ŞİZOFRENİ VE BİPOLAR BOZUKLUĞU OLAN HASTALARIN ÇOCUKLARININ KONTROL GRUBU AİLELERİN ÇOCUKLARI İLE NÖROKOGNİTİF İŞLEVLER AÇISINDAN KARŞILAŞTIRILMASI

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI Bakırköy Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı Ve Sinir Hastalıkları Eğitim Ve Araştırma Hastanesi 4. Psikiyatri Klinik Şefliği Baştabip, Doç. Dr. Medaim YANIK Klinik Şefi, Doç. Dr. M. Emin CEYLAN ŞİZOFRENİ VE BİPOLAR BOZUKLUĞU OLAN HASTALARIN ÇOCUKLARININ KONTROL GRUBU AİLELERİN ÇOCUKLARI İLE NÖROKOGNİTİF İŞLEVLER AÇISINDAN KARŞILAŞTIRILMASI Uzmanlık Tezi Dr. Jülide GÜLER KENAR İstanbul 2006

2 TEŞEKKÜR Asistanlık sürecim boyunca, bilgi, deneyim ve klinik yaklaşımlarından yararlandığım klinik şefim, hocam ve tez danışmanım Sayın Doç. Dr. M. Emin CEYLAN a, sağladığı huzurlu çalışma ortamı nedeniyle başhekimimiz Sayın Doç. Dr. Medaim YANIK a, rotasyon eğitimini yanlarında tamamladığım klinik şeflerim Doç. Dr. Niyazi UYGUR a, Doç. Dr. Fulya MANER e, Doç. Dr. Duran ÇAKMAK a, Doç. Dr. Sevim BAYBAŞ a, Prof. Dr. Ümran TÜZÜN e, tezime katkılarından dolayı Psk. Cahit KESKİNKILIÇ a, Dr. Serhat ÇITAK a, Doç. Dr. Ahmet TÜRKCAN a, Dr. Can GER e, asistanlık sürem boyunca birlikte çalıştığım servis uzmanlarım, asistan arkadaşlarım, hemşire ve yardımcı sağlık personeline, kendilerinden çok şey öğrendiğim hastalarıma ve bana tezimi hazırladığım süre boyunca desteğini esirgemeyen eşime ve birlikte geçireceğimiz değerli zamandan ödün veren kızım Yağmur Bilge KENAR a teşekkür ederim. 2

3 İÇİNDEKİLER Giriş ve Amaç...s. 3 Genel Bilgiler...s. 7 Yöntem ve Gereçler...s. 61 Bulgular...s. 70 Tartışma ve Sonuç...s. 81 Özet...s. 90 Summery...s. 91 Kaynaklar...s. 92 3

4 GİRİŞ VE AMAÇ Son dönemlerde pek çok araştırmacı tarafından şizofreninin bir nörogelişimsel defekt olduğu düşüncesi ileri sürülmeye başlanmıştır. Bu görüşe göre, henüz klinik semptomlar kendini göstermeden önce, hatta beyin gelişimi sırasında, birincil beyin hasarı, nörogenezde aksama, nöronal migrasyonda bozulma, hücresel farklılaşmada yetersizlik ve sinaptik budanmada bozulma gibi nedenlerle şizofreni gelişmeye başlamaktadır. Şizofren hastaların çoğu premorbid nörogelişimsel anormallikler (asosyallik, nörolojik belirtiler, minör fiziksel anormallikler, azalmış bil,işsel ve nöromotor fonksiyon gibi) gösterebilirler. Şizofren hastalarda gözlenen yapısal anormalliklerin pek çoğu hastalığın başlangıcında ortaya çıkar, hatta hastalıktan önce bile olabilir (Ceylan, 1993). Şizofreninin nörogelişimsel bir bozukluk olduğu hipotezi bazı bulgular tarafından desteklenmektedir (Weinberger, 1995). Beyin gelişimi ve matürasyonundaki anomaliler, prenatal dönemde başlıyor gibi görünmekle birlikte çocukluk dönemi boyunca da devam ediyor olabilir (Woods, 1998). Baş, saç göz, ağız, el ve ayaklardaki küçük anatomik defektler olarak görülen ve ilk veya ikinci trimesterdeki bazı etkilenmelere bağlı olduğu düşünülen, minör fiziksel anomaliler şizofreni hastalarında etkilenmemiş kardeşleri ve genel popülasyona göre daha fazla görülmektedir (Murphy ve Owen, 1996; Ismail ve ark., 1998). Obstetrik komplikasyonlar, özellikle hipoksik-iskemi ile ilişkili komplikasyonlar, daha sonraki şizofreni gelişme riskini arttırmaktadır (Zornberg ve ark., 2000; Geddes ve Lawrie, 1995, Cannon ve ark., 2002). Nöropatolojik bulgular şizofreni hastalarının beyin gelişimlerinde anomaliler olduğunu göstermekte; gliozis yokluğu, her ne kadar bunu kanıtlamasa da, bunun fetal orijinli olduğunu göstermektedir (Heckers, 1997; Dwork, 1997). Gebelik sırasındaki enfeksiyon ve malnütrisyon da şizofreni gelişme riskini arttırabilir (Susser ve ark., 1996; Mednick ve ark., 1988; Barr ve ark., 1990; Brown ve ark., 2000). Eğer şizofreni anormal nörogelişimin bir sonucuysa, gelişimdeki anomalilerin çocukluk çağı boyunca kendini herhangi bir şekilde göstereceği varsayılabilir. Yapılan çalışmalar erişkin dönemde başlayan şizofreniyi, çocukluk veya ergenlikte emosyonel, bilişsel, motor ve/veya sosyal gelişimde gecikme veya anomaliler ile ilişkili bulmuştur. Bu erken çocukluk motor gelişim aşamalarına erişmede gecikmeyi ( Jones ve ark., 1994), motor koordinasyon problemlerini (Crow ve ark., 1995; Rosso ve ark., 2000) ve de nöromotor gelişimdeki diğer problemleri (Fish ve ark., 1992; Walker ve ark., 1999; Cannon ve ark., 1999; Rosso ve ark., 2000), kontrol çocuk grubuna göre daha düşük IQ ve kognitif testlerde daha kötü performansı 4

5 ( Crow ve ark., 1995; David ve ark., 1997; Kremen ve ark., 1998; Davidson ve ark., 1999; Cannon ve ark., 2000), konuşma problemlerini (DeLisi ve ark., 1991; Jones ve ark., 1994; Bearden ve ark., 2000) ve sosyal uyumda zorluklarını (Walker ve ark., 1993; Crow ve ark., 1995; Malmberg ve ark., 1998; Davidson ve ark., 1999; Bearden ve ark., 2000) kapsamaktadır. Yüksek- Risk (YR) çalışması, hastalığı geliştirmek açısından artmış risk taşıyan kişilerin incelenmesi ile, hastalığın etyolojisi konusunda çalışmayı ifade etmektedir (Cornblatt ve Obuchowski, 1997). Şizofreni için en önemli risk faktörü genetiktir: En son ikiz çalışmalarından elde edilen kalıtsal risk % 83 tür ( Cannon ve ark., 1998; Cardno ve ark., 1999). Herhangi bir özel çevresel faktörün şizofreni için kesin risk oluşturmaması nedeniyle sadece çevresel faktörlere maruz kalma ile şizofreni için risk taşıyan çocukları tanımlamak mümkün değildir. Bu çocukları tespit etmenin tek yolu, şizofreni açısından pozitif aile hikayesi olanların değerlendirilmesidir. Şizofreni YR çalışmalarında hasta ebeveynlerin çocukları izlenmektedir, çünkü bu kişilerde şizofreni gelişme riski %10 dur ve her iki ebeveyn hastaysa bu oran hemen hemen %50 ye kadar artmaktadır; oysa genel popülasyonda bu risk %1 dir (Gottesmann, 1994). Şizofreni YR çalışmaları 1920 lerde psikiyatrik olarak hasta annnelerin çocukları ile yapılmış küçük çalışmalar ile başlamıştır de başlayan The New York Infant Study, çalışma desenine uzunlamasına takip (longitudinal follow-up) ekleyen ilk çalışmadır (Fish ve ark., 1992). Şizofreni YR çalışmaları çevresel ve genetik faktörleri ve onların şizofreni etyolojisindeki etkileşimini araştırmayı ve şizofreni için erken öngörü unsuru tanımlamayı amaçlamaktadır. Basitleştirilecek olursa, genetik riskin yaklaşık katkısı YR çocukları kontrollerle karşılaştırarak, çevresel faktörlerin yaklaşık katkısı ise şizofreni gelişen YR çocukları hastalıktan etkilenmemiş olanlarla karşılaştırarak değerlendirilebilir. Şizofreninin erken öngörü unsurları, çocukluk çağı ve ergenlik dönemi boyunca tekrarlayıcı değerlendirmeler, daha sonra da erişkinlik döneminde şizofreni geliştiren ve geliştirmeyenler karşılaştırılarak belirlenebilir. Psikotik bozuklukların çocukluk çağı prekürsörlerinin araştırılması, etyolojik mekanizmalarının anlaşılmasını ve bozukluğun erken saptanması ve tedavisini sağlayabilir (McDonald ve ark. 2004). Şizofreninin öncü belirtilerini araştıran ve onların erken öngörü unsuru olarak kullanımını amaçlayan çalışmalar şu stratejileri kullanmaktadır: yüksek risk çalışmaları, doğum kohort çalışmaları veya retrospektif (retrospective and follow-back) çalışmalardır. Bu stratejilerin herbirinin güçlükleri ve kaçınılmaz sınırlılıkları vardır (Dawidson ve Weiser, 2000). Yüksek 5

6 risk ve doğum kohort çalışmalarının avantajları epidemiyolojik popülasyondan alındıkları için şizofreni hastalarını temsil etmeleri ve önyargılı hatırlama eğiliminden etkilenmemeleridir. Doğum kohort çalışmalarının dezavantajı normal gelişim ve sık görülen hastalıkların risk faktörlerini değerlendirmek için tasarlanmış olmalarıdır. Premorbid değerlendirmeler şizofreni ile ilişkili olduğu düşünülen davranış ve semptomları hedeflemediğinden premorbid belirti ve bulguları gözden kaçırabilirler. Retrospektif ve geriyedönük takip (follow-back) çalışmalar, şizofreni hastalarının premorbid öykülerini değerlendirmektedir. Bu çalışmalar hem hastaların ve yakın akrabalarının hatırladıklarına hem de arşiv verilerine ( eğitim ve askeri otoriteler tarafından uygulanan rutin psikometrik testleri, okul ve kişisel kayıtlar) dayanmaktadır. Bu stratejinin avantajı geniş, kolay eldeedilebilir veriler sağlaması ve böylece bazı hipotezlerin yüksek istatistiksel güçle test edilmesini sağlamasıdır. Dezavantajı ise, doğum kohort çalışmalarında olduğu gibi, şizofreni ile ilişkili anomalileri hedeflememesidir. Ek olarak bu stratejinin premorbid anomaliler ile şizofreni arasındaki ilişkinin öngörü unsuru olarak değerini olduğundan fazla değerlendirme potansiyeli vardır. Bu prediktif model şizofreninin genel toplumdaki düşük insidansını yeterince dikkate almazsa oluşabilir. Bazı geriyedönük takip çalışmaları (follow-back studies) (David ve ark., 1998; Malmberg ve ark., 1998), gelecekte şizofreni geliştiren kişilerde bilişsel ve davranışsal bozuklukların kantitatif ve kalitatif değerini doğrulayarak, doğum kohort çalışmalarına çok benzer sonuçlar elde etmiştir. Şizofren hastaların çocuklarında, normal aileler tarafından evlat edinilmiş olsalar bile, şizofren olma olasılığı, genel popülasyona göre kez fazladır. Dolayısıyla şizofren hastaların çocuklarında yapılan araştırmalar en azından iki nedenden dolayı önemlidir; bunların ilki, şizofreninin genellikle geç ergenlik ve erken yetişkinlik çağında başlayan bir hastalıklar grubu olması ve bazı premorbid özelliklerin tanınmasının birtakım koruyucu önlemlerin alınmasına yardımcı olabilmesidir. İkincisi ise şizofreni için çocukluk çağı işaretlerinin tanınması hastalığın doğal seyrinin açıklanmasına yardımcı olabilmesidir (Demir Ç., 2002). Bu çalışmada, şizofreni ve davranış problemler ile dikkat, bellek, yürütücü işlevler gibi nörokognitif işlevler arasındaki ilişki; şizofreni ile ilgili yüksek risk ve ultra-yüksek risk konusunda günümüze kadar ortaya konmuş literatür bilgileri gözden geçirilmiş ve davranış ve nörokognitif bozuklukların aile içi benzerlik gösterebileceği bilgisine dayanarak, bu belirtilerin şizofren ebeveyne sahip çocuklardaki varlığının araştırılması ve ileri dönem takiplerle şizofreninin bir erken öngörü unsuru olarak anlamlarının değerlendirilmesine yol açılması hedeflendi. 6

7 GENEL BİLGİLER Şizofreni sözcüğü psikiyatri dışı alanlarda çalışmakta olan birçok hekime, işitsel ve görsel varsanıları, bizar hezeyanları ve saldırganlığı çağrıştırmaktadır. Bu çağrışımın en önemli nedeni bu belirtilerin hastanın çevresi ile olan uyumunu ileri derecede bozmasıdır. Gerçekte bu çağrışım önemli ölçüde yanlıştır. Hastaların uzun süreli izlendiği çalışmalarda şizofreni hastalarının zaman içinde pozitif belirtilerinde azalma izlenirken, negatif belirtilerinde ise artma olduğu tespit edilmiştir. Son 20 yıl içinde negatif belirtilerin daha iyi anlaşılması yönünde çok sayıda çalışma yapılmıştır. Bu çalışmaların sonucunda şizofreninin temelinde negatif belirtiler olduğu kadar bilişsel işlevlerin kaybının önemli bir yer tuttuğu anlaşılmıştır. Bilişsel işlev terimi dikkat, bellek, algılama, sıralama, planlama, bilgi işleme ve problem çözme gibi birçok zihinsel işlevi kapsamaktadır. Şizofrenide bilişsel işlevlerle ilgili çalışmalar 1993 te bilimsel yayınların çok az bir kısmını (%7) oluştururken, 1997 ye gelindiğinde neredeyse dörtte birini (%24) kapsamaktadır (Green MF, 1999). Modern psikiyatri topluluğu bilişsel işlevlerde kaybın önemini, kanıtları ile ortaya çıkarmadan çok önce Kraepelin ve Bleuler, gözlemlerinde şizofreni hastalarındaki bilişsel kayıplara dikkat çekmişlerdir. Kraepelin (Kraepelin E, 1971), şizofreni hastalarında iki farklı dikkat alanında sorun olduğunu gözlemiştir. Bunlardan ilki aktif dikkat (aufmerksamkeit) olarak isimlendirdiği, kişinin kendi inisiyatifi ile dikkatini uzun süreli odaklaması ile ilgili süreçtir. Diğeri ise, çevreden gelen uyaranlardan yoğun olarak etkilenen pasif dikkat tir (auffassaung). Kraepelin bu iki dikkat alanından pasif dikkat ile ilgili sorunların hastalığın akut olarak alevlendiği dönemler ile hastalığın kronikleştikten sonraki dönemlerinde belirgin olduğunu fark etmiştir. Aktif dikkat ile ilgili sorunlar hastalığın bütün evrelerinde izlenmektedir. Bu tanımlamalar bugün kullandığımız sürekli-sustained- dikkat ve seçiciselective-dikkat tanımlamalarına uymaktadır. Kraepelin in 100 sene önce tespit ettiği şizofreni hastalarındaki dikkat sorunları modern testlerde aynı şekilde gösterilmiştir (Ceylan, 2005). Eugen Bleuler (Bleuler E, 1950) şizofreni hastalarındaki bilişsel kayıplara farklı bir açıdan değinmiştir. Bleuler, şizofreni hastalarındaki belirtileri temel ve yardımcı belirtiler olarak ikiye ayırmıştır. Temel belirtiler basit ve karmaşık olmak üzere iki alt tipten oluşur. Basit olanlar çağrışım ve duygulanımda (affect) bozulma ve ambivalanstır. Bunların bir araya gelmesi ile ortaya otizm gibi karmaşık belirtiler çıkar. Otizmde pasif dikkat önem kazanmaktadır. Bleuler, otistik durumun çevreye dikkatin verilememesi sonucu olabileceğine dikkat çekmektedir. Bleuler temel belirtilerin hastalık boyunca devam ettiği üzerinde durmuş 7

8 ve yardımcı belirtiler olan varsanılar, hezeyanlar, davranış ve konuşma anormalliklerinin sadece hastalığın alevlendiği dönemlerde belirgin hale geldiğini belirtmiştir (Ceylan, 2005). ŞİZOFRENİ Risk Faktörleri Şizofreninin en önemli araştırma konularından biri olan risk faktörleri toplumsal, gelişimsel, biyolojik, genetik gibi çok çeşitlidir. Bunlar şizofreniyi açıklamaya yönelik kuramlar için çıkış noktası olmuştur. Şizofreni başlangıç yaşı konusunda da çalışmalar net olarak bir rakam vermemekte, ancak 45 yaşın altında ve daha sık olarak yaş aralığında olduğu kabul edilmektedir. Şizofreni kadın ve erkeklerde eşit oranda görülür. Ancak erkeklerdeki başlangıç yaşı kadınlara göre daha düşüktür. Kadınlarda şizofreni başlama yaşı erkeklere göre 5-10 yaş daha geçtir. Erkeklerde ortalama 18-19, kadınlarda ortalama yaşlarında başladığı ve yaşları arasında ilk kez hospitalize edilen şizofren hastaların çoğunluğunun erkek olduğu bilinmektedir (Ceylan, 1993; Kültür, 1997). Şizofreninin risk faktörleri çok çeşitlidir ve bunlardan önemli bir etken genetik faktörlerdir. Şizofrenlerin birinci dereceden akrabalarında şizofreni gelişme olasılığının normal kişilerin akrabalarına göre en az beş kat daha yüksek olduğu, buna karşılık hem anne hem de babanın şizofren olduğu durumda çocuklarının şizofreni gelişme olasılığının %40 olduğu bildirilmiştir. Yapılan ikiz çalışmalarında monozigot ikizlerde hastalık konkordansı % arasında bulunurken, aynı oran dizigot ikizlerde %8-28 arasında bulunmuştur. Evlat edinme çalışmaları da bu yöndeki hipotezi desteklemektedir. Genetik duyarlılık, ailesel şizofrenlerin normal akrabalarında, ailesel olmayan şizofrenlerin normal akrabalarına göre daha yüksektir. Bu model daha önce ortaya atılmış bulunan şizofrenide nöroentegrasyon defekti teorisiyle uyuşmaktadır. Bu teoride konjenital olarak gelen bir nöroentegrasyon defekti, adolesan dönemde hastalığın ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Bu defekt ne kadar şiddetli olursa ortaya çıkan şizofreni kliniği de o ölçüde şiddetli olmaktadır (Marcus, 1985; Işık, 1997; Ceylan, 1993). 8

9 NÖROGELİŞİMSEL HİPOTEZ Şizofrenide nörogelişimsel anormalliğin ne zaman başladığı sorusu halen araştırılmaktadır. Bu konu ile ilgili olarak pek çok nörogelişimsel model ileri sürülmüştür: 1) Erken nörogelişimsel modeller, erken yaşlardaki varolan lezyonların hayatın daha ileri dönemlerinde ortaya çıkan normal nörogelişimsel olaylarla etkileşime girdiğini ileri sürmektedir. 2) Geç nörogelişimsel model olarak isimlendirilen alternatif bir model, Feinberg tarafından ileri sürülmüştür. Bu model şizofreninin, postnatal gelişim boyunca ortaya çıkan serebral korteksteki normal matürasyon sürecindeki bir sapmadan kaynaklandığını varsaymaktadır. Bu süreçte, hayatın ilk yıllarında aşırı sinaptik üretimi takiben bilişsel gelişim için gerekli beyin bölgelerindeki nöronların sinaptik eliminasyonu (budanma) takip eder. Feinberg, şizofreninin sinaptik budanmadaki bir anormallik sonucu oluştuğunu ileri sürmektedir. Feinberg e göre Bu süreçteki anormalliklerin bir sonucu olarak çok fazla, çok az ya da yanlış sinapslar elimine edilmektedir. (Ceylan, 2001) Şizofreninin nörogelişimsel bir defektin sonucu olduğunu ileri süren hipotezin araştırılmasındaki popüler bir yaklaşım da beynin yapısal simetrisi üzerinde çalışmaktır. Beynin yapısal hacmindeki asimetriler sıktır ve limbik sistem yapıları solda sağa göre daha küçüktür. Çünkü sol hemisfer sağ hemisferden daha uzun bir zaman periyodunda gelişir. Olumsuz çevresel faktörler gelişimi sekteye uğratabilir. Bazı BT ve MRI çalışmaları, şizofrenide sol taraf anormalliklerinin sağ taraftan daha fazla olduğunu desteklemektedir. Shenton ve ark. (1992), hipokampus hacmindeki küçülmenin sadece sol tarafta olduğunu ve bir sol-sağ asimetrisinin sadece şizofreni hastalarında olduğunu bulmuşlardır. Buna karşılık Bartley ve ark. (1993), yaptıkları karşılaştırmalı bir ikiz çalışmasında, ileri sürülen sağ-sol farklılığını gözlemlememişlerdir. Beyin yapılarının biçimlerindeki düzensizliklerin bir nörogelişimsel bozukluğa eşlik etmesi beklenen bir durumdur. Postmortem çalışmalarda görülen hipokampustaki gri cevher deformasyonları, temporal lobun lateral yüzündeki gri cevher düzensizlikleri bu düşünceyi desteklemektedir. Gelişen teknoloji sayesinde elde edilen yapısal bulgular, şizofreninin tek bir hastalık olmadığını; sendromun karakteristikleri olan varsanılar, sanrılar, bozulmuş düşünce sürecinin altında farklı etyolojilerin olduğunu düşündürmektedir (Ceylan, 2001). Şizofreninin neo-bleulerian modeline göre nörogelişimsel anomaliler nöral devrelerdeki yanlış bağlantılardan (misconnections of neural circuits) kaynaklanır, ki bu da şizofreninin tüm alt tiplerinde görülen, zihinsel aktivitenin akışkan koordinasyonunda bozulmaya (bilişsel 9

10 dismetri olarak adlandırılır) neden olur (Andreasen ve ark., 1999). Negatif, pozitif ve dezorganize semptomlar gibi şizofreni ile ilişkili fenomenler kognitif dismetriye bağlı olarak gelişir. Kognitif dismetride çeşitli bölgelerdeki nöronal devrelerde yıkım (disruption) sonucunda motor, bilişsel ve affektif semptomlar ortaya çıkar (Middleton ve Strick, 2000). İnsanda postnatal matürasyonel değişikliklerin çocukluktan puberteye kadar ortaya çıktığı gözlemi, şizofreni ve manik-depresif bozukluk gibi adolesan döneminde başlayan psikiyatrik hastalıkların patofizyolojisinin temelinde bu geç matürasyonel süreçteki hataların olması gerektiği düşüncesi ile tutarlılık göstermektedir (Feinberg ve ark. 1990). Fakat şizofreni başlangıcını tespit etmek zordur. Dikkat yetersizliği gibi negatif semptomlar puberteden önce başlayabilir (Mukherjee ve ark. 1991). Bu nedenle matürasyonel olaylar pozitif psikotik semptomlar gibi tipik olarak adolesan dönemde ortaya çıkan semptomları daha iyi açıklayabilir. Endofenotipler, şizogen, şizotipi, şizotaksi kavramları Şizofreninin çok boyutlu bulgu ve belirtilerinin tanımlanması, şizofreninin, şizofreni veya şizofreni spektrumunu oluşturan daha ılımlı durumlarının (ör.: şizotipal kişilik boz.) geçerli tanısı için gerekli DSM tanı kriterlerinden daha geniş, daha kapsamlı bir bozukluk olduğunu göstermiştir. Bu alternatif fenotipler veya endofenotipler tanıyı oluşturan klinik semptomlardan daha fazla hastalığın etyolojik faktörlerinin görünümlerini yansıtabileceğinden önemlidir (William ve ark., 2005). Genetik yüksek risk çalışmaları adolesan veya genç erişkinlik dönemine odaklanmıştır, çünkü şizofreni gelişme riski bu dönemde en yüksek seviyeye ulaşmaktadır (Gottesman, 1991). Artmış klinik semptom düzeyi genetik yüksek risk çalışmalarına dahil edilmek için gerekli değildir, oysa klinik yüksek risk çalışmalarında kişilerde prodromal semptomlar gibi klinik problemler veya anomaliler vardır (Seidman ve ark., 2003). Kısmi olarak Rado nun şizotipler ve şizotipal davranışlar ın şizofreniye genetik eğilimden kaynaklandığı görüşüne (Rado, 1953; Rado, 1960) dayanarak Meehl (1962, 1989) şizogen in şizotaksi olarak isimlendirilen nöral entegratif defekt oluşturduğu şeklinde bir model geliştirmiştir. Altta yatan nöral defekt şizotipi olarak isimlendirilen fenotipe yol açmaktadır, ki bu da sosyal öğrenme gibi çevresel değişkenlerle ve diğer poligenik faktörlerle (ör. düşük veya yüksek anksiyeteye yatkınlık) etkileşime giren kişilik organizasyonu tipidir. Çalışmaların çoğu göstermiştir ki şizotaksi şizofreni hastalarının nonşizotipal ve nonpsikotik akrabalarında beyin yapısı ve işlevi, bilişsel işlevler, affekt ve sosyal işlevsellikte anomaliler 10

11 ile karakterize olabilen klinik olarak önemli bir durumdur (Faraone ve ark., 2001; Seidman ve Wencel, 2003). Şizofreni hastalarının ailelerinde pozitif semptomların değil, negatif semptomların (özellikle düz affekt ve avolisyon) sıklıkla artmış olduğu gözlenmiştir (Tsuang ve ark., 1991). Şizotaksideki negatif semptomlar, DSM-IV şizotipal kişilik bozukluğundaki negatif semptomlarla aynıdır. Bu durumda bunlar negatif şizotipi boyutunu yansıtmaktadır, ki bu pozitif ve dezorganize boyutla birlikte DSM-IV bozukluğunu oluşturmaktadır (Tsuang ve ark., 2002). Tsuang ve arkadaşlarının çalışmasında (Tsuang ve ark., 1999b) anhedoni ve asosyalite (ör. az sayıda romantik ilişki ve yakın arkadaş), şizotaksili kişilerde en yaygın gözlenen negatif semptomlardı. Şizotaksinin tanı kriterleri sözel bellek, dikkat ve/veya yürütücü işlevlerdeki bilişsel defisitleri de kapsamaktadır. Bu alanlardaki bilişsel defisitler sıklıkla akrabalarda da görülen şizofreninin çekirdek özelliğidir (Heinrichs ve Zakzanis, 1998; Kremen ve Hoff, 2004; Kremen ve ark., 1994). Meehl şizotaksi durumuna uyan vakaların çoğunun ilerlediğini ve şizotipi veya şizofreni semptomları gösterdiğini belirtmiştir (Meehl, 1989). Faraone ve arkadaşları ise (Faraone ve ark., 2001; Faraone ve ark., 1999) şizotaksinin stabil bir sendrom olduğu ve çoğu vakada şizotipal kişilik bozukluğu veya şizofreniye ilerlemediği hipotezini ileri sürmüştür. Yaptıkları ampirik çalışmalar bilişsel bozukluklar gibi şizotaksinin temel semptomlarının şizofreni hastalarının birinci derece akrabalarında %20-50 oranında görüldüğünü göstermiştir (Faraone ve ark., 1995a; Faraone ve ark., 1995b). Şizotipi ve şizofreni gelişen kişilerin sayısı daha da düşük olduğundan, bu araştırmacılar şizotaksiyi şizofreni ve şizotipiden daha geniş bir kavram olarak ele almışlardır. Şizofreni hastalarının birinci derece akrabalarının sadece % 10 unda psikoz gelişmesi (Gottesman, 1991) ve %10 dan azında şizotipal kişilik bozukluğu gelişmesi (Battaglia ve ark., 1995; Battaglia ve Torgersen, 1996) bu görüşü desteklemektedir. Faraone ve arkadaşlarının şizotaksi, ve şizotipi veya şizotipal kişilik bozukluğu tanımları arasında önemli derecede örtüşme vardır. Örneğin negatif semptomlar (Tsuang ve ark., 2002) ve bilişsel bozukluklar (Siever ve Davis, 2004; Voglmeier ve ark., 2000) her iki durumda da görülmektedir. Ana fark pozitif septomların düzeyindedir, ki bunlar şizotakside tipik olarak düşük, şizotipi/şizotipal kişilik bozukluğunda daha yüksek ve şizofrenide en yüksek düzeydedir. Meehl şizotaksinin etyolojisinin tamamen genetik olduğunu belirtmiştir. Gebelik ve doğum komplikasyonları gibi erken çevresel olumsuzluklar şizofreni gibi nörogelişimsel bozukluklar açısından riski arttırabildiğinden (Buka ve ark., 2001a; Buka ve ark., 2001b; Zornberg ve ark., 11

12 2000) ve genlerin nörobiyolojik etkileri çevresel olumsuzlukların biyolojik etkilerinden ayırmak herzaman mümkün olmadığından Meehl den farklı olarak bu yazarlar şizotaksiyi her iki faktörün kombine etkisi olarak görmektedir. Meehl şizofreninin poligenik kolaylaştırıcılar (potentiators) ve çevresel faktörlerle etkileşen baskın bir şizogene bağlı olarak geliştiğini belirtmiştir. Oysa günümüzde yaygın kabul gören görüşe göre şizofrenide birçok vaka hafif veya orta etkili çok sayıda genin kombinasyonunun olumsuz çevresel faktörlerle birlikteliğinden ortaya çıkmaktadır (Faraone ve ark., 2004; Gottesman, 2001). Tablo-1: Orijinal ve yeniden düzenlenen şizotaksi kavramı arasındaki benzerlik ve farklılıklar İlgili Boyutlar Meehl' in versiyonu Tsuang ve arkadaşlarının versiyonu Gözlenebilen,tanımlanabilen fenotip Hayır Evet,çok sayıda boyutta Genetik etyolojinin türü Major Gen Çoğu vakada poligenetik Karışık,genetik - çevresel etyoloji Hayır Evet, birçok vakada Çocukluk ve erişkinlikte çevresel faktörler(örn. Madde kullanımı tarafından modülasyon) Evet Evet Çocukluk çağı,adolesan dönemi ve erişkinlikte başka genetik faktörler (örn. Karakter (temparament) ) tarafından modülasyon Evet Evet Günümüzdeki nörogelişimsel durum ile uyum Evet Evet Klinik Sonuç Şizotipi veya Şizofreni Çoğu vakada stabil şizotaksi,az sayıda vakada şizotipal kişilik bozukluğu veya şizofreni Tablo - 2 : Şizofreni,Şizotipal Kişilik Bozukluğu ve Şizotaksi arasındaki benzerlik ve farklılıklar Şizofreni Şizotipal Kişilik Bozukluğu Şizotaksi Nörogelişimsel bozukluk Evet Evet Evet Genetik ve çevre etyoloji Evet Evet Evet Israrlı (persistent) nonpsikotik pozitif semptomlar Evet Evet Hayır Israrlı (persistent) psikotik pozitif semptomlar Evet Hayır Hayır Belirgin negatif semptomlar Evet (sıklıkla) Evet veya Hayır Evet Bilişsel defisitler Evet Evet Evet Şizofrenide Progresif Olarak Ventriküler Boyutta Artma 12

13 Sofistike beyin görüntüleme teknikleri genç yetişkin şizofrenlerde madde kullanımı, travma veya bilinen diğer beyin atrofi nedenleri ile açıklanamayan serebral ventriküler genişlemeyi göstermektedir. Literratürde normallerle karşılaştırıldığında şizofreni hastalarının beyinlerinde azalmış bir büyüklük saptayan çalışmalar vardır (Ceylan,2001). Kortikal atrofi, çok eski dönemlerden beri bilinmektedir ve genişlemiş ventriküllerle ilişkilidir (Vita ve ark. 1988; D Amato ve ark. 1992). Ventriküler genişleme ile hem azalmış serebellar, hem de azalmış hipokampal büyüklük arasında da benzer ilişkiler saptanmıştır (Coffman ve Nasrallah 1985; Nasrallah ve ark. 1985; Sandyk ve ark. 1991). Şizofrenide Nörodejenerasyon Feinberg, programlanmış sinaptik eliminasyondaki bir defisitin şizofreniye neden olabileceğini ileri sürmüştür. İnsanda postnatal matürasyonel değişikliklerin çocukluktan puberteye kadar ortaya çıktığı gözlemi, şizofreni ve manik-depresif bozukluk gibi adolesan döneminde başlayan psikiyatrik hastalıkların patofizyolojisinin temelinde bu geç matürasyonel şüreçteki hataların olması gerektiği düşüncesi ile tutarlılık göstermektedir (Feinberg ve ark. 1990). Fakat şizofreninin başlangıcını tespit etmek zordur. Dikkat yetersizliği gibi negatif semptomlar puberteden önce başlayabilir (Mukherjee ve ark. 1991). Bu nedenle matürasyonel olaylar pozitif psikotik semptomlar gibi tipik olarak adolesan dönemde ortaya çıkan semptomları daha iyi açıklayabilir (Ceylan, 2001). Şizofrenide minör fiziksel anomaliler Şizofreni hastalarında minör fiziksel anomali (MFA) oranı artmıştır (McNeil ve ark., 2000; Green ve ark., 1989; Schiffman ve ark., 2002). MFA ler ve dermatoglifik anomaliler (Fearon ve ark., 2001; Reilly ve ark., 2001; van Oel CJ ve ark.,2001) araştırmacıların dikkatini çekmiştir, çünkü beyin gelişimi açısından en önemli dönem olan gebeliğin erken dönemindeki fetal gelişimi yansıtırlar. Altı veya daha fazla MFA kesim noktası (cutoff score) olarak kullanıldığında, sağlıklı kontrollerin sadece %5 i bu kriteri karşılamaktadır, oysa şizofreni hastalarının %60 ı altı veya daha fazla MFA ye sahiptir (McNeil ve ark., 2000). Şizofrenide nöromotor sapmalar 13

14 Nöromotor sapmalar (ör. motor koordinasyon güçlükleri, istemsiz hareketler, ayna hareketleri, kas tonusu ve gücünde sapmalar), normal kontroller ve diğer psikiyatrik bozukluk hastaları ile karşılaştırıldığında, şizofreni hastalarında artmıştır, ancak şizofreniye spesifik değildirler (McNeil ve Cantor-Graae, 2000). Şizofrenik hastalarda tekrarlayıcı hareketler sırasında (parmak vurma testi gibi) yavaşlama ortaya çıkmakta ve bu yavaşlama motor hareketin zorlaşması ve karmaşıklaşması ile birlikte artmaktadır. Hastalar basit bir motor hareket yaptıkları zaman (butona basma gibi), fiziksel eforları süreklilik gösterememekte ve düzensiz olmaktadır (Vrtunski ve ark., 1986). Elektrofizyolojik çalışmalardan da motor işlev bozukluğuna ait çeşitli kanıtlar elde edilmiştir. İstemli bir ödevi yerine getirirken motor hareketin başlamasından önceki hazırlık dönemi şizofrenik hastalarda kontrollere göre daha uzun bulunmuştur (Singh ve ark., 1992). Şizofrenik hastaların hareketleri gözle izlemede başarısız oldukları çok önceden beri bilinmektedir. Bu hareketleri izlemedeki başarısızlığın şizofrenide önemli bir defisiti gösterdiği ve psikotik semptomların oluşumuna karışan mekanizmalardan biri olabileceği ileri sürülmüştür (Ceylan, 2005). Şizofrenik hastaların grafomotor ödevlerde belirgin hatalar yaptıklarına dair çalışmalar vardır (Bilder ve Goldberg, 1987). Şizofrenide motor anormallikle ilgili en çok okulomotor sistem üzerinde çalışılmıştır. Bir objeyi gözle izlemeleri istendiği zaman şizofrenik hastalar çeşitli anormallikler göstermekte, hedefin hızına uymakta başarısız olmaktadırlar (Levy ve ark., 1993). Şizofrenide elektrofizyolojik bulgular Olayla ilişkili potansiyeller şizofreninin olası biyolojik belirteci olarak çalışılmıştır (Friedman ve Squires-Wheeler, 2001). P300 rasgele (random), beklenmedik uyarıdan 300 milisaniye sonra kaydedilen olayla ilişkili potansiyeldir. Artmış P300 latansı ve azalmış amplitüd (sağ temporal loba göre sol temporal lopta daha belirgin amplitüd düşüklüğü) şizofreni riskinin sabit karakter belirteçleri (stable trait markers) olabilir (O Donnell ve ark., 1999; Blackwood, 2000). Şizofrenide fonksiyonel nörogörüntüleme çalışmaları 14

15 PET ve serebral kan akımı ölçümleri kullanılarak yapılan çalışmalar sonucunda, şizofrenide frontal loblardaki metabolik hızda düşme olduğu artık bilinmektedir (Ingvar ve Franzen 1974; Buchsbaum ve Haier 1987; Buchsbaum 1990; Buchsbaum ve ark. 1992). Benzer bulgular SPECT (Single photon emission computed tomography) kullanılarak da elde edilmiştir (Andreasen ve ark. 1992; Rubin ve ark. 1991). Şizofrenik hastalar bir kognitif test olan Wisconsin Card Sorting Test i süresince, Xenon 133 inhalasyon tekniği kullanılarak incelenmiş ve frontal lobların aktivasyonunda bir yetersizlik olduğu görülmüştür (Weinberger ve ark. 1986). Genel olarak şizofrenideki fonksiyonel nörogörüntüleme çalışmalarından elde edilen veriler, şizofrenik hastalarda hipofrontalitenin geliştiğini desteklemektedir. Nöroleptik almayan ilk epizod hastalardaki hipofrontalite gözlemleri bu bulgunun nöroleptik tedavisinin bir sonucu olmadığını ve hastalığın kronisitesi ile ilgili olmadığını desteklemektedir (Ceylan, 2001). Şizofrenide olfaktor identifikasyon defisitleri Olfaktor identifikasyon defisitleri hem antipsikotik kullanan hem de nöroleptik-naif şizofreni hastalarında görülebilir (Moberg ve ark., 1999). Bu bulgu hastalar ve onların biyolojik akrabalarında anormal beyin işleyişinin göstergesi olabilir (Kopala ve ark., 2001). Şizofreni yükü olan ailelerin psikotik ve psikotik olmayan üyelerinin çoğunda, yaş ve cinsiyet açısından benzer kişilere göre, olfaktor identifikasyonda bozukluk görülmektedir (Kopala ve ark., 2001). Şizofren ailelerinin psikotik üyelerinin %58 i ve psikotik olmayanlarının da % 34 ü bozukluk düzeyinde performans gösterirler, ki bu oran sağlıklı gönüllülerde %9 dur. Şizofrenide el dominansı Egan ve arkadaşları, şizofreni hastaları ve kontrol grubu arasında Edinburg El Tercihi Skalası ve karışık el tercihi (mixed handedness) açısından belirgin fark saptamamıştır. Bundan da öte karışık el tercihi ve nörolojik bulgular arasında da ilişki olmadığını bulmuşlardır. Karışık ve sağ-dışı el tercihi (non-right-handedness) şizofreni hastalarının kardeşlerinde de daha fazla bulunmamıştır (Egan ve ark., 2001). Anormal serebral lateralizasyon ve şizofreni için genetik risk arasında bağlantı olduğu (Crow, 1995; Elvevag ve Weinberger, 1997) düşünülmekle birlikte, yukarıda bahsedilen bulgular karışık el tercihinin 15

16 nörolojik bulgularla ilişkili olmadığını ve belirgin ailesel komponenti olmadığını göstermektedir. Şizofrenide bilişsel işlevler Son on yılda şizofreni ve bilişsel işlevlere ilgi ve bu konudaki araştırmalar belirgin artış göstermiştir. Bununla birlikte şizofrenide bilişsel bozukluk olduğunun anlaşılması ve hatta spesifik bozukluk alanlarının anlaşılması 19. yüzyıl sonlarında şizofreninin tanımlandığı döneme dayanmaktadır (Harvey ve Sharma, 2002). Günümüzde bildiğimiz tanımıyla şizofreni, kökenini Kraepelin (1919) ve Bleuler (1950) in klinik tanımlarından alır. Dementia praecox Kraepelin in, hastalığın gelişimsel teorisini de kapsayan, şizofreninin tanımlayıcı formülasyonudur. Demans gibi şizofreni de öncelikle bilişsel bozukluk olarak düşünülmüş ve erken erişkinlikte başlayıp birçok vakada ilerleyici işlevsel ve entellektüel yıkıma yol açtığı belirtilmiştir. Bu konudaki yazılarında Kraepelin dikkat, motivasyon, öğrenme, problem çözme ve diğer bilişsel becerilerde bozukluk tanımlamıştır. Kraepelin in öğrencileri şizofreni ve bilişsel işlevler konusundaki ilk çalışmaları yapmışlardır. Çalıştıkları konuların, sözel beceriler ve motor beceri öğrenme (motor skill learning) (işlemsel öğrenme- procedural learning- olarak da bilinir), günümüzde de yaygın çalışma konusu olması ilginçtir. Sonuç olarak şizofrenide bilişsel işlevler alanındaki çalışmaların konusunun son 100 yılda fazla değişmediğini söyleyebiliriz (Harvey ve Sharma, 2002). Belirgin bilişsel işlev bozukluğunun şizofrenide yaygın olduğu, hastaların %75 inden fazlasını etkilediği düşünülmektedir. Hastalarla sağlıklı kontrollerin karşılaştırıldığı bir çalışmada, hastaların sadece %27 sinin bilişsel yetenekleri normal sınırlarda bulunmuştur (Palmer BW ve ark., 1997). Goldberg ve arkadaşları (Goldberg TE ve ark., 1990), şizofreniden etkilenmiş ve etkilenmemiş tek yumurta ikizlerini karşılaştırdıkları çalışmalarında şizofreni tanısı almış olan kardeşlerin %85 inin, hasta olmayan kardeşlerine göre bilişsel işlev testlerinde daha kötü performans gösterdiklerini bulmuşlardır. Bu çalışmada şizofreni hastalarının bilişsel performansı normal aralıkta olsa bile, etkilenmeyen ikizlerine göre daha düşük bulunmuştur (Ceylan, 2005). Şizofrenide bilişsel işlevler hakkındaki çalışmaların ilk yıllarında tartışma alanlarında biri, şizofreni hastalarının tüm testlerde aynı derecede kötü performans mı gösterdiği, yani global bir entellektüel bozukluk mu olduğu, yoksa bir veya daha fazla kritik işlev alanında mı bozukluk gösterdikleridir (Chapman ve Chapman, 1973). Bu tartışma halen kesin sonuca 16

17 ulaşmamıştır. Bazı araştırmacılar şizofrenideki temel bozukluğun tüm beceri alanlarında (skill areas) yaygın bir bozukluk olduğunu düşünmektedir. Başka araştırmacılar ise bellek, dikkat ve problem çözme gibi alanlarda spesifik bozukluk olduğunu ve bunun genel düşük performanstan ayrı olduğunu belirtmektedir. Şizofrenide bilişsel işlevler konusundaki araştırmaların ilk yıllarında pozitif, negatif veya dezorganize semptomlar veya fonksiyonel defisitin bilişsel performansla ilişkisiz bulunması şizofrenide bilişsel işlevlerin önemini vurgulamıştır (Harvey ve Sharma, 2002). Şizofreni hastalarında işitsel varsanılar ve diğer pozitif belirtilerin şiddetinin çeşitli nöropsikolojik testlerle ölçülen bilişsel işlevlerdeki bozukluğun şiddeti ile korele olmadığı bulunmuştur (Addington ve ark., 1991; Davidson ve ark., 1995). Aynı hastaları psikotik oldukları ve olmadıkları dönemlerde değerlendiren ve sonuçları karşılaştıran çalışmalar daha da inandırıcıdır. Çalışmalarda hastaların psikotik oldukları ve remisyonda oldukları dönemlerde benzer düzeyde bellek ve dikkat bozukluğu göstrerdikleri bulunmuştur (Harvey ve ark., 1990; Nuechterlein ve ark., 1986). Birçok çalışma dikkat (Cornblatt ve ark. 1999), entellektüel işlevler (Davidson ve ark., 1999) ve kısa süreli bellek (Harvey ve ark., 1981) alanlarında, şizofreni belirtileri gelişmeden önce, bozukluk olduğunu saptamıştır. Bu da bilişsel işlevlerdeki bozulmanın psikotik semptomlara bağlı olmadığını göstermektedir. Sonuç olarak bilişsel işlevlerde bozukluklar varsanılar gibi pozitif psikotik semptomlardan önce, semptomlar sırasında ve sonrasında vardır ve şiddeti de pozitif semptomların şiddeti ile ilişkili değildir. Bunu destekleyen çok az veri olmasına rağmen nöroleptik tedavisinin bilişsel işlevlerdeki bozuklukların nedeni olduğu inanışı da yaygındır. Ampirik literatür göstermektedir ki gerçekte tipik nöroleptik ilaçların şizofrenideki önemli bilişsel işlevlerinin çoğu üzerinde etki göstermemektedir (Blyler ve Gold, 2000; Medalia ve ark., 1988; Spohn ve Strauss, 1989). Bir istisna, tipik nöroleptik tedavisinde hafif düzeyde etkileniyor gibi görünen, motor becerilerdir (Blyler ve Gold, 2000). Dikkat ölçümlerinin kısıtlı bir alt grubu tipik nöroleptik tedavisinden etkilenmektedir (Oltmanns ve ark., 1979; Serper ve ark., 1994) ve tüm bu ölçümlerde tedavi ile düzelme saptanmıştır. Antipsikotik tedavinin bilişsel işlevlerdeki bozulmadan sorumlu olmadığını gösteren tarihsel bir gerçek de şizofrenide bilişsel bozuklukların antipsikotik ilaçların kullanılmaya başlanmasından önce geniş bir şekilde tanımlanmış olmasıdır. Bazı bağımsız çalışmalar nöroleptik naif hastaların birkaç yıldır antipsikotik tedavisi alan hastalarla benzer bilişsel bozukluk şiddeti ve profili gösterdiğini saptamıştır (Bilder ve ark., 1992; Hoff ve ark., 1999; Saykin ve ark., 1994). 17

18 Şizofreninin birçok klasik tanımında düşük motivasyon, letarji ve sosyal ve eğitim başarısı ile ilgi ve eforun azaldığını gösteren başka belirtiler tanımlanmıştır. Düşük motivasyonun düşük bilişsel performansın nedeni olduğu düşünülmüşse de bunun doğru olmadığına inanmak için bazı nedenler vardır. Birincisi motivasyon düşüklüğünün klinik oranları düşük bilişsel performans ile korele değildir (Harvey ve ark., 1996). İkincisi şizofreni hastalarının bazı farklı bilişsel testlerdeki performansı premorbid düzeyleriyle uyumludur. Örneğin okuma becerisi premorbid eğitim düzeyi ile uyumludur (Harvey ve ark., 2000), daha önce kendilerine verilen bilgilerin tanınması da sıklıkla bozulmamıştır, oysa ipucu verilmeden gecikmesiz olarak hatırlama becerisi ağır olarak bozulmuştur (Paulsen ve ark., 1995). Son olarak, entellektüel performans, özellikle sözel IQ alanında, dikkat ve bellek gibi bilişsel performansın diğer alanlarından daha az bozulmuştur (Gold ve ark., 1992). Testler sırasında yeterli çabanın olmaması gibi basit bir açıklama, bazı testlerde normal bazılarında ise düşük performansı açıklayamamaktadır. Bilişsel işlevlerin farklı alanlarını ölçen testlerdeki performansın pozitif semptomların şiddetinden çok negatif semptomların şiddeti ile ilişkili olması olasıdır (Addington ve ark., 1991; Addington 2000). Bunun bir açıklaması bilişsel testlerdeki düşük performansın negatif semptomların bir işlevi olması ve ikisinin aslında birbirinden tam ayırt edilemediğidir. Bilişsel semptomlar ve negatif semptomların tanımında da örtüşme vardır. Affekt düzleşmesi bilişsel performans ile en az koreledir (Blanchard ve ark., 1994), oysa aloji, sosyal ve mesleki defisitler daha fazla koreledir (Harvey ve ark., 1996; 1997). Aynı zamanda hastalar uzun süreli psikiyatrik tedaviden sonra toplum içine döndüklerinde negatif semptomları düzelmekte veya değişmemekte, fakat bilişsel işlevleri değişmemekte veya kötüleşmektedir (Leff ve ark., 1994). Bu da negatif semptomların çevresel ve sosyal durumlara ikincil olabileceğini, bilisel işlevlerin ise bunlardan etkilenmediğini göstermektedir (Harvey ve Sharma, 2002). Birçok çalışma şizofreni hastalarının görsel ve işitsel bilgi işleme, sözel beceriler ve çalışma belleğini ölçen testlerde ayırt ettirici defisitler gösterdiklerini saptamıştır (Harvey ve Sharma, 2002). Sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında şizofreni hastalarının entellektüel işlevleri ölçen testlere göre bellek işlevlerini ölçen testlerde daha düşük performans gösterdikleri bulunmuştur (Gold ve ark., 1992). Bazı şizofreni hastaları hastalık öncesi duruma göre enttelektüel azalma göstermekle birlikte bazıları göstermemektedir (Goldberg ve ark., 1993). IQ puanları hastalık öncesi dönemle benzer olan hatalar da soyutlama ve problem çözme alanlarında belirgin bilişsel defisitler göstermektedir (Weickert ve ark., 2000). Bu konuda yeterli çalışma olmamakla birlikte bazı son bulgular göstermektedir ki bilişsel 18

19 bozukluklar şizofrenide diğer hastalık belirtilerinden daha yaygındır (Harvey ve Sharma, 2002). Psikozu olan kişilerde nöropsikolojik defisitler tüm disfonksiyon aşamalarında bulunmaktadır ve tedaviye yanıtı etkileyen rezidüel semptomlardır (Green, 1996; Green ve ark., 2000). Nöropsikolojik işlevlerdeki bozukluk gibi nonpsikotik özellikler bozukluğun çekirdek semptomlarıdır (Green 1996; Neuchterlein ve Dawson 1984; Seidman, 1983). Daha hafif nonpsikotik spektrum bozukluğu olan kişiler arasında bu semptomlar tüm yetersizlik (disability) aşamalarında bulunmakta ve psikoza eğilim veya risk faktörlerinin altını çiziyor olabilir (Erlenmeyer-Kimling, 2000; Faraone ve ark., 2001). Sonuç olarak sağlıklı kişilere göre şizofreni hastaları bilişsel işlevleri ölçen testlerde sıklıkla daha düşük performans göstermektedir. Daha da önemlisi şizofreni hastaları nörolojik ve dejeneratif bozuklukları olan hastalardan da daha düşük performans göstermektedir (Harvey ve Sharma, 2002). Şizofreni hastaları kapalı kafa travmalı hastalardan daha düşük global bilişsel performans (Temkin ve ark., 1999) ve temporal ve frontal loblarda fokal epilepsisi olan hastalardan daha düşük bellek ve kavramsal (conceptual) performans (Gold ve ark., 1994) göstermektedir. Kronik alkolik hastalardan daha kötü belleğe sahiptirler (Allen ve ark., 1999) ve Alzheimer hastaları ile aynı hızda yeni bigi öğrenirler (Davidson ve ark., 1996). Yapılan çalışmalar bilişsel alandaki kayıpların pozitif ve negatif belirtilere göre hastanın işlevselliğini daha fazla etkilediğini göstermiştir (Green ve ark., 2002). Bu da şizofrenideki bilişsel bozuklukların önemini desteklemektedir. Şizofrenide bilişsel defisitlerin şiddeti: 1) hafif düzeyde bozukluk gösterenler: algısal beceriler ( perceptual skills) tanıma belleği (recognition memory) isimlendirme 2) orta düzeyde bozukluk gösterenler çelinebilirlik (distractibility) hatırlama belleği (recall memory) görsel-motor beceriler (visuo-motor skills) çalışma belleği 3) ağır düzeyde bozukluk gösterenler sözel öğrenme yürütücü işlevler (executive functions) 19

20 uyanıklık hali (vigilance) motor hız verbal akıcılık (Harvey ve Sharma, 2002). Şizofrenide zeka Zeka ölçümleri yukarıda bahsedilen bilişsel işlevler gibi beynin belli anatomik yapılarını içeren işlevler yerine genel işlevlerin hepsi hakkında bilgi vermektedir. Şizofreni hastalarında, çevresel ve ailesel değişkenler de dikkate alındığında beklenenden daha düşük IQ skorları elde edilmektedir (Aylward ve ark., 1984). Bu skorlar hastalığın seyri süresince genel olarak değişmezler (Goldberg ve ark., 1993; David ve ark., 1997). Şizofrenide dikkat Dikkat bozuklukları şizofrenide ilk tanımlanan bilişsel bozukluklar arasındadır. Hem Kraepelin (1919) ve hem de Bleuler (1911) şizofreni hastalarının dikkatini toplamakta zorlukları olduğunu belirtmiştir. Bu dikkati odaklama bozuklukları hem uygun uyaranda dikkati sürdürme yeteneğini hem de ilgisiz uyaranlardan çok ilgili uyaranlara dikkatini verme yeteneğini içermektedir. Dikkat, kişinin çevrede ilgili uyaranları tanımasını [bulma (detection)], diğer uyaranlardan çok bu uyarana odaklanmasını [seçici dikkat (selective attention)], işlendiği sürece dikkatini uyaran üzerinde sürdürmesini [dikkatini sürdürme (sustained attention)] mümkün kılan ve daha ileri düzey işlemler için uyaranın transferine izin veren, işlemler takımını tanımlamaktadır. Çevrede her zaman çok sayıda bilgi kaynağı vardır. Bununla birlikte bilgi işlemenin bazı yönlerinin eşzamanlı uygulanması adaptif açıdan önemlidir; bu paralel işleme (parallel processing) olarak bilinir. Bazı bilgi işleme ödevleri sadece ayrı ayrı yapılabilir ve bir sonraki ödeve başlamada önce bir önceki ödev tamamlanmalıdır; bu seri işleme (serial processing) olarak isimlendirilir. Örneğin eşzamanlı konuşma ve yürüme kolaydır, oysa eşzamanlı konuşma ve daktilo yazma daha zordur, eşzamanlı konuşma ve şarkı söyleme ise daha da zordur. Bazı seri işlemler tekrarlayan uygulamalarla paralel hale gelebilir, ve bu daha önce kontrollü (controlled) olan işlemin otomatik hale gelmesidir. 20

21 Seçici dikkat (selective attention) veya odaklanmış dikkat (focused attention) dikkatin, diğer çevresel uyaranları yok sayarak, bazı uyaranlara odaklanma becerisidir. Dikkati sürdürme (sustained attention) veya vijilans ise dikkatin sürdürülmesi ve işlenen uyaranlar sıklık açısından relatif olarak az iken gösterilen çaba ile ilişkilidir. Vijilansın klasik testi Continuous Performance Test tir (CPT; Rosvold ve ark., 1956). Şizofrenide dikkatle ilgili çalışmalarda en çok kullanılan iki test Reaksiyon Zamanı ve Sürekli Performans Testi (SPT) dir. Reaksiyon zamanını ölçen testlerde şizofreni hastaları daha uzun bir reaksiyon zamanı göstermektedir (Braff, 1993). SPT deki performans bozukluğu şizofreni hastalarında literatürde en sık tekrar eden bulgulardan biridir (Nuechterlein ve ark.,1992; Nuechterlein, 1991; Orzack ve Kornetsky, 1996; Cornblatt ve ark., 1989). SPT deki performans düşüklüğü hastalığın dönemlerinden bağımsızdır. Klinik olarak remisyonda olduğu düşünülen hastalarda da düşük performans izlenmektedir (Steinhauer ve ark., 1991). Diğer bilişsel bozukluklardan farklı olarak dikkat bozuklukları, negatif semptomlardan çok, formal düşünce bozukluğu gibi dezorganizasyon semptomları ile daha sıkı bağlantı göstermektedir. Diğer birçok bilişsel bozukluk gibi, dikkat bozuklukları da akut psikotik epizodun remisyonundan sonra da devam etmektedir. Bu kalıcı dikkat bozuklukları antipsikotik tedavisinin bir sonucu değildir, çünkü bilişsel bozuklukların diğer birçok alanından farklı olarak konvansiyonel antipsikotikler bile bazı dikkat bozukluklarını azaltmaktadır (Oltmanns ve ark., 1979; Serper ve ark., 1994). Ayrıca dikkat bozuklukları tedavi edilmeyen hastalarda da açıkça gözlenmektedir (Harvey ve Pedley, 1989). Şizofrenide bellek ve öğrenme Bellek, üzerinde çalışılması en zor alanlardan bir tanesidir. Bunun en önemli nedeni belleğin alt gruplarının çok iyi ayrıştırılamamasıdır. Diğer yandan bellek işlevlerini test ederken öğrenme işlevini bellek işlevlerinden ayırt etmek son derece güçtür. Belleği değişik açılardan bölmek mümkündür. Bu bölünmelerden bir tanesi, belleği sözel ve sözel olmayan şeklinde bölmektir (Ceylan, 2005). Her ne kadar Bleuler hastaların sözel bellek işlevlerinde ciddi bir sorun olmadığını düşünmüş ise de yapılan çalışmalarda, şizofreni tanısı almış kişilerin sözel belleklerinde ciddi performans kayıpları olduğu gösterilmiştir (Nachmani, 1969). Daha ayrıntılı çalışmalarda ise sözcüklerin geri çağrılmasında sorunların sözcük tanımadaki sorunlardan daha fazla olduğu tespit edilmiştir (Calev, 1984; Clare ve ark., 1993; Paulsen ve ark., 1995). Buradaki temel sorunun kodlama ve kodlama sonrası geri çağrılma düzeyinde 21

22 olduğu düşünülmektedir. Hastalığın kronikleşmesi ile kodlama sonrası sorunlar ortaya çıkmaktadır (Green, 1998). Saykin ve arkadaşları ilaç kullanmayan hastaların bütün bilişsel işlevlerini yaş, cinsiyet ve eğitim düzeyleri açısından eşleştirilmiş kontrol grubu ile karşılaştırmışlar ve en belirgin performans kaybının sözel bellekte olduğunu görmüşlerdir (Saykin ve ark., 1991). Bu bulgular tedavi almamış ilk epizod şizofreni hastalarında da tekrar edilmiştir (Saykin ve ark., 1994). Hastaların takiplerinde belirgin değişiklikler izlenmemektedir (Censits ve ark.,1997). Ayrıntılı olarak belleği inceleyecek olur isek, belleğin implicit ve explicit formları olduğunu görmekteyiz. Explicit bellek, bilinçli olarak hatırlanan ve kelimelere dökülen yaşanan ve kaydedilen olaylar veya zihinsel süreçlerdir. Implicit bellek ise bilinçli düzey dışında gerçekleşir. Bir kelime listesi okuyarak hatırlamak, bir resim hakkında hikaye anlatmak, bir tezi sunmak birer explicit bellek görevidir. Bisiklet kullanmayı öğrenmek ise implicit belleğin bir işlevidir. Explicit bellek sözel akıcılık testleri ile sınanırken, implicit bellek ise genellikle motor testler ile sınanmaktadır (Ceylan, 2005). Yukarıda belirtildiği gibi şizofreni hastalarında explicit bellekte belirgin kayıplar olduğu halde Pursuit Rotor Test ile yapılan çalışmalarda belirgin bir kayıp ile karşılaşılmamıştır (Granholm ve ark., 1993). Explicit bellek içinde yer alan semantik bellek yüklendiği işlemler nedeniyle bilişsel işlemlerde son derece önemli bir yer tutar. Semantik bellek kelimelerin kendisi ve anlamının depolandığı yerdir. Aynı zamanda bu kelimelerin dışarıdaki nesnelerle ilişki kurulmasında görevler üstlenmiştir (Ceylan, 2005). Semantik belleğin temporal lob yapıları ile ilişkili olduğu bilinmektedir. Semantik bellek sorunlarının şizofrenide önemli bir yer tuttuğu önceden beri bilinmektedir (Feinstein ve ark., 1998; Goldberg ve ark., 1998). McKay ve arkadaşları (McKay ve ark., 1996) şizofreni hastalarında semantik alandaki performanslarının Alzheimer hastalarından farklı olmadığını bulmuşlardır. Semantik bellekteki sorunlar formel düşünce bozukluğu ile ilişkili bulunmuştur (Goldberg ve ark., 1998). Şizofreni açısından önemli bazı başka bellek çeşitleri vardır. Bunlardan biri olan işlemsel bellek (procedural memory) anlamsal underpinning i olmayabilen beceri ve motor hareketleri öğrenme yeteneğini ifade etmektedir. Parçaları görünümlerine göre sınıflamayı ve şekilleri kopyalamayı öğrenme işlemsel belleğe örnektir. Epizodik bellek çevresel ve kişisel olaylarla ilgili bellektir. Gün içerisinde neler olduğunu, planlanan şeylerin tamamlanıp tamamlanmadığının hatırlanması epizodik belleğe örnektir. Medial temporal lob, diensefalon, hipokampus ve ilgili orta hat yapılarındaki lezyonlar epizodik ve deklaratif bellek sistemlerinde (episodic and declarative memory systems) belirgin bozukluklara yol 22

23 açmaktadır (Gabrieli, 1998), frontal lob lezyonları ise bu tip bozukluklarla daha az ilişkilidir. Bazal gangliyonlarda hasara yol açan durumlar işlemsel öğrenmedeki defisitlerle ilişkilidir (Paulsen ve ark., 1995b). Anlamsal (semantik) bellek ve belleğe yardım etmek için anlamsal stratejileri kullanma yeteneğindeki bozukluklar frontal lob ve lateral temporal korteksin bazı bölgelerindeki lezyonlara bağlı olarak gelişiyor görünmektedir. Fonksiyonel görüntüleme çalışmaları kelime listesi öğrenme sırasında medial temporal lobun, anlamsal bellek sisteminin kullanımı sırasında ise lateral temporal korteksin aktive olduğunu göstermiştir. Şizofreni hastalarında çok sayıda bellek işlevlerinde geniş ve ağır defisitler vardır ve bunlar şizofrenide bilişsel işlevlerin en yaygın çalışıldığı kısmıdır. Bellek şizofrenide en ağır bozukluk gösteren bilişsel alanlardan biridir (Saykin ve ark., 1991). Bununla birlikte belleğin bazı bölümleri nispeten korunmuştur ve hafif düzeyde bozukluk göstermektedir. Hikaye veya kelime listesi okuduklarında şizofreni hastaları sağlıklı kişilerden daha az öğrenirler (Saykin ve ark., 1991). Kelime listesi veya hikaye tekrarlanırsa, sağlıklı kişilerden yine daha az bilgi elde ederler ve böylece daha düşük öğrenme eğrisi gösterirler (Davidson ve ark., 1996). Aynı zamanda sağlıklı kişilere göre, hatırlamayı kolaylaştırmak için bilginin anlamsal yapısını (semantic structure of information) daha az kullanabiliyorlar (Harvey ve ark., 1986). Spesifik olarak, eğer kelime listesi farklı anlamsal kategorilerden (hayvanlar, meyveler) bilgiler içeriyorsa, sağlıklı kişilerin tamamı muhtemelen bilgileri kümeler halinde geri söylerler. Şizofreni hastaları ise bilgileri küme halinde hatırlama eğilimi göstermezler. Bazıları (Aloia ve ark., 1996) anlamsal yapıda (semantic structure) anomalilerin şizofreninin en önemli özelliklerinden biri olduğunu göstermiştir. Daha önce kendilerine okunan bilgileri ipucu ve herhangi bir yardım olmadan tekrarlamaları istendiğinde ( serbest hatırlama ) şizofreni hastalarının sağlıklı kişilerden daha az bilgi hatırladıkları gözlenmiştir (Paulsen ve ark., 1995a). Tezat olarak daha önce verilen verilerin tanınma becerisi çoğu şizofreni hastasında genelde normaldir (Calev, 1984). En az 50 yıldır korunmuş tanıma (spared recognition) olarak isimlendirilen bu bellek fenomeni tekrarlayan bir şekilde saptanmıştır (Chapman ve Chapman, 1973). Sonuç olarak şizofreni hastaları sağlıklı kişilere göre kolaylaştırılmış, ipucu verilen hatırlamadan daha düşük yararlanma becerisi gösterirler. Bu öğrenme sırasında kelimelerin anlam kodlamasındaki bozukluklardan kaynaklanabilir. Şizofreni hastalarına bilgilerin verilişi sırasında anlam kodlamasını (semantic encoding) güçlendirmek için manipülasyonlar uygulandığında, bilgilerin geri çağırılması sırasında ipuçlarına daha fazla yanıt verirler. Şizofreni hastalarındaki öğrenme bozuklukları demans hastalarındaki kadar ağır ve kalıcıdır. Bazı çalışmacılar bozukluğun anterograd amnestik durumları yansıttığını saptamıştır 23