ERKEN ROMATO D ARTR T TEDAV S NDE B YOLOJ K AJANLAR

Transkript

1 RAED DERG S Ek-2 (2009/1; 17-22) ERKEN ROMATO D ARTR T TEDAV S NDE B YOLOJ K AJANLAR Prof. Dr. hsan Ertenli Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, ç Hastal klar Anabilim Dal, Romatoloji Bilim Dal, Ankara Romatoid artrit (RA) hastalar na yaklafl mda as l amaç eklem hasar n n korunmas ve eklem fonksiyonlar n n devam ettirilmesidir. Son y llarda yap - lan çok say da çal flma RA tedavisinde erken ve agresif tedavi ile daha iyi sonuçlar al nabilece ini göstermifltir. Birçok hastada geri dönüflsüz eklem hasar ilk 2 y l içerisinde geliflmektedir 1. Hastal k aktivitesinin yo un biçimde izlenmesi, hastal k düzenleyici ilaçlar n gerekli flekilde kullan lmas yla %65 RA hastas nda remisyon elde edilebilmektedir 2. RA n n erken döneminde verilen tedavinin ilaçtan ba ms z olarak radyolojik ilerlemede reset yapabilece i gösterilmifltir 1. Ayr ca hastal k düzenleyici tedaviye bafllamada sadece 3-9 ayl k gecikmenin 2 y l sonraki radyolojik ilerlemeye olumsuz etkisi oldu u bilinmektedir 1. Tüm bu gözlemler RA da bir f rsat penceresi dönemi oldu unu düflündürmektedir 1. Bu dönemde ne kadar uygun ve agresif tedavi verilirse eklem hasar n n geliflmesi o kadar s kl kla engellenece i düflünülmüfltür. Bu amaçla RA in erken tan s ve tedavisi konusunda remisyon sa lay c ilaçlar ile çal flmalar yap lm fl, iyi sonuçlar elde edilmifl ve erken RA kavram gündeme gelmifltir. Literatürde erken RA tan m ile ilgili görüfl birli i yoktur. Önceleri 5 y l alt hastalar erken RA olarak kabul edilirken bu süre 3 y l, 2 y l, 1 y l ve hatta 6 ayl k hastalar kapsayacak flekilde de- ifliklik göstermifltir. Tümör Nekroz Faktörü α (TNFα) antagonistlerinin RA tedavisinde çok etkin olduklar ortaya konduktan sonra bu ilaçlar n erken RA de kullan m ile çal flmalar yap lm flt r. Bu derlemede erken RA tedavisinde TNF-α antagonistleri ile yap lan çal flmalar özetlenmifltir α NFL KS MAB ATTRACT çal flmas nda infliksimab n metotreksat ile kombine kullan m n tek metotreksat kullan - m na göre 54. haftada klinik ve radyolojik etkinli ini gösterilmifltir 3. Bu çal flmada bulunan 428 hastan n 82 sinin hastal k süresi 3 y ldan azd r. ATTRACT çal flmas n n alt grup analizinde 61 hastan n radyolojik de erlendirmesi yap lm flt r. Bunlar n 12 si sadece metotreksat, 49 u metotreksat ve infliksimab kullanmaktayd. Sadece metotreksat kullanan grupta önemli radyolojik ilerleme görülürken (total Sharp skorunda de iflme: 13) metotreksat ve infliksimab kombine kullananlarda neredeyse tam olarak radyolojik ilerleme durmufltur (total Sharp skorunda de iflme: 0.5). ATTRACT çal flmas n n alt grup analizinin olumlu etkileri görüldükten sonra 2004 y l nda Aspire çal flmas yla 3 y ldan daha az süreli hastal olan RA hastalar nda çift kör, plasebo kontrolü bir çal flma yay nlanm flt r 4. Bu çal flmada ortalama hastal k süresi 9 ay olan hastalarda metotreksat n tek bafl na kullan m yla infliximab 3mg/kg + metotreksat, infliximab 6 mg/kg + metotreksat kombinasyonlar karfl - laflt r lm flt r. Her ilaç grubunun ACR 50, 70 ve DAS- 28 e göre remisyon oranlar tablo 1 de gösterilmifltir. HAQ skorunda 0.22 birimlik iyileflme klinik olarak anlaml d r. Metotreksat n yan na infliximab eklenmesi tek bafl na metotreksat kullananlara göre %11 hastada ek iyileflme sa lam flt r. Öte yandan ciddi enfeksiyon metotreksat kullananlar n %2.1 inde, metotreksat ve infliksimab 3mg/kg alanlar n %5. 6 s nda ve infliksimab 6mg/kg+metotreksat alanlar n %5. 17

2 0 inde görülmüfltür ve aradaki fark anlaml d r. Bu çal flmada tek bafl na kullan lan metotreksat n da etkili olmas, infliksimab eklenmesiyle oluflan ciddi enfeksiyöz yan etkiler nedeniyle erken RA da infliksimab n metotreksata göre üstünlü ünü kesin kan tlarla göstermemifltir. 4 çal flman n ve 1467 hastan n verileri kullan larak bir derleme haz rlanm flt r 5. Bu derlemede infliksimab ve metotreksat kullanan hastalarda, sadece metotreksat kullananlara göre y lda TSS unda 4. 1 lik bir azalma oldu u görülmüfltür. Bu etkinlik 3 ve 6 mg/kg dozlar için farkl l k göstermemifltir. Benzer durum HAQ skorunda da saptanm flt r. Kombine ilaç kullanan grupta HAQ skorundaki 1 y l sonraki klinik anlaml düzelme %58-%80 hastada saptan rken, metotreksat alan grupta sadece %18-50 hastada anlaml düzelme olmaktad r. nfliksimab remisyon indüksiyon tedavisinde de kullan lm flt r 6. Çift kör plasebo kontrollü bir çal flmada, daha önce DMARD kullanmam fl, ortalama semptom süresi 6 ay olan RA hastalar na 1 y l metotreksat+infliximab, kontrol grubuna da metotreksat verilmifl. Hastalar 1 y ll k tedavi sonras nda 1 y l boyunca tedavisiz izlenmifller. Tedavi süresince klinik bulgularda iyileflme, daha az erozyon skoru ve daha iyi fonksiyonel kapasite sa lanm fl. Önemli olarak tedavi sonunda ACR50 cevab na ulaflm fl hiçbir hastada, 44 haftal k ilaçs z takipte hastal k alevlenmesi görülmemifltir. Erken RA da infliksimab ve metotreksat kombine kullan m n n, metotreksat n tek bafl na kullan m na göre kemik kayb na etkisi 20 hastada çift kör randominize bir çal flmada gösterilmifltir 7. Buna göre infliksimab kullanan grupta femur boynunda (-%0. 35 vs -%3. 43, p=0. 01) ve total kalçada (-%0. 23 vs - %2. 62, p=0. 03) kemik kayb daha az görülürken omurga ve elde farkl l k saptanmam flt r. Dört farkl tedavi rejiminin karfl laflt r ld BeST çal flmas erken RA hastalar nda tedavi seçeneklerini belirlemede önemli bir çal flmad r. Burada 508 hasta; monoterapi, step-up kombine DMARD grubu, bafllang flta kombine DMARD+prednizolon grubu ve bafllang çta infliksimab ve metotreksat grubu olmak üzere dörde ayr lm flt r. Gruplar n ortalama semptom süresi 23 haftad r. Birinci y l takiplerinde 3. ve 4. grupta fonksiyonel düzelme daha h zl olmuflken, 2. y lda tüm gruplarda fonksiyonel kapasite düzelmifltir. Birinci y lda klinik remisyon %31 hastada varken ikinci y lda %42 hastada klinik remisyon elde edilmifltir. 6. aydan 24. aya kadar DAS 2. 4 olacak flekilde devam eden düflük hastal k aktivite skoru grup 1 den 4 e kadar s ras yla %22, %21, %28 ve %40 hastada elde edilmifltir. Miks-model analizinde grup 3 ve 4 de daha iyi HAQ skoru ve TSS da daha az ilerleme saptanm flt r. flviçre erken RA kohortunda (Swefot) ortalama semptom süresi 6 ay olan RA hastalar al nm flt r 9. Metotreksat tedavisi almas na ra men 3. ayda DAS28 > 3. 2 olan 130 hastaya metotreksat yan na sulfasalazin ve hidroksiklorokin eklenmifl, di er grupta 128 hastaya infliksimab eklenmifltir ve hastalar 1 y l takip edilmifltir. EULAR iyi cevap kriterine ulaflman n infliksimab grubunda metotreksat, sulfasalazin ve hidroksiklorokin alanlara göre daha iyi oldu u saptanm fl (%47 vs %32, p=0. 01). ETANERSEPT TEMPO 682 RA hastas nda yap lan çift kör, randomize plasebo kontrollü bir çal flmad r 10. Bu hastalar n yaklafl k %30 u bafllang çta 3 y l ve alt nda hastal k süresine sahiptir. Bu alt grupta etanersept ve metotreksat kombinasyonu alan hastalar metotreksat veya etanersept tek bafl na alan hastalara göre daha iyi klinik cevap ve fonksiyonel düzelme göstermifllerdir (tablo 1). Ancak erken RA ve tüm hastalar n karfl laflt r lmas nda bu alt grupta ek yarar gösterilmemifltir. TEMPO çal flmas ndan sonra erken RA hastalar nda (ERA çal flmas ) etanerseptin etkinli i test edilmifltir 11. Ortalama hastal k süresi 1 y l olan 632 hasta 25 mg, 10 mg etanersept veya oral metotreksat olmak üzere üç gruba ayr lm flt r. 468 hasta daha sonra aç k uçlu olarak uzatma çal flmas na dahil edilmifltir ve 5 y l takip edilmifltir. 12 ayl k izlem sonucunda klinik yan t etanersept grubunda metotreksata göre daha iyi oldu u bulunmufltur (tablo 1). Metotreksat alan grupta %51, etanersept alan grupta %63 hastada TSS unda art fl görülmemifltir (p=0. 017). 1 y l n sonunda hem metotreksat hem de etanersept alan hastalar n %55 inde klinik olarak anlaml fonksiyonel kapasitede düzelme saptanm flt r ( HAQ>0. 5), ancak 2. y l takipte etanersept alan grupta HAQ iyileflmesi devam ederken metotreksat alan hastalar n %37 sinde iyileflmenin devam etmekte oldu u görülmüfltür (p<0. 001). Sonuç olarak ERA çal flmas nda 2 y ll k takipte erken agresif RA hastalar nda eklem hasar n n ilerlemesini azaltmada ve fonksiyonel iyileflmenin devam etmesinde etanersept metotreksata üstün bulunmufltur. 18

3 RAED DERG S Ek-2 (2009/1; 17-22) Tablo 1. Erken RA hastalar nda biyolojik ajanlarla yap lan çal flmalar Çal flma Takip Hasta Hastal k Tedavi ACR50 ACR70 Remisyon EULAR TSS de iflme süresi(ay) say s süresi(ay) Rejimleri (DAS<2.6) iyi cevap (y ll k) Aspire Mtks Mtks+Infliximab 3mg/kg Mtks+Infliximab 6mg/kg BeST Monoterapi Step-up tedavi Kombine DMARD+steroid Mtx+Infliksimab Svefot Mtx+Szp+HQ Mtx+Infliksimab 3mg/kg TEMPO <3y l Mtx (alt grup) 77 Etanersept 25mg Mtx+etanersept 25mg ERA Mtx Etanersept 10mg Etanersept 25mg Baumgartner SW Etanersept 25 mg Etanersept 25 mg COMET Mtx Mtx+etanersept 25mg PREMIER Mtx Adalimumab Mtx+adalimumab Jamal S Mtx+adalimumab Mtx Mtx+adalimumab Westhovens R Mtx Mtx+Abatesept Tak PP Mtx Mtx+2x500 mg Rituksimab Mtx+2x1000 mg Rituksimab Mtx=Metodreksat 19

4 ERA çal flmas nda 1 y ll k hastal k süresi olan 207 hastayla, etanerseptin güvenlik çal flmas na al nm fl uzun süreli RA s olan 464 hastay karfl laflt ran bir çal flma 2006 y l nda yay nlanm flt r 12. Uzun süreli RA s olan hastalar n bafllang ç HAQ skoru, erken RA l hastalara göre daha yüksektir (1. 64 vs 1. 45, p=0. 004). 3 y ll k takip sonunda erken RA hastalar n %85 inde, geç RA hastalar n n ise %75 inde klinik olarak anlaml HAQ iyileflmesi görülmüfl (p=0. 012). Bu çal flma bir alt grup analizi olmas nedeniyle sonuçlar dikkatli yorumlamak gerekir ancak erken RA da kullan lan etanersept ile daha iyi fonksiyonel kazanç oluflabilir. COMET çal flmas 24 ayl k, çift kör, randomize, parelel gruplu çal flmad r 13. Ortalama hastal k süresi 9 ay olan 542 hasta çal flmaya al nm flt r, 274 hasta etanersept ve metotreksat grubuna, 268 hasta ise metotreksat grubuna randomize edilmifltir. Etanersept ve metotreksat alan hastalar n %50 si DAS-28 e göre remisyona girmifl ve metotreksata göre fark ilk iki haftadan itibaren görülmeye bafllam fl (tablo 1). Radyolojik olarak ilerleme görülmemesi metotreksat alanlar n %59 unda saptan rken kombine tedavi alanlar n %80 inde görülmüfltür (p<0. 001). Kombine tedavi alanlar n %55 de HAQ<0. 5 iken, metotreksat alanlar n %39 unda HAQ<0. 5 dir (p=0. 004). Yak n dönemde yap lm fl COMET çal flmalar nda etanersept ve metotreksat n birlikte kullan m n n çal flabilirlik oran n artt 14 ve hasta perspektifinden bak ld nda da belirgin iyileflme oldu u gösterilmifltir 15. ADAL MUMAB PREMIER çal flmas nda ortalama hastal k süresi 7 ay olan 799 hastada adalimumab, metoteksat tek bafllar na metotreksat ve adalimumab kombine kullan m yla karfl laflt r lm flt r 16. Bu tedavilerin 2. haftadan bafllayarak 2 y l boyunca klinik olarak etkili oldu u görülmektedir (tablo 1). Radyolojik olarak ilerleme olamamas metotreksat alan grupta %46, adalimumab alan grupta %47 ve kombine kullan mda %66 hastada görülmüfltür. HAQ skorunda birim artma kombinasyon grubunda %72 hastada varken metotreksat alanlarda %63, adalimumab alanlarda %58 hastada görülmüfltür. PREMIER çal flmas - n n alt grup analizinde 2. y lda dijital radyografide elde metakarpal kortikal indekste azalma metotreksat alan hastalarda , adalimumab alanlarda ve kombine alanlarda olarak saptand (p<0. 001) 17. Yak n dönemde erken RA ve geç RA da adalimumab ve metotreksat ile tek bafl na adalimumab n kullan ld plasebo kontrollü, çift kör bir çal flma yay nlanm flt r 18. Erken ve geç RA hastalar nda etkinlik aç s ndan fark bu çal flmada saptanmam flt r. Ancak sadece metotreksat kullanan erken RA hastalar nda geç RA hastalar na göre daha ciddi bir radyolojik ilerleme görülmüfltür. Adalimumab n metotreksat ile kombine edilmesiyle hem erken hem de geç RA da radyolojik ilerlemeyi durdu u saptanm flt r. ABATASEPT Abataseptin erken RA da etkinli ini göstermek için yap lm fl yeni bir çal flmada ortalama hastal k süresi 6 ay olan 509 hastan n 256 s abatasept ve metotreksat, 253 ü metotreksat kullanmak üzere randomize edilmifl ve 1 y l takip edilmifl 19. Abatasept ve metotreksat n birlikte kullan lmas, metotreksat n tek bafl na kullan lmas na göre daha etkili oldu u görülmüfltür (tablo 1). Radyolojik ilerlemenin olmamas abatasept kullanan grupta %61, sadece metotreksat kullanan grupta %53 hastada saptanm flt r. HAQ da bafllang ca göre 0. 3 birim art fl abatasept kullanan grupta %72, metotreksat grubunda %62 hastada görülmüfltür. R TUKS MAB EULAR da 2009 y l nda sunulan bir bildiri özetinde hastal k süresi ortalama 9 ay olan 755 hastan n, 232 si metotreksat, 239 u metotreksat ve 2x500 mg rituksimab ve 244 ü metotreksat ve 2x1000 mg rituksimab olarak randomize edilmifl. Rituksimab n her iki dozunda da metotreksata göre etkinlik saptan rken, TSS da de iflme rituksimab n 2x1000 mg olarak kullan ld grupta, tek bafl na metotreksata göre anlaml olarak azald saptand. HAQ skorunda minimal klinik anlaml iyileflme metotreksat grubunda %77 hastada saptan rken, rituksimab grubunda %87 hastada saptand, benzer iyileflmeler SF-36 skorunda da görüldü. TNF-α antagonistleri ile yap lan erken RA çal flmalar na genel olarak bakt m zda her üç TNF-α antagonistinin erken RA tedavisinde etkili olduklar, MTX ile birlikte kullan mlar n n ise tek bafl na kullan mlar ndan daha etkili olduklar görülmektedir. Bu iyi sonuçlara karfl n elimizde henüz erken 20

5 RAED DERG S Ek-2 (2009/1; 17-22) RA hastalar na en bafltan itibaren TNF-α antagonisti bafllamak için yeterli bilgi birikimi ve uzun dönem sonuçlara iliflkin yeterli veri yoktur. Bu nedenle günümüzde amaç RA in erken tan s, erken dönemde etkili tedavisi için hastan n yak n izlemle remisyonu veya en az ndan minimal hastal k aktivitesini amaçlayarak tedavi edilmesidir. TNF-α antagonistlerinin Metotreksat yeterli cevap vermeyen hastalarda erken dönemde eklenmesi ile iyi sonuçlar elde edilmektedir. REFERANSLAR 1. de Vries-Bouwstra JK, Dijkmans BA, Breedveld FC. Biologics in early rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am. 2005; 31: Grigor C, Capell H, Stirling A, McMahon AD, Lock P, Vallance R, Kincaid W, Porter D. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TI- CORA study): a single-blind randomised controlled trial. Lancet ; 364: Lipsky PE, van der Heijde DM, St Clair EW, Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Weisman M, Emery P, Feldmann M, Harriman GR, Maini RN; Anti- Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. N Engl J Med ; 343: St Clair EW, van der Heijde DM, Smolen JS, Maini RN, Bathon JM, Emery P, Keystone E, Schiff M, Kalden JR, Wang B, Dewoody K, Weiss R, Baker D. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2004; 50: Du Pan SM, Gabay C, Finckh A. A systematic review of infliximab in the treatment of early rheumatoid arthritis. Ther Clin Risk Manag. 2007; 3: Quinn MA, Conaghan PG, O Connor PJ, Karim Z, Greenstein A, Brown A, Brown C, Fraser A, Jarret S, Emery P. Very early treatment with infliximab in addition to methotrexate in early, poor-prognosis rheumatoid arthritis reduces magnetic resonance imaging evidence of synovitis and damage, with sustained benefit after infliximab withdrawal: results from a twelve-month randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2005; 52: Haugeberg G, Conaghan PG, Quinn M, Emery P. Bone loss in active early rheumatoid arthritis patients treated with infliximab and methotrexate compared with methotrexate treatment alone. Explorative analysis from a twelve-month randomized, double blind, placebo-controlled study. Ann Rheum Dis. 2009; 21. [Epub ahead of print] 8. Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, van Zeben D, Kerstens PJ, Hazes JM, Zwinderman AH, Ronday HK, Han KH, Westedt ML, Gerards AH, van Groenendael JH, Lems WF, van Krugten MV, Breedveld FC, Dijkmans BA. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): A randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2008; 58: S van Vollenhoven RF, Ernestam S, Geborek P, Petersson IF, Cöster L, Waltbrand E, Zickert A, Theander J, Thörner A, Hellström H, Teleman A, Dackhammar C, Akre F, Forslind K, Ljung L, Oding R, Chatzidionysiou A, Wörnert M, Bratt J. Addition of infliximab compared with addition of sulfasalazine and hydroxychloroquine to methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis(swefot trial): 1-year results of a randomised trial. Lancet Aug 8; 374(9688): Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, Gough A, Kalden J, Malaise M, Martín Mola E, Pavelka K, Sany J, Settas L, Wajdula J, Pedersen R, Fatenejad S, Sanda M; TEMPO (Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes) study investigators. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2004; 363: Genovese MC, Bathon JM, Fleischmann RM, Moreland LW, Martin RW, Whitmore JB, Tsuji WH, Leff JA. Longterm safety, efficacy, and radiographic outcome with etanercept treatment in patients with early rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005; 32: Baumgartner SW, Fleischmann RM, Moreland LW, Schiff MH, Markenson J, Whitmore JB. Etanercept (Enbrel) in patients with rheumatoid arthritis with recent onset versus established disease: improvement in disability. J Rheumatol 2004; 31: Emery P, Breedveld FC, Hall S, Durez P, Chang DJ, Robertson D, Singh A, Pedersen RD, Koenig AS, Freundlich B. Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active, early, moderate to severe rheumatoid arthritis (CO- MET): a randomised, double-blind, parallel treatment trial. Lancet. 2008; 372: Anis A, Zhang W, Emery P, Sun H, Singh A, Freundlich B, Sato R. The effect of etanercept on work productivity in patients with early active rheumatoid arthritis: results from the COMET study. Rheumatology 2009; 48: Kekow J, Moots RJ, Emery P, Durez P, Koenig A, Singh A, Pedersen R, Robertson D, Freundlich B, Sato R. Patient-reported outcomes improve with etanercept plus methotrexate in active early rheumatoid arthritis and the improvement is strongly associated with remission: The COMET trial. Ann Rheum Dis Mar 16. [Epub ahead of print] 16. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, Cohen SB, Pavelka K, van Vollenhoven R, Sharp J, Perez JL, 21

6 Spencer-Green GT. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum 2006; 54: Hoff M, Kvien TK, Kälvesten J, Elden A, Haugeberg G. Adalimumab therapy reduces hand bone loss in early rheumatoid arthritis: explorative analyses from the PREMIER study. Ann Rheum Dis 2009; 68: Jamal S, Patra K, Keystone EC. Adalimumab response in patients with early versus established rheumatoid arthritis: DE019 randomized controlled trial subanalysis. Clin Rheumatol. 2009; 28: Westhovens R, Robles M, Ximenes AC, Nayiager S, Wollenhaupt J, Durez P, Gomez-Reino J, Grassi W, Haraoui B, Shergy W, Park SH, Genant H, Peterfy C, Becker JC, Covucci A, Helfrick R, Bathon J. Clinical efficacy and safety of abatacept in methotrexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors. Ann Rheum Dis. 2009; 5. [Epub ahead of print] 20. Inhibiton of joint damage and improved clinical outcomes with a combination of rituximab and methotrexate in patients with early active rheumatoid arthritis who are naive to metotrexate: A randomised active comprator placebo-controlled trial. P. P. Tak, W. Rigby, A. Rubbert, C. Peterfy, R. F. van Vollenhoven, W. Stohl, E. Hessey, A. Chen, H. Tyrrell, T. Shaw. Eular OP