerle, akıl ve bedeni birlikte ele alan yoga, Tai Chi egzersizleri gibi klinik pilates egzersizleri de kullanılmaktadır. Klinik pilates egzersizleri, vücudu merkezi bir sütundan kaynaklanan bir sistem olarak tanımlar. Bu sütunu gövdeyi en temelde temsil eden kaslar oluşturur. Öncelikle bu kasların eğitimi sağlanır. Dolayısıyla egzersizler çok hafif, ama aynı derecede dikkat gerektiren bir yapıda başlar. Çocuk, bu küçük hareketleri gövdesinin stabilizasyonunu sağlayarak başardığı koşulda, daha zor aktivitelere geçilir. Böylece vücut farkındalığı gelişir. JIA lı çocuk, ulaştığı farkındalıkla egzersizleri çok düzgün yapar. Böylece yaralanma riski ortadan kalkar. Hareketin düzgünlüğünün sağlanmasında nefes kontrolü ve görsel imgelemeler de önemlidir. Çocuk, bilinçli olarak aklı ile bedenini kontrol etmeyi öğrenir. Klinik pilates egzersizleri, felsefesini oluşturan prensipleri nedeniyle holistik (bütüncül) bir yaklaşım özelliği sunduğundan egzersizler sırasında çocuk, sürekli bir eğitim altındadır.

101 Klinik Pilates egzersizlerinin etkileri bilimsel araştırmalarla desteklenmiştir. Klinik Pilates egzersizlerinin fibromyalji, ankilozan spondilit, osteoartritli hastalarda pozitif etkileri, dinamik postür ve denge üzerine de yaşlı populasyondaki etkileri bunlara örnektir. Pilates egzersizlerinin fonksiyonel kapasite, esneklik, yorgunluk, depresyon ve yaşam kalitesi üzerine etkileri de araştırılan konulardır. Klinik pilates egzersizlerinin genel prensipleri: Klinik pilates egzersizleri yarattığı olumlu etkileri dayanak aldığı prensiplerinden alır. Bu prensipler, her egzersiz sırasında yerine getirilir. Konsentrasyon prensibi: Egzersizler akıl ve vücut birlikteliğini sağlar. Burada hareketin düzgünlüğünün kontrolü hastadadır. Sadece gövdedeki kassal korsesini sürdürmeyi düşünür. Hareket sırasında korsesini bozuyorsa hemen başlangıç pozisyonuna döner. Bu sırada nefes kontrolü ile hasta dikkatini sürekli kılar. Hasta böylece günlük yaşamdaki herhangi bir sıkıntısına odaklanmaktan uzaktır, çünkü bütün enerjisini hareketin düzgün yapılması için kullanmaktadır. Böylece hastanın aklı vücudunun bilinçli idarecisi durumunu almaktadır. Solunum prensibi: Nefes alıp vermek yaşamın birinci aktivitesidir. Çocuk, doğru nefes tekniğini ve solunuma odaklanmayı öğrenir. Hareketin zor yerleri nefes verilen, nispeten kolay olan yerleri ise nefes alınan bölümleri oluşturur. Böylece çocuk, gün içinde hareket sırasında güçlük çektiği gevşeme etkisini sağlamış olur. Merkezde odaklanma: Kassal korse güç evidir. Hareketlerin tüm gücü buradan sağlanır. Korse ne kadar iyi oluşturulursa, hareket o kadar rahat ve doğru olur. Kontrol prensibi: Kaslarımız bizim kontrolümüzde hareket ederler. Bu kontrolü yerçekiminin etkisinden kurtarmak gereklidir. Pilates egzersizlerinde kasların kısalarak kasılması yanında uzayarak kasılması da bir düzen dahilinde gerçekleşir. Egzersizler yerçekiminin etkisi ile değil, hasta kontrolünde yavaşça sonlandırılır. Bu sayede yaralanmalar en aza indirilir. Çünkü kassal

102 yaralanmaların %80 lik bölümü kasın uzayarak (hareketinin kontrolsüz bitişinde kullanılır) kasılamama problemi nedeniyledir. Kararlılık prensibi: Hareket yanlış yapılıyor olsa da kesilmez. O haliyle tamamlanır, ancak hemen diğer hareket düzgün haliyle yapılır; asıl olan devamlılıktır. Hareketin devamlılığı bu şekilde bozulmamış olur. Çocuk hareketin neresinde hatalı olduğunu fark etmiş olur, bu farkındalıkla yeni harekete başlar. Hareketlerde akışkanlık prensibi: Hareketler belli bir ritmle ve yavaş yapılır. Böylece hareketin akışkanlığı sağlanır. Hareketlerdeki akışkanlık, yaşamdaki akışı öğretir. İzolasyon prensibi: Egzersiz, sadece o hareketi sağlayan kas yapısı ile gerçekleştirilir. İşe yaramayan kaslarda herhangi bir aktivite istenmez. Böylece izole hareket kalıpları oluşturulur. Klinik Pilates egzersizleri, bu prensiplerin yaşama geçirilmesi yoluyla, akıl ve vücudu bir bütün olarak ele alır. Çocuk bütün dikkatini egzersizin doğru yapılmasına verdiğinden, dikkati ağrıdan uzaklaşmış olur ve ağrı-duygu durum-spazm kısır döngüsünü kıran olumlu etkiler ortaya çıkar. Bütün bu prensipler, gövde stabilizasyonundan sorumlu olan tranversus abdominis, multifidus, diyafragma ve pelvik taban kaslarının eş zamanlı olarak kullanılmasına olanak tanıyan merkezi sütun yada güç evi olarak tanımlanan temel kas aktivasyonları ile sağlanır. Bir egzersizin klinik pilates egzersizi olabilmesi için, güç evinin yani gövde stabilizasyonunun oluşturulması, her egzersizde nefes kontrolünün yapılması ve her egzersizde akıl beden birlikteliğinin sağlanmasında çok etkili bir yöntem olan görsel imgeleme oluşturulması şarttır. Sağlıklı ve hasta populasyon için geçerli olan klinik pilates egzersizlerini uygulayan kişiler hareketin zor olan bölümlerinde nefes vererek, kolay olan kısımlarında nefes alarak, hem kasılmalar arasında gevşemeyi sağlayacak hem de dinlenmiş olacaklardır (dirseğimizi bükerken nefes vermek, dirseği açarken nefes almak gibi). Ayrıca bu nefes kontrolü, aktiviteyle gelişen nefessizlik hissini ve enerji tüketimini azatmaktadır.

103 Solunum kontrolü, hastanın gevşemesine, böylece ağrı inhibisyonuna ve yorgunluğun oluşmamasına yardımcıdır. Hareketler sırasında kullanılan solunum kontrolü, ayrıca hastanın gövde kontrolünü daha rahat sağlamasına neden olur. Böylece hasta gövdede oluşturduğu kassal korseyle vücudunun kinestetik farkındalığını geliştiren korseyi oluştururken kullandığı görsel imgelemelerle de akıl ve vücudu birleştiren bir teknikle tanışmış olur. Klinik pilates egzersizleri erişkinler üzerinde ortaya konan olumlu etkilerinden yola çıkılarak Ünal ve arkadaşları tarafından JIA lı hastalarda kullanılmış, motor fonksiyonda iyileşme gösterilmiştir. Mendonça, klinik pilates egzersizlerini yine JIA lı çocuklarda kontrollü bir çalışmada kullanmış, yaşam kalitesi üzerinde pozitif fiziksel ve psikososyal etkiler yarattığını belirtmiştir. Unal ve arkadaşları, tamamlanmış, ancak henüz yayınlanmamış başka bir çalışmada klinik pilates grubunda iki haftalık eğitim sonrasında ağrı skorlarında düşüş olduğunu saptamışlardır. Klinik pilates egzersizlerinin kapalı kinetik egzersizlerden başlaması, yani distal segmentin yerde sürünerek, yerçekimi yardımlı başlanıp, zamanla yerçekimine karşı yapılıyor olması, gövde stabilizasyonu kullandığı için hareket sırasında izole kas aktivasyonu sağlaması, hareket sırasında solunum kontrolü kullanması ile ağrı inhibisyonu ve yorgunluk oluşturmaması nedenleriyle çocukluk çağı romatizmal hastalıklarda güvenle uygulanabilirliği akılda tutulmalıdır. Aşağıdaki şekillerde çeşitli klinik pilates egzersizleri gösterilmiştir (Resim 19-23) Resim 19. Omuz kuşağı egzersizleri

104 Resim 20. Kalça stabilizasyonu için köprü kurma hareketi Resim 21. Yürüyüş düzgünlüğü için dizin konsentrik-eksentrik kasılma eğitimi

105 Resim 22. Ayak bileği-diz eğitimi Resim 23. Kalça-diz fleksiyon ve topuk vuruşu ile yürüme egzersizi Egzersizlerin anlatımı ve öğretimi sırasında çocuğun aktif katılımı gerektiğinden, hareketin düzgünlüğünün sorumluluğu çocukta olduğundan, klinik tecrübe olarak ev programı olarak da çocuklar için daha eğlenceli ve uygulanabilir olmaktadır. Ayrıca egzersizler sırasında, çocuğa dokunmak gerekmediğinden korku- kaçınma reaksiyonu gelişmesinin de önüne geçilmektedir. Bu alanda daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

106 SANAL GERÇEKLİK VE REHABİLİTASYON Sanal gerçeklik tedavisi, klasik egzersizlerden farklı olarak, sanal ortam dahilinde gerçekleşen farklı bir rehabilitasyon yöntemidir. Çocuklarda sanal rehabilitasyon uygulamalarında sıklıkla çocukların ilgisi ve motivasyonu nedeniyle video bazlı oyunlar kullanılmaktadır. Nintendo Wii ve Xbox oyun konsolları ise; bu amaçla en çok kullanılan cihazlardır. Video bazlı oyunlar denge, koordinasyon, aerobik kapasite ve üst ekstremite fonksiyonlarını geliştirmek amacıyla çeşitli hastalık gruplarında kullanılmaktadır (Resim 24). Bu kazanımlar oyunlardaki seviye arttıkça daha karmaşık hale gelir ve kişinin performansını daha da arttırır. Bu uygulamalar uyarıcı ve eğlenceli ortamlar oluşturarak, kişilerin ilgi ve motivasyonlarını kullanarak interaktivite sağlamaktadır. Geleneksel tedavilere göre, sanal rehabilitasyonun tekrar, performansa dair geri bildirim ve motivasyon sağlamasının motor öğrenmeyi indükleyerek avantajlı olduğu belirtilmiştir. Ayrıca görev odaklı, aktif katılım gerektiren bir çalışma olması nedeniyle geleneksel tedavilere tamamlayıcı yönde hasta ve terapiste potansiyel yararlar sunar. Hedefe odaklı oyunlar sayesinde çocuklar daha kompleks fonksiyonel davranışlar (planlama, doğru hamle için strateji geliştirme vb.) geliştirilir (Resim 25). Çocukluk çağı romatizmal hastalıklarında sanal rehabilitasyon uygulamalarının kullanımı dünyada ve ülkemizde oldukça yenidir. Sanal rehabilitasyonun, klasik egzersizlere kıyasla, görev odaklı olması, oyun ile başarma hissini kazandırması, motivasyon sağlaması, bozulmuş duyuyu işitsel, görsel uyaranlarla normalize etmesi ve tüm bunlarla birlikte ağrıdan uzaklaşma sağlaması nedeniyle çocukluk çağı romatizmal hastalıklarının rehabilitasyonunda etkin olacağı ön görülmektedir. Klinikte kullanım amaçları Postural kontrolü arttırmak Üst ekstremite aktivite performansını geliştirmek

107 Alt ekstremite aktivite performansını geliştirmek Propriyoseptif duyu girdisi ile dengeyi arttırmak Aerobik kapasiteyi arttırmak Koordinasyonu geliştirmek Genel iyilik hali sağlamak Resim 24. Üst ekstremite fonksiyonlarını geliştirmek için oyun konsolları kullanımı Resim 25. Görev odaklı üst ekstremite aktivite eğitimi ORTEZLEME

108 JİA da eklemlerdeki ağrı nedeniyle genellikle fleksiyon postürüne kaçış eğilimi belirgindir. Bu durum genellikle eklemlerde ekstansiyonun kısıtlanmasına yol açmaktadır. Bu nedenle fleksiyon kontraktürlerinin önlenmesi JİA tedavisinde önemlidir. Ortezler, eklem, tendon, ligaman ve kasları fonksiyonel pozisyonda dinlendirmek, eklemlerdeki hareketliliği ve yüklenmeyi azaltarak lokal ağrı ve şişliği azaltmak, deformiteleri önlemek, dereceli germe yaparak hareket açıklığını artırmak, fonksiyonları iyileştirmek, ağrı kesici ilaç gereksinimini azaltmak, cerrahi sonrası kazanılan fonksiyonları korumak, özürlülüğü önlemek amacıyla kullanılabilir. JİA da sıklıkla dirsek, el bileği ve parmaklarda fleksiyon kontraktürleri görülmektedir. Bu nedenle el bileği istirahat splintleri ağrı ve inflamasyonu azaltmak, kontraktürleri önlemek, fonksiyonu korumak için nadiren tercih edilmektedir. JİA da alt ekstremitede sıklıkla diz, kalça ve parmaklarda fleksiyon kontraktürleri, pesplanovalgus, halluks valgus ve bacak boyu eşitsizliği nedeniyle orteze ihtiyaç duyulmaktadır. Bu amaçla; dinamik ateller, rocker tabanlar, medial longitudinal ark takviyeleri, halluks valgus makarası, kamalar, kişiye özel üretim yumuşak-yarı esnek veya sert tabanlıklar ve başparmak kamaları kullanılmaktadır. Ayrıca, metatarsal ped ve barlar, skafoid pedler gibi çeşitli ayakkabı modifikasyonları da yapılmaktadır. Ayakkabı tercihi konusunda hastaya ve aileye bilgi verilmesi de önemlidir. Ayakkabı seçimi: JİA da sıklıkla ayak problemleri görülmektedir. Eklem çevresi yapıların tekrarlayan inflamasyonları yüzünden meydana gelen yumuşak dokudaki kuvvet kayıpları, biyomekanik dizilim bozuklukları, deformite ve mekanik problemlerin gelişmesi ile sonuçlanmaktadır. Etkilenen ayak-ayak bileği, ayağa uyum sağlayacak, parmakları rahatsız etmeyecek, yumuşak bir malzemeden yapılmış yüksek ve geniş bir parmak kutusuna ihtiyaç duymaktadır. JİA da ayakayak bileği tutulumunun olduğu olgularda, yeterli topuk yüksekliği, iç yükseklik, parmak kutusu derinliği ve ön ayak genişliğini kapsayan uygun ayakkabı kullanımı gelişebilecek problemlerin

109 önlenebilmesi için önemlidir. Ortezler ve tabaklıklar ayakkabı içerisinde önemli bir yer tuttuğundan uygunluğundan emin olmak için yeni ayakkabı alımı sırasında mutlaka ayakkabı ile birlikte kontrol edilmelidir. Ayak ve ayak bileğinin etkilenim derecesine göre; ayakkabılar stabil olmayan bölgeleri desteklemeli, deformite bölgelerini korumalıdır. JİA da görülen ayak-ayak bileği göz önüne alındığında koncu yüksek, konturu sert materyalden, geniş parmak kutusu ve rocker taban özelliklerine sahip ayakkabılara seçilmelidir (Resim 26). Ayrıca ayakkabı iyi kalite derinden nefes alabilen bir malzemeden yapılmalıdır. Bağcıklar, ayakkabının stabilitesini arttırmak için önemli yere sahiptir. Eğer hastada bağcıkları bağlamaya engel olan el tutulumu var ise, velkro ya da elastik bağcıklar tercih edilmelidir. Hastaya ve aileye ayakkabı seçimi konusunda bütün gerekli bilgiler verilerek karar vermeleri sağlanmalıdır. Resim 26. Ayakkabı örnekleri Ortez Kullanan Hastada Eğitim: Ortezi reçete ettikten sonra; ortez eğitimi verilmeli, izlemlerde ortez uyumu gözden geçirilmeli, günlük kullanım süresi hastanın toleransına göre kademeli olarak arttırılmalı, bası yaratmadığından, materyale alerji gelişmediğinden emin olunmalıdır. Ortezlerin tedaviye

110 yardımcı araçlar olduğu, bu nedenle egzersizlerin ihmal edilmemesi gerektiği hastaya ve aileye anlatılmalıdır. Resim 27. Progresif diz ortezi Resim 28. Kişiye özel üretilmiş tabanlık Ortezler konusunda mevcut bilgilere rağmen, günümüzde JİA lı çocuk ve gençler için giderek terkedilen bir yöntemdir. Çocuğun kısıtlı eklemi gerçekten ihtiyaç duyuyor ve çocuğun uyumu tam ise dereceli kontraktür cihazları ve istrahat splintleri, ayak tutulumu için tabanlık ve kamalar en çok tercih edilen durumlardır (Resim 27-28). Ancak aileler çoğunlukla uyum probleminden bahsetmekte, çocuk gece veya gündüz kullanımda isteksiz olmaktadır. Fizyoterapistin amacı, kısa sureli ortez uygulamaları ile doğru eklem algısının oluşumunu takiben, aktif yöntem olan egzersizlere yönelmek olmalıdır. FİZİKSEL MODALİTELER VE ELEKTROTERAPİ Çocuklarda elektrofiziksel ajanların kullanım zorluğu nedeniyle JİA tedavisinde elektroterapi uygulamaları egzersize göre daha az kullanılmaktadır. Bu ajanlar, artritin tamamen iyileşmesini sağlayamamasına rağmen; semptomatik etkileri nedeniyle ağrı, ödem ve iflamasyonda azalma sağlayarak ilaca olan gereksinimi azaltır (Şekil 4). Ayrıca bu uygulamalar egzersiz tedavisini de destekleyici olmaktadır.

111 Terapötik yöntem/modalite Etkileri Kriyoterapi dakika antiinflamatuar etki ve ödemde azalma Birkaç dakika analjezik etki Sıcak (Hotpack) Relaksasyon, hiperemi, egzersiz öncesi hazırlık İyontoforez Analjezik ve antiinflamatuar (küçük çocuklar için uygun değildir) TENS NMES Ultrason Fonoforez Lenfatik drenaj Masaj Analjezik, lokal metabolizma aktivasyonu Kas güçlendirme, atrofi önleme Analjezik, dokuları gevşetme Antiinflamatuar Analjezik, lokal metabolizma aktivasyonu Analjezik, lokal metabolizma aktivasyonu Şekil 4. Elektrofiziksel ajanlar ve etkileri Yüzeyel ve derin ısı uygulaması akut iflamatuar dönemde inflamasyonu arttırdığı için kontrendikedir. Kronik dönemde ise kontraktür gibi eklem ve yumuşak doku fleksibilitesinin azaldığı durumlarda, dokuları gevşetmek ve egzersiz öncesi hazırlık amacıyla 20 dakika uygulanabilmektedir. Derin ısıtıcılar ise eklem içinde ısı artışına neden olduğu için kronik dönemde dahi tercih edilmemektedir.

112 Soğuk ajanlar, JİA da en sık kullanılan fiziksel modalitelerdir. Özellikle egzersiz veya fiziksel aktivete sonrası ağrı, ödem gibi semptomların azalmasını sağlamak amacıyla dakika soğuk uygulama yapılabilir. Ayrıca, akut dönemde günde 2-3 kez dakika soğuk uygulama analjezik ve antiiflamatuar etkisi nedeniyle sıklıkla kullanılmaktadır. Soğuk uygulama; coldback, buz masajı, soğutucu sprey gibi modalitelerle yapılmaktadır. Distal eklemlerde artrit varlığında egzersiz sırasındaki ağrıyı azalttığı için serin suda egzersiz yapmak da önerilmektedir. Özellikle küçük çocukları irrite etmesi nedeniyle TENS nadir kullanılmaktadır. Yüksek frekanslı TENS, ağrı ve iflamasyonu azaltıcı özelliğinden dolayı eklem çevresine dakika uygulanabilmektedir. Ayrıca; intrinsik yumuşak doku kısalığında NMES kullanılabilir. Uzun stimulasyon süreleri ile kontraktürde çözülme gözlenebilir. Günlük stimulasyon süresi, tedavi programı uzunluğu ve limitasyon derecesi ile kontraktürün çözülme miktarı ilişkilidir. NMES in aktif tekniklere ek olarak kullanılması ile iyi sonuçlar alınmaktadır. Küçük çocuklarda irritasyon nedeniyle kullanım zorluğu yaşanmaktadır. Literatüre baktığımızda elektroterapi ve JIA lı hastalardaki etkinliği yönünde kanıta dayalı çalışmalara rastlanmamaktadır. Dolayısıyla, bu yöntemler öneri şeklinde kalmaktadır. Elektroterapi yöntemleri çocuk ve genci tedavide pasif bırakmaktadır. Günümüzün tedavi anlayışı olan hastanın aktif katılımının gerekliliği ilkesi düşünüldüğünde, kısa sureli modalite uygulamasını takiben hasta, en erken dönemde yine egzersize yönlendirilmelidir. ERGOTERAPİ Ergoterapi anlamlı ve amaçlı aktivitelerle sağlığı geliştiren kişi merkezli bir tedavi metodudur. JİA lı kişilerin günlük yaşam aktivitelerine katılımını sağlamak temel hedeftir. Kişinin ihtiyaç duyduğu veya kendinden beklenen aktiviteleri yapabilme becerisini geliştirerek veya aktiviteyi ya da çevreyi kişilerin katılımını daha iyi sağlayabilecek şekilde düzenleyerek bu amaca ulaşılır (Resim 29).

113 Resim 29. Görev odaklı aktivite çalışması örnekleri Ergoterapi programı şunları içerir: JİA lı çocukların günlük yaşam aktivitelerinde bağımsızlıklarını artırmak için giyinme, kendine bakım, mobilite ve yemek yeme gibi becerileri mevcut kapasite ile yapılabilmesine yardımcı özel yöntemlerin öğretilmesi. Aynı amaçla kendine yardım araçları ve bu araçların kullanımının eğitiminin yapılması (örneğin kavramyı zor gerçekleştiren kişiler için sapları değiştirilmiş çatal bıçak, gövde dengesi ve uzanma becerisi olmayan bir kişi için uzun saplı tutacak vb.) (Resim 30) Ev rehabilitasyonu ve ev düzenlemeleri (örneğin emniyetli ve bağımsız yaşamı kolaylaştırıcı eşyaların yeniden yerleşimi, banyo, tuvalet ve diğer odalarda eklem koruma prensiplerine göre mimari düzenlemelerin yapılması) Eklem koruma eğitimleri; ev, okul ve sosyal yaşamda ergonomik düzenlemeleri ve bağımsız hareket tekniklerinin öğretilmesi

114 Resim 30. Kendine Yardım Araçları HASTA EĞİTİMİ Hastaların günlük yaşamda işlerini gerçekleştirirken daha az enerji harcayarak, eklemlerine daha az yüklenme yaparak aktivitelerini güvenli gerçekleştirmesi için kendisine ve ailesine eğitim verilmelidir. Eklem Koruma Prensipleri Ağrıya saygı duyulmalı. Ağrı, faaliyetleri düzenlemek için bir sinyal olarak kullanılmalı. Yükü eklemlere eşit dağıtmak gerekir. Efor gerektiren aktivitelerde alternatif metotlar kullanarak zorlanmayı azaltmak. Örneğin yardımcı araç kullanımı, objelerin ağırlıklarını azaltmak gerekir. Eklemleri kendilerine uygun stabil anatomik ya da fonksiyonel planda kullanmak önemlidir. Deformiteye yol açabilecek zorlayıcı pozisyonlardan uzak durmak gerekir. Aynı pozisyonda uzun süre durmaktan kaçınılmalıdır. Çok sert kavramalardan uzak durulmalıdır. Kas kuvveti ve eklem hareket açıklığı korunmalıdır. Enerji Tasarrufu Teknikleri Kolay ve zor aktiviteler alternatif olarak birbirini izleyecek şekilde planlanmalı. Aktiviteler daha yavaş yapılmalı.

115 Çevre uygun ergonomik yaklaşımlarla düzenlenmeli. KAYNAKLAR 1. Altan L, Korkmaz N, Bingol Ü, Gunay B. Effect of Pilates Training on People With Fibromyalgia Syndrome: Pilot Study. Arch Phys Med Rehabil 2009;90(12): Altan L, Korkmaz N, Dizdar M, Yurtkuran M. Effect of Pilates training on people with ankylosing spondylitis. Rheumatol Int 2012;32(7): Bird ML, Hill KD, Fell JW. A Randomized Controlled Study Investigating Static and Dynamic Balance in Older Adults After Training With Pilates. Arch Phys Med Rehabil 2012;93(1): Epps H, et al. Is hydrotherapy cost-effective? A randomised controlled trial of combined hydrotherapy programmes compared with physiotherapy land techniques in children with juvenile idiopathic arthritis. Health technology assessment, (39): Exercise as a mean to control low-grade systemic inflammation. Mathur, N. and B.K. Pedersen, Mediators of inflammation, : p Gerber LH. Exercise and arthritis. Bull Rheum Dis 1990; 39: Gokce I, Demirkaya E. New Treatment Strategies in the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis. Turk J Rheumatol 2011; 26: Gualano B, Pinto AL, Perondi MB, Roschel H, Sallum AM, Hayashi AP, Solis MY, Silva CA. Therapeutic effects of exercise training in patients with pediatric rheumatic diseases. Rev Bras Reumatol Sep-Oct; 51(5): Haley SM, Coster WJ, Ludlow LH, Haltiwanger JMA, Andrellos PJ.Pediatric Evaluation of Disability Inventory Version. 1.0 Score Form Boston University, Hammond A. Rheumatology evidence based practice for physiotherapist and occupational therapist. Ed. Krysia Dziedzic, 11. Holden M. Virtual environments for motor rehabilitation: review. Cyberpsychol Behav 2005; 8(3): Jebsen RH, et al. An objective and standardized test of hand function. Arch Phys Med Rehabil, (6): p

116 13. Kasapçopur Ö, Özdoğan H, Arısoy N. Çocukluk çağı romatizmal hastalıklarında ayırıcı tanı. Klinik Gelişim 2006; 18: Klepper SE. Effects of an eight-week physical conditioning program on disease signs and symptoms in children with chronic arthritis.. Arthritis Care Res 1999; 12: Klepper SE. Exercises in Pediatric Rheumatic Diseases.. Curr Opin Rheumatol 2008; 20: Küçükçakır N, Altan L, Korkmaz N. Effect of Pilates exercises on pain, functional status and quality of life in women with postmenopausal osteoporosis. J Bodyw Mov Ther 2013;17(2): Lelieveld OT, Armbrust W, Geertzen JH, de Graaf I, van Leeuwen MA, Sauer PJ, van Weert E, Bouma J. Promoting physical activity in children with juvenile idiopathic arthritis through an internet-based program: results of a pilot randomized controlled trial. Arthritis Care Res (Hoboken) May;62(5): Lelieveld OT, Armbrust W, van Leeuwen MA, Duppen N, Geertzen JH, Sauer PJ, van Weert E Physical activity in adolescents with juvenile idiopathic arthritis.. Arthritis Rheum Oct 15;59(10): Long AR, Rouster-Stevens KA. The role of exercise therapy in themanagement of juvenile idiopathic arthritis Curr Opin Rheumatol. 2010; 22: Matijevic V, Secić A, Masic V, Sunic M, Kolak Z, Znika M. Virtual reality in rehabilitation and therapy. Acta Clin Croat 2013; 52(4): Mendonça TM, Terreri MT, Silva CH, Neto MB, Pinto RM, Natour J, et al. Effects of Pilates Exercises on Health-Related Quality of Life in Individuals With Juvenile Idiopathic Arthritis. Arch Phys Med Rehabil 2013;94(11): Özdoğan H, Ruperto N, Kasapçopur Ö, et al. The Turkish version of childhood health assesment questionnariaes (CHAQ) and the child health questionnarie. Clin Exp Rheumatol 2001; 19: Petty RE, Cassidy JT. In: Cassidy JT, Petty RE Juvenile idiopathic arthritis., editor. Textbook of Pediatric Rheumatology. WB Saunders Company; pp

117 24. Philpott J, Houghton K, Luke A. Physical activity recommendations for children with specific chronic health conditions: Juvenile idiopathic arthritis, hemophilia, asthma and cystic fibrosis. Paediatr Child Health Apr;15(4): Ruperto N, Ravelli A, Pistorio A, Malattia C, Cavuto S, Gado- West L, et al. Cross-cultural adaptation and psychometric evaluation of the Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) and the Child Health Questionnaire (CHQ) in 32 countries: review of the general methodology. Clin Exp Rheumatol 2001; 19: Singh-Grewal D, Schneiderman-Walker J, Wright V, Bar-Or O, Beyene J, Selvadurai H, et al The effects of vigorous exercise training on physical function in children with arthritis: a randomized, controlled, single-blinded trial.. Arthritis Rheum 2007; 57: Stewart, L.K., et al., The influence of exercise training on inflammatory cytokines and C- reactive protein..medicine and science in sports and exercise, (10): p Takken T, Van Der Net J, Kuis W, Helders PJ. Aquatic fitness training for children with juvenile idiopathic arthritisrheumatology (Oxford) 2003; 42: Tarakci D. Pediatrik Rehabilitasyonda Oyun Konsolları ile Sanal Gerçeklik Uygulamaları. Turkiye Klinikleri Journal of Physiotherapy and Rehabilitation-Special Topics, 2015, 1.1: Ünal E, Atasavun Uysal S, Kısacık(Dizmek) P, Bilginer Y, Çelebi Tayfur A, Özen S. Does effect clinical Pilates therapy on daily living activities and motor function in children with juvenile idiopathic arthritis in two weeks? A pilot study. Ann Rheum Dis 2012;71(3): Ünal E. Edibe Ünal, ed.romatizmal Hastalıklarda Biyopsikososyal Model: Bilişsel Egzersiz Terapi Yaklaşımı(BETY). 1st ed. Ankara, Pelikan Yayıncılık; Yakut(Ünal) E, et al. The role of Pilates exercises in patients with osteoarthritis: a pilot study. Turkish J.Physiotherapy Rehab. 2006;17(2):51-61

118 Bölüm VI Jüvenil sistemik lupus eritematosuz 5.1. Juvenil sistemik lupus eritematosus Juvenil sistemik lupus eritematosus, çeşitli organlarda inflamasyon ve hasar ile sonuçlanan, immun kompleks oluşumu ve immun disregulasyon ile karakterize multisitemik otoimmun bir hastalıktır. Hastalığın patogenezinde nükleik asit bağlayıcı antijenlere karşı tolerans kaybı vardır ve bunlara karşı otoantikorlar oluşur. Başlangıcı hastaların %15-20 sinde 18 yaş altındadır. Puberte öncesinde sonrasında kızlarda daha fazla görülür ( K/E:4/3 ve 4/1). Prevelansı ve insidansı etnik yapıya göre değişiklik göstermekle birlikte sırasıyla en 4-250/ ve 6-30/ olarak bildirilmiştir. SLE multifaktöriyel bir hastalıktır. Hormonal, immünolojik, çevresel (ilaçlar, UV ışınlar ve bazı enfeksiyöz ajanlar özellikle EBV) ve genetik faktörler gelişiminde rol oynar. Tek yumurta ikizlerde SLE yüksek bir uyum oranı (%14-57) olması, SLE li hastalarının yakınlarında artmış otoantikor veya hastalık riski (%5-12) ve Lupuslu anne çocuklarının %75 sinde pozitif ANA testi olması hastalığın genetik geçişlerine ait kanıtlardır. SLE genetik yatkınlığını araştırmak üzere yapılan, tüm genom çalışmalarında (Genome-wide association studies (GWAS) yaklaşık olarak 45 gen lokusunda polimorfizm olduğu gösterilmiştir. SLE de temelde immun sistemin düzenleyicilerinde anormallikler vardır. Bunlar, self toleransın kaybı ve otoimmunite cavabının başlamasıdır Adaptif immunite ve doğal immunite birbirileriyle karşılıklı etkileşimlere girerek hastalık patogenezinde rol oynarlar. Doğal immunite hücrelerinden salgılanan Tip 1 interferon, sistemik otoimmun hastalıkların ortaya çıkışı ve kazanılmış immunitenin aktivasyonundan sorumludur. SLE da ortaya çıkan öze tepkili lenfosit CD4 aktivasyonu vardır. Bunların yaşam süresi uzundur (öze tepkili CD4 de apopitoz azalmıştır). CD8 yaşam süresi kısalmıştır (Apoptoz artmıştır). B hücre sayısı artmış (hafif) ve aktiftir (IL10,IL6 ). B hücrelerde intrensek bozukluk yoktur sadece eksojen antijenlere antikor yanıtı azalmıştır. T bağımlı antikor yanıtında etkin B hücre sunumu CD40 ekspresyonu artması ve uzaması nedeniyle artmıştır (kostimulator). Aynı zamanda B hücre kaynaklı otoantikorların dendritik hücreyi aktive ederek INF üretimini artırdığı gösterilmiştir. SLE tanısında birinci aşama kuşku duymaktır. Klinik kuşku duyulan hastada serolojik incelemelere başvurulmalıdır. Klinik tanı kriterlerinde söz birliği yoktur. Amerikan Romatoloji Derneği (ACR) Kriterleri yaygın olarak kullanılır (11 kriterden 4 ünü bulunması) (Tablo 1). Erken dönemdeki ve atipik başlangıçlı hastalar bu kriterleri taşımayabilir (Tanı için mutlaka bu 4/11 gerekli değildir). Ayrıca ACR kriterlerinin yeni düzenlenmesi ile geliştirilen SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics) kriterleri tanı için kullanılabilir (Tablo 2). Bu sınıflamaya göre, en az bir klinik ve bir immünolojik kriter dahil olmak üzere, dört ya da daha fazla kriterin aynı anda mevcut olması durumunda ve diğer nedenler de ekarte edildiğinde SLE tanısı konulabilir.

119 Klinik Bulgular: Hastalarda sıklıkla ateş, yorgunluk, anoreksi, kilo kaybı, alopesi gibi spesifik olmayan yakınmalar vardır. Cilt bulgularından eritemli, palpabl, non pruritik ve skar bırakmayan kelebek şeklinde döküntü ve fotosensitif döküntü sıklıkla görülür (%60-85) (resim Ia). Alın bölgesi ve skalpta yerleşen ve skar bırakan diskoid döküntü ise erişkinden farklı olarak daha az sıklıkla görülmektedir (%10). Hastalarda görülebilen diğer cilt bulguları şunlardır: Büllöz lupus, alopesi, raynaud fenomeni, palmar, plantar veya periungual eritem, livedo retikülaris, ağız içi lezyonlar (Resim IIb) ve vaskülitik döküntüler (dijital ülser gibi). Hastaların yaklaşık %80 ninde ağrısız ya da minimal ağrılı non eroziv poliartrit mevcuttur. Artralji de sıklıkla görülür, yaygın ağrı sendromunun komponenti olarak gece ağrıları veya gündüz halsizlik ve yaygın ağrı şeklinde olabilir. Ayrıca yaygın myalji, ve kullanılan ilaçlara bağlı olarak avasküler nekroz da görülebilir.

120 Hem santral hem de periferik sinir sisteminde çeşitli bulgular ortaya çıkabilmekteir. Bunlardan sıklıkla baş ağrısı, nöbet, psikoz görülürken, pseudotümör serebri, tromboz, aseptik menenjit, transvers myelit ve kişilik değişklikleri de karşımıza çıkabilir. Renal tutulum, tüm juvenil SLE hastalarının %50-75 inde çoğunlukla hastalığın ilk 2 yılı içinde ortaya çıkar. Klinik bulguları hafif proteinüriden son dönem böbrek yetmezliğine kadar çeşitli derecelerde olabilir. Bu klinik bulgular her zaman biyopsi bulguları ile körele değildir. SLE sıklıkla glomerülleri daha nadiren de interstisyumda tutulum yapar. Histopatolojik olarak ışık mikroskobi bulgularına dayanılarak yapılan sınıflandırmada lupus nefriti 6 evreye ayrılır (bkz tablo). Evre 3 (fokal proliferatif) ve 4 (diffüz proliferatif) lezyonlar daha sık görülen (hastaların %80 ninde) ve ağır bulgulardır. Bu hastalar son dönem böbrek yetmezliği için ciddi risk oluşturduklarından aggresif immunsupresif tedavi ile tedavi edilmelidir. Hematolojik tutulum, hastalarda sık görülür. Anemi, lokopeni özellikle lenfopeni, trombositopeni ve antifosfolipid sendromu (%40) görülebilir. Gastrointestinal sistem bulguları hastalığa ya da ilaçalara bağlı olarak ortaya çıkabilir, hastaların %25-40 ında bildirilmiştir. Kardiyopulmoner sistem bulgularından, serozit (perikardit ve /veya plörit) hastaların üçtebirinden fazlasında görülmektedir. Ayrıca myokardit, endokardit ve pulmoner hemoraji de görülebilen nadir bulgulardandır. Laboratuvar Bulgular Klinik bulguların varlığında laboratuvar testler tanıyı desteklemek ve doğrulamak için kullanılır. Hastaların %95 inden fazlasında ANA testi pozitiftir. ANA testinin sensitivitesi yüksek (>%95) ancak spesifitesi düşüktür (%36). Bununla birlikte sağlıklı çocukların %10 undan fazlasında ANA testi pozitifliği saptanmıştır. Hastalık aktivitesinin objektif olarak değerlendirilmesi için kullanılan iki yöntem vardır. SLE hastalık akitivite indeksi (SLEDAI) ve British Isles Lupus Değerlendirme Grubu (BILAG) skoru. Bu ölçüm araçları ağır hastalık aktivitesini orta ve hafif formundan ayırabilmektedir. İdeal tedavi, hastalık aktivitesini kontrol edebilmeli, uzun dönemde hasardan korumalı ve büyüme, üreme ve enfeksiyonlar açısından düşük risklere sahip olmalıdır. SLE nin etkin tedavisinde erken ve aggresif immunsupresyon temeldir. Başlangıç olarak hastalık aktivitesi gerileyene kadar 6-12 aylık yoğun immunsupresif tedavisi ardından hastalığı ve alevlenmeleri kontrol atında tutabilen uzun süreli devam tedavisi yapılmalıdır. Başlangıç Tedavisi: Yoğun doz steroid tedavisi ardından yüksek doz oral steroid tedavisine ek olarak hastalık aktivitesine göre DMARD eklenir. Steroidsiz tedavi protokolleri çocuk lupus hastalarında henüz deneme aşamasındadır. Hayatı tehdit eden organ (nörolojik, renal veya sistemik vaskülit) tutulumlarında intravenöz siklofosfamid ile 6 aylık tedavi rejimi uygulanır. Mikofenolat mofetil

121 (MMF), eşit etkinlik ve daha az yan etkisi olması nedeniyle özellikle sınıf 3, 4 lupus nefritinde bu tedaviye alternatif olabilir. Orta şiddette hastalık aktivasyonunda steroid tedavisine ek olarak MMF ya da azatiopürin (AZA) kullanılabilir. Hızla ilerleyen yaşamı tehdit eden bir hastalık durumunda plazmaferez kullanılabilir. Siklofosfamid ve steroid tedavisinin yanıtı beklenirken kısa süreli intravenöz immunglobulin tedavisi (IVIG) kullanılabilmektedir. Devam Tedavisi: Steroid azaltma rejimine ek olarak hastayı steroid toksisitesinden korumak için AZA ya da MMF gibi hastalık modifiye edici tedaviler kullanılır. Eğer kas iskelet sistemi bulguları ağırlıktaysa metotreksat tercih edilebilir. Hastalık Alevlenmelerinin Tedavisi: Alevlenme durumu önceden belirlenmeli ve ortaya çıkan hastalık bulgularının şiddetine göre agresif olarak tedavi yapılmalıdır. Başlangıç tedavisine dirençli hastalarda rituximab ikinci seçenek olarak önerilmektedir. Otolog kök hücre nakil tedavisi mortalitesi çok yüksek olan tüm tedavilere dirençli olgularda uygulanabilir. Adjuvan Tedaviler: Adjuvan ilaçlar, steroid toksisitesini azalttırlar ve hastalık kontrolünü arttırılırlar. hidroksiklorokin (HQK), alevlenme riskini azaltması özelliği yanı sıra, antitrombotik ve anti lipidemik özellikleri nedeniyle de tüm hastalarda kullanılmalıdır. Antifosfolipid sendromunda ve aspirin kullanılmasına rağmen antikor (lupus antikoagülan, anti kardiyolipin, antifosfolipid) pozitifliği olan hastalarda heparin ve /veya warfarin kullanılmalıdır. Hipertansiyon ve proteinüri varlığında renal koruyucu olarak anjiotensin inhibitörleri önerilmelidir. Immunsupresif kullanan hastalarda canlı aşılar haricinde Pnomokok ve yıllık influenza dahil olmak üzere tüm aşılar tamamlanmalıdır. SLE tedavisinde kullanılan ilaçlar ayrıntılı olarak aşağıda sunulmuştur: UV koruma: UV-A ve UV-B ışınlardan yüksek koruma faktörlü (>55) güneş koruyucu ile korunma sağlanması: fotosensitivite, halsizlik ve hastalık aktivasyonunu engeller. D vitamini desteği: hastaların D vit düzeyleri periyodik olarak kontrol edilmeli ve gerekli durumlarda desteklenmeli Hidroksiklorokin: Intraendozomal Ph atışı yaparak endozom fonksiyonlarında düzelme sağlar. Otoantijen sunumunda azalma. Endozomal Toll-like reseptor (TLRs) aktivasyonun inhibisyonu ve interferon α (IFN α) üretiminde azalma

122 CD4+ T hücre uyarımı ve proinflamatuvar sitokin salınımında azalma Özellikle konsitusyonel (halsizlik ve ateş) yakınmalar, kas iskelet sistemi, cilt ve hafif ploritik yakınmalarda etkilidir. Remisyonun sürdürülmesi, majör organ tutulumları (böbrek ve SSS) olan hastalarda hastalık aktivasyonundan korunma ve steroid dozunun azaltılmasında etkilidir. Antitrombotik ve anti lipemik etkisi vardır. Steroide bağlı osteoporozdan korunma sağlar. Yan etki ve izlem: Gastrointestinal sistem, dermatolojik reaksiyon baş ağrısı görülebilir. Nadiren psikoz, konvulsiyon, nöropati, myopati ve retinal toksisite görülebilir. Tedavi öncesi ve her 6-12 ayda bir göz taraması yapılmalıdır (ACR önerisi). Glukokortikoid : Doz ve süre hastalık şiddeti ve organ tutulumuna göre değişir. Orta şiddette SLE (kas iskelet ve cilt tutulumu diğer tedavilere yanıt vermiyorsa ) o oral prednisolon mg/kg Ilımlı şiddete SLE (ploroperikardit ya da hematolojik tutulum) o oral prednisolon 0.5 mg/kg Ağır şiddette SLE (Renal, SSS tutulum ve sistemik vaskülit) o oral prednisolon mg/kg ya da iv metilprednisolon (1g ya da 15mg/kg* 3 gün) Metotreksat: Eklem ya da cilt tutulumu olan hastalarda hastalık aktivitesinin ve steroid dozunun azaltılabilmesi için kullanılabilir. Azatiopürin: Pürin analoğu olup, nükleik asit sentezini azaltarak hücresel ve humoral immun fonskiyonları etkiler. Artrit, serozitve mukokutanöz bulguları olan hastalarda etkilidir. Ayrıca orta şiddette nefriti olan hastalarda ilk 6 ay siklofosfamid tedavisi sonrası kullanılabilir. Yan etki ve izlem: kemik iliği supresyonu, GIS intoleransı, hipersensitivite, hepatotosisite olabilir. Tedavi süresince tam kan sayımı ve karaciğer fonksiyon testleri izlenmelidir. Siklofosfamid: Hücre içinde DNA ve DNA ilişkili proteinlerin ilişkisini ve DNA replikasyonunu inhibe ederek hücre ölümüne yol açan alkilleyici bir ajandır. Yüksek doz kortikosteroid ile kombine kullanımı hayatı tehdit eden organ tutulumlarında (nefrit, nöropsikiyatrik ve sistemik vaskülit) standart tedavi yöntemidir. Sık olarak kullanılan protokol, intravenöz olarak g/m2 /ay ve ardından 3 ayda bir olacak şekilde toplam 2 yıllık tedavidir. Bunun dışında Eurolupus protokolü olarak bilinen 500 mg /2 hafta da bir 3 ay sonrasında azatotiopürin ile devam tedavisidir. Her iki protokolün karşılaştırıldığı çalışmada mortalite, renal fonksiyon ve SLE hasar indekslerinde herhangi bir farklılık bulunmamıştır. Oral siklofosfamid tedavisinin intravenöz tedaviye göre daha etkinliği düşük olarak bildirilmiştir.

123 Yan etki ve izlem: Ağır enfeksiyon, alopesi, malignite (lenfoma ve mesane karsinomu) ve infertilite yan etkilerşi arasındadır. Uygulama esnasında 2merkaptoetanolsülfat sodyum (mesna) verilmesi mesane hasar riskini azalttığı gösterilmiştir. Mikofenolat Mofetil: Inozin monofosfat dehidrogenaz enzimini inhibe ederek pürin sentezini azaltır böylece aktif T ve B hücre proliferasyonunu ve bu hücrelerde adezyon moleküllerinin ekspresyonunu inhibe ederek inflamasyonlu organlara lenfosit akımını azaltır. Lupus nefritinde steroidle kombine olarak 1-3 g/gün oral uygulanmaktır. Yapılan meta analizlerde indüksiyon tedavisinde mikofenolatın, siklofsmide benzer etkinliği olduğu ancak üstünlüğü olmadığı gösterilmiştir. Buna karşın azatiopürin ile yapılan çok merkezli çift kör çalışma sonucunda indüksiyon sonrası mikofenolatın lupus nefritlerine tedavi yanıt ve relapslardan korunmada azatiopürine üstün olduğu gösterilmiştir (P = 0.003) (26).ACR tedavi önerilerinde lupus nefritinin indüksiyonunda CYC ya da MMF, devam tedavisinde ise MMF ya da AZA tedavisi önerilmektedir. CARRA nın 2012 yılında çocukluk dönemi proliferatif lupus nefritinde tedavi önerisi olarak başlangıç tedavisi olarak steroid (oral/iv/po+iv) ile kombine Mikofenolat ya da İVCYC (6 ay) bildirilmiştir. Yan etki: Bulantı, karın ağrısı, diyare, kemik iliği suresyonu ve enfeksiyonlar. Hedefe yönelik tedaviler: B hücrenin SLE patogenezinde santral rolü nedeniyle ilk olarak B hücre hedefli tedaviler geliştirilmiştir (21). Anti T hücre kostimulasyon molekülü ya da anti sitokin tedaviler SLE hastalığının tedavisinde henüz çalışmalar düzeyinde kullanılmaktadır. Belimumab: Hücre yüzeyine bağlı ve serbest BAFF (B hücre aktive edici faktör) molekülüne karşı geliştirilmiş tam humanize monoklonal antikordur. Erişkin ANA ve ds DNA pozitif ağır hastalık aktivitesi olan hastaların tedavisinde FDA tarafından onaylanmıştır. Onaylanan doz şeması 10mg/kg/2 hafta ara ile ilk 3 doz sonrasında, 4 haftada bir verilmektedir. Hafif enfeksiyonlar, diyare ve baş ağrısı yan etkileri arasında bildirilmiştir. Tedavi uygulanan hastalarda plasebo grubuna göre anlamlı olmayan düzeyle infüzyon reaksiyonu saptanmıştır (%16 ya karşın %14). Çocukluk dönemi lupus tedavisi için klinik çalışmalar devam etmektedir (NCT ). Rituximab: Matür B hücrede eksprese edilen CD20 molekülüne karşı geliştirlmiş kimerik monoklonal antikordur. Rituximab, periferik sirkülasyonda bulunana matür B hücreleri inaktive etmektedir, kemik iliğinden olan üretime etkisi yoktur. Yapılan çok sayıda geniş hasta katılımlı çalımalarda nefritli ya da nefritsiz lupus hastalarında etkinliği gösterilmiştir. Ancak SLE hastalığında henüz onay almamıştır. Buna karşın, dirençli hastalarda (özellikle sitopeni, nefrit, nöropsikiyatrik lupus) 375mg/m2/hafta olacak şekilde 4 hafta steroid ve diğer immunsupresif ajanlarla kombine kullanılabilmektedir. Hastaların %10 nunda ağır nötropeni ve enfeksiyon bildirilmiştir.

124 İntravenöz immunglobulin: Immunmodulasyon özellikleri nedeniyle SLE tedavisinde kullanılan bir ajandır. Özellikle artrit, trombositopeni, nöropsikiyatrik lupus, myokardit, lupus nefritinde etkinliği gösterilmiştir. Kontrollü çalışma olmadığından ilk tedavi seçenekleri arasında yer almamakla birlikte tedaviye dirençli, enfeksiyonlu ya da makrofaj aktivasyon sendromlu hastalarda yaralı olduğu gösterilmiştir. Plazmaferez: Lupus nefriti tedavisinde kullanımı sınırlı olup, eşlik eden trombotik trombositopenik purpura ya da katastrofik antifosfolipid anttikor sendromu durumlarında önerilmektedir. Tedavide kullanılan ilaç dozları İlaç Prednisolon İV MP HQK AZA Mtx MMF Siklofosfamid Siklosporin IVIG Rituximab Doz mg/kg/gün 10-30mg/kg/doz*3 gün 3-5 mg/kg/gün (maks 400mg) 0,5-2,5 mg/kg/gün 10-15mg/m2/hafta 1,2-2 g/m2 (iki dozda) İv mg/m2/ay 2,5-5 mg/kg/gün 400mg/kg/doz* 5 doz 375mg/m2/hafta*4 doz

125 SLE tedavi algoritması Lupus nefriti Sınıflama:

126 Lupus Nefriti Tedavi Algoritması Proliferatif Lupus Nefriti Kaynaklar 1. Petty RE, Cassidy JT. Systemic lupus erythematosus. In: Cassidy JT, Petty RE, editors. Textbook of paediatric rheumatology.philadelphia: WB Saunders; p

127 2. Watson L, Leone V, Pilkington C, et al. Disease activity, severity, and damage in the UK Juvenile-Onset Systemic Lupus Erythematosus Cohort. Arthritis Rheum 2012;64: Kurahara DK, Grandinetti A, Fujii LL, Tokuda AA, Galario JA, Han MJ, et al. Visiting consultant clinics to study prevalence rates of juvenile rheumatoid arthritis and childhood systemic lupus erythematosus across dispersed geographic areas. J Rheumatol. 2007;34: Kamphuis S, Silverman ED. Prevalence and burden of pediatric-onset systemic lupus erythematosus. Nature Reviews Rheumatology 2010;6: Pons-Estel GJ, Alarcón GS, Scofield L, Reinlib L, Cooper GS. Understanding the epidemiology and progression of systemic lupus erythematosus. Seminars in Arthritis and Rheumatism 2010;39: Midgley A, Watson L, Beresford MW. New insights into the pathogenesis and management of lupus in children. Arch Dis Child Jun;99(6): Tan EM, Cohen AS, Fries JF, et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982;25: Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997;40: Petri M, Orbai AM, Alarcon GS, et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2012;64: Bombardier C, Gladman DD, Urowitz MB, et al. Derivation of the SLEDAI. A disease activity index for lupus patients. The Committee on Prognosis Studies in SLE. Arthritis Rheum 1992;35: Isenberg DA, Rahman A, Allen E, et al. BILAG Development and initial validation of an updated version of the British Isles Lupus Assessment Group s disease activity index for patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford) 2005;44: Condon MB, Ashby D, Pepper RJ, et al. Prospective observational single-centre cohort study to evaluate the effectiveness of treating lupus nephritis with rituximab and mycophenolate mofetil but no oral steroids. Ann Rheum Dis 2013;72: Moore RA, Derry S. Systematic review and meta-analysis of randomised trials and cohort studies of mycophenolate mofetil in lupus nephritis. Arthritis Res Ther 2006;8:R Appel GB, Contreras G, Dooley MA, et al. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 2009;20: Camara I, Sciascia S, Simoes J, et al. Treatment with intravenous immunoglobulins in systemic lupus erythematosus: a series of 52 patients from a single centre. Clin Exp Rheumatol 2013;32:41 7.

128 16. Podolskaya A, Stadermann M, Pilkington C, et al. B cell depletion therapy for 19 patients with refractory systemic lupus erythematosus. Arch Dis Child 2008;93: Alchi B, Jayne D, Labopin M, et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for systemic lupus erythematosus: data from the European Group for Blood and Marrow Transplantation registry. Lupus 2013;22: Akhavan PS, Su J, Lou W, et al. The early protective effect of hydroxychloroquine on the risk of cumulative damage in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2013;40: Lee SJ, Silverman E, Bargman JM. The role of antimalarial agents in the treatment of SLE and lupus nephritis. Nature Rev Nephrol 2011;7: Hunt BJ. Pediatric antiphospholipid antibodies and antiphospholipid syndrome. Semin Thromb Hemost 2008;34: Xiong W, Lahita RG. Pragmatic approaches to therapy for systemic lupus erythematosus. Nat Rev Rheumatol Feb;10(2): Houssiau, F. A. et al. Immunosuppressive therapy in lupus nephritis: the Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophosphamide. Arthritis Rheum. 46, (2002). 23. Houssiau, F. A. et al. The 10-year follow-up data of the Euro-Lupus Nephritis Trial comparing low-dose and high-dose intravenous cyclophosphamide. Ann. Rheum. Dis. 69, (2010). 24. Ginzler, E. M. & Aranow, C. Mycophenolate mofetil in lupus nephritis. Lupus 14, (2005). 25. Kamanamool, N. et al. Efficacy and adverse events of mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction therapy of lupus nephritis. Medicine 89, (2010) 26. Sundel R, Solomons N, Lisk L, Aspreva Lupus Management Study G. Efficacy of mycophenolate mofetil in adolescent patients with lupus nephritis: evidence from a twophase, prospective randomized trial. Lupus 2012;21: Hahn, B. H. et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res. 64, (2012). 28. Mina R, von Scheven E, Ardoin SP, et al. Consensus treatment plans for induction therapy of newly diagnosed proliferative lupus nephritis in juvenile systemic lupus erythematosus. Arthritis Care Res 2012; 64: Wallace, D. J. et al. Safety profile of belimumab: pooled data from placebo-controlled phase 2 and 3 studies in patients with active systemic lupus erythematosus. Lupus 22, (2013). 30. Arnal, C. et al. Treatment of severe immune thrombocytopenia associated with systemic lupus erythematosus: 59 cases. J. Rheumatol. 29, (2002).

129 31. Papo, T. et al. The sprectrum of reactive hemophagocytic syndrome in systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol. 26, (1999). 32. Punaro MG. The treatment of systemic lupus proliferative nephritis.pediatr Nephrol Nov;28(11): Bölüm VII. Juvenil Dermatomyozit TANI Juvenil dermatomiyozit, karakteristik deri bulguları olan inflamatuvar bir miyopatidir. Hem çocuklarda hem de erişkinlerde nadir olarak rastlanan bir bağ dokusu hastalığıdır. Etiyolojisi tam olarak bilinmemekle birlikte çevresel ve genetik faktörler suçlanmaktadır. İlk olarak 1975 yılında Bohan ve Peter isimli araştırmacılar hastalığın tanısı ve polimiyozitten ayrımı için kriterler belirlemişlerdir. Son yıllarda manyetik rezonans görüntülemenin (MRG) de kas tutulumunu göstermede sağladığı katkılardan ve invaziv olmayan bir yöntem olmasından dolayı Modifiye Peter ve Bohan kriterleri kabul görmüştür (Tablo 1). Bu 6 kriterin 5 tanesi kas tutulumu ile ilişkili iken biri cilt tutulumunu yansıtır ve dermatomiyozit tanısı için şarttır. Bununla birlikte, vaskülitin eşlik ettiği bağ dokusu hastalıkları olan sistemik lupus eritematozus, mikst bağ dokusu hastalığı, spondiloartropatiler ve Sjögren sendromunun da inflamatuvar miyopatiye yol açabileceği bilinmektedir. Bu yüzden kesin JDM tanısı konabilmesi için inflamatuvar miyopati yapabilen diğer hastalıklar dışlanmalıdır. Jüvenil DM diyebilmek için hastalığın 16 yaşta başlaması gerekir. Tablo 1. Modifiye Bohan ve Peter kriterleri Jüvenil dermatomiyozit Jüvenil polimiyozit Karakteristik döküntü + - Simetrik proksimal kas güçsüzlüğü + + Kas enzimlerinde yükselme + + Kas biyopsi histopatolojisi + + MRG de miyozit bulguları + +

130 Elektromiyografik değişiklikler: + + inflamatuvar miyopati JDM tanısı için döküntü + en az 3 diğer kriter gereklidir. Erişkinlerde ortalama tanı yaşı 40 iken, hastalık çocuklarda sıklıkla 5 14 yaşları arasında başlar. Kızlarda daha sık görülür. Çocuklarda dermatomiyozitin prognozu erişkine göre daha iyidir. Erişkindekinin aksine artmış neoplazi insidansı yoktur. Modern tedavi seçenekleri hastalığın mortalitesini oldukça azaltmıştır. KLİNİK Dermatomiyozitin başlangıç semptomları akut olabildiği gibi halsizlik, iştahsızlık, düşük dereceli ateş, sıklıkla bir artraljiyi takip eden intermitan döküntü ve proksimal kas güçsüzlüğü ve ağrısı şeklinde sinsi olabilir. Çocuklarda klinik çoğunlukla sinsidir ve proksimal kasların tutuluşuyla başlar. Tablo 2 de JDM in en sık görülen başlangıç bulguları sunulmaktadır. Tablo 2. Juvenil dermatomiyozitin başlangıç semptomları Semptomlar % Kas güçsüzlüğü 100 Döküntü 100 Kas ağrısı 72 Ateş 65 Yutma güçlüğü 45 Karın ağrısı 37 Artrit 36 Cilt altı kalsifikasyon 22 Cilt Bulguları

131 Tanı konulmasına en yardımcı özelliği tipik cilt bulgularıdır. Hastalığın primer cilt lezyonları simetrik dağılımlı, erguvani renkli maküler eritem şeklinde başlar. Özellikle üst göz kapakları, malar bölgeler, burun kemeri, nazolabial kıvrımlar, boyun ve göğüs ön duvarındaki V açıklıkları, diz / dirsek / metakarpofalangeal / proksimal interfalangeal eklemlerin ekstansör yüzeyleri ve periungual alanlar cilt lezyonlarının tercih ettiği bölgelerdir. Hastalık ilerledikçe döküntüler endurasyon gösterebilir veya telenjiektazi ve pigment değişikliklerinin eşlik ettiği atrofik bir hal alabilir. Hastalığın patognomonik bulgusu Gottron belirtisi ve papülleridir (Resim IV). Gottron papülleri, dorsal interfalangeal, metakarpofalangeal, dirsek veya diz eklemleri üzerinde görülen morumsu, eritematöz papüllerdir. Dermatomiyozitli hastaların % 70 inde görülürler. Gottron belirtisi ise Gottron papülleri ile aynı yerleşimli simetrik, soyulma göstermeyen, sıklıkla atrofik, morumsu eritematöz makül veya plakları tanımlar. Göz kapaklarının üzerinde belirgin olan ama burun kökü ve nazolabial çizgiye dek uzanabilen menekşe renginde veya heliotropik döküntü hastalık için karakteristik bir bulgudur (Resim IIb). Hastaların %50-90 ında periorbital eritem ve ödem veya göz kapağında kapiller telanjiektazi bulunabilir. Hastalığın aktivitesi kontrol altına alındıktan sonra bile telanjiektaziler devam edebilir. Dermatomiyozit için karakteristik bir başka bulgu ise tırnak çevresindeki telenjiektazilerdir. Omuzlar, sırtın üst kısmı ve kollar üzerinde görülen, boyuna ve gövde üst kısmına V şeklinde yayılan eritematöz, poikilodermatöz döküntü Şal belirtisi/v-belirtisi olarak adlandırılır. Hastalığın döküntüleri fotosensitif ve tekrarlayıcıdır. Güneş ışınına maruz kalındığında daha kötüleşir. Döküntüler sıklıkla kaşıntılıdır ve bu nedenle uyku bozukluğuna yol açabilir. Bazen kas enzimleri yüksekliği olmadan da dermatomiyozit döküntüleri görülebilir (Amiyopatik dermatomiyozit). Travmaya maruz kalan bölgelerde (kalçalar, dirsekler, diz, vs.), hastalık aktivitesi ve süresi ile paralel olarak, cilt altında kalsiyum birikimi görülebilir. Kalsinozis, JDM li olguların %30-70 inde görülürken erişkin hastaların %10 unda rastlanan bir bulgudur (ResimVc). Raynaud fenomeni sıklıkla eşlik eden bir yakınmadır. Dermatomiyozitin daha ender görülen cilt bulguları Tablo 3 de sunulmuştur. Cilt bulgularının belirgin oluşu hastalığın ağırlığı hakkında bir ölçüt değildir. Deri döküntüleri çok hafif olan olgularda bile ağır miyozit görülebilir. Kas-İskelet Sistemi Bulguları Dermatomiyozitte tutulan kaslar iskelet kaslarıdır. Öncelikle omuz ve kalça eklemleri çevresindeki proksimal kaslar tutulur. Hastalar merdiven çıkmakta, oturduğu yerden kalkmakta, kollarını kaldırmakta ve saç taramakta güçlük çekerler. Kas tutulumunun en duyarlı belirleyicisi özellikle boyun fleksör kas güçsüzlüğüdür. Ayrıca hastalığın en son düzelen bulgusu olması açısından da önemlidir. Hastaların bir kısmında kasların palpasyonunda ağrı vardır, fakat bu infeksiyöz miyopatilerdeki gibi şiddetli değildir. Genellikle, hasta çocuk ekstremitelerini fleksiyona getirdiğinde daha rahat eder. Bu nedenle tanı konmakta gecikilen hastalarda kalça, diz, dirsek, el ve bileklerde fleksiyon kontraktürleri oluşabilir. Farengeal kaslar tabloya eşlik ederse disfaji ve bazen de gıda aspirasyonu gelişebilir. Bulbar kuvvetsizlik seste kalınlaşma ve

132 disfoniye, yutmaya başlarken zorlanmaya, sıvıların burundan regürjitasyonuna ve yutmadan sonra gelişen epizodik öksürük ataklarına neden olur. Proksimal kas kuvvetsizliği simetriktir. Distal kas kuvvetsizliği ancak hastaların % sinde mevcuttur. JDM li hastaların 1/3 ünde artralji ve artrit bulunur. Hem küçük hem de büyük eklemleri tutabilirse de özellikle elin küçük eklemlerinin simetrik artriti daha sık görülür. JDM artriti eroziv değildir, deformite bırakmaz. Kardiyopulmoner Bulgular Hastaların önemli bir kısmında hastalığın başlangıcında elektrokardiyogram (EKG) anormallikleri görülür ve inflamasyon kontrol altına alındıkça bu değişiklikler normale döner. Başlıca sorun aritmidir. En sık olarak asemptomatik iletim anormallikleri, özellikle de tam sağ dal bloğu EKG ye yansıyabilir. Hastalarda egzersiz dispnesi görülebilir. Ağır olgularda, interkostal kaslar ve diyafram gibi solunum kasları tutulursa solunum paralizisi gelişebilir [18], ayrıca interstisyel fibrozis görülebilir. Herhangi bir solunum yakınması olmayan hastaların bile %78 inde solunumsal kapasitenin azaldığı gösterilmiştir. Bu nedenle hastaların izleminde EKG çekilmeli, pulmoner fonksiyon testleri ve akciğerler de kontrol edilmelidir. Gastrointestinal Bulgular Sindirim sistemi ile ilgili yakınmalar hem vaskülit hem de kas işlevlerinin bozulması sonucu ortaya çıkar. Ösefageal kasların tutulumuna bağlı motilite azalması sonucu sekresyonların yutulmasında zorluk ortaya çıkabilir. Baryumlu ösefagus grafisinde genişlemiş atonik yapıların görülmesi ösefagus tutulumunu doğrular. Hastaların bir kısmında nazal, yüksek perdeli konuşma dikkati çeker. Miyozitin derecesi azaldıkça konuşma da normale döner. Çok küçük yaştaki çocuklarda JDM in başlangıcı kendini konuşma gecikmesi şeklinde gösterebilir. Nadir olarak, ağır olguların başlangıç evresinde dil kaslarının tutulmasına bağlı apraksi görülebilir. Yutma güçlüğü ve ösefageal reflü, aspirasyon pnömonisine neden olabilir. Masseter kasının tutulumu çiğneme güçlüğüne yol açar ve bu kasta oluşan atrofi yüzün şeklini değiştirir. Vaskülopati gastrointestinal yolun herhangi bir yerini etkileyerek ülserasyon, perforasyon veya kanamaya yol açabilir. Gastrointestinal sistemin yaygın vaskülitine bağlı olarak besin maddelerinin ve ilaçların emilimi bozulur. Bu da kilo kaybına yol açar. D-ksiloz testi ile GİS tutulumu doğrulanabilir. Göz bulguları Tedavi edilmeyen olgularda periorbital şişlik gelişir. Göz kapağı kenarındaki kan damarlarında genişleme sık görülen bir bulgudur ve bazen damar içi tromboz da eşlik eder. İnflamasyon belirtileri kaybolduktan sonra bile göz kapağındaki bu telanjiektaziler devam edebilir. Aktif hastalık döneminde, küçük damar tıkanıklıklarına bağlı olarak transiyent retinal eksudalar ve göz dibinde pamuk atığı lekeler ortaya çıkabilir. Bunlara bağlı olarak retinal sinir hasarı, optik atrofi ve görme kaybı oluşabilir.

133 Genitoüriner Sistem Bulguları Aktif inflamatuvar miyozitte en fazla endişe duyulan nokta hastanın bu dönemde böbrek yetmezliğine girmesidir. Dermatomiyozitte böbrek yetmezliğinin temel sebebi artmış kas yıkımına bağlı ortaya çıkan maddelerdir. Ayrıca vaskülite bağlı olarak üreteral nekroz da görülebilir. Aktif hastalık sırasında adet düzensizlikleri veya menarş gecikmesi görülebilir. Hastalığın kontrol altına alınmasıyla adetleri düzene girer. Diğer Sistem Bulguları Santral sinir sistemini etkileyen vaskülit varlığında depresyon veya hastanın duygu durumunda dalgalanmalar görülebilir. Özellikle tedavi amaçlı steroid uygulanması ile bu durum daha da belirginleşebilir. LABORATUVAR Kas enzimleri Kreatinin kinaz, aldolaz, aspartat aminotransaminaz (AST) ve laktat dehidrogenaz yükseklikleri, aktif kas inflamasyonunu gösteren değerli bulgulardır. Kretinin kinaz içlerinde en güvenilir kabul edilen enzim testidir. Bu enzimlerin hepsi birden artabileceği gibi yalnızca bir tanesinde yükselme de görülebilir. Hastalığın tanı aşamasında olduğu kadar izleminde de yararlı olurlar. Amiyopatik dermatomiyozitte kas enzimleri yüksekliği olmadan da klinik dermatomiyozit bulguları görülebilir. Elektromiyogram (EMG) İnflamatuvar miyopatilerin değerlendirilmesinde EMG duyarlı ancak özgün olmayan bir yöntemdir. EMG de insersiyonel irritabilite, istirahatte spontan aktivite, kısa ve küçük polifazik motor deşarjlar ve pozitif keskin dalgalar görülebilir. Kas biyopsisi bulguları Miyozit odakları fokal olabileceği için perkütan iğne biyopsisi her zaman kesin tanı koydurucu olmayabilir. Bu nedenle MRG eşliğinde kas biyopsisi yapmak daha sağlıklı bilgi verir. JDM e ait başlıca histopatolojik bulgular perifasiküler atrofi, yuvarlak hücre hakimiyeti, küçük damarların tıkanıklığı ve inflamasyon bulgularıdır. Histopatolojik olarak belirgin inflamasyon bulguları olmamasına rağmen vasküler lezyonların görülmesi çocukluk çağı dermatomiyozitine özgüdür. Manyetik rezonans görüntüleme (MRG)

134 Kas güçsüzlüğü, döküntü ve kas enzim yüksekliği görülen bir hastada JDM tanısı MRG de saptanan kaslardaki karakteristik değişiklikler aracılığı ile doğrulanabilir. Böylelikle kas biyopsisi ya da EMG gibi invaziv işlemlere gerek kalmayabilir. Ayrıca laboratuvar bulgularıyla klinik uyuşmadığında MRG tekniği kas içindeki inflamasyonu göstermede çok yardımcıdır [32]. Hastaların tanısal ve izlem amaçlı akciğer ve baryumlu özefagus grafilerinin çekilmesi gerekebilir. Otoantikorlar Serolojik testler tanısal amaçlı kullanılmamakla birlikte hastalığın prognozu hakkında bilgi verebilmesi açısından önem taşırlar. Hastaların %80 inde ANA pozitifliği vardır. En sık görülen antikor anti-jo1 olup hastaların ancak % 20 sinde saptanabilir. Bu hastalar akciğerde intersitisyel fibrozis, ateş, Raynaud fenomeni, makinist eli, artrit-artralji gibi bulguların yoğun olduğu klinik alt grubu oluştururlar. Anti-SRP antikor pozitifliği ile seyreden alt grup ise en kötü prognoza sahiptir ve en önemli klinik bulgusu kalp tutulumudur. Anti-Mi2 antikor pozitifliği ile seyreden grup iyi prognozlu ve klasik dermatomyozit bulguları ile seyreden gruptur. Akut faz reaktanları Hastalığın seyrinde ESH, CRP ve tam kan sayımı sıklıkla normaldir. Bu yüzden akut faz reaktanlarındaki yükseklik ile hastalığın aktivitesi ve şiddeti arasında bir ilişki yoktur! İZLEMDE KULLANILAN DEĞERLENDİRME ÖLÇÜTLERİ Jüvenil dermatomiyozit hastalarının başlangıç ve izlemlerinde kullanılan değerlendirme ölçekleri aşağıda sunulmuştur. Genel değerlendirme: Hekim global aktivite değerlendirmesi (GAS, 0-10 cm) Hasta/ebeveyn global aktivite değerlendirmesi (GAS, 0-10 cm) Kas gücü değerlendirme: Çocukluk çağı miyozit değerlendirme ölçeği (Childhood Myositis Assessment Scale-CMAS) Elle yapılan kas gücü değerlendirmesi-8 (Manuel Muscle Testing-MMT-8) Kantitatif kas testi (Quantitative Muscle Testing-QMT) Hastalık aktivitesi değerlendirme: Hastalık aktivite skoru (Disease Activity Score-DAS)

135 Miyozit hastalık aktivite değerlendirme aracı (Myositis Disease Activity assessment Tool- MDAAT) Hasar değerlendirme: Miyozit hasar indeksi (Myositis Damage Index-MDI) Hekim genel hasar değerlendirmesi (GAS, 0-10 cm) Fonksiyonel beceri ve yaşam kalitesi değerlendirme: Çocukluk Çağı Sağlık Değerlendirme Anketi (CHAQ) Kısa form 36 (SF-36) Çocuk Sağlık anketi (CHQ) Cilt tutulumu değerlendirme: Kütanöz Dermatomiyozit Hastalık Alan ve Ağrlık İndeksi (Cutaneous Dermatomyositis Disease Area and Severity Index-CDASI) Kütanöz Değerlendirme Aracı (Cutaneous Assessment Tool-CAT) Dermatomiyozit Cilt Ağırlık İndeksi (Dermatomyositis Skin Severity Index-DSSI) Skindex Yakın geçmişte PRINTO tarafından hastalara uygulanan tedaviye yanıt olup olmadığını değerlendirmek amacı ile JDM Hastalık Aktivite Çekirdek Seti geliştirilmiş ve validasyonu yapılmıştır (Tablo 3) Ayrıca çok benzer parametreler içeren Uluslar arası Miyozit Çalışma Grubu (IMACS) tarafından geliştirilen JDM Core Set de kullanılmaktadır (Tablo 4). Tablo 3. PRINTO-JDM Core Set* Değişken Hekim global değerlendirme Hasta/ebeveyn global değerlendirme Kas gücü Fonksiyonel beceri değerlendirmesi JDM hastalık aktivite değerlendirme Yaşam kalitesi değerlendirmesi Kullanılan ölçek 0-10 cm GAS 0-10 cm GAS CMAS (veya MMT-8) CHAQ DAS (veya MDAAT) CHQ Tablo 4. IMACS-JDM Core Set*

136 Değişken Hekim global değerlendirme Hasta/ebeveyn global değerlendirme Kas gücü Fonksiyonel beceri değerlendirmesi Ekstramuskuler aktivite değerlendirmesi Kas enzimleri Kullanılan ölçek 0-10 cm GAS 0-10 cm GAS CMAS (veya MMT-8) CHAQ MDAAT un ekstramuskuler bölümü CK, LDH, AST veya aldolazdan 2 si IMACS a göre düzelme tanımı: 6 parametreden en az 3 ünde > %20 düzelme olması ve 2 parametreden fazlasında > %25 kötüleşme olmaması (MMT ile değerlendirilen kas gücünde > %25 kötüleşme olmamalı!) Yine PRINTO tarafından gerçekleştirilen çok merkezli bir çalışma sonucu JDM de klinik olarak inaktif hastalık ölçütleri belirlenmiştir [39]. Belirlenen 4 ölçütün 3 ünün bulunması halinde inaktif hastalıktan söz edilebilir. PRINTO tarafından belirlenen bu ölçütler: (1) CK 150, (2) CMAS 48, (3) MMT 78 ve (4) Hekim global GAS 0.2 olmasıdır. TEDAVİ Hastaların çoğu alevlenme ve remisyonlar ile veya persistan hastalık ile seyrederken yüksek doz steroid ve/veya immünsupresif tedaviye ihtiyaç duyarlar. İnflamasyonu hızlı bir şekilde kontrol altına almak için ağızdan veya pulse metil prednizolon şeklinde verilen kortikosteroid tedavinin temel taşıdır. Kortikosteroidler kas gücü düzelinceye veya kas enzimleri normale dönünceye kadar yüksek dozda devam edilir, daha sonra kademeli olarak azaltılır. Gastrointestinal sistemi tutulmuş olan hastalarda ilaçların emilimi bozulacağından hastalık baskılanana dek intravenöz tedavi tercih edilmelidir. Kortikosteroidleri verirken sebep olabileceği myopatileri de göz önünde bulundurmak gerekir. Yanlışlıkla dermatomiyozit alevlenmesi düşünülebilir. Bu iki durum klinik olarak boyun fleksör kaslarının muayenesi ile ayrılabilir. Steroid miyopatisinde boyun fleksörleri etkilenmez! Başlangıç tedavisine metotreksat eklenmesinin büyük katkısı vardır. Dirençli olgularda azatiopirin, siklosporin, siklofosfamid, intravenöz immunglobulin, mikofenolat mofetil, rituximab tedavileri de kullanılmaktadır (Tablo 4). Hidroksiklorokin, deri bulguları olan hastalarda yararlı olabilir, ancak kas inflamasyonu üzerine etkisi çok azdır.

137 Tablo 4. Juvenil dermatomiyozitte bilimsel kanıt düzeyine göre tedavi önerileri İLAÇ DOZ YORUM KANIT DÜZEYİ KAYNAK BİRİNCİ BASAMAK TEDAVİ Prednizon Başlangıç 2mg/kg/gün PO (max: 60 mg). 2-4 hafta ara ile en az ayda azalt Günlük prednizonun hastalık süreci boyunca tedavinin temel taşı olduğu düşünülür. JDM tedavisinde kullanılmaya başlanmasıyla mortalitede ve fonksiyonel engellilikte dramatik düşüş gözlenmiştir. C, D IV metilprednizol on 30 mg/kg/gün (max: 1 gr) 3, ardından opsiyonel haftada bir kez Orta ve ağır JDM de günlük steroid tedavisine ek olarak başlangıçta kullanılır. Daha iyi kortikosteroid emilimi sağlar, hastalık aktivitesinin hızlı düzelmesine yardım eder. Ayrıca ağır yutma güçlüğü, interstisyel akciğer hastalığı ve miyokardit gibi akut ve hayatı tehdit edici durumlarda değerlidir. Hastalık alevlenmelerinde veya persistan aktivitede kullanılabilir. C, D 40, 41, 43, 44 Metotreksat 15 mg/m²/hafta veya 1 mg/kg/hafta (max: 40 mg); hangisi daha düşük ise Orta ve ağır hastalıkta steroidlere ek olarak en çok kullanılan birinci basamak tedavidir. Metotreksat ile kombine kullanıldığında steroidin etkinliği tek başına steroid kullanımından üstündür. C, D 41, 45, 46 İKİNCİ BASAMAK TEDAVİSİ Siklosporin mg/kg/gün PO bid (max:150 mg bid). Kan düzeyini 300 ng/ml tut. Avrupa merkezlerinde diğer kıtalara göre tercih edilen bir ilaçtır. Başlangıç tedavisinde ve daha çok da refrakter hastalık tedavisinde kullanılır. Siklosporin ile kombine kullanıldığında steroidin etkinliği tek başına steroid kullanımından üstündür. Yan etkileri Mtx dan C, D 40, 45, 48, 49

138 fazladır! IVIG 2 gr/kg (max: 40 mg), 3 kez 2 haftada bir, sonra ayda bir Orta ve ağır hastalıkta genellikle steroidlere ve Mtx a ek olarak kullanılır. Hem başlangıç tedavisinde hem de refrakter olgularda kullanılır. Etkisinin hızlı başlaması ve immunsupresyon yapmaması avantajlarıdır. Ayrıca akut ve hayatı tehdit edici durumlarda (ağır yutma güçlüğü, ciddi güçsüzlük, ülserasyon) ve cilt hastalığı ile kalsinozisin tedavisinde yararlı olabilir. C 40, 41, 47 Mikofenolat mofetil mg/kg/gün veya mg/m²/gün PO bid Ciddi veya refrakter hastalık tedavisinde kullanılır. Kas gücü ve cilt aktivitesinde düzelme ve steroid dozunun azaltılabilmesini sağlar. Azatioprin 1-3 mg/kg/gün PO Avrupa merkezlerinde diğer kıtalara göre tercih edilen bir ilaçtır. C 50 C, D 48, 49, 51 Tacrolimus Başlangıç mg/kg/gün bid (max:2-3 mg bid), günde mg/kg arttır (max 3-6 mg bid). Kan düzeyini ng/ml tut. Siklofosfamid mg/m²/ay IV Ciddi veya refrakter hastalık tedavisinde kullanılır (özellikle ciddi güçsüzlük, interstisyel akciğer hastalığı veya anti-synthetase veya anti-srp ab varlığında) Hayatı tehdit eden aktif hastalık, ağır disfaji, interstisyel akciğer hastalığı, gastrointestinal ve kütanöz ülserasyonlar veya diğer vaskülit formları, tedaviye dirençli ciddi hastalık aktivitesi durumlarında kullanılır. Kas gücünde, cilt ve ekstramuskuler tutulumların aktivitesinde ve kalsinoziste düzelme bildirilmiştir. C 52, 53 C 54, 55

139 ÜÇÜNCÜ BASAMAK TEDAVİSİ Rituximab 575 mg/m² veya 750 mg/m² (max: 1 gr) 2 haftada bir kez Anti-TNF Etanercept: 0.4 mg/kg (max:25 mg) haftada 2 kez İnfliximab:3-6 mg/kg/doz (4-8 haftada bir) Diğer DMARD lar ile düzelmeyen refrakter hastalar için kullanılır. Randomize kontollü bir çalışmada ve açık etiketli çalışmalarda tedaviye dirençli hastaların % 80 inde düzelme sağlanmıştır. Düzelmenin başlaması ilk infüzyondan sonra 3 aya kadar gecikebilir. Cilt tutulumundan daha çok kas tutulumu üzerine etkilidir. Miyozit otoantikorları olan hastalarda yararlıdır. Az sayıda JDM olgusunun dahil edildiği kontrolsüz çalışmalarda etanercept ve infliximab tedavileri ile hastalık aktivitesinin azaldığı gösterilmiştir. B, C C 61, 62 Kemik iliği veya kök hücre nakli Bilinen ilaçlar ile düzelmeyen refrakter hastalar için son seçenek olarak düşünülebilir. C DESTEK TEDAVİLER Hidroksiklorokin 3-6 mg/kg/gün PO bid (Özellikle cilt bulguları belirgin hastalarda etkilidir) Osteoporozun önlenmesi için Ca ve D vitamini Güneş koruyucu önlemler Fizyoterapi Kanıt düzeyi A: Çok sayıda randomize klinik çalışmaya dayanan kanıt düzeyi Kanıt düzeyi B: Tek randomize çalışmaya ya da olgu-kontrol çalışmalara dayanan kanıt düzeyi Kanıt düzeyi C: Kontrolsüz çalışmalar, olgu

140 sunumları Kanıt düzeyi D: Uzman görüşlerine dayanan kanıt düzeyi Orta şiddette JDM için tedavi önerileri Orta şiddette JDM kriterleri Döküntü (Gottron, heliotropik döküntü veya ekstansör yüzlerde döküntü) Kas güçsüzlüğü Miyozit bulgusu (Kas biyopsisi/mrg/emg ile) Başlangıç yaşı 16 yıl Hekim GAS orta (hafif/orta/ağır şeklindeki 3 kategorilik skala üzerinde) Ağır şiddette JDM kriterleri Şiddetli güçsüzlük ( Yataktan kalkamıyorum demesi/cmas<15/mmt-8<30) Parankimal akciğer hastalığı Gastrointestinal vaskülit (Görüntüleme ile sapatanan/gaytada gizli kan varlığı) Diğer otoimmun veya taklit edici hastalık varlığı Yoğun bakım şartlarına ihtiyacı olan Aspirasyonu olan veya yutmayı önleyecek derecede disfajisi olan SSS hastalığı (Bilinç değişikliği veya nöbet) Cilt ülserasyonu Miyokardit Ciddi kalsinozis

141

142 STEROİD AZALTIM ŞEMASI Doz 10 kg 15 kg 20 kg 25 kg 30 kg 0. hafta (% 100) 2 mg/kg hafta hafta hafta (%75) 1.5 mg/kg hafta hafta hafta (%50) 1.0 mg/kg hafta hafta hafta hafta (%25) 0.5 mg/kg hafta hafta hafta hafta hafta hafta hafta (%10) 0.2 mg/kg hafta hafta 1 2

143 42. hafta hafta hafta hafta (kes) Kes Kalsinozise yönelik çeşitli tedavi stratejileri denenmesine rağmen, bu komplikasyon için tekrar edilebilir etkinlikte bir tedavi seçeneği ispatlanamamıştır. Juvenil DM te kalsinozis tedavisine ilişkin literatür kanıt değeri zayıf olan olgu sunumları ve az sayıda olgu serileri ile kısıtlıdır (Tablo 5). Tablo 5. Kalsinozis için yayınlanmış tedavi seçenekleri İLAÇ DOZ Etki mekanizması KANIT DÜZEYİ KAYNAK ANTİ-İNFLAMATUVAR TEDAVİLER IVIG 2 gr/kg (max: 40 mg), ayda bir defa İnfliximab 3 mg/kg/doz 0, 2 ve 6. haftada, sonrasında 8 haftada bir Belirsiz: makrofajları inhibe eder C 66 TNF-@ yı inhibe eder. C 67 Abatacept 10 mg/kg/doz 0, 2 ve 4. haftada, sonrasında 4 haftada bir Talidomid 50 mg/gün (1.3 mg/kg/gün) ilk 4 hafta, sonrasında CD80/CD86 moleküllerine bağlanıp T hücre kostimülatör sinyalini önler. TNF-@ yı ve IL-6 yı, ayrıca anjiogenezi inhibe eder. C 68 C 69

144 75 mg/gün PO İntralezyonel steroid enjeksiyonu 80 mg Depomedrone Belirsiz: Kalsifiye materyalin çözülmesine katkıda bulunur. C 70 Cerrahi eksizyon Kalsiyum depozitlerinin doğrudan uzaklaştırılması C KALSİYUM VE FOSFAT MODÜLATÖRLERİ Diltiazem 4-6 mg/kg/gün PO Kalsiyum kanal blokeri C 73 Pamidronat 1 mg/kg/gün 3 gün, 3 ayda bir IV Bifosfonat: Osteoklast aktivitesini azaltarak, makrofajları inhibe ederek ve fosfat homeostazı ve mineralizasyonda rol alan genleri düzenleyerek kemik rezorpsiyonunu azaltır. C Alendronat 0.4 mg/kg/gün PO Bifosfonat C 77 Sodyum tiosülfat %10-25 topikal krem Belirsiz: Kalsiyum depozitlerini çözer ve serbest kalsiyumu şelatlar. C 78 Alüminyum hidroksit gr/gün PO Fosfatın intestinal absorpsiyonunu azaltır. C Probenesid 500 mg/gün PO, mg/güne dek titre edilebilir. Belirsiz: Fosfatın renal ekskresyonunu arttırır. C 82, 83

145 Kolşisin mg/gün PO Belirsiz: Mikrotubul polimerizasyonunu önler ve IL-1 beta ve inflamazom aktivasyonunu inhibe eder. C 84 Kanıt düzeyi A: Çok sayıda randomize klinik çalışmaya dayanan kanıt düzeyi Kanıt düzeyi B: Tek randomize çalışmaya ya da olgu-kontrol çalışmalara dayanan kanıt düzeyi Kanıt düzeyi C: Kontrolsüz çalışmalar, olgu sunumları Kanıt düzeyi D: Uzman görüşlerine dayanan kanıt düzeyi KAYNAKLAR 1. Batthish M, Feldman BM. Juvenile dermatomyositis. Curr Rheumatol Rep 2011;13: Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (parts 1 and 2). N Engl J Med 1975;292: Brown VE, Pilkington CA, Feldman BM, et al. An international consensus survey of the diagnostic criteria for juvenile dermatomyositis (JDM). Rheumatology 2006;45: Steen VD, Oddis CV, Conte CG, et al. Incidence of systemic sclerosis in Allegheny County, Pennsylvania. A twenty-year study of hospital-diagnosed cases, Arthritis Rheum Mar;40(3): Callen JP. Dermatomyositis. Lancet Jan 1;355(9197): Pachman LM. Juvenile dermatomyositis. Pediatr Clin North Am 1995;42(5): Kovacs SO, Kovacs SC. Dermatomyositis. J Am Acad Dermatol 1998;39: Cook CD, Rosen FS, Banker BQ. Dermatomiyositis and focal scleroderma. Pediatr Clin North Am 10:1016, Stonecipher MR. Cutaneous changes of dermatomyositis in patients with normal muscle enzymes: Dermatomyositis sine myositis? J Am Acad Dermatol 1993;28: Orlow SJ, Watsky KL, Bolognia JL. Skin and bones II. J Am Acad Dermatol 1991;25: Halbert AR. Juvenile dermatomyositis. Aust J Dermatol 1996;37: Sullivan DB, Cassidy JT, Petty RE. Dermatomyositis in the pediatric patient. Arthritis Rheum 1977;20 (suppl 2): Cassidy Jt, Petty RE. Juvenile dermatomyositis. In: Cassidy Jt, Petty RE, eds. Textbook of Pediatric Rheumatology. 4th ed. Saunders, 2001: Ertekin C, Secil Y, Yuceyar N, Aydogdu I. Oropharyngeal dysphagia in polymyositis/dermatomyositis. Clin Neurol Neurosurg Dec;107(1): Maugars YM, Berthelot JM, Abbas AA et al. Long-term prognosis of 69 patients with dermatomyositis or polymyositis. Clin Exp Rheumatol May-Jun;14(3):

146 16. Shehata R, al-mayouf S, al-dalaan A, et al. Juvenile dermatomyositis: clinical profile and disease course in 25 patients. Clin Exp Rheumatol Jan-Feb;17(1): Pachman LM. Juvenile dermatomyositis:a clinical and immunologic study. J Pediatr 1980;96: Magalhaes IL, Flaquer LF, Balthazar PA, et al. Pulse therapy in severe dermato/polymyositis with respiratory paralysis. Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo May-Jun;41(3): [Abstract] 19. Schnabel A, Hellmich B, Gross WL.Interstitial lung disease in polymyositis and dermatomyositis. Curr Rheumatol Rep Apr;7(2): Jacob H, Berkowitz D, McDonald E, et al. The esophageal motility disorder of polymyositis. A prospective study. Arch Intern Med Dec;143(12): Papadimitraki ED, Kyrmizakis DE, Kritikos I, Boumpas DT.Ear-nose-throat manifestations of autoimmune rheumatic diseases. Clin Exp Rheumatol Jul-Aug;22(4): Metheny JA. Dermatomyositis: a vocal and swallowing disease entity. Laryngoscope Jan;88(1 Pt 1): Ascherman DP. Pulmonary complications of inflammatory myopathy. Curr Rheumatol Rep Oct;4(5): Schullinger JN, Jacobs JC, Berdon WE. Diagnosis and management of gastrointestinal perforations in childhood dermatomyositis with particular reference to perforations of the duodenum. J Pediatr Surg Oct;20(5): Pachman LM. Polymyositis and dermatomyositis in children. In Maddison PJ, Isenberg DA, Woo P, et al (eds): Oxford Textbook of Rheumatology. Oxford, Oxford University Press, 1993, pp Crowe WE, Love KE, Levinson JE, et al. Clinical and pathogenetic implications of histopathology in childhood polydermatomyositis. Arthritis Rheum 1982;25: Harrison SM, Frenkel M, Grossman BJ, et al. Retinopathy in childhood, dermatomyositis. J Opthal 1972;76: Yen TH, Lai PC, Chen CC, Hsueh S, Huang JY. Renal involvement in patients with polymyositis and dermatomyositis. Int J Clin Pract Feb;59(2): Pasquali JL, Meyer P, Christmann D, et al. Renal manifestations in dermatomyositis and polymyositis. Ann Med Interne (Paris). 1987;138(2): Ramanan AV, Sawhney S, Murray KJ. Central nervous system complications in two cases of juvenile onset dermatomyositis. Rheumatology (Oxford) Nov;40(11): Park JH, Olsen NJ Utility of magnetic resonance imaging in the evaluation of patients with inflammatory myopathies. Curr Rheumatol Rep Aug;3(4): Park JH, Olsen NJ, King L Jr, et al. Use of magnetic resonance imaging and P-31 magnetic resonance spectroscopy to detect and quantify muscle dysfunction in the amyopathic and myopathic variants of dermatomyositis. Arthritis Rheum Jan;38(1):68-77.

147 33. Meyer O, Cremer-Legmann F, Haim T, Ryckewaert A. The principle antinuclear and anticytoplasmic antibodies in polymyositis and dermatomyositis. Study of 42 cases. Presse Med Feb 7;16(4): Hengstman GJ, Brouwer R, Egberts WT, Clinical and serological characteristics of 125 Dutch myositis patients. Myositis specific autoantibodies aid in the differential diagnosis of the idiopathic inflammatory myopathies. J Neurol Jan;249(1): Brouwer R, Hengstman GJ, Vree Egberts W, et al. Autoantibody profiles in the sera of European patients with myositis. Ann Rheum Dis Feb;60(2): Rider LG, Werth VP, Huber AM, et al. Measures of adult and juvenile dermatomyositis, polymyositis, and inclusion body myositis. Arthritis Care Res 2011;63 Suppl 11:S Ruperto N, Ravelli A, Murray KJ, et al; Paediatric Rheumatology International Trials Organization (PRINTO); Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG). Preliminary core sets of measures for disease activity and damage assessment in juvenile systemic lupus erythematosus and juvenile dermatomyositis. Rheumatology 2003;42: Ruperto N, Ravelli A, Pistorio A, et al; Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO); Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG). The provisional Paediatric Rheumatology International Trials Organisation/American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Disease activity core set for the evaluation of response to therapy in juvenile dermatomyositis: a prospective validation study. Arthritis Rheum 2008;59: Lazarevic D, Pistorio A, Palmisani E,et al; Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO). The PRINTO criteria for clinically inactive disease in juvenile dermatomyositis. Ann Rheum Dis 2013;72: Rider LG, Miller FW. Classification and treatment of the juvenile idiopathic inflammatory myopathies. Rheum Dis Clin North Am. 1997; 23: Huber AM, Giannini EH, Bowyer SL, et al. Protocols for the initial treatment of moderately severe juvenile dermatomyositis: results of a Children s Arthritis and Rheumatology Research Alliance Consensus Conference. Arthritis Care Res 2010; 62: Huber AM, Robinson AB, Reed AM, et al. Consensus treatments for moderate juvenile dermatomyositis: beyond the first two months. Results of the second Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance consensus conference. Arthritis Care Res 2012;64: Seshadri R, Feldman BM, Ilowite N, Cawkwell G, Pachman LM. The role of aggressive corticosteroid therapy in patients with juvenile dermatomyositis: a propensity score analysis. Arthritis Rheum. 2008; 59:

148 44. Rouster-Stevens KA, Gursahaney A, Ngai KL, Daru JA, Pachman LM. Pharmacokinetic study of oral prednisolone compared with intravenous methylprednisolone in patients with juvenile dermatomyositis. Arthritis Rheum. 2008; 59: Ruperto N, Pistorio A, Oliveira S, et al. A randomized trial in new onset juvenile dermatomyositis: prednisone versus prednisone plus cyclosporine versus prednisone plus methotrexate. Arthritis and Rheumatism. 2012; 64 (10 Suppl):S1042 S Ramanan AV, Campbell-Webster N, Ota S, et al. The effectiveness of treating juvenile dermatomyositis with methotrexate and aggressively tapered corticosteroids. Arthritis Rheum 2005; 52: Lam CG, Manlhiot C, Pullenayegum EM, Feldman BM. Efficacy of intravenous Ig therapy in juvenile dermatomyositis. Ann Rheum Dis. 2011; 70: Guseinova D, Consolaro A, Trail L, et al. Comparison of clinical features and drug therapies among European and Latin American patients with juvenile dermatomyositis. Clin Exp Rheumatol 2011;29: Hasija R, Pistorio A, Ravelli A, et al. Therapeutic approaches in the treatment of juvenile dermatomyositis in patients with recent-onset disease and in those experiencing disease flare: an international multicenter PRINTO study. Arthritis Rheum 2011;63: Dagher R, Desjonqueres M, Duquesne A, et al. Mycophenolate mofetil in juvenile dermatomyositis: a case series. Rheumatol Int. 2012; 32: Jacops JC. Methotrexate and azathioprine treatment of childhood dermatomyositis. Pediatrics 1977;59: Wilkes MR, Sereika SM, Fertig N, Lucas MR, Oddis CV. Treatment of antisynthetaseassociated interstitial lung disease with tacrolimus. Arthritis Rheum 2005; 52: Hassan J, van der Net JJ, van Royen-Kerkhof A. Treatment of refractory juvenile dermatomyositis with tacrolimus. Clin Rheumatol 2008; 27: Riley P, Maillard SM, Wedderburn LR, Woo P, Murray KJ, Pilkington CA. Intravenous cyclophosphamide pulse therapy in juvenile dermatomyositis. A review of efficacy and safety. Rheumatology 2004; 43: Moraitis E, Arnold K, Pilkington C. Effectiveness of intravenous cyclophosphamide in severe o refractory juvenile dermatomyositis - a national cohort study UK and Ireland [abstract]. Arthritis and Rheumatism. 2012; 64 (10 Suppl):S130 S Aggarwal R, Oddis CV, Bandos A, et al. Effect of B cell depletion therapy with rituximab on myositis associated autoantibody levels in idiopathic inflammatory myopathy [abstract]. Arthritis and Rheumatism. 2012; 64 (10 Suppl):S325.

149 57. Rios FR, Callejas Rubio JL, Sanchez CD, Saez Moreno JA, Ortego CN. Rituximab in the treatment of dermatomyositis and other inflammatory myopathies. A report of 4 cases and review of the literature. Clin Exp Rheumatol. 2009; 27: Cooper MA, Willingham DL, Brown DE, French AR, Shih FF, White AJ. Rituximab for the treatment of juvenile dermatomyositis: a report of four pediatric patients. Arthritis Rheum. 2007; 56: Chung L, Genovese MC, Fiorentino DF. A pilot trial of rituximab in the treatment of patients with dermatomyositis. Arch Dermatol. 2007; 143: Oddis CV, Reed AM, Aggarwal R, et al. Rituximab in the treatment of refractory adult and juvenile dermatomyositis and adult polymyositis: A randomized, placebo-phase trial. Arthritis Rheum 2013; 65: Miller ML, Smith RL, Abbott KA, et al. Use of etanercept in chronic juvenile dermatomyositis (JDM). Arthritis Rheum 2002;46(suppl):S Riley P, McCann LJ, Maillard SM, et al. Effectiveness of infliximab in the treatment of refractory juvenile dermatomyositis with calcinosis. Rheumatology 2008;47: Enders FB, Delemarre EM, Kuemmerle-Deschner J, et al. Autologous stem cell transplantation leads to a change in proinflammatory plasma cytokine profile of patients with juvenile dermatomyositis correlating with disease activity. Ann Rheum Dis. 2015;74: Wang D, Zhang H, Cao M, et al. Efficacy of allogeneic mesenchymal stem cell transplantation in patients with drug-resistant polymyositis and dermatomyositis. Ann Rheum Dis 2011l;70: Holzer U, van Royen-Kerkhof A, van der Torre P, et al. Successful autologous stem cell transplantation in two patients with juvenile dermatomyositis. Scand J Rheumatol 2010;39: Touimy M, Janani S, Rachidi W, et al. Calcinosis universalis complicating juvenile dermatomyositis: improvement after intravenous immunoglobulin therapy. Joint Bone Spine 2013;80: Riley P, McCann LJ, Maillard SM, et al. Effectiveness of infliximab in the treatment of refractory juvenile dermatomyositis with calcinosis. Rheumatology (Oxford). 2008;47(6): Arabshahi B, Silverman RA, Jones OY, Rider LG. Abatacept and sodium thiosulfate for treatment of recalcitrant juvenile dermatomyositis complicated by ulceration and calcinosis. J Pediatr 2012;160:520 2.

150 69. Miyamae T, Sano F, Ozawa R, et al. Efficacy of thalidomide in a girl with inflammatory calcinosis, a severe complication of juvenile dermatomyositis. Pediatr Rheumatol Online J 2010;8: Al-Mayouf SM, Alsonbul A, Alismail K. Localized calcinosis in juvenile dermatomyositis: successful treatment with intralesional corticosteroids injection. Int J Rheum Dis 2010;13:e Vitale A, Delia G, La Torre F, et al.massive gluteal calcinosis in a 10-year-old girlwith juvenile dermatomyositis: successful surgical management. Plast Reconstr Surg. 2009;124(6):e Wu JJ, Metz BJ. Calcinosis cutis of juvenile dermatomyositis treated with incision and drainage. Dermatol Surg. 2008;34(4): Oliveri MB, Palermo R, Mautalen C, Hubscher O. Regression of calcinosis during diltiazem treatment in juvenile dermatomyositis.j Rheumatol 1996;23: Slimani S, Abdessemed A, Haddouche A, Ladjouze-Rezig A. Complete resolution of universal calcinosis in a patient with juvenile dermatomyositis using pamidronate. Joint Bone Spine 2010;77: Martillotti J, Moote D, Zemel L. Improvement of calcinosis using pamidronate in a patient with juvenile dermatomyositis. Pediatr Radiol Jan;44(1): Palaniappan P, Lionel AP, Kumar S. Successful treatment of calcinosis cutis in juvenile dermatomyositis with pamidronate. J Clin Rheumatol. 2014;20: Ambler GR, Chaitow J, Rogers M, et al. Rapid improvement of calcinosis in juvenile dermatomyositis with alendronate therapy. J Rheumatol 2005;32: Pagnini L, Simonini G, Giani T, et al. Sodium thiosulfate for the treatment of calcinosis secondary to juvenile dermatomyositis. Clin Exp Rheumatol. 2014;32: Aihara Y, Mori M, Ibe M, et al. A case of juvenile dermatomyositis with calcinosis universalis- remarkable improvement with aluminum hydroxide therapy. Ryumachi. 1994;34: Nakagawa T, Takaiwa T. Calcinosis cutis in juvenile dermatomyositis responsive to aluminum hydroxide treatment. J Dermatol 1993;20: Wang WJ, LoWL,Wong CK. Calcinosis cutis in juvenile dermatomyositis:remarkable response to aluminum hydroxide therapy. Arch Dermatol. 1988;124: Nakamura H, Kawakami A, Ida H, et al. Efficacy of probenecid for a patient with juvenile dermatomyositis complicated with calcinosis. J Rheumatol. 2006;33: Harel L, Harel G, Korenreich L, et al. Treatment of calcinosis in juvenile dermatomyositis with probenecid: the role of phosphorus metabolism in the development of calcifications. J Rheumatol 2001;28:

151 84. Taborn J, Bole GG, Thompson GR. Colchicine suppression of local and systemic inflammation due to calcinosis universalis in chronic dermatomyositis. Ann Intern Med. 1978;8: Bölüm VII. Juvenil skleroderma Jüvenil skleroderma (JSkl), çocukluk çağında nadiren görülen ciltte sertleşme ile süregelen bir bağdokusu hastalıkları toplamıdır. Jüvenil sklerodermalı olgularda klinik bulgular ve gidiş çok çeşitlidir. Asıl sorun özellikle deride ve deri altı dokusundaki artmış kollajen depolanmasından ötürüdür. Bunun sonucunda ise fibrosis ve ciltte sertleşme ortaya çıkar. Skleroderması olan çocuklarda cilt değişik düzeylerde sert hissedilir. Jüvenil skleroderma birincil olarak deriyi tutarken değişik düzeylerde iç organ tutulumu da görülebilir. Ama iç organ tutulumu çocukluk çağında çok nadirdir. Görülme sıklığı kabaca bir milyonda bir olarak hesaplanmıştır. Hastalık organ tutulumuna göre sistemik ve yerel skleroderma olmak üzere iki ana başlık incelenmektedir (Tablo I). Aşağıda sırası ile Jüvenil sistemik skleroz ve çocukluk çağı yerel sklerodermalarının klinik özellikleri tartışılacaktır. JÜVENİL SİSTEMİK SKLEROZ: Jüvenil sistemik skleroz (JSS), süreğen, multisistemik bir bağ dokusu hastalığıdır. Hastalık sklerodermatöz deri değişiklikleri ve iç organ tutulumları ile birliktedir. Hastalığın gidişi sırasında özofagusta, akciğerlerde, mide-barsak kanalında ve kalpte sklerotik ve fibrotik değişiklikler görülebilir. Hastalık tanısı geniş çaplı olgu serilerinin değerlendirilmesi ile oluşturulan tanı ölçütlerine göre konulmaktadır (Tablo II). Söz konusu sınıflama ölçütlerinin duyarlılığı % 90, özgüllüğü ise % 96 olarak bulunmuştur. Hastalık çocukluk çağında çok nadirdir. Hastalığın etyopatogenezi net olarak bilinmemektedir. Kimyasal ürünlerin ve bu ürünler ile bulaşmanın hastalığı ortaya çıkarabileceği düşünülmüş olsa da bu ilişkiyi gösterebilecek anlamlı bir veri saptanamamıştır. Hastalığın gidişi sırasında immünolojik olarak çok güçlü olmayan bir enflamatuar yanıtın varlığı yapılan çalışmalar ile ortaya konulmuştur. Bilinmeyen bir uyarı ile aktive olan immünolojik olaylar silsilesi ciltte belirgin sertleşmeye yol açar. Klinik bulgular: Hastalığın klinik bulguları başlangıçta çok sinsidir. Tam olarak klinik tablonun oturması uzun yıllar alabilir. Cilt bulguları başlangıçta ödem ile birliktedir, daha sonra ödemin gerilemesi ile birlikte ciltte kalınlaşma ve fibrosis oluşur. Sklerotik değişiklikler vücudun her bölgesinde görülebilir. Özellikle yüzde dudak sulkuslarının silinmesi belirgin bulgulardan birisidir (Resim I). Telenjiyektaziler ikinci sıklıkta görülebilen cilt bulgularıdır. Bu çocuklardaki vaskülite ikincil olarak ortaya çıkan bir bulgudur. Bu hastaların tırnak dibi kapillaroskopisinde de belirgin

152 değişiklikler görülür. JSS li çocukların çoğunda kalsinozis görülebilir. En sık görülen bir diğer klinik bulgu sklerodermatöz değişiklikler ile birlikte özellikle parmak uçlarında incelme ile oluşan sklerodaktilidir (Resim II). Hastalığın büyük tanı ölçütlerinden olan Raynaud fenomeni hastaların yaklaşık % 70 inde görülür (Resim III). Özellikle soğukta belirgin olan uçlardaki morarma ile ortaya çıkan Raynaud fenomeni ısıtma ile birlikte geriler. Raynaud fenomeni önce beyazlaşma, ardından morarma ve kızarma üçlemesi ile birlikte ortaya çıkar. Morarma bazen çok ilerleyebilir (Resim III). Buna bağlı olarak özellikle parmak uçlarında belirgin doku ölümü görülebilir. Bu doku ölümü yerel kanlanmanın azalmasından kaynaklanır. Kas ve iskelet sistemine ait bulgular JSS li olguların % 90 ında görülür. Bu bulguların içinde artralji, artrit ve miyalji şeklinde görülebilir. Eklem tutulumu poliartiküler tiptedir ve sıklıkla sekel bırakır. Çocukluk çağı sklerodermasında iç organ tutulumu çok nadir olarak görülür. Gastrointestinal tutulum çocukluk çağında erişkin sklerodermasının aksine çok nadirdir. Disfaji olguların yaklaşık %10 unda görülür. Hastaların çoğunluğunda gastroözofageal reflü görülür. Kalp ve akciğer tutulumu da çocukluk çağında çok nadirdir. Akciğer tutulumu olarak interstisyel pulmoner fibrozis görülebilir. Pulmoner fibrozis anti-fibrillin antikorlarına bağlı olarak gelişir. Pulmoner fibrozis yüksek çözünürlü akciğer tomografisinde pulmoner fibrozisi erken dönemde saptanabilir. Sistemik sklerozlu çocuklarda akciğer tutulumunu erken dönemde yapılacak solunum fonksiyon testleri ile saptamak olasıdır. Solunum fonksiyon testlerinde zorlu vital kapasite ve zorlayıcı akım hızında azalma saptanır. Diğer özgün bulgular ise difüzyonda erken dönemde azalma ve fonksiyonel rezidüel hacimde artıştır. Akciğer tutulumunda en önemli sekeli oluşturabilecek olan pulmoner hipertansiyon ise erken dönemde yapılan ekokardiyografi kontrolleri ile saptanabilir. Erişkinlerde sıkça görülen CREST (Kalsinozis, Raynaud fenomeni, özafagus motilite bozukluğu, siklerodaktili ve telenjiektazi) sendromu çocukluk çağında çok nadirdir. Özellikle birden çok romatizmal hastalığın bir arada olduğu klinik tablolar çakışma (overlap) sendromları adı ile tanımlanmaktadır. Bu grup hastalıklara en çok eşlik eden hastalık ise sklerodermadır. Özellikle anti-ribonükleoprotein pozitifliği ile birlikte görülen hastalık grubu ise karma (mikst) bağdokusu hastalığı adı ile anılmaktadır. Çocukluk çağında erişkinlere göre daha sık görülebilmektedir. Laboratuvar bulguları: Jüvenil sistemik sklerozlu olgularda kan sayımında süreğen hastalık anemisi, hafif trombositoz görülebilir. Akut faz göstergeleri yükselmiştir. Antinükleer antikor çoğunlukla benekli tipte pozitiftir (%90). Fakat erişkin olguların aksine anti Scl-70 (anti-

153 topoizomeraz I) sıklıkla pozitif değildir (%34). Jüvenil sklerodermalı olgularda anti-sentromer antikorları düşük oranda (%8) pozitif olarak bulunabilir. Anti fosfolipid antikorları pozitif olarak bulunabilir. Jüvenil sistemik sklerozlu olgularda hastalık gidişi oldukça kötüdür. Fibrosis hızla ilerleyebilir. Erişkin döneme geçen çocuklarda iç organ tutulumlarına bağlı olarak ölümler görülebilir. Sıklıkla da en sık ölüm nedeni akciğer tutulumudur. Tedavi: Jüvenil sistemik sklerozun etkin ve net tedavi seçeneği oldukça tartışmalıdır. Başlangıç ve devam tedavisinde ilk seçilecek ilaç metotreksattır (10-20 mg/m 2 /hafta). Metotreksat mutlaka kortikosteroidler ile birlikte kullanılmalıdır. Bu yolla anti fibrotik etki sağlanabilir. Eğer ekstremite uçlarında doku ölümü ya da iç organ fibrosisine ait bulgular oluşmuş ise tedaviye siklofosfamit yoğun yüksek doz (1000 mg/m 2 /ay) ile eklenmelidir. Bu durumda tedaviye eklenecek bir diğer tedavi seçeneği de bosentandır. Ayrıca bosentanın yanı sıra tedaviye sildenafil ve sitaksentan eklenebilir. Mikofenolat mofetilde JSS tedavisinde etkin bir ilaçtır. TNF karşıtı ilaçların etkili olduğunu gösteren çalışmalar vardır ama bunlar yeterli değildir. Raynaud fenomeninin ön planda olduğu olgularda tedaviye kalsiyum kanal blokerleri özellikle de nifedipin ya da nikardipin eklenmelidir. İç organ tutulumlarına yönelik olarak organlara özgü tedaviler düzenlenebilir. Doku ölümü belirgin ise prostasiklin enfüzyonları tedaviye eklenebilir. YEREL SKLERODERMALAR: Çocukluk çağında en sık görülen skleroderma tipidir. Bu grup hastalıklar yalnızca deriye yerleşen sklerodermatöz değişiklikler ile birliktedir. Bu çocuklarda hiç iç organ tutulumu gözlenmez. Yerel sklerodermanın sınıflaması Tablo I de görülmektedir. Yerel skleroderma JSS ye göre çocukluk çağında çok daha sık görülmektedir. Yerel sklerodermalarında oluşum mekanizmaları da net olarak bilinmemektedir. Yalnız bu grup hastalığın oluşumunda kimyasal bulaşı, travmayı, bleomisin, bromokriptin, vitamin K gibi ilaçları suçlayan olgu bildirileri bulunmaktadır. Ayrıca yerel skleroderma ile Borrelia Burgdorferi enfeksiyonu arasındaki ilişkiyi gösteren çalışmalar vardır. Klinik bulgular: Hastalardaki alt grup adlandırması lezyonun boyutlarına, yerleşimine ve tipine göre yapılmaktadır. Aşağıda sırası ile yerel sklerodermalar değerlendirilecektir: Morfea: Cilt üzerinde yer alan sertliklere verilen isimdir. Özellikle belli bir bölgede yerleşenleri Morfea plağı adını alırlar (Resim VI). Ayrıca sınıflamalarda guttat morfea, keloid morfea, atrofik morfea ve büllöz morfea şekilleri de bulunmaktadır. Generalize morfeada tüm

154 vücutta sertlikler vardır. Bu bölgeler dokunma ile belirgin olarak serttirler (Resim IV). Tutulan bölgenin rengi değişkendir, normal vücut renginden hiperpigmente lezyonlara kadar değişen görünümlerde olabilir. Lineer skleroderma: Çocukluk çağında en sık görülen yerel skleroderma tipidir. Özellikle tek bir ekstremitede ortaya çıkan belirgin sertlikler ile birliktedir (Resim VIII). Lineer sklerodermanın bir alt grubu olan en coup de sabre (kılıç yarası) de özellikle yüzün bir yarısında belirgin etkilenme vardır (Resim VI). Bu tabloya merkez sinir sistemi bozuklukları özellikle de intrakranyal kalsifikasyonlar eşlik edebilir. Bu durum edinsel ve enflamatuar kökenli iken, bir diğer benzer tablo olan ilerleyici hemifasyal atrofi (Parry-Romberg sendromu) genetik kökenli bir bozukluktur. İki hastalık arasında ayırıcı tanıyı yapmak çok zordur. - Eozinofilik fasiit: Bu tablo özellikle kas fasyasını tutan yerel doku sertlikleri ile süregelen bir tablodur. Hastalarda hipereozinofili ve hipergamaglobülinemi görülebilir. Yerel sklerodermalı olgularda iç organ tutulumu çok nadiren görülür. Ortaya çıkabilecek olan tutulumlar JSS den farklı değildir. Çocukluk çağında görülen yerel sklerodermalar erişkin dönemde sistemik sklerozise dönüşebilir. Laboratuvar bulguları: Yerel sklerodermalı olgularda özgün bir laboratuvar bulgusu bulunmamaktadır. Antinükleer antikor ve diğer otoantikorların pozitif bulunma oranı oldukça düşüktür. Bazı olgularda antikardiyolipin ve antihiston antikorları pozitif olarak bulunabilir. Tanılandırmada termografik incelemeler yardımcı olabilir. Tedavi: Yerel sklerodermaların tedavisinde kullanılan üzerinde uzlaşılmış bir tedavi seçeneği bulunmamaktadır. Ama grubumuzun da gösterdiği gibi bu grup hastalıklarda en etkin tedavi yöntemi metotreksat (10-20 mg/m 2 /hafta) ve düşük doz steroid (10 mg/gün) seçeneğidir. Bu tedavi ile olgularında yaklaşık % 70 inde etkin bir tedavi sonucu elde edilmektedir. Daha önceki dönemlerde D-penisilaminin, aktif D vitaminin ve yerel ultraviyole uygulamalarının etkili olduğu yapılan çalışmalar ile gösterilmiştir. Yerel sklerodermalı olgularda ayrıca kozmetik düzenleyici operasyonlarda gerekebilmektedir. Yalancı sklerodermalar: Özellikle bazı sistemik hastalıkların gidişi sırasında ortaya çıkan sklerodermayı andıran yerel cilt sertleşmeleridir. Birincil hastalığın tedavi edilmesi ile birlikte cilt sertlikleri de geriler. Yalancı sklerodermalar (Psödoskleroderma) fenilketonüri, prematür yaşlanma, yerel idyopatik fibrozis, diabetes mellitus ve porfiria kütanea tarda ile birlikte görülebilir.

155

156 TABLO I: Jüvenil sklerodermada sınıflama

157 TABLO II: Jüvenil sistemik skleroziste tanı ölçütleri