Antibiyotikler II. Uz. Dr. Gökhan Aygün

Transkript

1 .Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Ak lc Antibiyotik Kullan m ve Eriflkinde Toplumdan Edinilmifl Enfeksiyonlar Sempozyum Dizisi No: 31 Kas m 2002; s Antibiyotikler II Uz. Dr. Gökhan Aygün GL KOPEPT D ANT B YOT KLER (VANKOM S N VE TE KOPLAN N) Glikopeptid antibiyotikler günümüzde giderek artan Gram pozitif bakteri enfeksiyonları nedeniyle daha çok kullanım alanı bulan antibiyotiklerdir. Bu antibiyotiklere karşı gelişen direnç önemli bir sorun olmaya başlamıştır. Bu grup içinde ilk olarak vankomisin 1956 yılında Streptomyces orientalis ten ve sonra 1978 yılında teikoplanin Actinoplanes teichomycetis ten izole edilmiştir. Daptomisin, eremomisin yeni geliştirilen glikopeptidlere örnektir. Yap ve Etki Mekanizmas Vankomisin molekül ağırlığı 1450 Dalton olan trisiklik bir polipeptiddir. Teikoplanin ise yaklaşık 2000 Dalton ağırlığında komplike bir peptiddir. Her iki yapı da Gram pozitif bakterilerin hücre duvarı sentezinde yer alan D-alanil D-alanin içeren peptidlerle kompleksler oluşturarak peptidoglikan sentezini inhibe ederler. Vankomisin ayrıca protoplast hasarı oluşturarak RNA sentezi üzerine de etkili olurlar. Beta-laktam antibiyotikler ile farklı aşamalarda etki gösterdiklerinden çapraz direnç yoktur. Farmakokinetik - Farmakodinamik Vankomisin oral yoldan alındığında emilmez ve damar içi uygulamalarda da sindirim yoluna hemen hiç ulaşmaz. Kas içi uygulamaları çok ağrılıdır. Bu yüzden damar içi infüzyon ile yavaş bir şekilde uygulanır. Steril distile suda çözüldükten sonra ml %5 dekstroz ya da serum fizyolojik içinde 60 dakikadan az olmayacak sürede uygulanmalıdır. Vücut sıvılarına (plevra, perikard, sinovya,..) dağılımı iyidir. Beyin-omurilik sıvısına inflamasyon varlığında yeterince geçebilir ve tedaviye yanıt yeterli değilse intratekal (3-5 mg) uygulanabilir. Albümine %10-55 oranında bağlanır. Yarılanma ömrü (t1/2) 6-8 saattir. Hemen tamamı böbreklerden atılır. Anürik hastalarda t1/2 7.5 güne kadar uzayabilir. Diyalizle uzaklaştırılamaz fakat yeni geliştirilen membranlar 39

2 Gökhan Aygün vankomisini uzaklaştırabilir ve kan düzeylerini izlemek gerekebilir. Böbrek yetmezliğinde, önerilen doz 2-5 günde bir verilebilir. Yaklaşık 2 saatlik antibiyotik sonrası etki tanımlanmıştır. Teikoplanin kas içi ya da damar içi bolus ile uygulanabilir. Dağılımı vankomisinden daha iyidir. Plazma proteinlerine %90 oranında bağlanır. Yarılanma ömrü (t1/2) saattir. Atılım böbrekler yoluyladır ve böbrek yetmezliğinde t1/2uzadığından doz ayarlaması gerektirir. Antimikrobiyal Aktivite Vankomisin aerop ve anaerop Gram pozitif bakterilere etkilidir. Lipid membranı aşamadığından Gram negatif bakterilere etkisizdir. Ancak bu konuda birkaç istisna bulunmaktadır. Chryseobacterium (Flavobacterium) meningosepticum vankomisine duyarlı olabilir ve bu bakteriyle oluşan enfeksiyonların tedavisinde kullanılabilir. Ayrıca bazı Neisseria gonorrhoeae kökenleri de vankomisine duyarlı olabilir. Metisiline direçli Staphylococcus aureus (MRSA), koagülaz negatif stafilokoklar, viridans streptokoklar, Coryneobacterium spp. (C.jeikeium dahil), Bacillus spp., beta hemolitik streptokoklar, pnömokoklar (penisiline dirençli suşlar dahil), anaerop streptokoklar ve Clostridium spp. e karşı bakterisidal etki gösterir. Enterokoklara karşı ise bakteriostatik etki gösterirler, aminoglikozidler ile sinerjik etki sağlanır. Leuconostoc spp., Pediococcus spp., Erysipelothrix spp. doğal olarak glikopeptidlere dirençlidir. Laktobasilllerin direnç durumu değişkendir. Enterokoklarda, Staphylococcus haemolyticus ve Listeria monocytogenes kökenlerinde vankomisine direnç saptanmıştır. Özellikle vankomisine dirençli enterokoklar giderek artan oranda etken olarak ortaya çıkmakta ve hastane enfeksiyonları salgınları oluşturabilmektedir. Bu diğer bakterilere aktarılabilecek plazmid kaynaklı bir dirençtir ve glikopeptid kullanımı konusunda bazı düzenlemeler geliştirilmesini gerekli kılmıştır. Borrelia burgdorferi de vankomisine duyarlıdır ve düşük dozları penisilin ile sinerjik etki gösterir. Teikoplaninin etki spekturumu vankomisine benzer. Streptokoklara ve enterokoklara etkinliği daha iyidir. Vankomisine dirençli bazı enterokoklarda (Van B direnci) duyarlı bulunabilir. Koagülaz negatif stafilokoklarda duyarlılık azalmış bulunabilir. Diğer bakterilere etkinliği iyi olmakla beraber yeterli deneyim bulunmamaktadır. Tedavi süresinde direnç gelişimi olabileceği hatırlanmalıdır. Direnç Bakteriler çeşitli mekanizmalarla D-alanil-D-alanin distal ucu yapısında değişiklik yaparak vankomisine direnç geliştirirler. Bu konuda enterokokların geliştirdiği direnç giderek artan oranda saptanmaktadır. Enterokoklar arasın- 40

3 Antibiyotikler II da genelde plazmid transpozon ile aktarılan hem vankomisin hem de teikoplanine direnç sağlayan Van A tipinde direnç belirlenir. Bu fenotipdeki direnç en sık E.faecium kökenlerinde saptanır ve diğer bakterilere (diğer enterokoklar, L.monocytogenes ve MRSA) aktarılabilmesi nedeniyle çok tehlikelidir. Diğer direnç fenotiplerinde (Van B ve Van C) teikoplanin duyarlı bulunur ve tedavide bir seçenek olabilir fakat teikoplanine dirençli iken vankomisine duyarlı bulunan bir enterokok bildirilmemiştir. Özellikle E.faecium (Van A) enfeksiyonları tüm dünyada, bu arada ülkemizde giderek artan oranlarda bildirilmektedir. Koagülaz negatif stafilokoklarda (KNS) glikopeptidlere direnç rastlanabilmektedir. Glikopeptidlere sınırda dirençli S.aureus (GISA) Japonya ve Amerika Birleşik Devletleri (ABD) nden bildirilmiştir ve son olarak ABD de Van A genotipine sahip bir vankomisine dirençli S.aureus bildirilmiştir. Bu direncin yayılması çok korkulan bir sorundur ve bu yüzden glikopeptidlerin kısıtlı kullanımları önerilmektedir. Pratikte Mikrobiyoloji laboratuvarlarında sık kullanılan disk difüzyon yöntemiyle teikoplanine yanlış olarak direnç belirlenebileceği hatırlanmalıdır. Klinik Kullan m Vankomisin, MRSA ve metisiline dirençli koagülaz negatif stafilokoklarla oluşan ciddi enfeksiyonların seçkin ilacıdır. Endokardit gibi ciddi enfeksiyonlarda beta laktam allerjisi varsa tedavide seçilecek ajandır. Stafilokok enfeksiyonlarında tedavi başarısız olursa rifampin ve/veya gentamisinle kombinasyon tercih edilmelidir. Enterokok endokarditlerinde aminoglikozidlerle (gentamisin, streptomisin) kombine edilerek bakterisidal etki sağlanabilir. Dirençli difteroid çomak (C.jeikeium,.. gibi) enfeksiyonları tedavisinde tercih edilecek ilaçlardandır. Penisilin allerjisi olan hastalarda endokardit profilaksisinde kullanılabilir. Metisiline dirençli stafilokokların yüksek oranda bulunduğu protez inplant cerrahisi yapılan merkezlerde kısa süreli profilakside tercih edilebilir. Menenjit olgularında BOS a geçişi daha iyi olan vankomisin tercih edilir. Chryseobacterium menenjitlerinde de vankomisin ilk seçeneklerdendir. Vankomisin antibiyotiğe bağlı ishal olgularında oral olarak kullanılabilir fakat ilk seçenek olmamalıdır. Çok ağır ya da metronidazole yanıtsız olgularda kullanılabilir. Bu olgularda teikoplaninin de etkili olduğu bildirilmiştir. Metisiline duyarlı stafilokok enfeksiyonları tedavisinde kullanılmamalıdır. Unutulmamalıdır ki bu enfeksiyonlarda beta laktamlar (Betalaktam/betalaktamaz inhibitörü kombinasyonları, nafsilin, oksasilin gibi penisilinaza dirençli penisilinler ve 1. kuşak sefalosporinler) bakterileri öldürme yeteneği açısından glikopeptidlerden daha üstün ve hızlıdırlar. Penisiline dirençli pnömokoklara bağlı gelişen invaziv enfeksiyonlarda üçüncü kuşak sefalosporin kullanılamıyorsa ya da menenjit gibi hayatı tehdit eden bir enfeksiyonda sefalosporinle birlikte ya da yalnız başına kullanılabilir. 41

4 Gökhan Aygün Febril nötropeni olgularında glikopeptid kullanımında dikkatli olunması ve ancak seçilmiş olgularda ampirik tedavide yer alması önerilmektedir. Genel eğililim ampirik olarak başlanan glikopeptidin kültür sonuçlarında bir üreme saptanmadıysa kısa sürede kesilmesi yönündedir. Teikoplanin, vankomisin ile aynı kullanım alanlarına sahiptir. Fakat pek çok klinik tabloda deneyim yeterli değildir. Özellikle stafilokoklarda (S.haemolyticus gibi) teikoplanin direnç sorunu olabileceği hatırlanmalı, buna karşın vankomisine dirençli enterokok (Van B) enfeksiyonlarında tedavide dikkatle ve kombinasyonlarla kullanılabileceği hatırlanmalıdır. Enterokoklar dışı dirençli Gram (+) bakterilere klinik etkisi yeterince bilinmemektedir. Glikopeptid tedavisi gerektiğinde febril nötropenik hastalarda sıklıkla kullanılagelen bir ajan konumundadır. Derin dokuları tutan ve abse oluşumuyla giden enfeksiyonlarda özellikle düşük doku konsantrasyonları nedeniyle düşük dozlarda (200 mg/gün) etkili olamadığı hatırlanmalıdır. Teikoplanin ve vankomisini karşılaştıran çalışmalar bir meta-analizle incelendiğinde klinik etkinliklerinin aynı olduğu fakat yan etki gelişiminin, teikoplaninde anlamlı olarak daha düşük bulunduğu belirlenmiştir. Glikopeptidlere dirençli enterokok ve stafilokok enfeksiyonlarında kullanılabilecek yeni iki grup ilaç geliştirilmiştir. Bunlardan bir streptogramin olan quinopristin/dalfopristin (Synergid) ve bir oksazolidon olan linezolid en iyi bilinen ve olasılıkla yakında ülkemizde de kullanılabilecek ajanlardır. Her iki ilaç da ancak glikopeptid dirençli Gram (+) bakteri enfeksiyonlarında kullanılmalıdır. En önemli nokta bu ilaçlara da direncin gelişiyor olmasıdır. Doz Vankomisin için önerilen doz 2 gram/gün dür. Günde 4 kez 500 mg ya da iki kez 1 gram verilebilir. Ağır enfeksiyonlarda ve obez kişilerde doz günde 3 grama çıkabilir. Diyaliz hastalarında haftada bir, 1 gram uygulama yeterli olmaktadır. Teikoplanin, relaps olasılığına karşı yüksek dozla başlanır sonra idame tedavisi uygulanır. Hafif-orta şiddette enfeksiyonlarda ilk gün 400 mg (6 mg/kg), sonra 200 mg (3 mg/kg) ile devamı yeterlidir. Abse gelişen derin doku tutulumunda bu dozlarda tedavi başarısızlığı sıktır ve daha yüksek dozlar önerilir. Ciddi enfeksiyonlarda 800 mg (12 mg/kg/gün) olarak başlanıp 400 mg (6 mg/kg/gün) olarak devam edilebilir. Özellikle ciddi enfeksiyonlarda düşük dozlarda tedavi önemli sorunlar ve tedavi başarısızlığı nedeni olabilir. Teikoplanin, S.aureus endokarditinde kullanılacaksa günde 2 g x 2 İV başlangıcı takiben 2 g/gün (30 mg/kg/gün) ile tedavi önerilmektedir. 42

5 Antibiyotikler II Yan Etkiler Vankomisin in geliştirilen daha saf preparatlarında yan etki daha az saptanmaktadır. Ototoksisite doza bağımlıdır. Tinnitus ve yüksek tonlarda işitme kaybı ile başlayarak ilerler. Kalıcı ve ilerleyici olabilir. Nefrotoksisite özellikle diğer nefrotoksik ilaçlarla (aminoglikozid, etakrinik asit,...) beraber kullanıldığında ortaya çıkmaktadır. Özellikle infüzyon sırasında lokal hiperosmolariteye histamin yanıtı nedeniyle oluştuğu düşünülen kırmızı adam (red man - flushing) sendromu gelişebilir. Bu reaksiyon infüzyon süresi uzatılarak, dozlar bölünerek, antihistaminik ve steroid kullanılarak engellenebilir. Bunlardan başka flebit sık rastlanan (%13) bir yan etkidir. Ateş, titreme, makülopapüler döküntü olabilir. Nadiren lökopeni, trombositopeni, eozinofili, lakrimasyon ve Clostridium difficile ishali gelişebilir. Pek çok ilaçla etkileşebileceğinden vankomisin ayrı bir yoldan uygulanmalıdır. Teikoplaninin yan etkileri daha az görülür ve doza bağımlıdır. Nefrotoksisite ve ototoksisite doza bağımlıdır. Uygulama yerinde ağrı, ateşin eşlik ettiği makülopapüler döküntü, karaciğer fonksiyonlarında bozulma gelişebilir. İki ilaç arasında çapraz reaksiyon varlığı netlik kazanmamıştır. Vankomisin gebelikte kullanımı yönünden FDA risk tanımlamasında C grubunda yer almaktadır ve ancak olası yarar riski dengelerse kullanımları mümkün olabilir. AM NOGL KOZ DLER İlk kez 1944 yılında Streptomyces griseus tan streptomisin izole edilmiş ve kullanılmaya başlanmıştır. Sonra sırasıyla diğer Streptomyces türlerinden neomisin, kanamisin, paromamisin, tobramisin ayrılmış, bu arada Micromonospora purpurae den gentamisin elde edilmiştir. Sonrasında 1972 yılında amikasin kanamisinden, daha sonra sisomisin, netilmisin ve son olarak da isepamisin gentamisinden sentetik olarak elde edilmiştir. Günümüzde klinik uygulamada sık kullanılan aminoglikozidler ele alınacaktır. Spektinomisin yapısal olarak aminoglikozidlere benzese de bir glikositik bağları olmadığından aminosiklitol olarak ayrıca ele alınmaktadır. Yap ve Etki Mekanizmas Kimyasal olarak merkezi aminosiklitol halkasına glikosilik bağlarla bağlı iki ya da daha fazla aminoşekerden oluşmuşlardır. Bakteri ribozomu 30 S altbirimine geri dönüşümsüz olarak bağlanarak ribozomlarda protein sentezini inhibe ederler. Streptomisin dışındakiler 50 S alt-birimine de bağlanabilirler. Protein sentezini inhibe eden diğer antibiyotikler bakteriyostatik olarak etki gösterdikleri halde aminoglikozidlerin bakterisidal etkili olmaları olasılıkla geri dönüşümsüz bağlanma ve olası hücre membranı etkileşimi ile açıklan- 43

6 Gökhan Aygün maktadır. Yapılarının polar oluşu nedeniyle bakteri hücresine ancak aktif transportla girebilirler. Bu enerji gerektiren bir olaydır ve bu yüzden ancak aerobik koşullarda etkili olabilirler. İrin varlığında, düşük ph değerlerinde ve Ca, Mg iyonları varlığında etkinlikleri hızla azalır. Farmakokinetik - Farmokodinamik Oral yoldan alındıklarında emilimleri çok zayıftır. Paromomisin sindirim sistemi enfeksiyonlarında lokal etki sağlamak amacıyla ya da neomisin sindirim sistemi dekontaminasyonu sağlamak amacıyla oral olarak kullanılabilir. Fakat uzun süreli uygulamalarda, seröz boşluklara, yanık yarasına lokal olarak uygulandığında emilip toksik etki oluşturabilir. İntratekal, aerosol olarak kullanımında serumda önemli bir düzey oluşturmazlar. Kas-içi uygulamada emilim iyidir ve dakikada serum tepe düzeyine ulaşırlar. Streptomisin dışında proteine bağlanmaları düşüktür. Ekstraselüler alanda hızla yayılırken dokulara girişi yeterli olmamaktadır. Santral sinir sistemi, solunum yolları, prostat ve göz içinde seviyeleri istenen seviyenin altında iken idrarda, böbrek dokusunda, iç kulak endolenf ve perilenf sıvısında yoğunlaşırlar. BOS geçişleri inflamasyon varlığında bile çok yeterli değildir. İntratekal verilince ventrikül içine ulaşamazken ventrikül içine verilince BOS da da yüksek miktarlarda saptanabilirler. Sinovyal sıvıya, kemiğe, peritona iyi geçerken safraya geçişleri yetersizdir. Yağ dokusuna giremezler. Vücuttan metabolize olmadan idrarla atılırlar. Aminoglikozidler 3 farklı eliminasyon evresi gösterir. Önce ilk dakika içerisinde ekstravasküler alana yayılır. İkinci evre direkt olarak glomerüler filtrasyon hızı ile ilgilidir ve bu evre dozlama rejimleri için yol göstericidir. Böbrek fonksiyonları normal kişilerde yarılanma ömrü (t1/2) saattir. Son evre olarak tubuluslardan emilim ve yeniden atılım evresi yavaş eliminasyon evresi adını alır ve doz hesaplamalarında dikkate alınmaz. Yaklaşık %99 u idrardan atılırken kalanı dışkı ve tükrük ile elimine olur. Alınan dozun %90 ı 24 saatte idrara geçerken yeniden emilim ve sekresyon siklusu ile böbrek dokusunda eliminasyon yarı ömrü saattir. Böbrek yetmezliği olanlarda değişik şekillerde doz ayarlama şemaları geliştirilmiş olsa da bu hastalarda aminoglikozid seviyelerini izlemek en iyi yöntemdir. Günde tek doz aminoglikozid uygulaması önemli bir adım olarak gündeme gelmiştir. Bu uygulama üç önemli temele dayanmaktadır: 1. Aminglikozidlerin bakterisidal etkisi konsantrasyona bağlıdır. Aminglikozidlerin tepe konsantrasyonu/minimum inhibitör konsantrasyon (MİK) oranı yükseldikçe öldürme hızı da artar. 2. Aminoglikozidler Gram (-) çomaklar için önemli düzeyde post-antibiyotik etki (PAE) gösterirler. MİK değeri altında bile üreme bir süre daha inhibe edilir. Bu sürenin 1-13 saat arasında değişebildiği belirlenmiştir. 44

7 Antibiyotikler II 3. Aminoglikozidle karşılaşan bakterilerin bir kısmı temas sonrası bir süre (6-16 saat) antibiyotiğin hücre içine girişini sağlayan aktif sistemlerini yavaşlatarak adaptif direnç oluşturur. Günde tek doz uygulama bu direnç gelişimini de engeller. Bu temel nedenlerle günde tek doz aminoglikozid uygulaması oldukça etkin bulunmuştur. Ayrıca bu uygulamanın toksik etkileri de azaltabileceği düşünülmüştür. Uygulamada geleneksel uygulama kadar etkili, daha ekonomik ve uyumu daha kolay bulunmuştur. Endokardit olgularında, > %20 yanık, kretinin klirensi < 40 ml/dakika ise, assit varsa, sıvı yüklenmesi durumunda, dialize giren hastalara, ciddi sepsis kliniğinde, kistik fibrozda, hamile, yenidoğan ve çocuklarda, ciddi karaciğer hastalığı olanlarda tek doz uygulama önerilmez. Nötropenik hastalardaki P.aeruginosa enfeksiyonlarında, mikobakteri enfeksiyonlarında ve tedavi 7 günden uzun sürecekse de günde tek doz uygulama uygun olmayabilir. Antimikrobiyal Aktivite Çoğu Gram (-) aerobik çomaklara karşı etkilidirler. Enterobactericeae ailesi, Pseudomonas aeruginosa ve Acinetobacter cinsi bakteriler değişen oranlarda aminoglikozidlere duyarlıdırlar. Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia ise genelde aminoglikozidlere dirençlidir. Gram pozitiflere etkinlikleri daha kısıtlı da olsa stafilokok, streptokok, Listeria spp. ve enterokok enfeksiyonlarında kombinasyonlarda etkili bulunmuşlardır. Streptomisin, kanamisin, amikasin mikobakteriler ile oluşan enfeksiyonlarda kullanılabilirler. Spektinomisin ise sadece gonokoklara etkilidir. Tüm aminoglikozidlerin anaeroplara etkinliği yokken Neisseria ve Haemophilus cinsi bakterilere karşı etkinlikleri kısıtlıdır. Streptomisin, Yersinia pestis (veba) ve streptomisin ve gentamisin de Franciella tularensis (tularemi) tedavilerinde etkilidir. Brucella spp. enfeksiyonlarında da kombine kullanımlarda etkili bulunmuştur. Paromomisin antiparaziter etkinliği olan bir aminoglikoziddir. Direnç Gram (-) çomaklarda direnç ya ribozomal yapıda mutasyonla, ya hücre geçirgenliğinde azalma ile (P.aeruginosa, E.coli, S.aureus, Salmonella) ya da en sık olarak enzimatik olarak aminoglikozidlerin yıkılmasıyla olur. Bu direnç kromozomal, plazmid, transpozon kaynaklı olarak gelişebilir. Üç farklı enzim bu dirençten sorumludur: 1. Amino grubunu asetile edenler (asetil transferazlar) (AAC) 2. Hidroksil grubunu adenile edenler (nükleotidil transferazlar) (AAD) 3. Hidroksil grubunu fosforile edenler (fosfotransferazlar) (APH) Bu direnç hızla yayılabilme ve coğrafi olarak değişiklikler gösterme özelliklerine sahiptir. Özellikle hangi aminoglikozidin kullanıldığı önemli oranda 45

8 Gökhan Aygün direnç yapısını belirler. Ülkemizde yapılan incelemelerde E.coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp. için en sık direnç mekanizmasının enziatik olduğu bulunmuştur. Ülkemizde ANT (2")-I (gentamisin- tobramisin), AAC (3)-II (gentamisin-tobramisin-netilmisin), AAC (6 )-I (tobramisin-netilmisin-amikasin), AAC (6 )-IV (gentamisin-tobramisin-netilmisin-amikasin) ve AAC (6 )-III (tobramisin-netilmesin-amikasin-isepamisin) en sık belirlenen enzimler olarak saptanmıştır. Bu bakterilerde permeabiliteye bağlı direnç çok düşüktür fakat birkaç enzim birarada bulunarak tüm aminoglikozidlere dirençli kökenler yaratabilmektedir. Bu grup bakterilerde isepamisin en duyarlı aminoglikoziddir. P.aeruginosa da ise permeabilite azalması en sık direnç şeklidir ve diğer bazı enzimler de (sıklıkla permeabilite direnciyle birarada) saptanmıştır. Hastanemizde ve genelde diğer merkezlerde de P.aeruginosa ya en etkili aminoglikozidler amikasin ve tobramisin olarak belirlenirken özellikle genişlemiş spektrumlu beta laktamaz (ESBL) yapan K.pneumoniae kökenlerinde en etkili aminoglikozid isepamisin görünümündedir. Serratia cinsi bakterilerde kromozomal direnç varlığı hatırlanmalıdır. Gram (+) enfeksiyonlarda aminoglikozid direnci çoğunlukla permeabilite azalması ya da saptanan bir enzim ile ilgilidir ve direnç tayini için seçilecek ajan gentamisindir. Özellikle disk diffüzyonla direnç tayininde mutlaka gentamisin kullanılmalıdır. Enterokok suşlarında ise gentamisin ve streptomisinin yüksek düzeylerine direnç anlamlıdır ve sinerjik etkiyi belirlemede faydalıdır. Yüksek düzey gentamisin direnci streptomisin hariç diğer aminoglikozidlere direnci de belirler. Klinik Kullan m Çok farklı alanlarda kullanılmaktadırlar. İster toplumdan edinilmiş, ister nozokomiyal olsun sepsis başta olmak üzere ağır enfeksiyonlarda, ampirik başlangıç tedavisinde bir beta laktamla kombinasyonları kullanılır. Febril nötropenik hastanın ampirik tedavisinde de ilk kombinasyonda bulunurlar. Pseudomonas aeruginosa nın etken olduğu ciddi enfeksiyonlarda mutlaka tedaviye eklenmeleri gerekir. İntraabdominal enfeksiyonlarda antianaerobik ajanlarla kombine olarak kullanılabilirler. Üriner sistem enfeksiyonlarında monoterapi olarak kullanılabilirler. Endokardit profilaksisi için ürogenital ve intestinal sistem girişimlerinde beta laktamlarla birlikte uygulanabilirler. Gentamisin ciddi MRSA enfeksiyonlarında vankomisin ile, ciddi enterokok enfeksiyonlarında (sepsis, endokardit) ampisilin ya da vankomisin ile kombine olarak kullanılabilirler. Diğer Gram (+) enfeksiyonlarda kombinasyonlarda tercih edilmesi gereken ajan gentamisindir. Streptomisin, tüberkülozun ve atipik mikobakterilerle gelişen enfeksiyonların tedavisinde hala kullanılmaktadır. Ayrıca tetrasiklin ile kombine olarak bruselloz tedavisinde, penisilinle gentamisine dirençli enterokok endokarditinde ve kendi başına tularemi, veba tedavisinde kullanılmaktadır. 46

9 Antibiyotikler II Amikasin sıklıkla diğer aminoglikozidlere dirençli bakterilerle gelişen enfeksiyonlarda ve atipik mikobakteri enfeksiyonlarında kullanılmaktadır. Neomisin yalnızca lokal olarak kullanılmaktadır. Yara enfeksiyonları tedavisinde, lokal mukozalara uygulanabilir. Kolorektal cerrahi ve karaciğer yetmezliğinde oral preparatları ile dekontaminasyon tedavisi yapılabilir. Paromomisin; Cryptosporidium, Entamoeba histolytica, Dientamoeba fragilis enfeksiyonlarında kullanılabilir. Doz Tedavi için önerilen önce bir yükleme dozunu takiben idameye geçilmesi ve idame tedavisi sırasında aminoglikozid seviyelerinin takip edilerek doz ayarlaması yapılmasıdır. Kısa süreli tedavide, genç, renal fonksiyonları normal hastalarda izlemin gerekliliği yoktur. Fakat diğer, özellikle riskli gruptaki hastalarda izlem önerilmektedir. Serum tepe düzeyi 30 dakika süren damariçi infüzyonu takiben 30. dakikada, kasiçi İM injeksiyon sonrası 1 saatte alınmalıdır. Vadi düzeyi (en düşük konsantrasyon) ise diğer dozdan hemen önce alınmalıdır. Önerilen yükleme ve idame dozları ile beklenen seviyeler Tablo 1 de gösterilmiştir. Tablo 1. Aminoglikozidlerin yükleme ve idame dozlar dame dozu (mg/kg/gün) Yükleme dozu (mg/kg/gün) Tepe düzey (mg/l) Vadi düzey (mg/l) Gentamisin Tobramisin Netilmisin Amikasin 1.7 mg/kg x mg/kg x 3 2 mg/kg x 3 2 mg/kg x Streptomisin için öneriler amikasin gibidir. İsepamisin sadece günde tek doz olarak önerilir ve doz 8-15 mg/kg/gün dür. Aminoglikozidlerin kan seviyelerinin monitorize edilmesi öneriliyor olsa da pratikte çok kullanılan bir yöntem değildir. Klinik kullanımda en pratik yaklaşım kreatinin seviyeleri ile dozun hesaplanmasıdır. Doz değişikliği yapmadan kreatinin klirensi düştüğünde dozlar arası süreleri uzatarak da tedavi planlanabilir. Bu durumda yaş, cinsiyet, kreatinin klirensi, vücut ağırlığını dikkate alan formüller ve normogramlarla doz hesaplanabilir. Çoğu hastalarda kreatinin klirensi hesaplaması ile doz modifikasyonu yapılabilir: Kreatinin klirensi: (140 yafl) x (vücut a rl kg)/72 x serum kreatinin* *Kad nlarda sonuç 0.85 ile çarp l r. 47

10 Gökhan Aygün Kreatinin klirensi ile dozun belirlenmesi için önerilen yaklaşım Tablo 2 de gösterilmiştir. Tablo 2. Kreatin klirensi ve doz iliflkisi Gentamisin Tobramisin Netilmisin Amikasin Streptomisin Doz ayarlamas nda GFR Uygulanacak doz (%)/doz aral (saat) > < 10 %60-90 %30-70 % saat 12 saat saat %60-90 %30-70 % saat 12 saat saat %50-90 %20-60 % saat 12 saat saat %60-90 %30-70 % saat saat saat %50 %50 %50 24 saat saat saat Pratikte kreatinin miktarıyla verilecek doz ya da dozlar arası süre kabaca hesaplanabilir. Dozlar arası süre (Dozlar aras süre: Serum kreatinin seviyesi x 8) uzatılabilir ya da verilecek doz azaltılabilir (Verilecek doz: Normalde önerilen doz/serum kreatinin seviyesi). Yaşlılarda, yenidoğanlarda, bebeklerde doz daha dikkatli hesaplanmalıdır. Hemodiyaliz sonrası gentamisin, tobramisin, amikasin, netilmisin dozlarının 2/3 ü streptomisin dozunun yarısı eklenmelidir. Periton diyalizi yapılan hastalarda diyalizatın 1 litresi ile mg amikasin, 3-4 mg gentamisin, tobramisin, netilmisin ve mg streptomisin vücut dışına atılır ve bu miktarlar yerine konulmalıdır. Sürekli arteryovenöz hemofilrasyon uygulanan hastalarda doz kreatinin klirensi ml/dakika olan hastalar gibi ayarlanmalıdır. Günde tek doz uygulamada önerilen dozlar; gentamisin ve tobramisin için 5 mg/kg/gün, netilmisin için 6.5 mg/kg/gün ve amikasin için 15 mg/kg/gün dür. Doz böbrek yetmezliğinde klirens < 60 ml/dakika ise 36 saatte ve < 40 ml/dakika ise 48 saatte aynı doz verilerek sürdürülebilir. Yan Etkiler Aminoglikozidlerin güvenli kullanılabileceği aralık çok dardır ve kullanımlarındaki en önemli kısıtlayıcı özellik toksisiteleridir. En sık nefrotoksisite, 48

11 Antibiyotikler II ototoksisite, nöromuskuler blokaj meydana gelir. Nefrotoksisite tüm aminoglikozidlerde gelişebilen ve aminoglikozid kullanımında %5-10 oranında saptanabilen bir yan etkidir. Serum üre, kreatinin artışı, proteinüri ve genelde non-oligürik böbrek yetmezliği gelişir. Toksik etki özellikle proksimal tubulusta izlenir ve olasılıkla hücreiçi fosfolipaz aktivitesini engellediğinden toksisite gelişmektedir. Erken dönemde silendir yapıları görülebilir. Oligürik dönem gelişirse geri dönüşüm olmayabilir. Daha erken evreler geri dönüşümlüdür. Netilmisin en az nefrotoksik etki bildirilen ajandır. Yaşlı, hipovolemik, renal problemi olan hastalarda ve diğer nefrotoksik ilaç (vankomisin, etakrinik asit, amfoterisin B, cis-platin,...) alanlarda risk daha yüksektir. Ototoksisite (vestibüler ya da işitsel) geri dönüşümsüzdür. Korti organı dışındaki tüylü hücrelerde dejenerasyon belirlenir. Odiometrik inceleme yapılırsa %2-12 oranında ototoksisite saptanabilir. Yaşlı, renal yetmezlikli ve uzun süre aminoglikozid kullanan hastalarda odyometrik izlem anlamlı olabilir. Netilmisin bu konuda en güvenilir ajandır. Vestibüler bozukluk kendini bulantı-kusma, vertigo, nistagmusla gösterebilir. Özellikle miyasteni hastalarında ve nöromuskuler blok uygulanan hastalarda risk yaratan ve solunum yetmezliğine neden olabilecek yan etki nöromuskuler blokajdır. Kalsiyumla hızla tedavi edilebilir ve geri dönüşümlüdür. Deri döküntüsü ve ilaç ateşi diğer nadir yan etkileridir. Aminoglikozid tedavisi sırasında kreatinin 2-3 günde bir izlenmeli sonra hastanın özelliklerine göre izlem yapılmalıdır. Risk grubundaki hastalar stabil değilse serum aminoglikozid seviyeleri izlenmeye çalışılmalı ya da en azından sıkı bir şekilde kreatinin seviyeleri izlenmelidir. Ototoksiste bulguları hastaya sorularak izlenmeli bulgular saptanınca aminoglikozid hemen kesilmeli ve başka alternatifler kullanılmalıdır. FDA risk kategorisinde D grubunda yer alırlar ve gebelikte kullanımları önerilmez. K NOLONLAR İlk olarak 1962 de kullanıma giren nalidiksik asit bu grubun ilk üyesidir. Kinolon halkasında o tarihten beri yapılan pek çok eklemelerle yeni özelliklerde kinolonlar (kinolon kuşakları) oluşturulmuştur. Günümüzde hızla çeşitleri artan ve hızla da kullanımdan kaybolan bir grup görünümündedir. Kullanımdan kaybı hızlı gelişen direnç ve ölümcül olabilen yan etkileri nedeniyle olmaktadır. Nalidiksik asit yapısına flor ve piperanizil eklenerek norfloksasin, enoksasin, pefloksasin, ofloksasin, siprofloksasin geliştirilmiş, hem spektrumu daha geniş hem hasta uyumu artırılmış ilaçlar olarak dikkat çekmişlerdir. Sonra art- 49

12 Gökhan Aygün mış Gram (+) aktivite, anaerobik aktivite, atipik mikroorganizmalara etkinlik, daha iyi farmakokinetik özellikler amaçlanarak yeni kinolonlar geliştirilmiştir. Sparfloksasin, tosufloksasin, gatifloksasin, grepafloksasin, pazufloksasin 3. kuşak olarak anılırken en son olarak trovafloksasin, klinofloksasin, moksifloksasin geliştirilmiş ve bunlara da kimilerince 4. kuşak kinolonlar denilmiştir. Bu arada kullanıma girdikten ve çok sayıda hastada kullanıldıktan hatta ülkemizde de kullanıma girdikten sonra travofloksasin Haziran 1999 dan sonra yaşamsal önemde karaciğer tosisitesi nedeniyle ancak çok kısıtlı bir endikasyona çekilmiş ve Grepafloksasin Ekim 1999 da kardiyak ölümlerle ilişkili bulunarak piyasadan kaldırılmıştır. Bu gelişmeler ışığında ruhsat aşamasında klinofloksasin, sparfloksasin geri çekilmişlerdir. Bu dinamik süreç henüz devam etmektedir. Yap ve Etki Mekanizmas Kinolon/naftridon halkası pek çok noktasında yeni bağlantılarla yeni ve farklı özellikler kazanmaya elverişli bir yapıdadır. Şekil 1 de bu özellikler görülebilmektedir. Kinolonlar DNA replikasyonunda rol oynayan DNA giraz (topoizomeraz II ve IV) enzimini inhibe ederek etkili olurlar. Kinolonlar olasılıkla DNA-DNA Etkinlik Giraz enzimi kontrolü Gram pozitif aktivite Fototoksisite Genetik toksisite R5 Giraz enzimine ba lama bakteri hücresine girifl (Bu bölge modifiye edilemez) metallere ba lanma, flelat yapma özellikleri O O Etkinlik Spektrum Farmakokinetik R7 SSS* toksisitesi (majör) NSAI** etkileflimi (majör) Teofilin etkileflimi (majör) F X N 8 1 Farmakokinetik özellikler anaerobik etkinlik Fototoksisite (majör) Genetik toksisite NSAI etkileflim (majör) 4 R1 2 3 C R2 OH Giraz enzimine ba lama bölgesi ile iliflkili Etkinlik Farmakokinetik özelliklerden baz lar Teofilin etkileflimi Genetik toksisite fiekil 1. Kinolon halkas 50

13 Antibiyotikler II giraz kompleksine bağlanarak bu kompleksi stabilize etmekte ve böylece hücrenin onaramayacağı kırılmalar oluşmaktadır sonuçta bakterisidal etki sağlanmaktadır. DNA girazlara afiniteler farklılık gösterebilir ve bu şekilde bazı bakteriler bir kinolona dirençli iken diğerine duyarlı bulunabilirler. Kinolonların ayrıca ilave protein sentezi inhibisyonu yapabilme yetenekleri oldukları düşünülmektedir. Farmakokinetik Oral alımlarından sonra hızla emilirler. Biyoyararlanım % arasında değişir. Serum doruk düzeylerine 1-3 saat sonra ulaşırlar. Yiyecekler emilimlerini çok fazla etkilemezler fakat emilimleri gecikebilir. Serum proteinlerine bağlanmaları düşük oranlardadır. Sadece travofloksasin %70 oranında bağlanır. İdrar, böbrek, prostat, dışkı, safra, akciğer dokusu, nötrofiller ve makrofajlarda yoğunlaşırlar ve genelde serum düzeylerinin üstünde seviyelere ulaşırlar. BOS, kemik dokuya geçişleri nisbeten düşüktür. Anne sütüne geçebilirler. Yarı ömürleri (t1/2) uzundur (3-18 saat). Ofloksasin, lomefloksasin, levofloksasin, gatifloksasin, fleroksasin renal klirens ile, norfloksasin, siprofloksasin, enoksasin, sparfloksasin hem renal hem hepatik klirens ile pefloksasin, grepafloksasin, travofloksasin hepatik klirens ile uzaklaştırılırlar. Ağır böbrek yetmezliğinde (Klirens < 50 ml/dakika) siprofloksasin, levofloksasin, ofloksasin, sparfloksasinde doz ayarlaması gerekir. Sirozlu hastalarda pefloksasin yarı ömrü uzamaktadır. Etkilerini konsantrasyona bağlı olarak gösterirler. Ayrıca kinolonlar önemli sürelerde post-antibiyotik etki (PAE) gösterirler. Kinolonlarda konsantrasyona bağlı bir PAE gözlemlenir. Etkenlere göre değişmekle beraber 1-6 saatlik bir PAE gözlenebilmiştir. Antimikrobiyal Aktivite Florokinolonlar aerop Gram (-) çomaklara (Enterobactericeae, Haemophilus, P.aeruginosa,...), Gram (-) koklara (Neisseria spp., Moraxella spp.), stafilokoklara da etkilidir. En güçlü Gram (-) çomak etkinliği bu arada en güçlü anti-pseudomonal etkinlik siprofloksasindedir. Anaerop bakterilere ve streptokoklara karşı etkinlikleri sınırlıdır. Fakat yeni kuşak kinolonlar bu konuda oldukca geniş bir spektruma ulaşmışlardır. Sparfloksasin, grepafloksasin, gatifloksasin, moksifloksasin, travofloksasin; streptokoklara ve anaeroplara oldukca etkili kinolonlardır. Enterokoklara etkileri değişiktir. Kinolonlar Legionella, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum üzerine etkili olabilirler. Brucella cinsi bakterilere etkilidir fakat ancak kombine tedaviler arasında yer almalıdır. Kinolonlar Mycobacterium tuberculosis ve diğer mikobakterilere oldukca etkili bulunmaktadır ve tedavide etkin olarak kullanılmaktadırlar. 51

14 Gökhan Aygün Direnç Bakteriler spontan mutasyonla kinolonlara direnç kazanabilirler. En sık rastlanan direnç DNA girazı kodlaran gyr A alt ünitesindeki mutasyonlardan kaynaklanan dirençtir. Diğer bir sık direnç nedeni dış membran proteinlerindeki porin sistemiyle oluşan dirençtir. Bu direnç E.coli ve P.aeruginosa da iyi tanımlanmıştır ve bir pompa sistemi (porin) mutasyonu ile antibiyotiğin dışarı atılmasını sağlar. Bu direnç nor A geni mutasyonu ile Gram (+) koklarda da belirlenmiştir. Özellikle S.aureus ve P.aeruginosa ile gelişen yabancı cisim enfeksiyonları, abse tedavisi sırasında kinolonlara direnç gelişimi önemli bir sorundur. Genel olarak MRSA izolatlarında kinolon direncine çok sık rastlanmaktadır. Avrupa da hayvanlara kinolon içeren yemler verilmesi nedeniyle Campylobacter cinsi bakterilerde kinolon direnci yüksek oranda bulunmaktadır. Uzak Doğu başta olmak üzere bazı coğrafi alanlarda kinolon dirençli gonokoklar önemli bir sorun halindedir. En son olarak üriner enfeksiyon etkeni E.coli ler bu ilaçların yoğun kullanımıyla birlikte giderek artan oranda direnç kazanmaktadır. Bu ülkemiz ve hastanemiz için de bu şekildedir. Pnömokoklarda da tedavi sırasında kinolonlara direnç kazanılabildiği gösterilmiştir. Bu direnç artışı ve olası yan etkiler kinolon kullanımını kısıtlayan başlıca noktalar olarak göze çarpmaktadır. Klinik Kullan m Nalidiksik asit sadece üriner sistem enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılır. Norfloksasin yeterli sistemik yoğunluğa ulaşamadığı için sadece üriner enfeksiyon ve sindirim sistemi enfeksiyonlarında kullanılır. Sistit tedavisinde siprofloksasin, ofloksasin, norfloksasinin 3 günlük uygulamaları ko-trimoksazol kadar etkin bulunmuştur. Komplike olmayan piyelonefritte 7-10 gün süreyle kullanılabilirler ve tekrarlayan enfeksiyonlarından korunmak amacıyla profilaksi amacıyla uygulanabilirler. Komplike enfeksiyonlarda daha uzun süreler kullanılacak seçkin ilaçlardır. Prostatit tedavisinde çok etkilidirler. Barsak patojenlerden çoğuna etkildirler. Turist ishali tedavi ve profilaksisinde diğer bakteriyel barsak enfeksiyonlarında, kolerada başarıyla kullanılabilirler. Tifo tedavisinde oldukça hızlı ve etkili bulunmuşlardır. Bakteriyel eradikasyon oranı yüksek ve tedavi süresi daha kısadır. Batıniçi enfeksiyonlarda metronidazol ile kombinasyonları oldukca başarılı bulunmuştur. Kinolonlar yüksek dozlarda, uzun süreler oral olarak kullanılarak kemik-eklem ve protez enfeksiyonları tedavisinde adeta çığır açmışlardır. Gonore tedavisinde tek doz kinolon tedavisi etkili bulunmuştur. Metronidazol ile kombine olarak pelvik inflamatuar hastalık tedavisinde başarıyla kullanılabilirler. Dirençli tüberküloz olgularında, bazı atipik mikobakteri enfeksiyonlarında oldukca başarıyla kullanılmışlardır. Kinolon, bruselloz olgularının tedavilerinde kombinasyon- 52

15 Antibiyotikler II lar arasında yer almaktadır. Febril nötropenik, düşük riskli hastaların oral tedavilerinde amoksisilin/klavulanat ile başarıyla kullanılmaktadır. Kemik iliği alıcılarında, meningokok olgularıyla teması olan kişilerde profilaktik olarak önerilmektedir. Yeni geliştirilen kinolonlar (levofloksasin, sparfloksasin, moksifloksasin, gatifloksasin) artmış Gram (+) etkinlikleri, özellikle penisiline dirençli pmnömokoklara etkinlikleri, atipikleri ve anaeropları kapsayabilen etkileri ile toplum kökenli ve nozokomiyal pnömonilerde önemli seçenekler halini almışlardır. KOAH akut alevlenmeleri, kistik fibroz hastalarında alevlenmeler sırasında başarıyla kullanılmışlardır. P.aeruginosa ile gelişen yüzeyel enfeksiyonlarda, üriner enfeksiyonlarda iyi oral seçenekler olarak sık kullanılırlar. Duyarlı Gram (-) çomaklarla gelişen çok sayıda enfeksiyon atağında (bakteriyemi,...) tercih edilebilirler. Doz Sıklıkla rastlanan enfeksiyonlarda kinolon kullanımı ile ilgili bilgi Tablo 3 de verilmiştir. Tablo 3. S k rastlanan enfeksiyonlarda önerilen kinolon dozlar Kullan m Endikasyonu Sistit Pyelonefrit, komplike üriner enfeksiyon (Gere inde V tedavi) Gonokoksik üretrit / servisit Meningokok profilaksasi Bakteriyel ishal Turist ishali profilaksisi Salmonelloz Osteomiyelit Diabetik ayak Pnömoni S k Kullan lan Kinolonlar n Dozlar C P 2 x 250 mg, NOR 2 x 400 mg OFX 2 x 200 mg, ENX 2 x 200 mg C P 2 x 500 mg,ofx 2 x 400 mg ENX 2 x 400 mg, LEV 2 x 250 mg C P 500 mg tek doz C P 2 x 500 mg, NOR 2 x 400 mg C P 500 mg/gün C P 2 x 500 mg C P 2 x 750 mg, OFX 2 x 400 mg C P 2 x 750 mg (+Anaerop) LEV 1-2 x 500 mg, MOX 2 x 400 mg SPAR 1 x 400 mg sonra 2 x 200 mg GAT 2 x 400 mg C P: Siprofloksasin, NOR: Norfloksasin, OFX: Ofloksasin, ENX: Enoksasin LEV: Levofloksasin, MOX : Moxifloksasin, GAT : Gatifloksasin, SPAR: Sparfloksasin 53

16 Gökhan Aygün Yan Etkiler Kinolonlar iyi tolere edilen ilaçlardır. Gastrointestinal yan etkiler genelde hafiftir. Deri döküntüleri, transaminaz artışı, sersemlik hissi olabilir. Asıl sorun 18 yaş altı çocuklarda olabileceği düşünülen kıkırdak harabiyeti olasılığıdır. Erişkinlerde nadiren tendinit ve tendon rüptürleri de bildirilmiştir. Kıkırdak harabiyeti konusunda bilgiler yeterli değildir. Bazen diğer antibiyotik seçenekleri olmadığında bebeklerde kinolon kullanımı eğilimi gözlenmektedir. Gebelerde ve emziren annelerde kullanılmaması önerilmektedir. Gebelikte kullanımı yönünden FDA risk tanımlamasında C grubunda yer almaktadır ve ancak olası yarar riski dengelerse kullanımları mümkün olabileceği vurgulanmaktadır. KAYNAKLAR 1. Aktaş F. Kinolonların farmakolojisi ve klinik farmakolojisi. Tulunay FC, Ergün H (eds.). Antibiyotiklerin Klinik Farmakolojis inde, İstanbul: Klinik Farmakoloji Derneği Yayını, 2000; Aktuğlu Y. Klinikte antibiyotik kullanımı. İstanbul: Cerrahpaşa Tıp Fak Yayını Rektörlük No: 3534 Dekanlık No: 156, Chow AW, Jewesson PJ, Kureishi A, Philips GL. Teicoplanin versus vancomycin in the empirical treatment of febril neutropenic patients. Eur J Haemotol 1993; 51(Supp. 54): Çetinkaya Y, Ünal S. Glikopeptid antibiyotikler. Flora 1997; 1(Ek:1): Çokça F. Aminoglikozidlerin farmakolojisi ve klinik farmakolojisi. Tulunay FC, Ergün H (eds.). Antibiyotiklerin Klinik Farmakolojis inde, İstanbul: Klinik Farmakoloji Derneği Yayını, 2000; Fekety R. Vancomycin, teicoplanin, and the streptogramins: quinopristin and dalfopristin. In: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R(eds.). Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th edition, Philadelphia, Churchill Livingstone, 2000; Gilbert DN. Aminoglycosides. In: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R(eds.). Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th edition, Philadelphia, Churchill Livingstone, 2000; Gür D. Türkiyede ve dünyada aminoglikozid direnci. 4. Febril Nötropeni Simpozyumu Program ve Özet Kitabı, Şubat 2001, Antalya, s Hooper DC. Quinolones. In: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R(eds.). Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th edition, Philadelphia, Churchill Livingstone, 2000; Hospital Infection Control Practices Advisory Committe. Recommendation for preventing the spread of vancomycin resistance. Infect Control Hosp Epidemiol 1995;16: Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002; 34: Jarvis WR. Epidemiology, appropriateness, and cost of vancomycin use. Clin Infect Dis 1998; 26: Midilli K. Kinolonlar. Yücel A, Tabak F, Öztürk R, Mert A (eds). Günümüzde Antimikrobik Tedavi., İstanbul: İstanbul Bulaşıcı Hastalıklarla Savaş Derneği Yayın no: ; Mülazımoğlu L. Yeni kinolonlar. 4. Antimikrobik Kemoterapi Günleri Program ve Özet Kitabı Mayıs 1999, İstanbul Noble WC, Virani Z, Cree RG. Co-transfer of vancomycin and other resistance genes from Enterococcus faecalis NCTC to Staphylococcus aureus. FEMS Microbilogy Letter 1992; 72: Noskin GA. Vancomycin-resistant enterococci: Clinical, microbiologic, and epidemiologic features. J Lab Clin Med 1997; 130: Reese RE, Betts RF, Gumustop B. Handbook of Antibiotics. 3th edition, Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, Tabak F. Aminoglikozidler. Yücel A, Tabak F, Öztürk R, Mert A (eds). Günümüzde Antimikrobik Tedavi., İstanbul: İstanbul Bulaşıcı Hastalıklarla Savaş Derneği Yayın no: ; Walker RC. The fluoroquinolones. Mayo Clin Proc 1999; 74: Wilhelm MP. Vancomycin. Mayo Clin Proc 1991; 66: Wood MJ. The comparative efficacy and safety of teicoplanin and vancomycin. J Antimicrob Chemother 1996; 37: Zeckel ML. A closer look at vancomycin, teicoplanin, and antimicrobial resistance. J Chemotherapy 1997; 9: