PREDİYALİZ VE DİYALİZ HASTASINDA ANTİKOAGÜLAN KULLANIMI (ESKİLER) Doç. Dr. Tamer Sakacı SBÜ Şişli Hamidiye Etfal EAH Nefroloji Kliniği

Transkript

1 PREDİYALİZ VE DİYALİZ HASTASINDA ANTİKOAGÜLAN KULLANIMI (ESKİLER) Doç. Dr. Tamer Sakacı SBÜ Şişli Hamidiye Etfal EAH Nefroloji Kliniği

2 SUNUM PLANI Böbrek yetersizliğinde hemostatik bozukluklar Antikoagülan ajanlar Eskiler; Standart heparin DMHA Heparinoidler Warfarin OAK kullanım endikasyonları risk belirlenmesi Atrial fibrilasyon ve OAK kullanımı Sonuç

3 Böbrek Yetersizliğinde Hemostatik Bozukluklar KANAMA TROMBÜS

4 YAPAY YÜZEYLERDE HEMOSTATİK SORUNLAR HEMODİYALİZ ARTMIŞ TURBULANS VE SHEAR ARTMIŞ TURBULANS STRES VE SHEAR STRES YAVAŞ KAN AKIMI TROMBOSİT AKTİVASYONU TROMBOSİT KOAGÜLASYON SİSTEMİNİN AKTİVASYONU Diyalizörler İğneler Uyumsuz set kullanımı Katater Yüksek hct Kan transfüzyonu Yüksek UF hızı Antikoagülasyon doz yetersizliği Diyaliz esnasında TPN verilmesi (hipertonik lipid)

5 Koagülasyon Kaskadı

6 ANTİKOAGÜLANLAR PARANTERAL Unfraksiyone (Standart) heparin Düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) Heparonoidler (Fondaparinux ) (Argatroban) ORAL Vitamin K antagonisti (VKA) Warfarin Yeniler (NOAC veya DOAC) Dagibatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

7 Standart Heparin Hem standart heparin hem de DMAH antitrombin yoluyla faktör Xa yı inaktive eder.

8 Standart Heparin Glukozaminoglikan yapısındadır. Vücutta mast hücreleri ve bazofil lökositlerde bulunur. Plazmada Antitrombin III ü (AIII) aktif duruma getirerek etkisini gösterir. İndirekt bir trombin inhibitörüdür. Değişken antitrombotik yanıt Heparin bağlayan proteinlerdeki değişiklikten ötürüdür.

9 Molekül STANDART HEPARİN Yarı ömrü (saat) saat AntiXa/IIa aktivite oranı 1:1 Veriliş yolu IV yada SC Klirens İzlem Ülkemizdeki preparatlarda; 5000IU/ML 1 flakon=25000 IU/5ml Retiküloendotelyal sistem (makrofaj) APTT Anti faktör X a ( U/ml) Dezavantajları Değişken antitrombotik yanıt Değişken yarı ömür Heparin bağlayan protenilerdeki değişiklikten ötürü Endotele bağlanır Bu yüzden klirensi doz bağımlıdır. Düşük dozda daha kısa, yüksek dozda daha uzun yarı ömür

10 Yan etki Tedavi Kanama Doz arttıkça risk artar Protamin 1 mg protamin: 100 IU heparin 50 mg (10 30 dk) yavaş IV SF içinde infüzyon (>1 saat) Son iki saatte verilen heparin dozunun nötralize edilmesi önerilmekte!!! Osteoporoz >1ay kullanımlarda Hiperlipidemi KCFT bozukluğu Bilirübin normal İlaç kesilince düzelir Pruritus Alopesi Trombositopeni En ciddi yan etki

11 VAKA 1 68 yaşında kadın hasta DM, HT tanıları var. SDBY nedeni ile takipli. Üremik semptomları nedeni ile AVF yolu ile hemodiyalize başlanıyor. Standart heparin, 300ml/dk kan akım hızı High flux diyalizör 2 hafta sonra bakılan Hemogram da yeni gelişen trombositopeni saptanıyor. Plt: 85000/mm 3

12 Ne yaparsınız???

13 Sitratlı tüpte de (plt /mm 3 ) Antikoagülan, antiagregan vb ilaç kullanımı yok Periferik yayma (psödotrombositopeni??) yok 1 hafta sonra bakılan plt /mm 3 ve diğer koagulasyon parametreleri normal

14 Ne düşünürsünüz? HAT (Heparin associated trombositopeni) Tip 1 HIT (Heparin induce trombositopeni) Tip 2

15

16 HIT TANI Heparin le kompleks oluşturan PLT Faktör 4 e karşı direkt gelişen otoantikor sorumludur. Trombositleri aktive eder, katastrofik arteriyel ve venöz trombozlara neden olur. TEDAVİ Heparin kesilmeli DMAH kontrendike Heparinsiz diyaliz/diğer antikoagülasyon yöntemleri Trombosit infüzyonu Mortalite %20 Lab: Antiplatelet faktör 4 ölçümleri HIT + şiddetli trombositopeni durumunda, sadece kanama varsa veya kanama riski yüksek hastada invaziv bir işlem yapılacaksa trombosit transfüzyonu (Grade 2C).

17 Düşük Moleküler Ağırlıklı Heparin (DMAH)

18 Molekül DÜŞÜK MOLEKÜL AĞIRLIKLI HEPARİN (DMAH) Yarı ömrü (saat) AntiXa/IIa aktivite oranı Veriliş yolu Klirens ~ 4 saat Değişken IV yada SC Böbrek ve retüküloendotelyal sistem Molekül ağırlığı arttıkça renal klirens oranı düşer İzlem Avantajları Tahmin edilebilir antitrombotik yanıt Anti faktör X a Teröpatik: U/ml Profilaktik U/ml Endotele daha gevşek ve az bağlanma

19 Yan etki Kanama Tedavi Protamin kısmi olarak etkilidir. DMAH ın %30 70 ini nötralize edilir DMAH 8 saat içinde verilmişse 100 antixa ünitesine* karşılık 1mg protamin HIT Klasik heparine göre 4 5 kat daha az yapar Osteoporoz Klasik heparine göre daha az yapar

20 Molekül Piyasa ismi Ortalama molekül ağırlığı (dalton) AntiXa/IIa aktivite oranı Yarı ömrü (saat) Antidot Bemiparin Hibor Nadroparin Fraxiparin Reviparin Enoxaparin Clexane Parnaparin Fluxum Certoparin Dalteparin Fragmin Tinzaparin İnnohep

21 PREDİYALİZDE KULLANIMLARI ENOKSİPARİN (CLEAXANE) PROFLAKTİK DOZ ORTA DOZ AYARLANMIŞ DOZ 40mg/gün 40mg/gün 2x1 1mg/kg 2x1 DELTAPARİN (FRAGMİN) 5000İÜ/gün 5000İÜ/gün 2x1 200İÜ/kg/gün TİNZAPARİN (İNNOHEP) 4500İÜ/gün 3500İÜ/gün 175İÜ/kg/gün

22 CrCl<30 ml/dak da Enoxaparin (clexane) kullanımı

23 CrCl<30 ml/dak da Enoxaparin (clexane) kullanımı

24 Enoxaparin (Cleaxane) ecrcl>30 ml/dakikada doz ayarı gerekmez. ecrcl<30 ml/dakikada doz ayarı gerekir. Birikim etkisi var FDA egfr<30 ml/dak onayı var

25 Gfr<40 ve >80 hastalar dahil edilmiş. Ancak Diyaliz hastaları haric tutulmuş.

26 Dalteparin (Fragmin) ecrcl>30 ml/dk, hastalarda doz ayarına gerek yok. ecrcl<30 ml/dk, Faktör Xa monitorizasyonu önerilir. DMAH kullanma zorunluluğu varsa günlük doz % 50 azaltıyoruz.

27 Tinzaparin İnnohep ecrcl>30 ml/dk, hastalarda doz ayarına gerek yok. ecrcl<30 ml/dk, Faktör Xa monitorizasyonu önerilir. Birikim etkisi saptanmamış. DMAH kullanma zorunluluğu varsa günlük doz % 50 azaltıyoruz.

28 DAVENPORT BAŞLIK?*? 3 4 saat >4 saat Günlük HD Enoxaparin 0.5 mg/kg 0.8 mg/kg Birikim etkisi olur. Doz azalt! Tinzaparin 2500 IU 3500 IU ya da iki bolus halinde (2500x2 ya da 3500x2 gibi) Birikim etkisi olmaz!

29 DİYALİZ HASTALARINDA DMAH

30 DİYALİZ HASTALARINDA STANDART HEPARİN DMHA??

31 LMWH, UFH ile kıyaslandığında kanama riski istatistiksel olarak anlamlı değil.

32 DMAH hemodiyalizde yeterli antikoagulasyon sağlar ve kullanımları kolay DMAH daha pahalıdır. Diyalizle ilişkili kanama veya diğer komplikasyonlar açısından heparine üstün bulunmamıştır.

33 Erken dönemde antikoagulan (DMAH) ve/veya antiagregan kullanılması fistül açık kalışı üzerine olumlu yönde etki eder. Fakat fistülün diyaliz için uygun hale gelme oranını arttırmaz. Oxford Textbook of Clinical Nephrology, , 1998 DOPPS çalışması (girişimyolu sağkalımı)

34 Faktör xa spesifiktir Fondaparinux ARIXTRA

35 Molekül Yarı ömrü (saat) Veriliş yolu Klirens İzlem Avantajları Tahmin edilebilir antitrombotik yanıt HIT yapmaz Fondaparinux ARIXTRA 17 saat SC / ilk doz IV olabilir böbrek Anti faktör X a Teröpatik: U/ml Profilaktik U/ml Endotele bağlanmaz Dezavantajları **ecrcl< 30 ml/dak kullanımı önerilmez ** Önerilen doz (SC) Profilaksi 2.5 mg/gün Yan etki Kanama Tedavi Protamin etkili değildir.

36 Sadece ortopedik kalça operasyonları sonrası profilaksi için onayı bulunmaktadır. Heparine bağlı trombositopenide, yatan hastalarda sağlık raporu ile kullanılabilmektedir. Ayaktan hastalarda, yalnızca Sağlık Bakanlığına endikasyon dışı başvuru ile geri ödemesi bulunmaktadır.

37 ARGATROBAN Sentetik bir L arginin türevidir. Hızlı etkili, reversibl direkt trombin inhibitörüdür. HIT li hastalar için FDA onaylı Türkiyede yok BY nde doz ayarlaması gerekmez. Dozu: mcg/kg/dk IV Antikoagulan etkisi aptt ile takip edilir, hedef normalin katı İleri KC hastalığında doz azaltılması gerekir.

38 VAKA 2 5 yıldır kalıcı kateterle düzenli diyalize giren 28 yaşında kadın hasta Antikoagülasyonu enoxaparin 0.4 ile sağlıyorsunuz Gebe kaldığını öğrendiniz. Günlük diyalize almayı planladınız. Gebeliğin 8. haftasında genital kanama gelişti.

39 Bu hastada kanama kontrolu sonrası, diyaliz seanslarında antikoagülasyonu nasıl yaparsınız? A. Enoxaparin ile devam B. Standart heparin C. Heparinsiz diyaliz D. Tinzaparine geçiş E. Dalteparine geçiş

40 Vit K bağımlı faktörlerin gama karboksiyalasyonu Warfarin (Coumadin)

41 Warfarin (Coumadin) 1954 te kullanılmaya başlandı. Vitamin K antagonisti. Karaciğerde metabolize edilir. Böbrekten atılımı yoktur. Yarı ömrü yaklaşık 40 saattir. FVII (5 saatte), II*IX* X (24 48 saatte) inhibe olur. Plazma proteinlerine bağlanır. Böylece antikoagülan etkisi diyalizle değişmez.

42 PREDİYALİZ DİYALİZ HASTALARINDA WARFARİN ENDİKASYONLARI Atrial fibrilasyon flutter vb ritm bozuklukları Hiperkoagülabilite Alt extremitede (proksimal ya da distal) DVT ya da Pulmoner Emboli Koroner arter hastalığı Kalp kapak hastalığı Ortopedik cerrahi öncesi venöz trombüsün engellenmesi

43 VASKULER ERİŞİMİN KORUNMASI (??) Vasküler erişimde tromboz profilaksisine yönelik warfarin kullanımı için kanıt yetersizdir.. Yarar? Hedef INR? Kanama riski! PROFLAKSİDE YERİ YOK.

44 VAKA 3 Pazartesi günü, haftanın ilk seansı Diyalizdeki hastanızda çarpıntı yakınması gelişti. Ara ara son 1 aydır yakınması mevcut. 79 yaş erkek, Kalp yetmezliği, DM tanıları var. EKG de ritm: Atrial Fibrilasyon Warfarin başlamayı planladınız. Nasıl başlarsınız?

45 A. Coumadin 10 mg/gün, 3 sonra INR B. Coumadin 5 mg/gün, 3 gün sonra INR C. Coumadin 5 mg/gün+enoxaparin 0.4 ml/gün, 3 gün sonra INR D. Coumadin 10 mg/gün+enoxaparin 0.4 ml/gün, 7 gün sonra INR

46 Hasta Çarşamba günü diyalize bankada işi olduğu için gelmedi. Sol bacakta ısı kaybı, siyanoz gelişmiş. Periferik (sol) nabız alınmıyor. Doppler de sol alt extremitede akut arteriyel tromboz saptandı. Neden arteriyel tromboz gelişti?

47 Hasta ile yeniden konuştunuz. 4 gün boyunca Enoxaparin yaptırmadığını, sadece Coumadin içtiğini öğrendiniz!!!

48 Klasik heparin, DMAH, fondaparinux Warfarin Köprü Tedavileri Warfarin tek başına başlanmamalıdır. Warfarinin etkinliği Vit K ya bağlı üretilen faktörlerin normal şekilde üretilenlerin yerini alması ile başlar. Bu yüzden zaman alır. Parenteral tedavi ile warfarin minimum 2 5 gün birlikte verilmelidir.

49 Bazal INR tayini yapılır. 5 mg/gün Ayaktan izlenebilecek hastalarda 10 mg/gün de başlanabilir. 2 3 doz sonra kontrol INR Hedefe ulaşıldı ise parenteral heparin kesilir. Takip sıklığı Haftada 2 Haftada 1 15 günde 1 Ayda 1 En az 3 aydır ilaç dozu değişimine gerek kalmadı ise 3 ayda 1

50

51 Warfarin etkileşimleri Etkisini artıranlar Antimikrobiyaller Siprofloksasin Alternatif tıp Böğürtlen suyu Klaritromisin Balık yağı İzoniazid Ginko biloba Metranidazol Diğer Parasetamol Trim/sulfa Alkol Kardiyovasküler Amiadaron Steroid Diltiazem Levotiroksin Statinler Omeprazol Fibrik asit türevler Paroksetin Fenitoin

52 Warfarin etkileşimleri Etkisini azaltanlar Antimikrobiyaller Rifampin Diğer Kolestiramin SSS ilaçları Barbitüratlar Steroid Karbamezapin Fenitoin Alternatif tıp Koenzim Q10 Steroidler ve fenitoinin etkisi iki yönde de olabilir!!!!

53 Yüksek INR INR Müdahale Vitamin K > Hedef aralık fakat <4.5 A. Doz atla ya da azalt, takip sıklığını artır B. Daha önce stabil seyreden hastada artış 0.5 ya da daha az ise aynı dozdan devam et doz atla, takip sıklığını artır >10 Warfarini durdur, takip sıklığını artır mg oral tek doz Türkiye de oral vitamin K YOK K Vitamini Ampül mevcut Konakion Libavit K

54 CERRAHİ İŞLEM NE ZAMAN KESELİM? Warfarin Genellikle işlemde 5 gün önce kesilir. 24 saat sonra başlanabilir. Klasik heparin ya da DMAH Warfarin kesildikten sonra işlemden önceki güne kadar yapılabilir. İşlem günü yapılmaz. 24 saat sonra başlanabilir.

55 DİYALİZ HASTALARINDA WARFARİN ENDİKASYONLARI Atrial fibrilasyon flutter vb ritm bozuklukları Hiperkoagülabilite Alt extremitede (proksimal ya da distal) DVT ya da Pulmoner Emboli Koroner arter hastalığı Kalp kapak hastalığı Ortopedik cerrahi öncesi venöz trombüsün engellenmesi

56 ATRİAL FİBRİLASYON Düzensiz RR aralığı 30 saniyelik epizod tanı için yeterli

57 ATRİAL FİBRİLASYON Paroksismal Başlangıçtan sonraki 7 gün içinde kendiliğinden ya da müdahale ile geçen AF Persistan >7 gün devam eden AF Uzun süreli persistan >12 ay devam eden AF Kapak dışı (nonvalvular)af Romatizmal mitral kapak, mekanik kalp kapağı, mitral kapak onarımı olmadan gelişen AF

58 Toplam AF li hasta sayısı 33 milyon Yıllık beklenen yeni olgu sayısı ~5 milyon

59 Böbrek yetmezliğinin AF ile ilişkisi Böbrek yetmezliği AF

60

61 HD hastalarında AF sıklığı: %13 27 PD hastalarında AF sıklığı: %7

62

63 ANTİKOAGÜLASYON RİSK BELİRLEMESİ

64 Diyaliz öncesinde warfarin

65

66 DİYALİZ HASTALARINDA ATRİAL FİBRİLASYON

67 Diyaliz hastasında AF ve Warfarin kullanımı 2005 NKF KDOQI Clinical Practice Guidelines for Cardiovascular Disease in Dialysis Patients Tüm diyaliz hastaları AHA kılavuzuna göre tedavi edilebilir. Diyaliz hastalarının antikoagülasyonunda kanama riski artmıştır. Dikkatle izlenmelidirler (C) Cardiovascular disease in chronic kidney disease. A clinical update from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Warfarin in diyaliz hastalarında inme önlenmesine dair kar zarar oranı konusunda bilgi açığı bulunmaktadır. KDOQI 2005 kılavuzunun önerilerinin geçerliliği belirsizlik taşımaktadır.

68

69 OAK kullanan hasta oranı önerilenden / olması gerekenden oldukça az!! NEDEN???

70

71 HAS BLED skoru Tanım Puan H Kontrolsüz HT (Sist KB >160 mm Hg) 1 A Bozulmuş böbrek ve/ya karaciğer fonksiyonu Her biri 1 S* İnme öyküsü 1 B* Kanama (öyküsü ya da yatkınlığı) 1 L Labil INR (TTR<%60) 1 E* Yaşlılık (>65 yaş) 1 D İlaç (antiplt, NSAİİ) veya alkol Her biri 1 Skorlamanın amacı kanama riski yüksek hastaları belirlemek OAC kullanımını önlemek DEĞİL! HAS BLED 3 ise OAC kullanımına bağlı kanama riskinde artış Yüksek skor: Modifiye edilebilen risk faktörlerini düzeltmeye çalışılmalı

72 HAS BLED skoru Tanım H Kontrolsüz HT (Sist KB >160 mm Hg) 1 Puan Diyaliz hastalarında kullanılabilir ANCAK Güçlü kanıt yok A Bozulmuş böbrek ve/ya karaciğer fonksiyonu Her biri 1 S* İnme öyküsü 1 B* Kanama (öyküsü ya da yatkınlığı) 1 L Labil INR (TTR<%60) 1 E* Yaşlılık (>65 yaş) 1 D İlaç (antiplt, NSAİİ) veya alkol Her biri 1 Skorlamanın amacı kanama riski yüksek hastaları belirlemek OAC kullanımını önlemek DEĞİL! HAS BLED 3 ise OAC kullanımına bağlı kanama riskinde artış Yüksek skor: Modifiye edilebilen risk faktörlerini düzeltmeye çalışılmalı

73 141 warfarin + HD warfarin Ø HD warfarin + HD Ø Kanama sıklığı İnme sıklığı

74 Majör kanama Warfarin + HD + Warfarin Ø HD + Warfarin + HD Ø 10.8/100 hasta yılı 8/100 hasta yılı (p=0.593) 2.1/100 hasta yılı (p<0.05) İskemik İnme Warfarin + HD + Warfarin Ø HD + Warfarin + HD Ø 1.7/100 hasta yılı 0.7/100 hasta yılı (p=0.636) 0.4/100 hasta yılı (p<0.05) Kanama ve inme diyaliz hastalarında daha sık; warfarin ek anlamlı kanama riski getirmiyor.

75 Diyaliz hastasına; warfarin başlamak zor, takip etmek kolay mı?

76 Time in Therapeutic Range (TTR) INR nin etkin aralıkta kalma sıklığı ( ) Geleneksek formül INR nin hedef aralıkta olduğu vizit sayısı INR bakılan toplam vizit sayısı Warfarinin etkili olması için % olmalı >%70 İnme, ölüm, kanama riski azalır.

77 GFR düştükçe TTR düşer

78 SONUÇ Hasta öncelikle kanama diyatezi açısından değerlendirilmelidir. Diyaliz hastasında warfarin başlamak zor bir karar. Çalışmalarda kanama artırdığına ya da değiştirmediğine dair farklı veriler var. Üst düzey randomize kontrollu kaliteli çalışma yok. Her hasta ayrı değerlendirilerek inme ve kanama riskleri hesaplanarak tedavi planlanmalıdır.

79 DİKKATİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM

80 Yeni antikoagülanlar

81 NOAC Non Vitamin K dependent Oral Anti Coagulants Novel Oral Anti Coagulants DOAC Direct Oral Anti Coagulants

82 Neden ihtiyaç duyuldu?

83 Warfarin dezavantajları Sık izlem gereksinimi Sık doz ayar gereksinimi Sık ilaç ilaç, gıda ilaç, ilaç hastalık etkileşimi Uzun yarı ömür Köprü tedavilerine duyulan ihtiyaç Antikoagülan etkinin geç başlaması

84 Dagibatran 2010 (Pradaxa), 75,110,150 mg Rivaroxaban 2011(Xarelto), mg tab Apixaban 2012 (Eliquis) 2.5, 5 mg Edoxaban 2015 (Lixiana) 30, 60 mg

85 Düzey takibi önerilmiyor İlaç, gıda etkileşimleri az Pahalı Ortak yan etkileri: Kanama İlaç uyumsuzluğunu anlamanın yolu yok

86 egfr= (140 yaş)x Ağırlık(kg)x 0.85 (Kadınlarda) 72x Serum Kreatinin (mg/dl)

87 Dagibatran (Pradaxa) Etki mekanizması Kontraendikasyonları Endikasyonları Önerilen doz Yarı ömür Atılım Proteine bağlanma %35 Diyaliz ilişkisi İlaç etkileşimleri Yan etkileri Direk thrombin inhibitörü Aktif kanama, mekanik kalp kapağı Kapak dışı AF de inme ve sistemik emboli riskinin azaltılması CrCl >90 ml/dak Günde 2 kez 150 mg saat %80 böbrek 4 saatte %60 temizlenme P glikoprotein inhibitörleri (rifampin) ile dikkatli kullanın NSAİİ, klopidogrel ile birlikte kullanımı kanama riskini artırır Kanama, dispepsi

88 Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation RE LY

89 RE LY Çalışma özellikleri Çalışma dozları 110 mg, 2x/gün; 150 mg, 2x/gün Hasta sayısı KBY li hastalar Orta derece KBY li sayısı 3554 (%20) Orta derece KBY tanım/sınırı ecrcl ml/dak CrCl<30 ml/dak çalışma dışı Primer sonlanım: İnme ve sistemik emboli Çalışma kolu 110 mg: %2.3/yıl; 150 mg: %1.5/yıl Kontrol kolu %2.7/yıl HR (%95 CI) 110 mg: 0.85 ( ;) 150 mg: 1.02( ) Primer güvenlik sonlanımı: Majör kanama Çalışma kolu 110 mg: %5.5/yıl; 150 mg: %5.5/yıl Kontrol kolu %5.5 HR (%95 CI) 110 mg: 0.99 ( ;) 150 mg: 1.02( )

90 GFR azaldıkça hem warfarin hem dagibatran da kanama sıklığı artmış Kanama sıklığında warfarine olan üstünlüğü CrCl<50 ml/dak altında kayboluyor.

91 Rivaroxaban (Xarelto) Etki mekanizması FDA uyarıları Kontraendikasyonları Endikasyonları Önerilen doz Yarı ömür Atılım Diyalizle ilişkisi Direk faktör Xa inhibitörü Rivoraxaban ı bırakan ve yeterli antikoagülasyon almayanlarda artmış trmoboz riski; nöroaksiyel anestezi sırasında epidural/spinal hematom riski Aktif kanama Kapak dışı AF de inme ve sistemik emboli riskinin azaltılması Kalça ya da diz operasyonunda DVT önlenmesi DVT ve PE tedavisi Rekürren DVT ve PE riskinin azaltılması Günde 1 kez 20 mg 5 9 saat %33 böbrek Minimal Proteine bağlanma %95 İlaç etkileşimleri P glikoprotein inhibitörü ve CYP3A4 inhibitörü P glikoprotein ve CYP3A4 indükleyicileri NSAİİ, klopidogrel ile birlikte kullanımı kanama riskini artırır

92 Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation ROCKET AF

93 ROCKET AF Çalışma özellikleri Çalışma dozları 20 gün/gün; ecrcl ml/dak ise 15 mg/gün Hasta sayısı KBY li hastalar Orta derece KBY li sayısı 2950(%21) Orta derece KBY tanım/sınırı ecrcl ml/dak CrCl<30 ml/dak çalışma dışı Primer sonlanım: İnme ve sistemik emboli Çalışma kolu %2.3 /100 hasta yılı Kontrol kolu %2.8 /100 hasta yılı HR (%95 CI) 0.84 ( ) Primer güvenlik sonlanımı: Majör kanama Çalışma kolu %4.5 /100 hasta yılı Kontrol kolu %4.7 /100 hasta yılı HR (%95 CI) 0.95 ( )

94 Apixaban (Eliquis) Etki mekanizması FDA uyarıları Kontraendikasyonları Endikasyonları Önerilen doz Yarı ömür Atılım Diyalizle ilişkisi Direk faktör Xa inhibitörü Rivoraxaban ı bırakan ve yeterli antikoagülasyon almayanlarda artmış inme riski Aktif kanama Protez kalp kapaklarında kullanımı önerilmez Kapak dışı AF de inme ve sistemik emboli riskinin azaltılması Günde 2 kez 5 mg 12 saat Proteine bağlanma %87 İlaç etkileşimleri Yan etkileri %27 böbrek 4 saatte %14 temizlenme P glikoprotein ve CYP3A4 inhibitörü P glikoprotein ve CYP3A4 indükleyicileri NSAİİ, klopidogrel ile birlikte kullanımı kanama riskini artırır Kanama

95 Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation ARISTOTLE

96 Çalışma özellikleri Çalışma dozları ARISTOTLE Hasta sayısı KBY li hastalar 5 mg, 2X/gün Orta derece KBY li sayısı 3017(%17) Orta derece KBY tanım/sınırı Primer sonlanım: İnme ve sistemik emboli Çalışma kolu Kontrol kolu ecrcl ml/dak %2.1 /yıl %2.7 /yıl HR (%95 CI) 0.79 ( ) Primer güvenlik sonlanımı: Majör kanama serum kreatinin 1.5 mg/dl, yaş 80, ağırlık 60 kg 2/3 pozitif ise 2.5 mg, 2x/gün Serum Cr 2.5 mg/dl veya CrCl<25 ml/dak ise çalışma dışı Çalışma kolu %3.2 /yıl Kontrol kolu %6.4 /yıl HR (%95 CI) 0.50 ( )

97

98 Edoxaban (Lixiana) Etki mekanizması FDA uyarıları Kontraendikasyonları Endikasyonları Önerilen doz Yarı ömür Atılım Diyalizle ilişkisi Direk faktör Xa inhibitörü CrCl>95 ml/dak ise kullanılması önerilmez Edoxaban ı bırakan ve yeterli antikoagülasyon almayanlarda artmış inme riski Nöroaksiyel anestezi sırasında epidural/spinal hematom riski Aktif kanama Kapak dışı AF de inme ve sistemik emboli riskinin azaltılması Günde 1 kez 60 mg saat %50 böbrek Minimal Proteine bağlanma %55 İlaç etkileşimleri Yan etkileri P glikoprotein ve CYP3A4 inhibitörü P glikoprotein ve CYP3A4 indükleyicileri NSAİİ, klopidogrel ile birlikte kullanımı kanama riskini artırır Kanama

99 Edoxaban (Lixiana) Etki mekanizması FDA uyarıları Kontraendikasyonları Endikasyonları Önerilen doz Yarı ömür Atılım Metabolizma Proteine bağlanma %55 İlaç etkileşimleri Yan etkileri Direk faktör Xa inhibitörü CrCl>95 ml/dak ise kullanılması plazma edoxaban önerilmez düzeyi daha düşük Edoxaban ı Warfarin kullananlara bırakan ve yeterli göre inme antikoagülasyon riskinde oranda almayanlarda artış artmış (p>0.05) inme! riski Nöroaksiyel anestezi sırasında epidural/spinal hematom riski Aktif kanama Kapak dışı AF de inme ve sistemik emboli riskinin azaltılması Günde 1 kez 60 mg saat %50 böbrek P glikoprotein ve CYP3A4 inhibitörü P glikoprotein ve CYP3A4 indükleyicileri NSAİİ, klopidogrel ile birlikte kullanımı kanama riskini artırır Kanama

100 Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation ENGAGE AF TIMI 48

101 Çalışma özellikleri ENGAGE AF TIMI 48 Çalışma dozları 60 mg/gün; ecrcl 50 ml/dak ise 30 mg/gün Hasta sayısı Edoxaban 30 mg/gün: Ağırlık<60 kg veya KBY li hastalar P glikoprotein inhibitörü Orta derece KBY li sayısı 2740 (%19.5) (verapamil) kullanımı varsa Orta derece KBY tanım/sınırı ecrcl ml/dak CrCl<30ml/dak çalışma dışı Primer sonlanım: İnme ve sistemik emboli Çalışma kolu Kontrol kolu %2.3 /yıl %2.7 /yıl HR (%95 CI) 0.87 ( ) Primer güvenlik sonlanımı: Majör kanama Çalışma kolu %4 /yıl Kontrol kolu %5.3 /yıl HR (%95 CI) 0.76 ( )

102 Antidot var mı?

103 Rekombinan Faktör Xa Andexanet FDA onayı 2018 Faktör Xa intibitörlerine etkin

104 İdarucizumab Dagibatran antidotu Monoklonal antikor Böbrek yetmezliğinde doz ayarı yok

105 Diyaliz öncesinde NOAC

106

107 2017 USRDS verileri Haziran 2015 Aralık 2015 arası taranmış Antikoagulan kullanımı Kullanılan ilaç Yeni başlananlar Warfarin NOAC

108 hemodiyaliz hastası (%36,3) AF periton diyalizi 4583 AF (%23.3)

109 %28,8 % 27,4 %25,1 % 23, Hemodiyaliz Periton diyalizi % 3,5%3,4 % 0,1 %0 % 0,2%0,3 Tüm OAC Warfarin Dagibatran Rivoroxaban Apixaban

110 Diyaliz hastalarında OAC kullanmaya başlayanların ilaç tipine göre dağılımı, Haziran Aralık 2015 %1,8 %34,5 %63,8 Warfarin Rivaroxaban+Dagibatran Apixaban

111 CrCl 30ml/dak ya kadar NOAC güvenli şekilde kullanılabilir. Warfarine üstün (inme riski) olduğu çalışmalar var

112 Evre 4 5 5D de NOAC

113

114 CrCl ml/dak arasındaki hastalara 15 mg rivoroxaban Kanama ya da inme sıklığında warfarine göre noninferior ya da superior değil

115 18 HD hastası 10 mg rivoraxaban Plazma konsantrasyonunun 0 44 saat arası ortalama AUC si sağlıklı insandaki 20 mg rivoraxaban a eşdeğer. Diyalizle atılımı yok Birikim etkisi yok

116 18 HD hastası Yeni FDA düzenlemesi??? 10 mg rivoraxaban Plazma konsantrasyonunun 0 44 saat arası ortalama AUC si sağlıklı insandaki 20 mg rivoraxaban a eşdeğer. Diyalizle atılımı yok Birikim etkisi yok

117

118 8 HD hastası vs 8 sağlıklı kontrol 5 mg tek doz apixaban Her iki gruptaki C max ve AUC leri birbirine benzer

119 Ocak 2014

120 Edoxaban fda ini bul

121

122 Dagibatran FDA onayı var EMA onayı yok

123 Hiçbirinin FDA ve/ya EMA onayı yok

124

125

126

127 Asıl hedef buraya kadardı. Gerisinden emin değilim.

128 Ne ile takip edilirler Hedef düzey nedir Klirensi nasıldır Yan etkileri Antidotu WRN ekleselek mi kalsiflaksi

129 Antitrombotik ilaçlar Antitrombosit ilaçlar Antikoagülanlar Fibrinolitikler

130 Trombüs Trombosit ve fibrinden oluşr Arteriyel: MI, iskemik inme, uzuv gangreni Trombositten zengindir Antitrombistler tedavide etkin Venöz: DVT, pulmoner emboli Fibrinden zengindir Antikoagülanlar tedavide etkin

131 Metaanaliz verileri Hemodiyaliz hastasında warfarin kullanımı Çalışmalar gözlemsel, dizaynları arasında farklılıklar oldukça fazla RCT yok Warfarinin inmeyi engellediğine dair anlamlı fark yok Kanama riskini anlamlı şekilde artırıyor

132 Alt extremitede (proksimal ya da distal) DVT ya da Pulmoner Emboli Hedef Etiyoloji Tedavi süresi INR İlk epizod 2.5 (2 3) Cerrahi 3 ay Düzeltilebilen risk faktörü İdiopatik proksimal DVT ya da PE Kanama riski düşük Kanama riski yüksek İdiopatik distal DVT 3 ay Uzun süreli 3ay 3 ay

133 Alt extremitede (proksimal ya da distal) DVT ya da Pulmoner Emboli Hedef Etiyoloji Tedavi süresi INR İlk epizod 2.5 (2 3) Cerrahi 3 ay Düzeltilebilen risk faktörü 3 ay İdiopatik proksimal DVT Artmış ya da kanama riski PE İleri yaş Uzun süreli Kanama riski düşük Kanama riski yüksek Aktif ülser 3ay Yakın zamanda GİS kanama, İdiopatik distal DVT Özgeçmişte 3 ay SVO, MI, DM, Ciddi laboratuvar bozukluk Hct Kreatinin Trombosit

134 Alt extremitede (proksimal ya da distal) DVT ya da Pulmoner Emboli Hedef Etiyoloji Tedavi süresi INR Kanser 2.5 (2 3) Aktif malignite ve PE Uzun süreli LMAH Antifosfolipit sendromu İkinci epizod APLS ve arteriyel/venöz trombüs Sebepsiz 2. epizod Kanama riski düşük Kanama riski yüksek Uzun süreli Uzun süreli 3ay

135 Atrial fibrilasyon veya flutter Hedef INR Tedavi süresi İnme riski Orta Yüksek Elektif kardiyoversiyon Mitral stenoz Stent sonrası ve inme riski yüksek 2.5 (2 3) Ömür boyu Planlı ise 3 hafta öncesinden, İşlemden sonrası 4 hafta boyunca Ömür boyu ASA ve klopidogrel ile birlikte İlaçsız: 1 ay İlaçlı: 3 6 ay 12. Aya kadar Warfarin ve 1 antiplatelet ilaç >12 ay Yalnızva warfarin

136 Atrial fibrilasyon veya flutter İnme riski Orta Yüksek CHADS 2 skoru Hedef INR Tedavi Puan süresi 2.5 (2 3) Ömür boyu Konjestif kalp yetmezliği 1 Elektif kardiyoversiyon Planlı ise 3 hafta öncesinden, Hipertansiyon 1 İşlemden sonrası 4 hafta boyunca Mitral stenoz Yaş 75 Ömür 1 boyu Stent sonrası ve inme riski yüksek Diabetes mellitus ASA ve klopidogrel ile birlikte İlaçlı: 1 1 ay İlaçsız: 3 ay 12. Aya kadar İskemik inme ya da geçici iskemik 2 Warfarin ve 1 antiplatelet ilaç atak öyküsü 12 ay Yalnızva warfarin

137 Atrial fibrilasyon veya flutter CHADS 2 skoru Hedef INR Tedavi Puan süresi İnme riski 2.5 (2 3) Ömür boyu Orta Yüksek Konjestif kalp yetmezliği 1 Risk CHADS 2 Elektif kardiyoversiyon Planlı ise 3 hafta öncesinden, skoru Hipertansiyon 1 İşlemden sonrası 4 hafta boyunca Orta 1 Mitral stenoz Yaş 75 Ömür 1 boyu Stent sonrası ve inme riski yüksek Diabetes mellitus ASA ve klopidogrel ile birlikte İlaçlı: 1 1 ayyüksek 2 İlaçsız: 3 ay 12. Aya kadar İskemik inme ya da geçici iskemik 2 Warfarin ve 1 antiplatelet ilaç atak öyküsü 12 ay Yalnızva warfarin

138 Atrial fibrilasyon veya flutter İnme riski Orta Yüksek Elektif kardiyoversiyon Mitral stenoz Stent sonrası ve inme riski yüksek Hedef INR Tedavi süresi 2.5 (2 3) Ömür boyu Planlı ise 3 hafta öncesinden, İşlemden sonrası 4 hafta boyunca Ömür boyu ASA ve klopidogrel ile birlikte İlaçsız: 1 ay İlaçsız: 3 6 ay 12. Aya kadar Warfarin ve 1 antiplatelet ilaç >12 ay Yalnızva warfarin

139 Koroner arter hastalığı Hedef Tedavi süresi INR Yüksek riskli, MI geçiren, stentsiz 2.5 (2 3) 3 ay mg ASA ile birlikte Yüksek riskli, MI geçiren, stentli İlaçsız 1 ay, ASA ve klopidogrel ile birlikte 2 3. ay: warfarin ve 1 antiplatelet ilaç İlaçlı 3 6 ay, ASA ve klopidogrel ile birlikte

140 Koroner arter hastalığı Hedef Tedavi süresi INR Yüksek riskli, MI Yüksek geçiren, riskstentsiz 2.5 (2 3) 3ay mg ASA ile birlikte Yüksek riskli, MI geçiren, stentli İlaçsız Geniş anterior MI ve 1 ay, ASA ve klopidogrel ile birlikte Sol ventirikülde trombüs ile ya da 2 3. ay: warfarin ve 1 antiplatelet ilaç Trombüs ihtimali yüksek ise EF%40 veya İlaçlı Anteroapikal duvar hareket bozukluğu 3 6 ay, ASA ve klopidogrel ile birlikte

141 Koroner arter hastalığı Hedef Tedavi süresi INR Yüksek riskli, MI geçiren, stentsiz 2.5 (2 3) 3 ay mg ASA ile birlikte Yüksek riskli, MI geçiren, stentli İlaçsız 1 ay, ASA ve klopidogrel ile birlikte 2 3. ay: warfarin ve 1 antiplatelet ilaç İlaçlı 3 6 ay, ASA ve klopidogrel ile birlikte

142 Kalp kapak hastalığı Hedef INR Tedavi süresi Romatizmal mitral kapak 2.5 (2 3) Uzun süre Mekanik protez kapak Mitral Aort 3.0( ) 2.5 (2 3) Uzun süre Kanama riski düşük ise mg ASA kullanımı önerilir.

143 Ortopedik cerrahi öncesi venöz trombüsün engellenmesi Hedef INR Tedavi süresi Elektif total kalça veya diz protezi ve kalça kırığı cerrahisi 2.5 (2 3) Minimum gün Majör ortopedik cerrahi için 35 gün

144 Coumadin 5 mg 28 tab Coumadin 10 mg 28 tab Pradaxa 75 mg 10 kap Pradaxa 75 mg 60 kap Pradaxa 110 mg 10 kap Pradaxa 110 mg 60 kap Pradaxa 150 mg 60 kap Xarelto 10mg 10 tab Xarelto 10mg 30 tab Xarelto 15 mg 28 tab Xarelto 2.5mg 56 tab Xarelto 20mg 28 tab Eliquis 2.5 mg 10 tab Eliquis 2.5 mg 60 tab Eliquis 5 mg 60 tab Lixiana 15 mg 10 tab Lixiana 30 mg 28 tab Lixiana 60 mg 28 tab

145 Diyaliz hastasında AF ve NOAC kullanımı Güçlü kanıt yok Büyük randomize kontrollü çalışmalarda diyaliz hastaları alınmamış

146 Warfarin vs NOAC GFR ml/dak Warfarin NOAC GFR normal İnme riski azalır Warfarinden kötü değil GFR ml/dak GFR ml/dak GFR ml/dak GFR< 15/dak ve diyaliz