BASKIDA. İlk Atak Depresyon Hastalarında Azalmış Frontal Korteks Hacimleri. Türk Psikiyatri Dergisi 2010; 21( )

Transkript

1 Türk Psikiyatri Dergisi 2010; 21( ) İlk Atak Depresyon Hastalarında Azalmış Frontal Korteks Hacimleri BASKIDA Mustafa Melih BİLGİ 1, Özgün ÖZALAY 2, Dr. Mehmet ÇAĞDAŞ EKER 3, Dr. Ömer KİTİŞ 4, Dr. Erol OZAN 5, Dr. Özlem EKER 6, Dr. Fatma ŞİMŞEK 1, Dr. Damla İŞMAN HAZNEDAROĞLU 1, Dr. Ali Saffet GÖNÜL 7,8 Özet / Abstract Amaç: Beyin görüntüleme çalışmalarında depresif hastaların frontal alanlarında hacim küçüklüğü ve işlev kaybı olduğu bildirilmiştir. Tespit edilen bu hacim küçüklüğüne hastalığın yineleyici doğasının ve antidepresan ilaç kullanımının etkisi net olarak bilinmemektedir. Bu çalışma frontal lob hacim farklarının hastalığın başlangıcından beri var olabileceği varsayımını sınamak amacıyla ilk atak ve ilaçsız hastalarda gerçekleştirilmiştir. Yöntem: Çalışmaya ilk atak, psikotrop ilaç kullanmamış, Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı (DSM IV) kriterlerine göre major depresif bozukluk tanısı konulan 23 depresyon hastasıyla; yaş ve cinsiyet dağılımı bakımından denkleştirilmiş 28 sağlıklı kontrol olgusu alınmıştır. Kraniyal manyetik rezonans (MR) görüntüleri 1,5 Tesla MR cihazıyla elde edilmiştir. Gri ve beyaz madde hacimlerinin ölçümlerinde Medical Image Processing, Analysis, and Visualization (MIPAV) adlı bilgisayar yazılımı kullanılmıştır. Bulgular: Depresyon hastalarında kontrol grubuna göre frontal gri madde hacmi daha küçük bulunmuştur. Beyaz madde ve toplam kafa içi hacmi her iki grupta da benzer çıkmıştır. Bağlantı analizlerinde küçük frontal gri madde hacmiyle hastalığın süresi ve şiddeti arasında ilişki bulunmamıştır. Sonuç: Bu çalışmanın sonuçları ilk atak depresyon hastalarında frontal lob gri madde hacminin hastalık süresinden ve şiddetinden bağımsız bir şekilde küçük olduğunu göstermektedir. Bu sonuç, frontal loptaki değişikliğin depresyonun klinik belirtilerin izlenmesinden önce başlamış olabileceğine işaret etmektedir. Anahtar Sözcükler: Depresyon, serebral korteks, frontal lob, MR SUMMARY: Small Frontal Gray Matter Volumes in the First Episode Depression Patients Objective: In the brain imaging studies, it was shown that depressed individuals suffer from inadequate frontal lobe functions vis a vis smaller frontal lobes. The effects of recurrent nature of the disease and being on continuous antidepressant treatment are not known definitely. This study aimed to examine the hypothesis whether frontal lobe volumetric differences are present at the onset of clinical depression by including first episode drug naive depression patients. Method: The study included first episode drug free 23 patients who met major depression criterion of Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM IV) and 28 healthy control cases with similar age and sex distribution. The cranial magnetic resonance (MR) images of both groups were obtained by 1.5 Tesla MR. Volumes of gray and white matters of frontal lobes were measured with a computer software; Medical Image Processing, Analysis and Visualization (MIPAV). Results: The frontal gray matter volumes of the patients were smaller than those of the control group. The white matter and total intracranial volumes were similar in two groups. There was not any correlation between small gray matter volumes neither with illness severity nor with duration of the episode. Conclusion: The results of this study suggest that smaller frontal lobe gray matter volume of depressed patients is present at the first episode of the illness and independent from both illness severity and duration. This result indicates that the observed changes at frontal lobe could have happened before the clinical symptoms of depression. Key Words: Depression, cerebral cortex, frontal lobe, MRI Geliş Tarihi: Kabul Tarihi: Asis., Ege Ü Tıp Fak., Psikiyatri AD., 2 Lisans Öğrencisi. Ege Ü Diş Hekimliği Fakültesi, Diş Hekimliği, 3 Uzm., Ege Ü Tıp Fak., Psikiyatri AD., 4 Doç., Ege Ü Tıp Fak., Radyoloji AD., İzmir. 5 Yrd.Doç., Atatürk Ü Tıp Fak., Psikiyatri AD., Erzurum. 1 Uzm., Atatürk Eğitim Araştırma Hastanesi, Psikiyatri Bl., 1 Doç., Ege Ü Tıp Fak., Psikiyatri AD., İzmir. 7,8 Doç., Mercer Üniversitesi Tıp Fak., Psikiyatri ve Davranış Bilimleri, Macon, Georgia, ABD. Mustafa Melih Bilgi, e-posta: melihbilgi2002@yahoo.com 1

2 GİRİŞ Majör depresif bozukluk (MDB), Dünya Sağlık Örgütü nün öngörülerine göre, yeni önleyici ve tedavi edici yöntemler bulunmaması durumunda 2020 yılında en fazla iş gücü kaybına yol açan ikinci hastalık olacaktır (WHO 2001). Bu kadar yaygın bir hastalık olmasına rağmen depresyon etyolojisi halen tam olarak bilinmemektedir. Hastalığın aile içinde kümeleşme göstermesi genetik faktörleri akla getirmektedir. Ancak, yapılan çalışmalarda hastalığa neden olacak tek bir gen bulunamamış, pek çok genin hastalıkla ilişkili olduğu ileri sürülmüştür (Levinson 2006). Bununla beraber, erken dönem yaşam örselenmelerinin ve son 12 ayda yaşanan stres verici hayat olaylarının da depresyonun ortaya çıkışında rol oynayabileceği gösterilmiştir (Caspi ve ark. 2003, Goodyer ve Altham 1991). Son yıllarda genetik veya çevre faktörlerinin tek başlarına değil de etkileşim halinde hastalığa yol açabileceği ile ilgili kuvvetli veriler elde edilmiştir (Charney ve Manji 2004, Monroe ve Reid 2008). Gen ve çevrenin etkileşimi hayatın ilk yıllarından itibaren başlamaktadır. Ancak, MDB, klinik olarak genellikle erken erişkinlik döneminde ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle hastalığın klinik belirtileri öncesindeki süreç önem kazanmaktadır. MDB hastalarıyla yapılan lezyon, yapısal ve işlevsel çalışmalar limbik, kortikal, striatal, pallidal, talamik nöral devrelerin hastalıktan sorumlu olabileceğini göstermektedir (Drevets ve ark. 2008, Koolschijn ve ark. 2009). Bu devre içindeki frontal lob ve limbik sistem üzerinde en fazla durulan alanlardır. Bu bulguların ne kadarının hastalık öncesi var olduğu, hastalığın yineleyici doğasının ve ilaç kullanımının bu bulgular üzerindeki etkisinin ne olduğu halen net bir şekilde açıklığa kavuşturulmamıştır (Monkul ve Özerdem 2003). Bu konuda iki farklı yaklaşım benimsenebilir. Birinci yaklaşım yüksek risk taşıyan kişilerin çalışma grubu olarak seçilmesi ve eğer mümkünse izlenmesidir. Bu konuda yapılan çalışmalarda genetik risk taşıyan kişilerde özelikle hipokampus ve sağ frontal kortekste işlevsel ve yapısal değişiklikler gösterilmiştir (Gatt ve ark. 2009, Peterson ve ark. 2009). Bu yaklaşımın en önemli kısıtlılığı risk taşıyan bireylerin önemli bir kısmının hastalanmıyor olmasıdır. Bu durumda bulguların hastalığın kliniği ile ne kadar ilişkili olduğu sorusu ortaya çıkmaktadır. Diğer bir yaklaşım ise ilk atak depresyon hastalarının çalışma grubu olarak alınmasıdır. Bu sayede yineleyici atakların ve ilaç kullanımının etkisini en aza indirmek olasıdır. MDB de ilk atak çalışmaları sınırlıdır ve bu çalışmaların bulguları depresyon hastalarında limbik sistemin bir uzantısı olan ön singulat, hipokampus ve orbitofrontal korteks hacimlerinin küçük olabileceğini işaret etmektedir (Kaymak ve ark. 2009, Tang ve ark. 2007, Zhang ve ark. 2009). İlk atak depresyondaki hipokampus bulguları ise başka bir yazıda tartışılmıştır (Eker ve Gönül 2009). Bu çalışmaya ilk atak ve ilaçsız depresyon hastaları alınarak frontal lob hacim farkının hastalığın başlangıcından itibaren var olabileceği varsayımı sınanmaya çalışılmıştır. Frontal lobun ilgi alanı olarak seçilmesinin nedeni, bu alanın limbik-kortikal-striatal-pallidal-talamik nöral devrelerinin önemli bir parçası olması ve pek çok işlevsel çalışmada patoloji göstermesidir (Drevets 2007, Drevets ve ark. 2008). Frontal lob, birbiri ile ilişkili pek çok işlevsel alandan meydana gelmektedir ve bu alanların sınırları halen tartışmalıdır. Bu nedenle ayrım yapılmadan frontal lobun tamamı ölçülmüştür. YÖNTEM Örneklem: Bu çalışmaya Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Polikliniği ne başvuran ve Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV Text Revision, DSM-IV TR) kriterlerine göre MDB tanısı almış, sağ elini kullanan, 23 hasta alınmıştır. Hastalar ilk poliklinik değerlendirilmelerinin sonrasında bir psikiyatri uzmanı tarafından ayrıntılı olarak yeniden muayene edilmiş ve çalışma hakkında bilgilendirilip, onam formunu imzaladıktan sonra tanıya kör bir psikiyatri son sene asistanı tarafından hastalara DSM Eksen I Bozuklukları için Yapılandırılmış Klinik Görüşme Anketi (Structured Clinical Interview for DSM IV, SCID) yapılmıştır (First ve ark. 2001). Çalışmaya Alınma ve Çalışma Dışı Bırakma Ölçütleri: Çalışmaya alınma kriterlerinin ilki, ayrıntılı psikiyatrik muayene yapan psikiyatrist ile SCID sonucunda elde edilen teşhisin MDB, tek atak olması ve hastanın diğer bir eksen I tanısı olmamasıdır. Kontrol grubu ise mümkün olduğunca yaş ve cinsiyet yönünden denkleştirilmiş, eksen I tanısı olmayan sağ elini kullanan 28 gönüllüden oluşturulmuştur. Hasta ve kontrol grubunun homojenliğini artırmak için iki grupta da birinci derece akrabalarında bipolar veya psikotik bozukluk (şizofreni, sanrılı bozukluk, şizoaffektif bozukluk) tanısı olanlar çalışmaya alınmamıştır. Ayrıca fizik bakı, laboratuvar bulguları ve kişilerden alınan öyküsünde sürekli sistemik bir hastalığı, bilinç kaybıyla sonuçlanan kafa travması ve antisosyal kişilik özellikleri tespit edilen bireyler çalışma dışı kalmıştır. Çalışmaya alınan hastaların 18 i daha önce hiç antidepresan almamıştır. Kalan beş tanesi ise en az 20 gündür herhangi bir psikotrop ilaç kullanmamışlar- 2

3 a b c d ŞEKİL 1. MIPAV İle Görüntü Analizi; A) Orijinal Görüntü b) BET Işlevi İle Beyni Kafatasından ve Duradan Ayırma c) Talariach Atlasa Göre Maskı Yerleştirme D) Segmente Edilmiş Görüntü ve Mask İçindeki Alanda Gri ve Beyaz Maddenin Hesaplanması. dır. Bu beş hastanın öykülerinden kısa süreli ve düzensiz antidepresan kullanımı (ortalama: 4 ± 8 hafta) olduğu öğrenilmiştir. Hastalara MR çekimi öncesi aynı gün depresyon şiddetini değerlendirme açısından Hamilton Depresyon Ölçeği (HDÖ) uygulanılmıştır (Hamilton 1960). MR çekimi sonrası hastaların depresyonlarına yönelik tedavileri düzenlenilmiştir. İzlemlerinde hastaların % 86 sı (20/23) ilk veya ikinci kullandıkları antidepresana yanıt vermiştir. Araçlar DSM IV Eksen I Bozuklukları İçin Yapılandırılmış Klinik Görüşme (Structured Clinical Interview for DSM IV): First ve ark. (1997) tarafından geliştirilmiş tanı koydurucu bir ölçektir. Türkçe geçerlilik güvenilirlik çalışmaları Özkürkçügil ve ark. (1999) tarafından yapılmıştır. Hamilton Depresyonu Değerlendirme Ölçeği: Depresif belirtilerin şiddetinin değerlendirilmesinde, yapılandırılmış görüşme olan Hamilton Depresyonu Değerlendirme Ölçeği (HDÖ) kullanılmıştır. Ölçeğin Türkçe güvenilirlik ve geçerlilik çalışması Aydemir ve ark. (2006) tarafından yapılmıştır. MR Çekimi ve Görüntü Analizi: Hastaların MR çekimleri 1.5 T Siemens MR cihazı ile yapılmıştır. Görüntüler daha sonra Medical Image Processing, Analysis, and Visualization (MIPAV) isimli bilgisayar programı ile analiz edilmiştir (Şekil 1). Analiz işleminden önce yazılan bir program ile ön komisür koordinatları belirlenildi ve bu nokta x, y, z koordinatlarının 0 başlangıcı kabul edildi. Analiz işlemleri sırasıyla kafatasının soyulması, segmentasyon, Talairach transformasyon matrisinin elde edilmesini içermektedir. Segmente edilen görüntüler Talairach Atlasa göre normalize edildikten sonra görüntünün frontal lob sınırları Talairach Atlas kullanılarak belirlendi (Talairach ve Tournoux 1988). Bu sınırların belirlenmesi sonrası görüntüler Talairach transformasyon matrisinin tersi ile çarpıldı ve ölçümler yapıldı. Frontal lob, santral sulcustan başlayarak beynin kortikal dokusunun yaklaşık 1/3 ünü oluşturmaktadır. Postero-lateral sınırını lateral sulkus meydana getirmektedir. Ventral komşuluğunu kafa kaidesinin orbital kıs- 3

4 TABLO 1. Hasta ve Kontrol Grubunun Klinik ve Sosyodemografik Verileri. Depresyon grubu (N=23) Ortalama ± SS Kontrol grubu (N=28) Ortalama ± SS Karşılaştırma Yaş (yıl) 30.4 ± ± 7.4 t=0.45 df=49 p>0.05 Cinsiyet (E/K) 5/18 11/17 X 2 =1.80 df=1 p>0.05 Hastalık süresi (hafta) 48 ± Hastalık başlama yaşı 28.4 ± Hamilton depresyon ölçeği skoru 25.5 ± Frontal gri madde (cm3) Sağ Sol Frontal beyaz madde (cm3) Sağ Sol ± ± ± ± t=1.81 df=49 p=0.07 t=2.38 df=49 p=0.021* 77.2 ± ± ± ± t=0.83 df=49 p>0.05 t=1.02 df=49 p>0.05 Toplam kafa içi hacim (cm3) ± ± 143 t=0.8 df=49 p>0.05 *: Her iki hemisferin ayrı ayrı ölçülmesinden dolayı p değerinin in altında olması anlamlı kabul edildi. mı ve arka sınırını ise singulat sulkus oluşturmaktadır. Toplam kafa içi hacim; gri madde, beyaz madde ve sulkusları kaplayan bos (beyin omurilik sıvısı) dahil olacak şekilde hesaplanmıştır. İstatistiksel Analiz: Hasta ve kontrol grubunun sosyodemografik verileri T ve ki kare testleri ile karşılaştırıldı. Her iki hemisferdeki frontal lob değerleri ayrı ayrı ölçüldü ve T testi ile karşılaştırıldı. Yaş ve cinsiyet açısından gruplar denkleştirildiği için bu karıştırıcı değişkenlerin ayrıca sınanmasına gerek duyulmadı. Asimetri İndeksi={2 (sağ-sol)/(sağ+sol)x100} formülü ile hesaplandı. Klinik veriler ile frontal lob verileri arasındaki ilişki Pearson Bağlantı Katsayısı ile araştırıldı. P değeri frontal lob karşılaştırmalarında sağ ve sol lob ayrı ayrı değerlendirildiği için den küçük olması anlamlı kabul edilirken diğer karşılaştırmalarda ve bağlantı analizlerinde p değerinin 0.05 den küçük olması anlamlı kabul edildi. BULGULAR Çalışmaya alınan hastalar ve kontroller arasında yaş ve cinsiyet açısından fark bulunmadı (Tablo 1). Yapılan psikiyatrik görüşme sonucunda iki hastada çocukluk dönemine ait fiziksel ve cinsel istismar öyküsü tespit edildi. Hasta ve Kontrol Gruplarında Frontal Lob Hacminin Karşılaştırılması: Hastalar ve kontroller arasındaki frontal lob gri ve beyaz madde hacim farkları ayrı ayrı değerlendirildi. Sol frontal lob gri madde hacmi depresyon hastalarında anlamlı olarak daha küçük bulundu (t=2.38 df=49 p=0.021; Cohen d=0.68) (Tablo 1, Şekil 2). Sağ frontal lob gri madde hacmi, sol tarafa benzer şekilde depresyon grubunda daha küçük olmasına rağmen sonuç istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı (t=1.81 df=49 p=0.07; Cohen d=0.51). Bir hastanın sağ frontal lob gri madde hacminin gruptaki diğer hastalara göre ortalamadan iki standart sapma daha büyük olduğu gözlendi. Bu hasta analizden çıkarıldığında yapılan karşılaştırmada sağ frontal lob gri madde hacmi de depresyon hastalarında kontrollere göre belirgin küçüktü ve etki büyüklüğü sol taraf ile aynı idi (t=2.36 df=48 p=0.022; Cohen d=0.68) (Şekil 2). Her iki hemisferde de frontal lob beyaz madde hacim farkı izlenmedi (t=0.83 df=49 p>0.05 sağ; t=1.02 df=49 p>0.05 sol). Beyaz ve gri madde asimetri indeksi depresyon hastaları ve kontrol grupları arasında fark göstermiyordu (p<0.05). Klinik Değişkenlerle Frontal Lob Hacimleri Arasındaki Bağlantı Analizleri: Yapılan bağlantı analizlerinde Tablo 1 deki klinik değişkenler (yaş, hastalık başlama yaşı, hastalık süresi ve HDÖ skorları) ile frontal lob gri ve beyaz madde hacimleri arasında anlamlı bir ilişki tespit edilemedi (Tablo 2). Bu nedenle doğrusal ilişki dışında logaritmik ve eksponansiyel ilişki de sınandı ancak istatistiksel olarak anlamlı bir sonuç elde edilemedi. (Şekil 3). 4

5 Depresyon Grubu Kontrol Grubu Gri Madde Hacmi cm SAĞ SOL ŞEKİL 2. Hasta ve Kontrol Gruplarında Frontal Lob Gri Madde Hacim Farkları (Istatistik Değerlendirme Tablo 1 de Verilmiştir). Hastalardan 8 (%34) tanesinin hastalık süresi bir yıldan daha uzundu. Hastalık süresinde gördüğümüz geniş varyansı azaltmaya yönelik süre değerlerinin log10 tabanına göre alınması da bağlantı sonuçlarını değiştirmedi. Farklı bir analiz ile bir yıldan uzun ve kısa süre depresyonda olduğunu belirten hastalar ayrı ayrı kümeleştirilip yapılan bağlantı analizlerinde de sonuçlarda değişiklik tespit edilemedi (hastalık süresi >52 hafta sağ gri madde: r=0.021 p>0.05, sol gri madde: r=0.043 p>0.05; hastalık süresi <52 hafta sağ gri madde: r=-0.09 p>0.05, sol gri madde: r=-0.29 p>0.05). Benzer şekilde bir yıldan uzun süre hasta olan ve olmayan hastaların frontal lob hacimleri karşılaştırıldığında yine gri madde farkı gözlenmedi (Mann Whitney testi sağ için U=54 p>0.05, sol için U=44 P>0.05). TABLO 2. Klinik Değişkenler İle Frontal Lob Hacimlerinin Korelasyon Matrisi. Sağ frontal gri madde Sol frontal gri madde Sağ frontal beyaz madde Sol frontal beyaz madde Hamilton skoru r= p=0.528 r= p=0.873 r=0.116 p=0.599 r=0.042 p=0.849 Hastalık başlama yaşı r=0.021 p=0.923 r= p=0.588 r=0.184 p=0.400 r=0.157 p=0.475 Hastalık süresi (hafta) r= p=0.545 r= p=0.174 r= p=0.721 r= p=

6 ŞEKİL 3. Hastalık Süresi İle Sol Frontal Lob Gri Madde Hacmi Arasındaki İlişki Analizleri. Sol Frontal Lob Gri Madde Hacmi (cm 3 ) Hastalık Süresi (Hafta) Linear _. _ Logaritmik --- Eksponansiyel Model özeti Parametre tahminleri R1 F dfl df2 Sig. Sabit bl Linear Logaritmik Eksponansiyel TARTIŞMA Bu çalışmanın verileri ilk ataklarını yaşayan depresyon hastalarının frontal gri madde hacminin kontrol grubuna göre daha küçük olduğunu göstermiştir. Bu bulgu her iki hemisferde de izlenmektedir. Beyaz madde hacminde ise gruplar arasında fark tespit edilemedi. Hastalık süresi ve şiddeti ile gri ve beyaz madde hacmi arasında herhangi bir ilişki yoktu. Hastaların önemli bir kısmının daha önce hiç ilaç almamış olması, diğerlerinin çok kısa süreli ilaç kullanmış olmaları ve çalışma sırasında ilaçsız olmaları bulgularımızın ilaç etkisinden bağımsız olduğunu göstermektedir. Son yıllarda majör depresif bozukluğun etyolojisini açıklamaya yönelik birbirini tamamlayıcı iki temel varsayım sınanmaktadır. Bunlardan ilki hipotalamo-pituiter eksenin normalin üstünde çalışması ve yüksek glukokortikoid düzeylerinin beyindeki nöron devrelerine zarar vermesidir (Pariante 2006). Diğer hipotez ise nöronal plastikliğin ve nörogenezin bozulmasıdır (Schmidt ve Duman 2007). İkinci hipotezde yer alan en temel moleküller serotonin ve beyinden kaynaklı nörotrofik faktördür. Her iki hipotezde yer alan sistemlerin hatalı çalışmasının beyin işlevleri ve yapısına zarar verdiği düşünülmektedir. Varsayımların sınanmasının en önemli adımlarından bir tanesi söz konusu hasarın ölçülmesinden geçmektedir. MR tekniklerinin ilerlemesi beynin yapısının milimetrik düzeyde incelenmesine izin vermektedir. Bu tekniklerle yapılan pek çok görüntüleme çalışmasında limbik ve frontal yapıların hacimleri sağlıklı 6

7 kontroller ile karşılaştırılmıştır. Hipokampus, her iki teoride de en fazla etkilenecek çekirdek olduğu düşüncesi ile üzerinde en fazla çalışılan alan olmuştur (Eker ve Gönül 2009). Bu çekirdek, hipoksi ve yüksek glukokortikoid düzeyleri (yüksek miktarlarda reseptör bulundurması nedeniyle) gibi olumsuz şartlara en hassas yapılardan biridir. Aynı zamanda depresyonda bozulmuş olduğu tespit edilen bir kısım bilişsel işlevlerden sorumludur (Kaymak ve ark. 2009). Beyinde hipokampustan sonra en fazla glukokortikoid reseptörleri frontal kortikal yapılarda bulunmaktadır (Patel ve ark. 2000). Koolschijn ve arkadaşları (2008, 2009) depresyon hastalarında şimdiye kadar yapılmış yapısal MR araştırmalarını gözden geçirdikleri çalışmalarında prefrontal, ön singulat ve orbitofrontal kortekste izlenen küçülmenin hipokampustakinden daha fazla olduğunu tespit etmişlerdir. Bu bulgu frontal lob yapılarının ve singulat korteksin, en az hipokampus kadar depresyon patofizyolojisinde rol oynayabileceği ve/veya etkilenebileceğini göstermektedir. Frontal lobu oluşturan prefrontal korteks ve premotor/motor korteks arasındaki sınırlar anatomik çalışmalarda belirlenmeye çalışılmış ama bireysel farklılıklar nedeniyle bu alanların sınırlanmasında net bir görüş birliği oluşmamıştır (Crespo-Facorro ve ark. 1999, Nachev ve ark. 2008, Nachev ve ark. 2009, Rademacher ve ark. 1993, Ramnani ve Owen 2004). Frontal kortekste diğer ilgi çeken alanlar ise orbitofrontal korteks ve medial prefrontal kortekstir. Bu iki alan da işlevsel ve anatomik açıdan sınır bölgelerinin ayrılması zor alanlardır (Crespo-Facorro ve ark. 1999). Bu nedenlerden dolayı çalışmamızda sınırları iyi belirlenmemiş ve işlevsel sınırlanması tartışmalı alanların ayrılması yerine, birleştirilerek tek bir ilgi alanını (frontal lob) ölçme yaklaşımı benimsendi. Alanların birleştirilmesindeki ikinci neden ise bahsi geçen alanların birbiri ile yakın ilişki halinde depresyonda izlenen klinik belirtilere (devinim, değer atfetme, bilişsel işlevler, anhedoni, dürtüsellik) yol açmasıdır (Drevets 2007, Drevets ve ark. 2008). Yapılan literatür taramalarında frontal lobun tamamının ölçüldüğü tek bir çalışma olduğu tespit edilmiştir. Bu çalışmada depresyon hastalarında frontal lob sağlıklı kontrollere göre %7.2 daha küçük bulunmuştur (Coffey ve ark. 1993). Çalışmamızdaki sonuçlar (yaklaşık %8.6 küçülme) ile bu çalışmadaki veriler uyuşmakla beraber, bizim hasta ve kontrol gruplarımızdaki yaş ortalaması daha küçüktür. Coffey ve arkadaşlarının (1993) çalışmaya dahil ettiği depresyon hastaları elektrokonvülsif tedavi için merkezlerine sevk edilen, uzun süredir farmakolojik sağaltım görmelerine rağmen yanıt vermeyen hastalardan oluşmaktadır. Daha genç ve sağaltıma dirençli olmayan hastalarda bu bulgunun tekrarlanması, daha sonra ayrıntılı olarak tartışılacak olan hacimsel değişikliklerin hastalık süresinden bağımsız olduğu yönünde değerlendirilebilinir. Çalışmalar arasındaki diğer bir fark ise kullanılan ölçüm yöntemleridir. Coffey ve arkadaşları (1993) çalışmalarında segmentasyon yapmamışlardır. Segmentasyon yapılmadığı için beyaz-gri madde hacmindeki farklılıklar hassas bir şekilde değerlendirilememiştir. Orbitofrontal ve ön frontal bölgelerdeki azalmanın daha çok yaşlı hastalarda belirgin olduğu düşüncesi yaygın olmak ile beraber genç erişkin yaş gruplarında da bu bulgular rapor edilmiştir (Koolschijn ve ark. 2009, Ballmaier ve ark. 2004, Lai ve ark. 2000, Taylor ve ark. 2003). Yaşlılarla yapılan bir çalışmada izlenen orbitofrontal atrofinin toplam beyin omurilik sıvısının hacmini arttırmaması nedeniyle bu durumun gelişimsel olabileceği ve hastalık süresinden bağımsız olabileceği iddia edilmiştir (Ballmaier ve ark. 2004). Peterson ve arkadaşları (2009) üç nesil takip ettikleri depresyon açısından yüksek risk taşıyan bireylerde özellikle sağ frontal alanlarda kortikal kalınlıkta azalma tespit etmiştir. Her ne kadar risk grubunda, depresyona giren bireyler bulunmaktaysa da yapılan analizlerde bulgular depresyona girmekten çok, taşınan risk ile ilişkilendirilmiştir. Lezyon çalışmalarında, sol frontal lopta gelişen inmelerin depresyona yol açtığı en sık bildirilen bulgulardan biridir (Drevets ve ark. 2008, Narushima ve ark. 2003). Sol frontal lob yapılarının, limbik sistem ve hipotalamus işlevleri üzerindeki kontrol etkisi dikkate alındığında sol taraftaki hasarların depresyona daha fazla yol açtığı iddia edilmektedir (Drevets ve ark. 2008, Narushima ve ark. 2003). Yukarıdaki bilgileri dikkate aldığımızda çalışmamızda elde ettiğimiz küçük sağ frontal lob hacmi genetik yük ile ilişkili ve/veya endofenotipik bir belirleyici olabilir. Sol hemisferde izlediğimiz fark ise hem lezyon çalışmalarının hem de diğer gri madde de azalma gösteren çalışmalar ile uyumludur (Drevets ve ark. 2008). Bununla beraber verilerimizin hastalık süresi ile ilişkili olmaması her iki bölgedeki tespit edilen farkların hastalık belirtilerinin yaşandığı dönemdeki süreç ile sınırlı olmadığını düşündürtmektedir.. Hastalık süresi ile ilişki analizlerin yorumlanması sırasında bazı kısıtlılıklara dikkat çekmek istiyoruz. Öncelikle bu çalışmaya dahil olan hastaların, hastalık süreleri kendi bildirimleri dikkate alınarak hesaplanıldı. Bireysel bildirimlerde her zaman hatalar olabileceği akıllarda tutulmalıdır. Grup içinde çok daha kısa süre hasta olan bireyler ile bir yıldan daha uzun süre hasta olan bireylerin yer alması nedeniyle hastalık süresinde geniş bir varyans elde edildi. Bu varyans bağlantı hesaplamalarında avantaj sağlamasına rağmen grup homojenite- 7

8 sini bozduğu düşünülebilinir. Hastaların bu kadar uzun süre tedavi almamasının nedeni yaşadıkları belirtileri bir psikiyatrik hastalığa bağlamamaları idi. Kişi bildirimine dayalı hesaplamaların hatalı olabileceği düşünülerek bir yıldan uzun süre depresyonda olduğunu belirten hastaları çıkararak yapılan bağlantı analizlerinde de sonuçlarda değişiklik tespit edilemedi. Hacim analizlerinde akla gelen diğer bir konu, grupta baştan beri dirençli hastaların olabileceği ve onlarda hacim değişikliğinin daha önce ve daha fazla gelişebileceğidir (Frodl ve ark. 2008). Bu düşüncenin çalışmamız için geçerli olması olası görünmemektedir. Çünkü hastaların izleminde ilk yada ikinci antidepresan tedaviye yanıtının %80 in üzerinde olması tedaviye dirençli hastaların çalışma grubunda olmadığını göstermektedir. Depresyon hastalarında yapılan post-mortem araştırmalarda frontal alanlarda nöron ölümü gösterilememekle beraber nöropil sayında azalma gösterilmiştir (Cotter ve ark. 2001). Nöron atrofisine glial hücre kaybı da eşlik etmektedir (Cotter ve ark. 2002). İzlenen hücresel değişikliklerin yüksek kortizol düzeylerine veya azalmış nörotrofik faktörlere bağlı olduğu ileri sürülmektedir (Cerqueira ve ark. 2005). Glukokortikoid reseptörlerini kodlayan genler, çevresel etkenlerin etkisi altında işlevsel değişiklikler göstermektedir ve bu işlevsel değişikliklerin hipokampus gibi beyin yapılarının üzerinde etkili olabileceği gösterilmiştir (McGowan ve ark. 2009, Zobel ve ark. 2008). Yüksek kortizol düzeylerinin beyne olan etkisi incelendiğinde hipokampusun nörogelişimin ilk yıllarında daha fazla etkilendiği; frontal lobun hasara en açık olduğu dönemin ise en fazla değişim gösterdiği ergenlik yılları olduğu anlaşılmıştır (Pruessner ve ark. 2009). Son yıllarda yapılan çalışmalarda depresyon kliniği göstermeyen ama ailesel yük nedeniyle risk taşıyan ergenlerde kortizol düzeylerinde yükselme tespit edilmiştir (Goodyer 2008, Rao ve ark. 2009). Bu bulgu frontal lopta izlenen hasarın ergenlik döneminde meydana gelebileceği fikrini desteklemektedir. Değişikliklerin ergenlik döneminde olduğunu düşündüren bir diğer veri ise toplam kafa içi hacimlerin gruplar arasında fark göstermemesidir (Tablo 1). Kafatası ve beyin, altıncı yaşın sonunda erişkin hacminin %90 ına ulaşır (Giedd ve ark. 2006). Sonraki dönemdeki büyüme çok sınırlı olur. Depresyon hastalarında kontrollere göre toplam kafa içi hacminde fark saptanmaması beyinde bu yaşlara kadarki gelişimde belirgin bir fark olmadığına işaret etmektedir. Frontal kortikal kalınlaşma ise yaş arasında en yüksek seviyesine ulaşır (Giedd ve ark. 2006). Frontal gri madde normal fizyoloji sürecinde bu yaşlardan itibaren azalmaya başlar. Bu bilgiler ışığında ilk atak depresyon hastalarındaki kontrol grubuna göre daha fazla gri madde azalmasını frontal lobun değişime en hassas olduğu ergenlik dönemindeki yüksek kortizole bağlı geliştiği iddia edilebilinir. Bu iddia klinik belirtilerin sendromal düzeyde başlangıcını açıklamaktan çok klinik öncesi dönemi açıklamaktadır. Bunun yanında risk taşıyan bireylerde hassas dönemde belirgin olan gri madde kaybı sonraki dönemlerde daha az olmakla beraber devam ediyor ve belli bir aşamada depresyon kliniği ortaya çıkıyor olabilir. Bu aforizma, bu çalışmada elde edilen hastalık süresi ile gri madde kaybı arasında doğrusal bağlantı bulunamamasını açıklayabilir. Ancak, bu çalışmanın verileri bu düşünceyi doğrudan sınayabilecek güçte değildir. Çalışmaya alınan hasta grubunda sadece iki bireyde çocukluk dönemi örselenmesi tespit edildi. Depresif bireylerde örselenme öyküsünün yüksek olduğunu iddia eden yazarlar olmakla beraber, örselenme yaşayan bireylerde eş tanı yüksekliği olduğu da bilinmektedir. Alım ölçütlerimizin eş tanıya izin vermemesi bu grup hastayı çalışmadan dışlamış olabilir. Sadece iki hastada örselenme öyküsünün olması, bulgularımızın çocukluk dönemi örselenmesinden bağımsız olduğunu düşündürtmektedir. MR görüntülemede beyaz madde patolojilerini tespit etmek üzere geliştirilen difüzyon yöntemlerinde depresif hastaların beyaz maddelerinde patoloji olabileceği rapor edilmiştir. (Li ve ark. 2007, Ma ve ark. 2007). Bizim verilerimiz bu bulgular ile paralel değildir. Bizim çalışmamızda kullanılan yöntem gri madde ölçümü için geliştirilmiş olup beyaz madde için güvenilirliği ve hassasiyeti daha düşüktür. Bu durumu dikkate aldığımızda beyaz madde ile ilişkili bulgularımızın gri madde ölçümünde elde ettiğimiz veriler kadar güvenilir olmadığını düşünüyoruz. Fark bulamamızın diğer bir nedeni ise beyaz maddenin gri maddeye göre daha fazla hastalık süresi ile ilişkisi olabileceği ve bizim aldığımız ilk atak hastalarında bu değişimlerin daha gelişmemiş olabileceğidir. Sonuç olarak, bu çalışmada ilk atak depresyon hastalarında frontal lob gri madde hacminin hastalık süresinden bağımsız bir şekilde küçük olduğu tespit edilmiştir. Bu sonuçlar depresyon hastalarında küçük olduğu bildirilen ön singulat korteks ve hipokampus dışında frontal lobun da depresyon gelişim sürecinden etkilendiğini göstermektedir. Etyolojiye yönelik teori geliştirilmesi sırasında bu çalışmanın verileri dikkate alınmalı ve frontal lobun değişimini inceleyecek yeni araştırmalar planlanmalıdır. 8

9 KAYNAKLAR Amerikan Psikiyatri Birliği (1994) Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal Elkitabı, Dördüncü Baskı (DSM IV) (Çev. Ed.: E. Köroğlu) Hekimler Yayın Birliği, Ankara, Aydemir Ö, Deveci A, İçelli İ ve ark. (2006) Hamilton Depresyonu Değerlendirme Ölçeği yapılandırılmış Görüşme Kılavuzu Mevsimsel Duygudurum Bozukluğu Versiyonu nun Güvenilirlik ve Geçerliliği Türkiye de Psikiyatri, 8: Ballmaier M, Toga AW, Blanton RE ve ark. (2004) Anterior cingulate, gyrus rectus, and orbitofrontal abnormalities in elderly depressed patients: an MRI-based parcellation of the prefrontal cortex. The Am J Psychiatry, 161: Caspi A, Sugden K, Moffitt TE ve ark. (2003) Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Sci (New York), NY 301: Cerqueira JJ, Pego JM, Taipa R ve ark. (2005) Morphological correlates of corticosteroid-induced changes in prefrontal cortex-dependent behaviors. J Neurosci, 25: Charney DS, Manji HK (2004) Life stress, genes, and depression: multiple pathways lead to increased risk and new opportunities for intervention. Sci, STKE 2004:re5. Coffey CE, Wilkinson WE, Weiner RD ve ark. (1993) Quantitative cerebral anatomy in depression. A controlled magnetic resonance imaging study. Arch Gen Psychiatry, 50:7-16. Cotter D, Mackay D, Chana G ve ark. (2002) Reduced neuronal size and glial cell density in area 9 of the dorsolateral prefrontal cortex in subjects with major depressive disorder. Cereb Cortex, 12: Cotter DR, Pariante CM, Everall IP ve ark. (2001) Glial cell abnormalities in major psychiatric disorders: the evidence and implications. Brain research bulletin, 55: Crespo-Facorro B, Kim JJ, Andreasen NC ve ark. (1999) Human frontal cortex: an MRI-based parcellation method. NeuroImage, 10: Çorapçıoğlu A, Aydemir A, Yıldız M ve ark. (1999) DSM IV Eksen I Bozuklukları için Yapılandırılmış Klinik Görüşme. Hekimler Yayın Birliği. Drevets WC (2007) Orbitofrontal cortex function and structure in depression. Ann N Y Acad Sci, 1121: Drevets WC, Price JL, Furey ML ve ark. (2008) Brain structural and functional abnormalities in mood disorders: implications for neurocircuitry models of depression. Brain struct & funct, 213: Eker C, Gönül AS (2009) Volumetric MRI studies of the hippocampus in major depressive disorder: Meanings of inconsistency and directions for future research. World J Biol Psychiatry, 10:1-17. First MB, Spitzer RL, Gibbon M ve ark. (1997) Structured clinical interview for DSM IV Axis I Disorders (SCID I). Clinical Version. American Psychiatric Press, Washington DC and London. Frodl T, Jager M, Smajstrlova I ve ark. (2008) Effect of hippocampal and amygdala volumes on clinical outcomes in major depression: a 3-year prospective magnetic resonance imaging study. J Psychiatry Neurosci, 33: Gatt JM, Nemeroff CB, Dobson-Stone C ve ark. (2009) Interactions between BDNF Val66Met polymorphism and early life stress predict brain and arousal pathways to syndromal depression and anxiety. Mol Psychiatry, 14: Giedd JN, Clasen LS, Lenroot R ve ark. (2006) Puberty-related influences on brain development. Mol Cell Endocrinol, : Goodyer IM (2008) Emanuel Miller Lecture: early onset depressions- -meanings, mechanisms and processes. J Child Psychol Psychiatry, 49: Goodyer IM, Altham PM (1991) Lifetime exit events and recent social and family adversities in anxious and depressed school-age children and adolescents--ii. J Affect Disord, 21: Hamilton M (1960) A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatr, 23: Kaymak SU, Demir B, Senturk S ve ark. (2009) Hippocampus, glucocorticoids and neurocognitive functions in patients with first-episode major depressive disorders. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 20/10/2009 tarihinde fulltext.pdf adresinden indirildi. Koolschijn PC, van Haren NE, Hulshoff Pol HE ve ark. (2008) Hypothalamus volume in twin pairs discordant for schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacol, 18: Koolschijn PC, van Haren NE, Lensvelt-Mulders GJ ve ark. (2009) Brain volume abnormalities in major depressive disorder: A meta-analysis of magnetic resonance imaging studies. Hum Brain Mapp, 30: Lai T, Payne ME, Byrum CE ve ark. (2000) Reduction of orbital frontal cortex volume in geriatric depression. Biol Psychiatry, 48: Levinson DF (2006) The genetics of depression: a review. Biol Psychiatry, 60: Li L, Ma N, Li Z ve ark. (2007) Prefrontal white matter abnormalities in young adult with major depressive disorder: a diffusion tensor imaging study. Brain Res, 1168: Ma N, Li L, Shu N ve ark. (2007) White matter abnormalities in firstepisode, treatment-naive young adults with major depressive disorder. Am J Psychiatry, 164: McGowan PO, Sasaki A, D Alessio AC ve ark. (2009) Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood abuse. Nat Neurosci, 12: Monkul ES, Ozerdem A (2003) Structural magnetic resonance imaging (MRI) studies in bipolar disorder. Turk Psikiyatri Derg, 14: Monroe SM, Reid MW (2008) Gene-environment interactions in depression research: genetic polymorphisms and life-stress polyprocedures. Psychol Sci, 19: Nachev P, Kennard C, Husain M ve ark. (2008) Functional role of the supplementary and pre-supplementary motor areas. Nat Rev, 9: Nachev P, Kennard C, Husain M ve ark. (2009) The functional anatomy of the frontal lobes. Nat Rev, 10:829. Narushima K, Kosier JT, Robinson RG ve ark. (2003) A reappraisal of poststroke depression, intra- and inter-hemispheric lesion location using meta-analysis. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 15: Pariante CM (2006) The glucocorticoid receptor: part of the solution or part of the problem? J Psychopharmacol, 20: Patel PD, Lopez JF, Lyons DM ve ark. (2000) Glucocorticoid and mineralocorticoid receptor mrna expression in squirrel monkey brain. J Psychiatr Res, 34: Peterson BS, Warner V, Bansal R ve ark. (2009) Cortical thinning in persons at increased familial risk for major depression. Proc Natl Acad Sci U S A, 106: Pruessner JC, Dedovic K, Pruessner M ve ark. (2009) Stress regulation in the central nervous system: evidence from structural and functional neuroimaging studies in human populations Curt Richter Award Winner. Psychoneuroendocrinology. Rademacher J, Caviness VS, Steinmetz H ve ark. (1993) Topographical variation of the human primary cortices: implications for neuroimaging, brain mapping, and neurobiology. Cereb Cortex, 3: Ramnani N, Owen AM (2004) Anterior prefrontal cortex: insights into function from anatomy and neuroimaging. Nat Rev, 5: Rao U, Hammen CL, Poland RE ve ark. (2009) Risk markers for depression in adolescents: sleep and HPA measures. Neuropsychopharmacol, 34: Schmidt HD, Duman RS (2007) The role of neurotrophic factors in adult hippocampal neurogenesis, antidepressant treatments and animal models of depressive-like behavior. Behav Pharmacol, 18:

10 Tang Y, Wang F, Xie G ve ark. (2007) Reduced ventral anterior cingulate and amygdala volumes in medication-naive females with major depressive disorder: A voxel-based morphometric magnetic resonance imaging study. Psychiatry Res, 156: Talairach J, Tournoux P (1988) Co-planar stereotaxic atlas of the human brain. Thieme, New York. Taylor WD, Steffens DC, McQuoid DR ve ark. (2003) Smaller orbital frontal cortex volumes associated with functional disability in depressed elders. Biol Psychiatry, 53: WHO (2001) The world health report. Chap 2,4. Zhang Y, Yu C, Zhou Y ve ark. (2009) Decreased gyrification in major depressive disorder. Neuroreport, 20: Zobel A, Jessen F, von Widdern O ve ark. (2008) Unipolar depression and hippocampal volume: impact of DNA sequence variants of the glucocorticoid receptor gene. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 147B: