Malign ve Benign Plevral Sıvıların Ayrımında Plevral Sıvı ve Serum Human Koriyonik Gonadotropin-ß Düzeyleri ile Plevral Sıvı/Serum Oranının Değeri

Transkript

1 Malign ve Benign Plevral Sıvıların Ayrımında Plevral Sıvı ve Serum Human Koriyonik Gonadotropin-ß Düzeyleri ile Plevral Sıvı/Serum Oranının Değeri Feza UĞURMAN, Ayşe GÖZÜ, Behiye AKKALYONCU, Gülnur ÖNDE ÜÇOLUK, Sait YORDAM, Belgin SAMURKAŞOĞLU Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, ANKARA ÖZET Bu çalışmada, malign ve benign plevral sıvıların ayrımında, plevral sıvı ve serum human koriyonik gonadotropin-ß (ß-HCG) düzeylerinin ve plevral sıvı/serum ß-HCG oranının değerini araştırdık. Çalışmaya eksüdatif plevral sıvılı 57 hasta (27 benign, 30 malign) alındı. Benign ve malign grupların serum ß-HCG düzeyleri arasında anlamlı fark saptanmadı. Ayrıca, her iki grubun plevral sıvı ß-HCG düzeyleri arasındaki fark da istatistiksel olarak anlamlı değildi (p> 0.05). Ancak, malign grubun plevral sıvı/serum ß-HCG oranının benign grubunkinden anlamlı olarak yüksek olduğu saptandı (p< 0.05). Plevral sıvı/serum ß-HCG oranı için eğri altındaki alan (AUC) olarak bulundu ve bu değer anlamlıydı (p< 0.05). Cut-off noktası olarak 1 miu/l seçildiğinde spesifite %91.3 idi, ancak malign grupta da bu değerin altında birçok olgu olduğundan sensitivite %41.7 bulundu. Sonuç olarak, ß-HCG oranı her ne kadar malign hastalarda daha yüksekse de duyarlılığının düşük olması nedeniyle malign ve benign plevral sıvıların ayrımında kullanılamayacağı düşünüldü. ANAHTAR KELİMELER: Akciğer kanseri, plevral sıvı, serum human koriyonik gonadotropin-ß SUMMARY PLEURAL FLUID AND SERUM ß-HCG LEVELS AND PLEURAL FLUID/SERUM ß-HCG RATIO FOR THE DISCRIMINATION OF MALIGNANT AND BENIGN PLEURAL EFFUSIONS We evaluated the value of pleural fluid and serum ß-HCG levels and pleural fluid/serum ß-HCG ratio for the discrimination of malignant and benign pleural effusions. Fifty-seven patients with exudative pleural effusions (27 benign, 30 malignant) were included in the study. No significant difference of serum ß-HCG levels between benign and malignant groups was detected. The difference of pleural fluid ß-HCG levels between the groups was not significant, either (p> 0.05). But, the pleural fluid/serum ß-HCG ratio of the malignant group was significantly higher than that of the benign group (p< 0.05). Area under curve for pleural fluid/serum ß-HCG ratio was which was significant (p< 0.05). When the cut-off point was chosen as 1 miu /L, specificity was 91.3%, whereas, sensitivity was 41.7% as there were many cases with values below 1 miu/l in the malignant group. In conclusion, because of its low sensitivity, pleural fluid/serum ß-HCG ratio is not reliable for the differentiation of malignant and benign effusions although it is higher in malignant effusions. KEY WORDS: Lung cancer, pleural effusion, serum human chorionic gonadotrophin-ß 186

2 Malign ve Benign Plevral Sıvıların Ayrımında Plevral Sıvı ve Serum Human Koriyonik Gonadotropin-ß Düzeyleri ile Plevral Sıvı/Serum Oranının Değeri GİRİŞ Plevral sıvılar, akciğerler, plevra ya da toraks dışı organlardan kaynaklanabilirler. Eksüdatif plevral sıvılar, en sık pnömoni, tüberküloz ve malignite sonucu gelişirler. İleri yaşlarda, artan riskle doğru orantılı olmak üzere, plevral sıvıların en sık sebebi malignite olmaktadır (1). Plevral sıvının malign nedenlerden mi yoksa benign hastalıklardan mı kaynaklandığını anlamak hem hastanın tedavisinde hem de takibinde oldukça önemlidir. Bugün için böyle bir ayrımı sağlayan tek yöntem, histolojik ya da sitolojik olarak malign hücrelerin gösterilmesidir. Bu yöntemin özgüllüğü oldukça yüksek olmakla birlikte, kimi zaman invaziv yöntemler gerektirmekte ve duyarlılık da her zaman istenilen düzeylerde olmamaktadır. Bu nedenle kısa zamanda sonuç veren, torasentez dışında invaziv bir tetkik gerektirmeyen, duyarlılığı ve özgüllüğü yüksek bir tümör belirleyici bulma çabaları devam etmektedir. Bu tümör belirleyicilerinden biri olan human koriyonik gonadotropin (HCG), glikoprotein yapısında bir hormon olup α ve ß olarak adlandırılan yan zincirlerden oluşur. HCG nin biyolojik ve immünolojik spesifitesinden ß subuniti sorumludur (2-4). Normalde, gebe kadınlarda korpus luteumun devamlılığını sağlamak için plasentada üretilir ama gebe olmayan kadınlarda, hatta erkeklerde de hipofizden eser miktarda salgılanmaktadır. Nadiren ve düşük düzeylerde siroz, duodenal ülser ve inflamatuvar bağırsak hastalıklarında da saptanabilen bu hormonun kan düzeyleri, trofoblastik tümörlerde ve nonseminomatöz testiküler tümörlerde çok yükselebilmektedir (5). Birçok çalışmada, malign melanom, meme kanseri, sürrenal karsinomu, hepatoma, gastrointestinal sistem ve genitoüriner sistem tümörleri ve akciğer kanserlerinde HCG üretildiği gösterilmiştir (5-12). ß- human koriyonik gonadotropinin, tümör dokusundan başka, vücut sıvılarında da gösterilmiş olması sebebiyle biz bu çalışmamızda, malign ve benign plevral sıvıların ayrımında, plevral sıvı ve serum ß-HCG düzeylerinin ve plevral sıvı/serum ß-HCG oranının değerini araştırdık (13-19). GEREÇ ve YÖNTEM Çalışmamıza Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Göğüs Hastalıkları kliniklerinde Kasım 2000-Nisan 2002 tarihleri arasında yatarak tedavi gören, tanıları kesinleşmiş olan, eksüda özelliğinde plevral sıvılı 57 hasta dahil edildi. Malign olgularda tanı, plevra biyopsisi ve/veya plevral sıvı sitolojisi ile malign hücrelerin gösterilmesiyle konuldu. Toraks dışı malignitelerin akciğer metastazlarında ise plevral sıvıda malign hücrelerin varlığının yanı sıra, primer odağın ortaya konulması şartı arandı. Tüberküloz plöritli hastalarda tanı için, plevra biyopsisinde kazeifiye granülomların gösterilmesi ya da direkt bakı ve/veya kültür sonucu plevral sıvıda asido-rezistan basilin varlığı şartları aranırken; klinik ve plevral sıvı biyokimyası ile tüberküloz plevrazi düşünülen ve tedaviye cevap vererek gerileyen sıvısı olan dört hasta da bu gruba dahil edildi. Klinik olarak pnömoni düşündüren tabloya eşlik eden biyokimyasal özellikleriyle ve nonspesifik antibiyotik tedavisine verdikleri yanıtla parapnömonik oldukları düşünülen plevral sıvılar da çalışmamızın benign grubuna dahil edildi. Uygun klinik durumlar eşliğinde yüksek olasılıklı pulmoner emboli ile uyumlu akciğer ventilasyonperfüzyon sintigrafisi olan ya da dinamik bilgisayarlı tomografi ile pulmoner arterinde trombüs saptanan hastalar ise pulmoner emboli olarak tanı aldılar. Yapılan plevral biyopsiler sonucu spesifik bir tanı konulamayan, renal fonksiyonları bozuk olan ve diyaliz programına alındıktan sonra sıvı miktarında gerileme gözlenen bir olgu ise üremik plörit olarak kabul edildi. Plevral sıvı ve kan örnekleri eş zamanlı olarak alındı. Bu örneklerde glikoz, protein, albumin, adenozin deaminaz (ADA), laktat dehidrogenaz (LDH) gibi biyokimyasal parametreler, mikrobiyolojik ve sitolojik incelemeler aynı gün içinde çalışılırken, 4000 devirde beş dakika santrifüj edilip üstte kalan süpernatanı alınan plevral sıvı ve serum örnekleri çalışma gününe kadar -20 C de saklandı. Plevra sıvısı ve serum örneklerinde ß-HCG düzeyleri, Roche Diagnostics kiti ile, Eleksis cihazında elektrokemiluminesans yöntemiyle çalışıldı. İstatistiksel hesaplamalar Statistical Packages for Social Sciences (SPSS) paket programı yardımıyla yapıldı. Plevral sıvı ve serum ß-HCG düzeyleri ve 187

3 Uğurman F, Gözü A, Akkalyoncu B, Önde Üçoluk G, Yordam S, Samurkaşoğlu B. plevral sıvı/serum oranlarının gruplar arasındaki karşılaştırmaları Mann Whitney-U, hastaların yaşları ise T-testi yardımıyla hesaplandı. Gruplar arasındaki oranların karşılaştırmalarında ise Ki-kare testi kullanıldı. Anlamlılık düzeyi 0.05 olarak kabul edildi. Sensitivite ve spesifite hesaplamalarında, standart formüller ve Receiver Operating Characteristics (ROC) (işlem karakteristiği eğrisi) eğrisi kullanıldı. SONUÇLAR Çalışmaya alınan 57 hastanın yaş ortalaması 51.2 ± 20.1 yıl (16-90 yıl) olarak saptandı. Hastaların 42 si erkek 15 i kadındı. Olguların tanıları, hastalıklarına göre cinsiyetleri ve yaşları Tablo 1 de gösterilmiştir. Olguların malign grubunu oluşturan 27 hasta, benign grubu oluşturan 30 hastadan istatistiksel olarak belirgin şekilde daha yaşlıydı (p< 0.01). Cinsiyet yönünden gruplar arasında fark yoktu (p> 0.05). Kadın hastalarda menopoz ile ilişkili olabileceği düşünülerek, ß-HCG düzeyleri her iki grupta bu açıdan karşılaştırıldı. Malign gruptaki 8 kadın hastanın 6 (%75) sında menopoz varken, benign gruptaki yedi kadın hastanın hiçbirisinde yoktu. Yüzdeler arasındaki fark anlamlıydı (p< 0.01). Malign ve benign grup, plevral sıvı ß-HCG ve serum ß-HCG düzeyleri açısından karşılaştırıldığında, hem plevral sıvı hem de serum ß-HCG düzeyleri malign grupta daha yüksekti, ancak bu farklar istatistiksel olarak anlamsızdı (p> 0.05). Yapılan plevral sıvı ve serum ß-HCG düzeyleri oranlamasında malign gruptan üç olgu, benign gruptan ise yedi olgu, serum ß-HCG düzeylerinin sıfır olması ve uygulanacak bölme işleminde paydanın sıfır olmasının işlemi anlamsız kılması dolayısıyla karşılaştırma dışı bırakıldı. Bu şekilde yapılan oranlama sonucunda malign gruptaki plevral sıvı/serum ß-HCG oranının anlamlı olarak yüksek olduğu saptandı (p< 0.05). Tablo 1. Olguların aldıkları tanılar, hastalıklarına göre cinsiyetleri ve yaşları. Cinsiyet Kadın Erkek Yaş/yıl Tanı Toplam n % n % (ortalama ± standart sapma) Benign grup Tüberküloz plörit ± 20.8 Parapnömonik sıvı ± 20.0 Pulmoner emboli ± 7.8 Kronik böbrek yetmezliği plörezisi Toplam benign plöreziler ± 19.8 Malign grup Akciğer adeno kanseri ± 13.4 Akciğer yassı hücreli kanseri Akciğer küçük hücreli kanseri ± 8.4 Küçük hücreli dışı akciğer kanseri Mezotelyoma ± 8.2 Malign epitelyal tümör ± 9.9 Non-Hodgkin lenfoma Meme kanseri metastazı ± 24.5 Kolon kanseri metastazı Parotis kanseri metastazı Mesane kanseri metastazı Toplam malign plöreziler ±

4 Malign ve Benign Plevral Sıvıların Ayrımında Plevral Sıvı ve Serum Human Koriyonik Gonadotropin-ß Düzeyleri ile Plevral Sıvı/Serum Oranının Değeri Olgularda saptanan plevral sıvı ß-HCG, serum ß-HCG düzeyleri ve plevral sıvı/serum oranları Tablo 2 de görülmektedir. ß- human koriyonik gonadotropin düzeyleri, 57 kişilik hasta grubunun tümünde cinsiyetler arasında fark göstermiyordu (p> 0.05). Cinsiyetler arasındaki kıyaslama, gruplar içinde ayrı ayrı yapıldığında malign grupta cinsler arasında fark izlenmezken, benign grupta yalnızca serum ß-HCG düzeylerinin erkeklerde (ortalama: 2.5 ± 4 miu/l) kadınlara göre (ortalama: 0.13 ± 0.24 miu/l) anlamlı olarak yüksek bulundu. Benign grupta menopozda olan kadın hasta olmadığı ve malign grupta menopozda olmayan sadece iki kadın hasta bulunduğu için, menopoz durumuna göre kıyaslama yapılamadı. Gruplar arasında anlamlı farklılıklar saptanmadığı için plevra ve serum ß-HCG düzeylerinin tanıda kullanılabilirliği, sensitivite ve spesifite değerleri çalışılmadı. Bu çalışmalar, gruplar arasında anlamlı fark saptanan plevra/serum oranları için yapıldı. Plevra/serum ß-HCG oranları Şekil 1 de görülmektedir. Bu oranın işlem karakteristiği eğrisi ise Şekil 2 dedir. Plevral sıvı/serum ß-HCG oranına ait eğim altındaki alan [area under curve (AUC)] olarak saptandı ve bu değer anlamlıydı (p< 0.05). Çeşitli kesim noktaları ( cut-off değerleri) için sensitivite ve spesifite değerleri hesaplandığında, en yüksek sensitivite ve spesifite toplamını veren noktanın 1 miu/l olduğu görüldü. TARTIŞMA Eksüda özelliğinde bir plevral sıvıyla karşılaşıldığında ve kesin tanıya ulaşılamadığı durumlarda hastanın takibi ya da invaziv tanısal yöntemlere geçilmesi kararının verilmesinde, plevral sıvının benign ya da malign natürde olması önemli rol oynamaktadır. ß-HCG, bu ayrım için araştırılan tümör belirleyiciler- Tablo 2. Olguların plevral sıvı ß-HCG, serum ß-HCG düzeyleri ve plevral sıvı/serum oranları. Plevral ß-HCG Serum ß-HCG (miu/l) (miu/l) Oran Tanı n ortalama ± SS n Ortalama ± SS n ortalama ± SS Benign plöreziler Tüberküloz plörit ± ± ± 1.51 Parapnömonik sıvı ± ± ± 0.16 Pulmoner emboli ± Kronik böbrek yetmezliği plörezisi Toplam benign plöreziler ± ± ± 1.3 Malign plörezilier Akciğer adeno kanseri ± ± ± 4.83 Akciğer yassı hücreli kanseri Akciğer küçük hücreli kanseri ± ± ± 6.66 Küçük hücreli dışı akciğer kanseri Mezotelyoma ± ± ± 2.53 Malign epitelyal tümör ± ± ± 2.14 Non-Hodgkin lenfoma Meme kanseri metastazı ± Kolon kanseri metastazı Parotis kanseri metastazı Mesane kanseri metastazı Toplam malign plöreziler ± ± ±

5 Uğurman F, Gözü A, Akkalyoncu B, Önde Üçoluk G, Yordam S, Samurkaşoğlu B. Oran Malign Cut-off: 1 miu/l Benign bonhidrat içeriğinin düşük olması nedeniyle serum yarı ömrünün çok kısa olmasıdır (23,24). Bir diğer görüşe göre de, tümörler HCG ürettiği halde sekrete etmiyor olabilirler (25). Ayrıca, HCG kaynaklı veya HCG ile ilişkili birçok moleküler varyantın olması, farklı genetik orjinli tümörlerin farklı oranlarda HCG üretmesi, diferansiasyon farklılıkları ve bu heterojeniteye karşın analitik spesifiteden yoksun test tekniklerinin kullanılması da çelişkili ve düşük sonuçlardan sorumlu tutulmaktadır (21). Akciğer, meme, gastrointestinal sistem ve ürolojik malignitelerde serumda ß-HCG nicking enzim adı verilen bir enzimin arttığı gösterilmiştir. HCG bu enzimle sirkülasyondan uzaklaştırılıyor da olabilir (26). Şekil 1. Olguların plevra/sıvı ß-HCG oranlarının dağılımı. Sensitive AUC: Spesifite Şekil 2. Plevra/serum ß-HCG oranının işlem karakteristiği eğrisi. AUC: Egri altındaki alan. den birisidir. ß-HCG nin, hem küçük hücreli hem de küçük hücreli dışı akciğer kanserleri (KHDAK) nde üretildiği bilinmektedir (20-23). KHDAK yapılan çalışmalarda hastaların serumlarında HCG pozitifliği %7-21 arasında bildirilirken dokuda immünreaktivite çoğunlukla %100 e yakın bulunmuştur (22,23). Human koriyonik gonadotropinin tümör dokusu tarafından yüksek oranlarda üretildiği halde serumda aynı sıklıkta saptanmaması birkaç mekanizmayla açıklanmaya çalışılmıştır. Bu mekanizmalardan en çok kabul göreni, tümör kaynaklı HCG nin kar- Malign ve benign plevral sıvıların ayrımında HCG nin yararı ile ilgili çalışma sayısı fazla olmadığı gibi sonuçları da çok umut verici değildir. Bu çalışmalarda ß-HCG nin spesifitesi oldukça yüksek bulunsa da sensitivitesi düşüktür (15-18). Bizim çalışmamızda ise malign ve benign grupların serum ya da plevral sıvı ß-HCG düzeyleri arasında fark yoktu, bu yüzden sensitivite ve spesifite hesaplanamadı. Tümörlerin ürettiği karbonhidrat oranı düşük HCG, karaciğer tarafından hızla yıkıldığından serumda tespit edilme sıklığı düşükse, plevra ile ilişkili tümör dokusunca üretilen ve karaciğerden geçmeden direkt plevral sıvıya ulaşan HCG nin seruma göre daha yüksek olması gerekir. Bu durumda, plevra/serum HCG oranları, malign plevral sıvılarda benign olanlara göre daha yüksek olmalıdır. Bu düşünceden yola çıkarak olgularımızda plevral sıvı ß-HCG düzeylerini serum ß-HCG düzeylerine oranladığımızda gerçekten malign grupta bu oranın, benign grubunkinden anlamlı olarak yüksek bulduk (p< 0.05). Bu anlamlılık ROC eğrisiyle test edildiğinde AUC nin 0.67 olduğu ve bu değerlerin anlamlı olduğu görüldü (p< 0.05). Benign grupta iki olgu dışında tüm olguların ß-HCG oranı 1 in altındaydı (Şekil 1). Cut-off noktası olarak 1 alındığında spesifitenin %91.3, sensitivitenin ise %41.7 olduğu saptandı. Bu sonuçlar ışığında, ß-HCG oranı her ne kadar malign hastalarda daha yüksekse de malignite tanısına ulaşmada yeterli desteği sağlamaktan uzak olduğu sonucuna varıldı. Bizim sonucumuz, Zamani ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmanın sonuçlarından daha düşük idi. Bu çalışmada, plevral sıvı/se- 190

6 Malign ve Benign Plevral Sıvıların Ayrımında Plevral Sıvı ve Serum Human Koriyonik Gonadotropin-ß Düzeyleri ile Plevral Sıvı/Serum Oranının Değeri rum ß-HCG için cut-off değeri 2.51 alındığında sensitivite %100, spesifite %79.4 bulunmuş olup malign ve benign sıvıların ayrımında plevra/serum ß-HCG oranının yararlı bir parametre olduğu sonucuna varılmıştır (16). ß- human koriyonik gonadotropin üretimi, tümör tipine göre değişiklik göstermektedir. Bizim çalışmamızda malign grubu oluşturan olguların çoğu primer akciğer kanserinin plevra metastazı ya da mezotelyomaydı. Yüksek ß-HCG düzeyleri beklenen ürogenital ve gastrointestinal kökenli tümörlerin sayısı çok azdı (27-29). Ayrıca biz, asıl klinik sorunun eksüdatif sıvıların ayrımında ortaya çıktığı düşüncesiyle, transüdaları benign grubumuza dahil etmedik. Zamani ve arkadaşlarının çalışması ile bizim sonuçlarımız arasındaki farkın, bu etkenlerden kaynaklandığını düşünüyoruz. Malign sıvıyı gösterecek bir belirleyici arandığında karşılaşılan en büyük sorun, hem benign, hem de malign grubun homojen bir özellik göstermeyişidir. Malign plevral sıvı, hem plevradan hem akciğerden hem de toraks dışı birçok organın metastazlarından kaynaklanıyor olabilir. Bu geniş yelpazede, değişik tümör tipleri bazı tümör belirleyicilerini sentez edebilmekte, bazılarını ise edememektedir. Bu durumla ilişkili olarak, çalışılan tümör belirleyici düzeyleri grup içinde geniş bir varyasyon gösterebilmekte ve böylece testin kullanılabilirliğini azaltmaktadır. ß-HCG için de aynı sorun söz konusudur. Malign olgularımız incelendiğinde, ß-HCG düzeylerinin grup içinde büyük oynamalar gösterdiği, benign grupta ise bu varyasyonların görülmediği standart sapmaların büyüklüğünden anlaşılmaktadır (Tablo 2). Bu büyük sapmalar, gruplar arasındaki anlamsız farkın da önde gelen sebebidir. Malign ve benign sıvılar arasındaki ayrımı çabuk ve güvenli bir şekilde ortaya koyan bir tümör belirleyicisi bulma arayışları, hangi organdan köken alırsa alsın tüm malign hücreler tarafından üretilip salgılanan, ancak benign natürdeki hücrelerce salgılanmayan bir madde bulunana kadar devam edecek gibi görünmektedir. Sonuç olarak, malign plevral sıvılardaki ß-HCG düzeylerinin, benign olanlara göre anlamlı bir fark göstermediğini saptadık. Malign ve benign hastalar arasında serum ß-HCG düzeyleri de fark göstermiyordu. ß-HCG oranı ise malign hastalarda anlamlı olarak yüksekti; ancak düşük duyarlılık göstermesi nedeniyle bu testin, malign ve benign plevral sıvıların ayrımında kullanılabileceğini düşünmüyoruz. KAYNAKLAR 1. Bartter T, Akers SM, Pratter MR. The evaluation of pleural effusions. Chest 1994;106: Ashwood ER. Clinical chemistry of pregnancy. In: Burtis CA, Ashwood ER, eds. Tietz textbook of clinical chemistry. 3 rd ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1999; Blackman MR, Weintraub BD, Rosen SW et al. Human placental and pituitary glycoprotein hormones and their subunits as tumor markers: A quantitative assessment. JNCI 1980;65: Vaitukhaitis JL, Ross GT, Braunstein GD, Rayford PL. Gonadotrophins and their subunits: Basic and clinical studies. Rec Progr Horm Res 1976;32: Chan WD, Sell S. Tumor markers. In: Burtis CA, Ashwood ER, eds. Tietz textbook of clinical chemistry. 3 rd ed. Pennsylvania: W.B. Saunders Company, 1999; Muggia FM, Rosen SW, Weintraub BD, Hansen HH. Ectopic placental proteins in nontrophoblastic tumors: Serial measurements following chemotherapy. Cancer 1975;36: Kahn CR, Rosen SW, Weintraub BD et al. Ectopic production of chorionic gonadotrophin and its subunits by islet cell tumors: A specific marker for malignancy. N Engl J Med 1977;197: Skrabanek P, Kirrane J, Powell D. An unifying concept of chorionic gonadotrophin production in malignancy. Invest Cell Pathol 1979;2: Fukayama M, Hayashi Y, Koike M et al. Human chorionic gonadotropin in lung and lung tumors. Immunohistochemical study on unbalanced distribution of subunits. Lab Invest 1986;55: Marcillac I, Troalen F, Ghillani P et al. Free human chorionic gonadotrophin ß subunit in gonadal neoplasms. Cancer Res 1992;52: Wilson TS, McDowell EM, McIntire KR et al. Elaboration of human chorionic gonadotrophin by lung tumors: An immunocytochemical study. Arch Pathol Lab Med 1981; 105: Heyderman E, Chapman DV, Richardson TC. Biological markers in lung cancer: An immunocytochemical approach. Cancer Detect Prev 1982;5: Yoshimura M, Nishimura R, Murotani A et al. Assessment of urinary beta-core fragment of human chorionic gonadotrophin as a new tumor of lung cancer. Cancer 1994;73: Papapetrou PD, Sakarelou NP, Braouzi H et al. Ectopic production of human chorionic gonadotrophin by neoplasms. Cancer 1980;45: Couch WD. Combined effusion fluid tumor marker assay, carcinoembryonic antigen and human chorionic gonadotrophin, in the detection of malignant tumors. Cancer 1981;48:

7 Uğurman F, Gözü A, Akkalyoncu B, Önde Üçoluk G, Yordam S, Samurkaşoğlu B. 16. Zamani A, Öztürk T, İmecik O. Diagnostic value of pleural fluid/serum ratio of beta human chorionic gonadotrophin in malignant pleural effusions. The European Respiratory Society Annual Congress 2001, Berlin (abstract). 17. Pavesi F, Lotzniker M, Cremaschi P et al. Detection of malignant pleural effusions by tumor marker evaluation. Eur J Clin Oncol 1988;24: Botte G, Laferrere L, Etchepare S et al. Diagnostic value of tumor markers in pleural effusions. Medicine 1990; 50:213-6 (abstract). 19. Rich S, Presant CA, Meyer J et al. Human chorionic gonadotrophin and malignant mesothelioma. Cancer 1979; 43: Szturmowicz M, Wiatr E, Sakowicz A et al. The role of human chorionic gonadotrophin beta subunit elevation in small cell lung cancer patients. J Cancer Res Clin Oncol 1995;121: Dirnhofer S, Freund M, Rogatsch H et al. Selective expression of trophoblastic hormones by lung carcinoma: Neuroendocrine tumors exclusively produce human chorionic gonadotrophin α-subunit. Hum Pathol 2000; 31: Odell WD, Wolfsen AR, Yoshimoto Y et al. Ectopic peptide synthesis: A universal concomitant of neoplasia. Trans Assoc Am Physicians 1977;90: Yoshimoto Y, Wolfsen AR, Odell WD. Glycosylation, a variable in the production of HCG by cancers. Am J Med 1979;67: Groop C, Havemann K, Scheuer A et al. Ectopic hormones in lung cancer patients at diagnosis and during therapy. Cancer 1980;46: Moyle WR, Bahl OP, Marz L. Role of carbonhydrate of human chorionic gonadotrophin in the mechanism of hormone action. J Biol Chem 1975;250: Wilson TS, McDowell EM, McIntire KR et al. Elaboration of human chorionic gonadotrophin by lung tumors. Arch Pathol Lab Med 1981;105: Kardana A, Braunstein GD, Cole LA. Gonadotrophin beta-subunit nicking enzyme (GBNE), a potential marker of early malignancies. Oncol Res 1996;8: Dirnhofer S, Koessler P, Ensinger C et al. Production of trophoblastic hormones by transitional cell carcinoma of the bladder: Association to tumor stage and grade. Hum Pathol 1998;29: Braunstein GD, Vaitukaitis JL, Carbone PP et al. Ectopic production of human chorionic gonadotrophin by neoplasms. Ann Intern Med 1973;78: Yazışma Adresi Feza UĞURMAN Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Keçiören, ANKARA fugurman@isbank.net.tr 192