BioExPERT. ACR 2012 den Seçilmiş Çalışmalar

Transkript

1 ISSN: Cilt: 3, Sayı: 1, 2013 BioExPERT Bu sayımızın önemli bir özelliği de tüm yazarlarımızın bayan olması. Onların enerjik gayretleriyle tamamladıkları yazıları sayesinde ACR kongresinin ardından kısa sayılabilecek bir sürede bu dergiyi hazırlamak mümkün oldu. Kongreye katılanlara iyi bir hatırlatma, katılmayanlara ise derginin hedef alanı olan konularda toplantıda konuşulanları öğrenme açısından yararlı olması dileğiyle... Prof. Dr. Nurullah Akkoç

2

3 BioExPERT Editör Prof. Dr. Nurullah Akkoç Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İmmünoloji-Romatoloji Bilim Dalı, İzmir Yazarlar Prof. Dr. Sevil Kamalı İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Romatoloji Bilim Dalı, İstanbul Prof. Dr. Emire Seyahi İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Romatoloji Bilim Dalı, İstanbul Prof. Dr. Ayşe Cefle Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, Kocaeli Prof. Dr. Servet Akar Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İmmünoloji-Romatoloji Bilim Dalı, İzmir BioExPERT Yıl: 3 Sayı: 1 Sayfa: 1-36 ISSN: YEREL SÜRELİ Sigma Publishing Dan. ve Org. Dış Tic. Ltd. Şti. adına; İmtiyaz Sahibi Gönül Simpson Yayın Danışmanı İlkay Marangoz Editör Prof. Dr. Nurullah Akkoç Yazarlar Prof. Dr. Sevil Kamalı Prof. Dr. Emire Seyahi Prof. Dr. Ayşe Cefle Prof. Dr. Servet Akar Yazı İşleri Müdürü (Sorumlu) Gönül Simpson Has Matbaacılık San. Tic. Ltd. Şti. Tel : İdare Yeri ve Yazışma Adresi Sigma Publishing Danışmanlık ve Organizasyon Dış Tic. Ltd. Şti. Vişne 2 Bölgesi, Çayırgüzeli Sok. No:14 Zekeriyaköy Sarıyer / İstanbul Tel : Faks : info@sigmapublishing.com Bu dergide yayınlanan yazı ve şekillerin sorumluluğu yazarlarına aittir. Sigma Publishing herhangi bir sorumluluk kabul etmemektedir.

4 BioExPERT İçindekiler y Önsöz III Prof. Dr. Nurullah Akkoç y TNF-inhibitörü İlaç Kullanımı: Güncel Sorunlara Işık Tutabilecek Güncel Klinik Çalışmaların Gözden Geçirilmesi Prof. Dr. Sevil Kamalı y B Hücresini Hedef Alan Tedaviler Prof. Dr. Emire Seyahi y Küçük Moleküller Prof. Dr. Emire Seyahi y Romatoid Artrit Tedavisinde anti-tnf Dışındaki Diğer Biyolojik Tedaviler Prof. Dr. Ayşe Cefle y Spondiloartritlerde Biyoloji Tedavi Haberleri: ACR 2012 de Öne Çıkanlar Prof. Dr. Servet Akar

5 BioExPERT Önsöz Bioexpert in 2012 yılına ait son sayısında 9-14 Kasım 2012 tarihleri arasında Washington DC de yapılan Amerikan Romatoloji Cemiyeti (ACR) toplantısında sunulan, Romatoid Artrit ve Spondiloartrit tedavisinde kullanılan biyolojik ilaçlar ve Romatoid Artrit tedavisinde yeni bir sınıf olarak ortaya çıkmakta olan protein kinaz inhibitörleri ve diğer küçük moleküller ile ilgili bildirileri sizler için gözden geçirdik. Bu yılki ACR toplantısına kadar kişi katıldı. Ama, rekor sayılabilecek bu katılım, Berlin deki kişilik katılımcı sayısının yine de biraz altında kaldı. Toplantı boyunca yaklaşık 250 bilimsel oturum yapıldı. Toplantıda sunulan bildiri sayısı yaklaşık 2700 kadardı; bu sayı EULAR 2012 deki sunulan bildiri sayısının biraz altındaydı. Bu sayıda, daha önceki EULAR 2012 sayısında çıkan bildiriler büyük ölçüde dışlanmaya çalışılarak ACR 2012 de sunulan tüm sözlü ve poster bildirileri gözden geçirildi; önemli bulunan bildiriler seçildi. Romatoid Artrit tedavisinde küçük ve akıllı moleküller ve B hücresini hedef alan ilaçlarla ilgili bildiriler Dr. Emire Seyahi tarafından; TNF inhibitörleri ile yapılan çalışmalar Dr. Sevil Kamalı tarafından; TNF ve B hücresini hedef alanların dışındaki biyolojik ilaçlarla yapılan çalışmalar Dr. Ayşe Cefle tarafından; spondiloartritlerde biyolojik ilaçlarla ilgili çalışmalar Dr. Servet Akar tarafından özetlendi. Bu sayımızın önemli bir özelliği de tüm yazarlarımızın bayan olması. Onların enerjik gayretleriyle tamamladıkları yazıları sayesinde ACR kongresinin ardından kısa sayılabilecek bir sürede bu dergiyi hazırlamak mümkün oldu. Kongreye katılanlara iyi bir hatırlatma, katılmayanlara ise derginin hedef alanı olan konularda toplantıda konuşulanları öğrenme açısından yararlı olması dileğiyle... Prof. Dr. Nurullah Akkoç Ocak, 2013 III

6 Sigma Publishing Danışmanlık & Organizasyon Dış Tic. Ltd. Şti. Vişne 2 Bölgesi, Çayırgüzeli Sok. No:14 Zekeriyaköy Sarıyer / İstanbul Tel: Faks: info@sigmapublishing.com

7 Cilt 3, Sayı 1 BioExPERT Prof. Dr. Sevil Kamalı TNF-inhibitörü İlaç Kullanımı: Güncel Sorunlara Işık Tutabilecek Güncel Klinik Çalışmaların Gözden Geçirilmesi TNFa-inhibitörü (TNF-i) ilaçların kullanımı Romatoid Artrit (RA) tedavisinde büyük bir çığır açmıştır. Ancak TNF-i lerinin ruhsatlanması öncesinde, seçilmiş hasta gruplarında gerçekleştirilen, kısa süreli, randomize, kontrollü çalışmalar, ilk yıllarda etkinlik ve güvenlik kaygılarını da beraberinde getirmiştir. TNF-i kullanımının, bütün dünyada yaklaşık 2 dekadı tamamladığı günümüzde, pazar sonrası, büyük veri-tabanlarında veya hasta kohortlarında, farklı özellikte RA popülasyonlarında gerçekleştirilen, gözlemsel, açık etiketli, kontrollü çalışmalar ile, bu ilaçların gerçek hayattaki kullanımlarını yansıtan çok değerli sonuçlar elde edilmiştir. Burada, Amerikan Romatizma Cemiyeti nin bu yıl gerçekleştirdiği uluslararası toplantıda (ACR-2012) sunulan, farklı RA alt gruplarında, TNF-i kullanımının zamanlaması, süresi, ilacın bırakılması sonrası etkinliğin sürekliliği, ilaç antikorları ve etkinlik ilişkisi gibi klinik pratiğimizde önemli sorulara cevap olabilecek çalışmaların özetleri paylaşılmıştır. 1. Kanada da, Rhumadata Bilgisayar Veritabanı nda Gerçekleştirilen Bir Gerçek Hayat Veri Analizi: Anti-TNF İlaçları Metotreksatla Birlikte Kullananlarda 5. Yılda İlaca Devam Etme Oranı Daha İyi Bu çalışma, Montreal Romatoloji Enstitüsü nde, Rhumadata bilgisayar veritabanına kayıtlı, 249 RA lı hasta verisi ile gerçekleştirilmiş. İlk biyolojik ajan olarak, standart dozlarda Adalimumab (ADA) (95 hasta) ve Etanercept (ETA) (154 hasta) kullanan hastalarda, 5. yıldaki ilaç sağkalım oranları, tek başına TNF-i veya DMARD alan hasta gruplarında karşılaştırılmış. Başlangıca ait demografik ve klinik özelliklerin primer sonuca etkisi araştırılmış. TNF-i+DMARD alan grupta, kadın hasta oranının yüksek olması dışında, gruplar arasında fark bulunmamış. Kaplan-Meier sağkalım analizi ile, ADA ve ETA yı DMARD ile birlikte alan grupta, TNF-i monoterapi alan gruba göre, 5. yılda ilaç sağkalım oranları daha iyi bulunmuş (ADA+DMARD vs ADA - %56 vs %11 (p=0.03), ETA+DMARD vs ETA %67 vs %47 (p=0.007), ETA-ADA+DMARD vs ETA-ADA, %62 vs %40 (p=0.001), MTX + ADA veya ETA, %67 vs %57 (p=0.12)). Çalışmanın sonuçları TNF-i lerinin DMARD larla birlikte kullanılmasının, kısa dönemde olduğu gibi, uzun dönemde de TNF-i sağkalımını olumlu etkilediğini göstermiştir. 2. RA da, İnfliximab Kesildikten Sonraki 2 Yıl Boyunca Metotreksata Başka Bir DMARD Eklenmesi Alevlenme Oranını Azaltır BuSHIDO (Bucillamine Study of Holding remission after Infliximab Dose-Off)), prospektif, randomize, kontrollü bir klinik çalışma olarak planlanmış. RA da, 6 ay Infliximab kullanımı ile remisyon ( 6 ay DAS28-CRP <2.6, DAS28-ESH <3.2) sağlanan hastalarda, Metotreksat (MTX) monoterapisi ile MTX ve yapısal olarak penisilamine benzeyen Bucillamine (Buc) kombinasyonunun, 2 yıl süreyle hastalık alevlenme oranını azaltıp azaltmadığı araştırılmış. MTX monoterapisi alan 31 hastalık grup ile MTX+Bucillamine 200 mg/g alan 24 hastalık grup karşılaştırılmış. Primer sonlanma noktası, 2. yılda alevlenme (DAS28-CRP >2.6, DAS28-ESH >3.2) oranları olarak belirlenmiş. MTX+Buc alan grupta alevlenme oranı %31.8 (Buc a devam eden olgularda %26.7, intolerans nedeniyle devam etmeyenlerde %42.9), MTX monoterapisi alan grupta %63 bulunmuş. Alevlenme sıklığı infliximab tedavisi ile Boolean remisyon kriterlerini karşılayan ve karşılamayan hastalarda MTX grubunda belirgin farklılık göstermiş (remisyonda %40, non-remisyonda %91.7) MTX+Buc alan grupta ise benzer gözlenmiş (remisyonda %29.4 vs non-remisyonda %40). Bu çalışma, biyolojik tedavi ile remisyon sağlandıktan ve ilaç kesildikten sonra, MTX monoterapisi ile karşılaştırıldığında, MTX i başka bir DMARD ile kombine ederek, daha uzun süreli remisyon sağlanabileceği gösterilmiştir. 3. RA ve AS de Infliximab Uygulama Sıklığını Azaltmak Infliximab İmmünojenisitesi İle İlişkili Bu çalışmada, RA ve SpA da, INF antikoru gelişen olguların klinik ve biyolojik karakteristiklerini 2013 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 1

8 BioExPERT Cilt 3, Sayı 1 araştırmak amaçlanmış. INF alan 22 RA ve 23 AS li hasta serumu ticari, multipleks ELISA kiti ile incelenmiş. Serumda INF antikorları (ATI) ve INF dip (trough) düzeyleri ölçülmüş ve ATI >10 ng/ml pozitif değer olarak kabul edilmiş. Klinik ve biyolojik veriler, hasta dosyalarından retrospektif olarak taranmış. INF, olguların %69 unda MTX ile birlikte, %33 ünde 8 haftadan uzun aralıklarla uygulanmış. Analiz sırasında %33 olgu remisyonda izlenmekteymiş. İki INF arası süre remisyondakilerde anlamlı olarak daha uzun bulunmuş. ATI %15 hastada pozitif saptanmış. INF kullanma süresi ve pozolojisi, ATI oluşumu ile ilişkili bulunmamış. ATI pozitif hastalarda, INF uygulama aralıkları anlamlı uzun ve beklenildiği üzere INF konsantrasyonları daha düşük bulunmuş. ATI titreleri ile INF konsantrasyonunun ters korelasyon gösterdiği görülmüş. Bu sonuçlar, INF uygulama aralıklarını açmanın, INF immünojenisitesini arttırabildiğini ve remisyondaki olgularda tedavi stratejilerini gözden geçirme gereğini ortaya koymuştur. 4. RA da, Fonksiyonel ve Radyolojik Hasar Olmaksızın, Sürekli Remisyon Sağlandıktan Sonra Adalimumab ın Kesilmesi (HONOR çalışması): 1. Yıl Sonuçları Uzun hastalık süresi olan, yetişkin RA lı olgularda, ADA+MTX ile sürekli remisyon ( 6 ay DAS28- ESH <2.6) sağlandıktan sonra, ADA kesildikten sonraki 1 yıllık takip sonuçları sunulmuş. ADA kesilmeden önce ve sonrasında DAS28, SDAI, CDAI, HAQ-DI ve DmTSS değerlendirilmiş. Primer sonlanma noktası, en az 1 yıl remisyonda kalma oranı olarak kabul edilmiş. Yaklaşık 3 yıl ADA kullanan 197 olgunun %35 i tam remisyona girmiş. Olguların %37 si ADA kesildikten sonra 1. yılda DAS28-ESH <2.6 kriterini karşılamış. ADA kesilme sonrası, 1. yılda remisyonda kalmayı öngördüren DAS28-ESH sınır değeri 1.98 saptanmış. SDAI 3.3 kriteri ile, %49 hastada 1 yıl süreyle remisyon sağlandığı görülmüş. Hastaların hemen tamamında, başlangıçta ADA ile sağlanan fonksiyonel düzelme korunmuş ve radyolojik ilerleme gözlenmemiş. ADA sonrası yeterli remisyon sağlanan hastalarda ADA sız remisyon sağlanabilmesinin, ilaç tatilini mümkün kılabileceği öngörülmüş. Bu çalışma ile, ADA+MTX ile kısa sürede, fonksiyonel kayıp ve hasar olmaksızın sağlanan remisyonun, ADA kesildikten sonra, 1 yıl başarıyla sürdürülebildiği gözlenmiş. 5. Tek Başına Metotreksat veya Adalimumab ve Metotreksat Kombinasyonu Başlanan ve Hedefe Yönelik Tedavi Yaklaşımı ile İzlenen Erken RA da Uzun Dönem Sonuçlar OPTIMA, 78 haftalık, faz IV, hastalık süresi <1 yıl, 18 yaş grubu, Metotreksat naiv, aktif RA lı olgularda gerçekleştirilen, randomize kontrollü bir klinik çalışma olarak planlanmış. ADA+MTX vs PBO+MTX ile 22. ve 26. haftada düşük hastalık aktivitesi (DAS28-CRP <3.2) hedefini tutturan hastalar farklı tedavi kollarına ayrılmış (P1). ADA+MTX yanıtlı hastalar iki kola randomize edilmiş: ADA+MTX veya MTX. Diğer kolda olan PBO+MTX yanıtlılar, 52 hafta daha MTX e devam etmiş (P2). PBO+MTX yanıtsızlar, 52 hafta ADA+MTX (açık etiketli ADA ile devam etme ve ADA kurtarma alt kolları) koluna ayrılmış. Bu çalışmada, OPTIMA nın post-hoc analizi yapılmış. P2 periyodunda, 78. haftada, başlangıçtaki tedavi ile (ADA+MTX ve PBO+MTX grubundaki tüm kollar) düşük hastalık aktivitesi, normal fonksiyon (HAQ-DI <0.5) ve/veya radyolojik ilerleme göstermeyen (DmTSS 0.5) olguların oranı değerlendirilmiş. ADA+MTX grubu; ADA yı kesen, devam eden, açık etiketli devam eden, PBO+MTX grubu; MTX e devam eden ve ADA ile kurtarma kollarından oluşturulmuş. Yetmiş sekizinci haftada P2 grubuna giren ve ADA+MTX vs PBO+MTX ile 26 haftalık tedavi sonrasında P2 koluna giren (ADA+MTX, n=466; PBO+MTX, n=460) hastalarda, anlamlı düşük hastalık aktivitesi, normal fonksiyon, ve/veya radyolojik ilerleme olmadığı görülmüş. Başlangıçta tedavi grupları arasındaki klinik ve fonksiyonel parametreler arasındaki fark 26 veya 52. haftalarda, PBO+MTX e yanıtsız ve açık etiketli ADA+MTX koluna giren hastalarda kaybolmuş. Erken ADA+MTX e randomize edilenlerde, PBO+MTX grubuna göre daha çok hastada radyolojik progresyon saptanmamış. Başlangıçta PBO+MTX alan hastalarda, yanıtsız olgulara ADA eklenmek suretiyle, başlangıçta ADA+MTX kullanılanlara göre karşılaştırılabilir klinik ve fonksiyonel seyir elde edilebilmiş. Radyolojik ilerleme, 78 hafta sonunda, sürekli ADA+MTX alan grupta, daha az görülmekle birlikte bunun fonksiyonel bir karşılığı gözlenmemiştir. Bu çalışma ile, başlangıçtaki tedavi rejiminin erken değerlendirilmesi ve iyileştirilmesi ile uzun Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

9 Cilt 3, Sayı 1 BioExPERT dönemde benzer klinik ve radyolojik sonuçlar elde edileceği gösterilmiştir. 6. Stabil Klinik Remisyon Sağlanan Romatoid Artritli Olgularda Adalimumab Kesilmesinin Uygulanabilirliğini İnceleyen Çok Merkezli, Randomize, Kontrollü, Açık Etiketli Çalışma ADA+MTX tedavisi altında stabil klinik remisyonda ( 3 ay DAS28-ESH <2.6) saptanan RA lı hastalar, 52 hafta süreyle, ADA+MTX veya MTX koluna randomize edilmiş. DAS28 >2.6 veya DAS28 de 1.2 artış alevlenme kabul edilmiş. MTX altında alevlenenlere yeniden ADA başlanmış. Primer sonlanma noktası 28. haftada remisyonda kalma oranı kabul edilmiş. Olguların %67 si kadın, medyan (IQR) hasta yaşı 61 (53 65), medyan (IQR) hastalık süresi 8 (5 15) yıl, başlangıçtaki median (IQR) DAS ( ), MTX dozu 20 mg/hf ( ) olarak bildirilmiş. Uzun hastalık süresi olan ve ADA+MTX ile remisyona giren olguların çok küçük bir kısmında ADA kesildikten sonra remisyon sürdürülebilmiş. Bu çalışma ile, hastalık süresi uzun olgularda, MTX+TNF-i ile sağlanan remisyonun, TNF-i kesildikten sonra sürdürülemediği ortaya koyulmuştur (Tablo 1). 7. TNF-i Tedaviye Sekonder Etkisizlik Gelişen Romatoid Artritli Olgularda, 24 hafta Certolizumab Pegol ile Güvenli Etkinlik: Faz IV, Randomize, Çok Merkezli, Çift Kör, 12 Haftalık Çalışma ve Sonrasında 12 Hafta Açık Etiketli Uzatma Sekonder etkisizlik nedeniyle TNF-i tedavisi kesilen ve stabil DMARD tedavisi alan aktif RA da, 12 hafta çift kör Certolizumab Pegol (CZP) uygulanmış. TNF-i ye sekonder yanıtsız veya intoleransı olan 37 hasta, mevcut sentetik DMARD a devam edilmek üzere, 2:1 oranında cilt altı CZP (27 hasta) veya PBO ya (10 hasta) randomize edilmiş. Primer sonlanma noktası, 12. haftada ACR20 yanıtı olarak belirlenmiş. Tüm hastalar, 12. hafta sonrasında, 12 hafta daha açık etiketli, CZP almaya devam etmişler. Sonuçlar Tablo 2 de özetlenmiştir. Tabloda özetlendiği gibi, primer sonlanma noktası ve pek çok sekonder sonlanma noktalarına ulaşılmış. CZP ile, inkomplet TNF-i yanıtı olup başka bir TNF-i ilaca geçildiğinde, güvenlik ve tolerans sorunu olmaksızın, TNF-i ilaçlar için bildirilen yanıtların üzerinde (>%60) bir yanıt oranı saptanmış. Bu çalışma ile, TNF-i ilaca sekonder yanıtsızlık veya intolerans durumunda, CZP ile, kısa dönemde, diğer TNF-i ilaçlarla elde edilenden 2013 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 3

10 BioExPERT Cilt 3, Sayı 1 daha yüksek oranda ve güvenli bir etkinlik elde edildiği sonucuna varılmış. 8. Erken ve Uzun Süreli Romatoid Artrit te, Etanercept ile 4. Haftada Alınan Hızlı Remisyon Yanıtı, 12. Haftada Daha Yavaş Gelişen Yanıta Göre, Uzun Dönem Etkinliği Daha İyi Öngördürür ETA ya hızlı (4. hafta) ve yavaş (12. hafta) yanıtlı RA lı hastaların, başlangıçtaki klinik ve laboratuvar karakteristikleri ile başlangıç ve 1. yıla ait Modifiye Van der Heide Total Sharp Skorları nı karşılaştıran, retrospektif, vaka kontrollü bir çalışma gerçekleştirilmiş. RA lı 186 hastanın %39.7 si hızlı yanıtlı bulunmuş. Etki kaybı, hızlı yanıtlılarda ortalama 3 yılda %10.8, yavaş yanıtlılarda %25 (p<0.05) saptanmış. Erken olgularda (hastalık süresi 1) bu farkın daha da belirginleştiği (%14.3 vs %64.7, p<0.05) görülmüş. Radyolojik ilerleme hızlı yanıtlılarda %5.8, yavaş yanıtlılarda %16.3 bulunmuş. İki grubun başlangıç bulguları benzer özellikler göstermekteymiş. Başlangıç bulgularının hızlı remisyon yanıtını öngördürmediği saptanmış. Bu çalışmada, erken ve uzun süreli RA da, ETA ile elde edilen hızlı remisyon yanıtının, diğer değişkenlerden bağımsız olarak uzun dönemdeki sonucu öngördürdüğü sonucuna ulaşılmış. 9. Romatoid Artritte Metotreksat ve Etanercept Kombinasyonu ile Metotreksat ve Çeşitli DMARD Kombinasyonlarının Kısa Dönem Etkilerinin Karşılaştırılması APPEAL (ETA 25 mg haftada iki kez+mtx veya DMARD+MTX) ve Latin RA (ETA 50 mg haftada bir kez+mtx veya DMARD+MTX) çalışmalarına dahil edilen MTX e dirençli orta-ciddi RA da, 16. haftada ACR 20, 50, 70 yanıtları, DAS28-CRP, DAS28- ESH, düşük hastalık aktivitesi (DAS28-CRP veya DAS28-ESH 3.2), remisyon (DAS28-CRP veya DAS28-ESH <2.6), CDAI ile düşük hastalık aktivitesi ( 10), CDAI remisyon (CDAI <2.8) ve HAQ skoru 0.5 kriterlerini karşılama oranları karşılaştırılmış. Sonlanma noktalarını karşılayan hasta oranları dikkate alındığında, ETA+MTX, MTX+LEF dışındaki diğer DMARD kombinasyonlarından anlamlı etkili bulunmuştır. ETA+MTX ve ETA+DMARD karşılaştırıldığında, DAS28-CRP LDA, DAS28-ESR remisyon, CDAI-LDA ve HAQ 0.5 hedeflerini karşılayan hasta oranları anlamlı fark göstermemiştir. CDAI-remisyon bakımından, biyolojik ve DMARD kombinasyonları farksız bulunmuştur. LEF+MTX kombinasyonu, ACR50, DAS28-CRP LDA, DAS28- CRP remisyon ve CDAI-LDA sonlanma noktalarını, SSZ+MTX kombinasyonundan daha anlamlı yüksek oranlarda karşılamıştır. Bu çalışma ile, ETA+MTX kombinasyonunun orta-ciddi RA grubunda, kısa süreli değerlendirmede, MTX+LEF kombinasyonu dışındaki diğer MTX+DMARD kombinasyonlarından etkili olduğu gösterilmiştir (Tablo 3). 10. Yetersiz Tedavi Yanıtı Olan Romatoid Artritli Olgularda Etanercept ve Adalimumab Antikorları ve İnfliximaba Geçiş Sonrası Klinik Sonuç RESTART, MTX+ADA veya MTX+ETA kombinasyonuna yetersiz yanıt alınan aktif RA da (DAS28 skoru 3.6 ve 6 ağrılı ve şiş eklem), MTX+INF ye yanıtı değerlendiren, faz 4, çok merkezli, açık etiketli, değerlendiricinin kör olduğu bir Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

11 Cilt 3, Sayı 1 BioExPERT çalışma şeklinde planlanmış. Primer sonlanma noktası, 10. haftada EULAR yanıtı olarak kabul edilmiş. İyi yanıtlı hastalar, 3 mg/kg dozunda tedaviye devam ederken, 14. ve/veya 22. haftalarda yetersiz yanıt veren veya başlangıçtaki yanıtı sürdüremeyenlerde doz arttırılmış ve son değerlendirme 26. haftada yapılmış. İlaç antikoru düzeylerinin ölçümü, ADA için, 0., 14., 26., ETA için, 0., 6., 14., 26. ve INF için, 0., 6., 14., 26. haftalarda gerçekleştirilmiş. ETA ve ADA ya yanıtsız RA popülasyonunda, düşük oranda (%6 ve %5) ancak, orta-yüksek titrede ilaç antikoru geliştiği görülmüştür. Bu hastalardan %12.3 ü anti-infliximab antikorları (ATI) geliştirmiş. Anti-ADA ve anti-inf arasında çapraz reaksiyon saptanmamış. İlginç olarak, anti-ada gelişen hastalarda, INF başlandıktan sonra ATI gelişmemiş de olsa, INF serum konsantrasyonları daha düşük bulunmuş. Genel olarak, INF ile, her üç biyolojik ilaca karşı gelişen antikorlardan bağımsız olarak, 26. haftada EULAR yanıtı elde edilebilmiş. Bu çalışmada başlıca, bir TNF-i ye karşı gelişen anti-ilaç antikorlarının, başka bir TNF-i ye geçişe engel olmadığı sonucuna ulaşılmıştır. 11. Metotreksat a Suboptimal Yanıt Veren Romatoid Artritli Olgularda Aktif Tedavilerin Karşılaştırılması: Biyolojik Tedavi Öncesi, Geleneksel Temel Etkili Antiromatizmal Tedavi Stratejisinin Validasyonu RA da, günümüze kadar, konvansiyonel DMARD larla biyolojik tedavileri karşılaştıran, kör olmayan bir çalışma bildirilmemiştir. Bu çalışma, çok merkezli, çift kör, non-inferiority çalışması olarak planlanmış. MTX e yanıtsız olgular, MTX+SSZ+HCQ veya ETA+MTX koluna randomize edilmiş. 24. haftada DDAS28 <1.2 olanlar, kör olarak birbirine değiştirilmiş. Başlangıçtaki grupların 48. haftada değerlendirilen DAS28 de düzelme oranları, primer sonlanma noktası kabul edilmiş. Sekonder sonlanma noktaları, başlangıç, 24. ve 48. haftaya ait modifiye Sharp skorları olarak belirlenmiş. Kadın-erkek oranının benzer olduğu, yüksek hastalık aktivitesi olan, ortalama 20 mg/hf MTX e yanıtsız RA grubunda, her iki grupta 24. haftada başlangıca göre anlamlı düzelme gözlenmiş. Tedavi değişikliği ihtiyacı (24. haftada) ve tedavi değişikliği sonrasında etkinlik oranları da gruplar arasında benzer bulunmuş. Primer ve sekonder sonlanma noktasını karşılayan hasta oranları ile toksisite profili gruplar arasında farksız bulunmuş. Bu çalışma, seçilmiş bir RA popülasyonunda, geleneksel DMARD kombinasyonlarının, TNF-i ilaç öncesi kullanımını cesaretlendiren, bu nedenle, TNF-i lerinin yüksek maliyet-etkinlik potansiyeli kaygısını da giderebilecek özelliktedir. 12. Adalimumab ve Metotreksat ile Düşük Hastalık Aktivitesi Sağlanan Romatoid Artrit li Olgularda Uzun Süreli Adalimumab Kullanımı İki yıl süreli, randomize, çift kör PREMIER çalışmasının post-hoc analizi olan, açık, gözlemsel 2013 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 5

12 BioExPERT Cilt 3, Sayı 1 çalışmada, ADA+MTX ile 2. yılda düşük hastalık aktivitesi (DAS28-CRP <3.2) elde edilen ve 5 yıla kadar yalnızca ADA kullanan hastalar değerlendirilmiş. Beşinci yıl verisi olan hastalarda, non-responder imputation (NRI) ve gözlemde kalanların (GK) analizi ile düşük hastalık aktivitesi veya normal fonksiyonlarını (HAQ <0.5) sürdüren hasta oranları incelenmiş yıllara ait ortalama TSS ve radyolojik ilerleme olmayanların (DTSS 0.5) oranı hesaplanmış. Randomize dönemde ADA+MTX alan 183 hastanın %83 ünde 2. yılda düşük hastalık aktivitesi sağlanabilmiş ve açık çalışmada ADA monoterapisi kullanımına geçen bu hastaların %60 ında ADA ile devam edilirken, %40 ında ortalama 28, medyan 5 haftada MTX yeniden başlanmış. ADA monoterapisi alan %63 hasta 5. yılı tamamlamış. ADA etkisizlik değil, yan etkiler nedeniyle bırakılmış. Bu hastaların yaklaşık yarısı DAS28-CRP remisyon değerlerini karşılamış ve normal fonksiyonlarını korumuş. Bu çalışma, uzun süreli ADA+MTX ile düşük hastalık aktivitesi sağlanan hastaların çoğunda tedaviye tek başına ADA ile devam edilebileceğini ve bu tedavinin radyolojik ilerleme olmaksızın sürdürülebileceğini ortaya koymuştur. 13. Kanada Metotreksat ve Etanercept Etki Çalışmasının Bir Yıllık Sonuçları: Romatoid Artrit te Etanercept ve Metotreksat Kombinasyonunu Etanercept Monoterapisi ile Karşılaştıran Randomize Çalışma TNF-i ilaç kullanmamış, 178 aktif RA lı hastada, >12 hafta MTX e (15 mg/hff veya intoleransı olan hastalarda 10 mg/hff) dirençli ( 3 şiş eklem, DAS28 3.2) hastalara, 6 ay süreyle ETA (50 mg/hf) ve MTX uygulanmış. Sonraki 18 ay boyunca hastalar ya ETA+MTX ya da ETA monoterapisi ile izlenmiş. Primer sonlanma noktası, ETA nın ETA+MTX e non-inferior (sınır randomizasyondan sonraki 6. ayda DAS28-ESH de -0.6 fark) olmaması şeklinde kabul edilmiş. Hastalık aktivitesine göre DAS28 <3.2 vs DAS alt analiz yapılmış. Hastaların 6. aydaki karakteristikleri benzer özelikteymiş. Randomizasyonun başlangıcı (6. ay) ile 12. ay arasında, DAS28 deki ortalama değişiklik, ETA grubunda 0.5 (0.30,7), ETA+MTX grubunda 0.04 ( ) bulunmuş. ETA vs ETA+MTX grubunda aylardaki düzeltilmiş DAS28 farkı, -0.4 (-0.7, 0.12) saptanmış ve non-inferiorite için belirlenen primer sonlanma noktası karşılanmamış. Bu çalışma ile, ETA+MTX kombinasyonunun 6. ayında düşük hastalık aktivitesi olan hasta alt grubunda, ETA monoterapisi ile kısa dönem ETA+MTX dekine benzer etkinlik elde edilebildiği; düşük hastalık aktivitesi elde edilemeyen hastalarda ETA ve MTX in birlikte kullanımının daha etkili olduğu gösterilmiş. 14. DMARD Tedavisine Rağmen Aktif RA da, Bir İnsan Anti-TNF Monoklonal Antikoru Olan Golimumab ın, 4 Haftada Bir Cilt Altı Uygulanması: Klinik, Radyografik ve Güvenlik Değerlendirmesinin 104 Haftalık Sonuçları DMARD tedavisine dirençli, aktif RA da gerçekleştirilen, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 52 haftalık GO-MONO çalışmasının 104. hafta sonuçları sunulmuş. Hastalar, 4 haftada bir, cilt altı, plasebo, GLM 50 mg veya GLM 100 mg tedavilerine randomize edilmiş. Plasebo grubu, 16. haftada 4 haftada bir GLM 50 mg ile devam etmiş. Golimumab 120. haftaya kadar sürdürülmüş. Primer sonlanma noktası, 14. haftada ACR20 yanıtı seçilmiş. GLM 50 mg ve 100 mg ile 104. haftada sürdürülebilen bir etkinlik sağlanmış. GLM nin güvenlik profili diğer TNF-i ilaçlardan farksız bulunmuş (Tablo 4). 15. İnflamatuar Artritte Eklem İçi Etanercept Tedavisi: Randomize Çift-Kör Plasebo- Kontrollü Çalışma RA (n = 12) veya PsA lı (n = 20), stabil dozda MTX ve/veya prednizon tedavisine rağmen diz, ayak bileği, el bileği, dirsek veya metakarpofalangeal eklem artriti olan olgularda, tek doz 25 mg ETA veya 2:1 oranında serum fizyolojik ile sulandırılmış plasebo enjeksiyonu yapılmış. Değerlendirme, kompozit indeks (ağrı vizüel analog skalası; ağrı, şişlik ve kısıtlılık 0-3 arasında klinik skorlama ile hastanın ve hekimin tedavi etkisinin değerlendirmesi) ile yapılmış. Yaş, cinsiyet, hastalık süresi, başlangıç CRP, şiş eklem gibi faktörlerin etkisi de değerlendirilmiş. Enjeksiyondan sonraki 1. ve 2. haftada anlamlı, ancak sonrasında plasebodan farksız, ETA serum düzeyi ile ilişkili etkinlik gözlenmiş. Bu çalışma ile, eklem içi ETA enjeksiyonunun, eklem içi glukokortikoid enjeksiyonunu tolere edemeyen ya da tedavinin etkisiz olduğu hastalarda, güvenli ve geçici olmak kaydıyla etkili bir tedavi seçeneği olduğu görülmüştür Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

13 Cilt 3, Sayı 1 BioExPERT 16. TNF-i Tedavi Alan Romatoid Artritli Hastalarda Lenfoma Riski: BSR Biyolojik Kayıt Sisteminin Verileri BSR biyolojik kayıt sistemine arasında kaydı yapılan, büyük oranda ciddi RA lı hastalardan oluşan, INF, ETA, ADA alan kohortun verileri, lenfoma riski açısından, aynı sisteme kayıtlı DMARD ile tedavi edilen kohortla karşılaştırılmış. Olgular, 30/09/2010 tarihine kadar veya ilk lenfoma veya ölüm gerçekleşene kadar takip edilmiş. Sentetik DMARD grubunda (3465 hasta) 20, TNF-i grubunda ( hasta) 64 olguda lenfoma saptanmış (152 vs 96/ hasta yılı). Kohortlar arasında, propensite (eğilim) skoru ile düzeltme yapıldıktan sonra, lenfoma riski açısından fark bulunmamış Anti-TNF için hazard ratio (HR) 1.13 (%95 CI 0.55, 2) saptanmış. Sentetik DMARD grubunda %22, TNF-i grubunda %13 Hodgkin lenfoma, sentetik DMARD grubunda %50, TNF-i grubunda %45 Non-Hodgkin lenfoma (en sık büyük B hücreli) gözlenmiş. Bu çalışmada, büyük bir hasta kohortunda, RA da TNF-i kullanımının hastalıkla ilişkili mevcut lenfoma riskini arttırdığı gösterilememiştir. 17. TNF-i Tedavi Sırasında Tüberküloz Gelişen Romatizmalı Hastalarda Biyolojik Tedaviye Ne Zaman Başlanabilir? BIOBA- DASER Veritabanında Gerçekleştirilen Bir Çalışma İspanya Biyolojik veri-tabanına yılları arasında kayıt olan, 6479 hastanın verisi incelenmiş. Biyolojik tedavi sırasında 52 aktif tüberküloz (TB) gelişen ve yeniden TNF-i başlanan hasta verileri gözden geçirilmiş. Ortalama hastalık süresi 18.8±9.4 yıl olan, RA (14 hasta), AS (6 hasta), PsA (3 hasta), JRA (2 hasta), sınıflandırılamamış SpA (1 hasta) ve Behçet Hastalığı (1 hasta) tanılı hastada TB (14 hastada akciğer, 12 hastada dissemine, 1 hastada cilt TB) gelişmiş. TB tedavisi bitmeden önce yeniden TNF-i başlanan hastalar grup 1, bitttikten sonra TNF-i başlananlar grup 2 olarak sınıflandırılmış. Grup 1 de, TB tanısı sırasında, 6 hasta INF, 2 hasta ETA, 1 hasta ADA, grup 2 de 14 hasta INF, 3 hasta ADA, 1 hasta ETA almaktaymış. TNF-i kullanma süresi medyan 13 ay imiş. Grup 1 de 28 hastanın 9 unda ortalama TB tedavisi 2.25±0.9 ay iken TNF-i başlanmış. Grup 1 de %56, grup 2 de %27.7 aynı biyolojik ilaçla devam edilmiş. Her iki grupta da ortalama 49.2±28.8 ay takip sürecinde (grup 1 de 42±30.7 ay, grup 2 de 53.2±27.8 ay) hiçbir hastada TB gelişmemiş. Bu çalışma ile, TNF-i tedavisi sırasında TB gelişmesinin, yeniden TNF-i başlanması için bir kontrendikasyon oluşturmadığı gösterilmiştir. Bu çalışmada, TB tedavisi sırasında, özellikle inflamatuar hastalığın alevlendiği hastalarda, en az 2 ay etkili TB tedavisi alınması halinde, TNF-i tedavinin yeniden başlatılabileceği vurgulanmıştır. 18. Certolizumab Pegol Kullanan Hastalarda Gebelik Sonucuı CZP, RA ve Crohn Hastalığı tedavisinde onay almış, Fc siz, PEGile (polyethylene glycolylated) edilmiş bir 2013 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 7

14 BioExPERT Cilt 3, Sayı 1 TNF-i dir. Pre-klinik ve klinik veriler, CZP nin, aktif, Fc bağımlı plasenta transferinin sözkonusu olmadığını düşündürmektedir. Bu çalışmada, Amerika daki global CZP güvenlik veri tabanı incelenmiş. Kanıtlanmış gebelik öncesinde veya gebelik boyunca CZP maruziyeti olan hastalar, genel popülasyondaki gebelerle karşılaştırılmış. Sonuçlar Tablo 5 te gösterilmektedir. Genel popülasyondakine benzer şekilde CZP maruziyeti ile gerçekleşen 103 canlı doğumun 2 sinde konjenital hastalık (unilateral hidronefroz, vezikoüreteral reflü) görülmüş. Bu çalışma ile, CZP nin, yapısal özelliği nedeniyle, gebelikte kullanımları C kategorisinde yer alan diğer TNF-i ilaçlara göre daha güvenli bir kategoride yer alacağı gözükmektedir. 19. Romatizmal Hastalıklarda, İzoniyazid in Geleneksel ve/veya Biyolojik DMARD larla Kombinasyonu İyi Tolere Edilebilmektedir Tek merkezde gerçekleştirilen bu çalışmada, PPD veya QTB testleri pozitif, sentetik ve/veya biyolojik DMARD kullanırken, beraberinde 9 ay İzoniyazid (INH) kullanan 180 RA lı hastanın, 8-12 haftalık periyodlarla AST, ALT, ALP ve total bilirubin testleri gözden geçirilmiş. Aynı hastaların INH öncesi 6 aylık döneme ait karaciğer testleri kontrol olarak kullanılmış. Sonuçlar test üst sınırlarının katları şeklinde bildirilmiş. Kohortun DMARD sayısı 1.85±0.83 (%88 MTX ±2.6 mg/hf), TNF-i kullanımı %82 olarak bildirilmiş. Bazal AST ve ALT normal olan hasta oranı %96.6, %92.6, üst sınırı aşan herhangi bir AST/ALT yüksekliği olanların oranı INH öncesi %6.5/%3.8, INH sonrası %13.5/%10.8 (p=0.004, p=0.001) saptanmış. Ancak, üst sınırı 2 kat aşan AST/ALT yüksekliğinin oranları INH öncesi (%2.2/%1.5) ve sonrası (%0.4/%0.4) arasında anlamlı farklı bulunmamış. Hastaların %3.3 ünde INH, karaciğer testlerindeki artıştan sorumlu tutularak kesilmiş. Hiçbir hastada ciddi yan etki görülmemiş. INH kesildikten sonra karaciğer testleri düzelmiş. Bu çalışma ile, INH ve DMARD kombinasyonlarının karaciğer toksisite riskini arttırabileceğine ilişkin kaygılara rağmen, düzenli takip ile, sanıldığından daha güvenli olduğu sonucuna varılmıştır. 20. MTX+ETA ile Stabil Düşük Hastalık Aktivitesi Olan RA da ETA 50 mg/hf veya ETA 25 mg/hf ile Remisyonu Sürdürmek, ETA yı Kesmekten Daha Üstündür: Randomize, 3 Kollu, Çift-Kör Çalışmanın Sonuçları DOSERA olarak adlandırılan bu çalışmada, başından beri TNF-i ve stabil dozda MTX kullanan, ETA+MTX ile 11 ay düşük hastalık aktivitesi (DAS28-ESH 3.2) sağlanan erişkin hastalar, 2 ay daha aynı protokolle izlenerek, düşük hastalık aktivitesi veya remisyonu devam ettirip ettirmedikleri gözlenmiş. Hastalar, MTX devam edilerek ( mg/hf), 1:1:1 randomizasyon ile ET 50 mg/hf, ETA 25 mg/hf veya PBO kollarına ayrılmış. Tedavi yetersizliği ne, DAS veya DAS ile hekim veya hastanın hastalığın ilerlediğini düşünmesiyle karar verilmiş. Primer sonlanma noktası, 48. haftada, ETA ile PBO karşılaştırıldığında, tedavi yetersizliği olmayanların oranı, sekonder sonlanma noktaları, her üç grubun DAS28 ve yeterlilik oranlarının karşılaştırılması ile yetersizliğe kadar geçen süre olarak kabul edilmiş. Ortalama yaşları 57, hastalık süreleri 8.8 yıl ve %81 inde bazal DAS28 skoru 2.6 olan 73 hastanın (%70 kadın), 48. haftada tedavi yetersizliği görülmeme oranı, ETN50 ile %52, PBO ile %13 (OR 7.2 ( ), p=0.007) bulunmuş. ETN25 ile de bu oranın %44 saptanarak, PBO dan anlamlı farklı (OR 4.2 ( ); p=0.044 vs. PBO), ETA50 den farksız olduğu görülmüş. Bu çalışma ile, MTX+ETA50 ile stabil remisyonda izlenen hastalarda, ETA dozunu azaltarak remisyonun uzun süre sürdürülebileceği gösterilmiştir Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

15 Cilt 3, Sayı 1 BioExPERT 21. Geleneksel DMARD lara Yetersiz Yanıt Veren RA da, Biyolojik İlaçların Monoterapi Olarak ve Metotreksatla Kombine Kullanılması Halinde Etkinliklerinin Karşılaştırılması: Bir Network Metaanalizi Bu analiz ile, DMARD a dirençli, monoterapi olarak veya MTX ile birlikte ruhsatlı biyolojik ilaçları (tocilizumab (TCZ), ADA, CZP, ETA, GLM, INF, ABA veya anakinra) kullanan hastaların yer aldığı 22 randomize kontrollü çalışma, sistematik olarak gözden geçirilmiş. Bu çalışmalardan elde edilen 24. hafta ACR20 yanıtları, Bayesian network metaanaliz metodu ile, tüm tedavilerin birbirine etkisi, direkt veya indirekt karşılaştırmalı elde edilerek, birleştirilmiş. TNF-i lerin etkinliğinin birbiri ile değiştirilebilir olması ve TNF-i monoterapi verisinin azlığı nedeniyle, TNF-i verisi havuzlanmış. Çalışmanın 24. haftasında elde edilen ACR50 yanıtı Şekil 1 de gösterilmiştir. Random effect modeli ile TCZ+MTX kombinasyonunun diğer biyolojikler+mtx ile karşılaştırılabilir etkinlikte olduğu gösterilmiş. TCZ+MTX ile ACR70 yanıtı diğer biyolojik+mtx lerden daha yüksek bulunmuş. Bugüne kadar bildirilen çalışmalardakine benzer şekilde, TCZ monoterapisi, TCZ+MTX ile karşılaştırılabilir düzeyde bulunurken, TNF-i monoterapilerinde etkinlik oranı, MTX+TNF-i kombinasyonundan düşük bulunmuş. Bu sistematik literatür taraması ile, başlıca TNF-i ilaçlardan farklı olarak, TCZ nin monoterapi olarak daha etkin kullanılabildiği görülmüştür. 22. Romatoid Artritte DAS28 ile Remisyon Sağlandıktan Sonra, TNF-i İlaçları Azaltmak: DAS28 ile Yönlendirilen Azaltmalı Basamak Tedavisi Stratejisi ile Gerçekleştirilen Randomize Kontrollü Çalışma PROBE (prospective open blinded endpoint) çalışmasında, ETA veya ADA ile monoterapi veya DMARD kombinasyonu altında 1 yıl stabil remisyon sağlanan ( 6 ay, DAS28 2.6, radyolojik ilerlemesi olmayan, prednizon dozu 5 mg/g) hastalar, S (injeksiyon aralıkları 3 ayda bir %50 azaltılarak, 4. basamakta tamamen kesilmiş) (63 hasta) ve M (aynı tedavi rejimine devam) (74 hasta) kollarına randomize edilmişler. Primer sonlanma noktası, 18 ay boyunca 3 ayda bir DAS28 ölçümü ile M ve S kolunun benzer etkinlikte olduğunu göstermek olarak kabul edilmiş. Bazal karakteristikleri (ort. ± SD); yaş 55±11 yıl, %78 kadın, RA süresi 9.5±8.0 yıl, %68 RF+, %78 ACPA+, %88 erozif hastalık, DAS28 1.8±0.6, DAS44 1.0±0.5, HAQ 0.4±0.5, önceki DMARD sayısı 2.7±1.7, ETA kullanımı %54, ADA kullanımı %46 olarak bildirilmiş. Çalışmanın 18. ayında, S kolunda %15 hasta TNF-i yi tamamen bırakırken, %67 si azaltabilmiş. Her iki kolda da DAS28 ve HAQ değerleri arasında anlamlı fark bulunma- %60 %50 %40 %40 %50 %50 %48 %30 %20 %10 %15 %30 %25 %0 %5 Plasebo Anakinra Abatacept TNF-i Tocilizumab MTX+Biyolojik Biyolojik Şekil Haftada ACR50 Yanıtları 2013 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 9

16 BioExPERT Cilt 3, Sayı 1 mış. Bununla birlikte S kolunda daha fazla nüks (%81 vs. %56, p=0.0009) gözlenmiş. Bu çalışma ile, TNF-i azaltma protokolünün, büyük oranda (%82) kullanışlı, TNF-i ilaca aynı dozda devam etme stratejisi ile eşit düzeyde olmamakla beraber, aktivite ve fonksiyonu etkilemeksizin, etkinliğin sürdürülebildiği bir tedavi stratejisi olduğu sonucuna ulaşılmıştır. 23. Hastalık Süresi Bir Yıl ve Altında Olan Orta-Ciddi Romatoid Artritli Hastalarda 52 Haftalık Etanercept ve Metotreksat Kombinasyonu ile Remisyon İndüksiyonu COMET çalışmasında, erken RA da ETA+MTX ile yüksek oranda klinik remisyon sağlandığı gösterilmişse de doz azaltma veya kesilme sonrası remisyonun sürdürülebileceği bilinmemektedir. PRIZE çalışması, erken, aktif, orta-ciddi (DAS28 >3.2) RA da ETA+MTX in ilk basamak tedavi olarak, devam, azaltma ve kesme stratejisi ile etkili olup olmadığını değerlendiren, prospektif, 121 haftalık, 3-periyodluk, bir çalışma olarak planlanmış. Bu çalışmada, ETA 50 mg/hf+mtx (10-25 mg/hf) ile 39 ve 52. haftada DAS28 remisyonu (39. haftada DAS haftada DAS28 <2.6) sağlamak hedeflenmiş. Düşük hastalık aktivitesi elde edilemeyen (DAS28 3.2) hastalar, 13 ve/veya 26. haftalarda kortikosteroid injeksiyonları alırken, 39. haftada yanıtsız kalanlar çalışmadan çekilmiş. DAS28 ve SDAI remisyon ve düşük hastalık aktivitesi yanısıra diğer standart klinik sonlanma noktaları da değerlendirilmiş. En az 1 doz ETA/MTX alan tüm hastalar etkinlik ve güvenlik analizine alınmış. Ortalama yaşı 50, hastalık süresi 6.5 ay, %94 ü beyaz, %70 i kadın, 306 hasta çalışmaya dahil edilmiş. Hastaların %72.6 sı çalışmayı tamamlamış. Sonlanma noktalarında başlangıca göre anlamlı değişiklik gözlenmiş (Tablo 6). Bu çalışma ile, erken orta-ciddi aktiviteli RA da, 52. haftada, ETA50+MTX kombinasyonu ile yüksek oranda remisyon sağlandığı gösterilmiştir. Farklı tedavi stratejileri ile remisyonun ne oranda sürdürülebileceği çalışmanın 2. ve 3. periyodlarında incelenecektir. Sonuç TNF-i ile gerçekleştirilen güncel çalışmalar, RA da, geleneksel üçlü DMARD kombinasyonunun TNF-i ile karşılaştırılabilir etkinlik ve güvenlik profili olduğunu, Kanada da gerçekleştirilen bilgisayar veritabanı analizinde, TNF-i+DMARD kombinasyonlarının kullanıldığı hastalarda, TNFi monoterapisi alan hastalara kıyasla yüksek oranda uzun süreli remisyon sağlanabildiğini, buna karşılık, randomize çalışmaların devamı olan çalışmalarda, TNF-i ilaçların monoterapi olarak sürdürme tedavisinde, kısa (ETA) ve uzun dönemde (ADA) TNF-i+DMARD kombinasyonuyla karşılaştırılabilir etkinlik sağladığını, TCZ nin monoterapi olarak etkinliğinin diğer TNF-i lerden daha ön plana çıktığını, erken ve geç RA lı olgularda TNF-i kullanımı ile sağlanan etkinliğin, ilaç kesildikten sonra da en az 1 yıl süreyle önemli ölçüde sürdürülebileceğini, bununla birlikte, erken RA da, geç RA ya göre TNF-i lerinin nisbeten güçlükle kesilebildiğini, TNF-i ile stabil remisyon sağlanan RA da, TNF-i lerinin (ETA) doz azaltma protokolü ile standart dozlardakine benzer şekilde remisyonu sürdürmede etkili olduğunu, TNF-i lerine karşı gelişen ilaç antikorlarının birbiri ile çapraz reaksiyon göstermediğini, TNF-i ve DMARD tedavisi ile birlikte uygulanan INH proflaksisinin, düzenli takip edilen olgularda, karaciğer toksisitesi açısından emniyetli olduğunu, TNF-i kullanımı sırasında tüberküloz gelişen ve tedavisi kesilen olgularda, TNF-i ihtiyacı gelişmesi halinde, en az 2 ay anti-tb kullanımı sonrasında yeniden TNF-i başlanabileceğini, geniş RA popülasyonunda, DMARD larla karşılaştırıldığında, TNF-i kullanımının lenfoma riskini arttırmadığını ve CZP nin Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

17 Cilt 3, Sayı 1 BioExPERT farklı molekül yapısı nedeniyle gebelikte diğer TNF-i lerinden daha güvenli bir profile sahip olduğunu ortaya koymuştur. Kaynaklar 1. Choquette D, Sauvageau D, Haraoui B and Raynauld JP. Better Retention RATE At 5 YEARS of ANTI-TNF Agents USED in Conjonction with Methotrexate Over Time in Patients with Rheumatoid Arthritis: REAL-Life DATA From Rhumadata Computarized Data- base. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Kameda H, Kurasawa T, Nagasawa H, Amano K, Takeuchi T. The Addition of Another Disease- Modifying Anti-Rheumatic Drug to Methotrexate in Place of Infliximab Reduces the Flare Rate During 2 Years After Infliximab Discontinuation in Patients with Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Verdet M, Guillou C, Potier ML, Hiron M, Jouen F, Boyer O, Lequerré T, Vittecoq O. Immunogenicity of Infliximab Is Related to Reduction of Frequency of Infliximab Administration in Rheumatoid Arthritis and Spondyloarthritis Patients. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Tanaka K, Hirata S, Fukuyo S, Nawata M, Kubo S, Yamaoka K, Saito K. Discontinuation of Adalimumab without Functional and Radiographic Damage Progression After Achieving Sustained Remission in Patients with Rheumatoid Arthritis (the HONOR study): 1-Year Results. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Fleischmann R, van Vollenhoven RF, Smolen JS, Emery P, Florentinus S, Rathmann SS, Kupper H, Kavanaugh A. Long-Term Outcomes of Early Rheumatoid Arthritis Patients Initi- ated with Adalimumab Plus Methotrexate Compared with Methotrexate Alone Following a Targeted Treatment Approach. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Chatzidionysiou K, Turesson C, Teleman A, Knight A, Lindqvist E, Larsson P, Cöster L, Rydberg, B van Vollenhoven RF, Heimbürger M. A Multicenter, Randomized, Controlled, Open-Label Pilot Study of the Feasibility of Discontinuation of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis Patients in Stable Clinical Remission. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Schiff M, Goldblum R, John RP Tesser. Rheumatoid Arthritis (RA) Incomplete Secondary Responders to TNF- Alpha Safely Achieve Efficacy by Switching to Certolizumab Pegol in a 24-Week Study: A Phase IV, Randomized Multicenter, Double-Blind, Twelve- Week Study Followed by a 12 -Week Open-Label Phase. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Raffeiner B, Botsios C, Ometto F, Canova M, Bernardi L, Vezzari C, Todesco S, Sfriso P, Punzi L. Fast Remission Response to Etanercept At Week 4 Predicts Better Long-Term Outcomes in Early and Established Rheumatoid Arthritis Compared to Slower Response At Week 12. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Fleischmann R, Koenig AS, Szumski A, Nab H, Marshall L, and Bananis E. Short-Term Efficacy of Etanercept Plus Methotrexate Vs.Various Disease- Modifying Anti-Rheumatic Combinations with Methotrexate in Established Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Pool C, Shankar G, Schantz A, Gunn G, Bolce R, Leirisalo-Repo M, Wang J, Goldman JA, DeHoratius RJ, Fleischmann RM, Decktor D. Antibodies to Etanercept and Adalimumab in Rheumatoid Arthritis Inadequate Responders and Clinical Outcomes After an Active Switch to Infliximab. Arthritis Rheum 2012;64(10):S O'Dell JR, Mikuls TR, Taylor T, Ahluwalia V, Brophy M, Warren S, Lew R, Phibbs C, Anis AH, Cannella AC, Kunkel GA, Erickson AR, Keystone E and the CSP551 RACAT Research Group. Rheumatoid Arthritis Comparison of Active Therapies in Methotrexate Suboptimal Responders: Validation of the Strategy of Conventional Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs Before Biologicals. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Keystone E, Breedveld FC, Kupper H, Liu S, Florentinus S. Long-Term Use of Adalimumab As Monotherapy Following Attainment of Low Disease Activity with Adalimumab Plus Methotrexate. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Pope JE, Haraoui B, Thorne JC, Poulin-Costello M, Vieira A, Keystone E. One-Year Results From the Canadian Methotrexate and Etanercept Outcome Study: A Randomized Trial of Etanercept and Methotrexate Versus Etanercept Alone in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Takeuchi T, Harigai M, Tanaka Y, Yamanaka H, Ishiguro N, Yamamoto K, Kanazawa M, Murakami Y, Yoshinari T, Baker D, Miyasaka N, Koike T. Golimumab, A Human Anti-TNF Monoclonal Antibody, Administered Subcutaneously Every Four Weeks As Monotherapy in Patients with Active Rheumatoid Arthritis Despite Disease Modifying Antirheumatic Drug Ther- apy: Week 104 Results of Clinical, Radiographic and Safety Assessments. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Aalbers CJ, Gerlag DM, Vos K, Wolbink G, Landewe R, Tak PP. Intra-Articular Etanercept Treatment in Inflammatory Arthritis: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Mercer LK, Lunt M, Low AS, Galloway JB, Watson K, Dixon WG, Symmons DP, Hyrich KL and on behalf of the BSRBR. The Risk of Lymphoma in Patients Receiving Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy for Rheumatoid Arthritis: Results From the British Society for Rheumatology Biologics Register- Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Hernández MV, Descalzo MA, Cañete JD, Sanmarti R and BIOBADASER Study Group. When Can Biological Therapy Be Resumed in Patients with 2013 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 11

18 BioExPERT Cilt 3, Sayı 1 Rheumatic Conditions Who Develop Tuberculosis Infection During Tumour Necro- sis Factors Antagonists Therapy? Study Based On the Biobadaser Data Registry. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Clowse M, Wolf DC, Stach C, Kosutic G, Williams S, Terpstra I and Mahadevan U. Outcomes of Pregnancy in Subjects Exposed to Certolizumab Pegol. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Cooray D, Waraich SA, Phan A, Moran RC, Kapouzas GA. Combination of Isoniazid for Latent Tuberculosis with Traditional and/or Biologic Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs Is Well Tol- erated in Patients with Rheumatic Diseases. Arthritis Rheum 2012;64(10):S van Vollenhoven RF, Østergaard M, Leirisalo-Repo M, Uhlig T, Jansson M, Klackenberg A, Hutchinson K Franck-Larsson K. In Rheumatoid Arthritis Patients with Stable Low Disease Activity On Methotrexate Plus Etanercept, Continuation of Etanercept 50 Mg Weekly or 25 Mg Weekly Are Both Clinically Superior to Discontinuation: Results From a Randomized, 3- Armed, Double-Blind Clinical Trial. Arthritis Rheum? Late-Breaking Abstract L Buckley F, Finckh A, Huizinga TW, Dejonckheere F, Jansen JP. Comparative Efficacy of Biologics As Monotherapy and in Combination with Methotrexate in Rheumatoid Arthritis Patients with an Inadequate Response to Conventional Dmards: A Network Meta-Analysis. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Fautrel B, Pham T, Tubach F, Alfaiate T, Morel J, Dernis E, Puechal XJ, Gaudin P, Mariette X. Tapering TNF-Blockers in Established Rheumatoid Arthritis Patients in DAS28 Remission: Results of a DAS28-Driven Step-Down Strategy Randomized Controlled Trial. Arthritis Rheum? Late-Breaking Abstract L7 23. Emery P, Hamoudeh M, FitzGerald OM, Combe B, Gaylord S, Williams T, Bukowski J, Pedersen R, Koenig AS, Vlahos B. Induction of Remission in Patients with up to 12 Months of Moderate-to- Severe Rheumatoid Arthritis Symptoms Treated with Etanercept Plus Methotrexate Over 52 Weeks. Arthritis Rheum 2012;64(10):S Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

19 Cilt 3, Sayı 1 BioExPERT Prof. Dr. Emire Seyahi B Hücresini Hedef Alan Tedaviler Bu bölümde, romatoid artritte (RA) CD-20 inhibisyonu ile ilgili bildirilere yer verilmiştir. RITUXIMAB a) Gerçek hayat etkinlik, güvenlilik verileri Anti-TNF dirençli RA hastaların tedavisinde RTX oldukça yaygın kullanım alanı bulmaya başlamıştır ACR bildirileri arasında birçok merkezin kendi RTX tecrübelerini bildirdiği dikkat çekmektedir (1-4). Gerçek hayat başlığı altında bu bildiriler özetlenmiştir. Bildirilerin ilk 2 si Romanya dan gelmektedir (1-2). İlkinde RTX etkinliği (1), ikincisinde ise maliyet-etkinlik verileri (2) sunulmuştur. Romanya da ulusal sağlık sigorta sistemine (National Health Insurance House NHIH-) kayıtlı 1126 hasta arasından Ekim 2011 itibarıyla RTX kullanan 400 hastanın verileri incelenmiştir. Bu hastaların tedaviye yanıtları RA ölçüm parametreleri kullanılarak değerlendirilmiştir (1-2). RTX standart olarak 24 haftada bir 2 g uygulanmıştır. Veriler arası retrospektif dosya verilerine dayanmaktadır. Araştırmacılar, çalışma hastalarının genel RA popülasyonunu temsil ettiğini ifade etmektedirler (1). Bütün hastalar RTX öncesinde ortalama 2.5 yıl süreyle anti-tnf almışlar. İki yüz sekiz hasta tek anti-tnf sonrası, 192 hasta ise 2 veya daha fazla farklı anti-tnf ilacı kullandıktan sonra RTX almışlar. Her RTX tedavisinden önce, DAS28 ve EULAR yanıtları değerlendirilmiş. Çalışmanın analizleri yapıldığı sırada 335 hasta 3. kursu, 211 hasta ise 4. kursu tamamlamış. Tablo 1 de tedavi yanıtları ve remisyon oranları görülmektedir. Dört yüz hastanın ortalama DAS28 skoru başlangıçta 6.7 iken, 2. kurs öncesi 4.5, 3. kurs öncesi ise 3.41, 4. kurs öncesi 3.0, ve 5. kurs öncesi 2.6 ya düşmüş. Tablodaki sonuçlara göre RTX in DAS28 yanıtlarında sabit ve kalıcı bir düşüşe sebep olduğu gözlenmektedir. Her RTX dozuyla kümülatif olarak remisyona giren hasta sayısı ve paralel olarak, EULAR iyi yanıt oranı da artmaktadır. İkinci çalışmada (2) araştırmacılar aynı kohortta klinik bulgular ile birlikte maliyeti de değerlendirmişler. Bunu yaparken tek anti-tnf den sonra RTX a geçenler (grup 1) ile birden çok anti- TNF den sonra geçenler (grup 2) karşılaştırılmış. Maliyet-etkinlik hesapları düşük hastalık aktivitesine ya da remisyona ulaşmak için ortalama harcanan para, DAS28 de 1 puan düşmek için gerekli para ve hedefe ulaşmak için geçen süre olarak tasarlanmış. 2. RTX kursu sonrasında grup 1 %51, grup 2 ise %23 oranında düşük aktivite veya remisyon hedefine ulaşmış. Aynı hedefe 4. RTX kursu sonrasında grup 1 in %91 i, grup 2 nin ise %81 i ulaşmış. Bu aşamada hedefe ulaşırken, NHIH bütçesi tarafından yapılan harcamaların %38 i grup 1, %62 si grup 2 tarafından yapılmış. DAS 28 de 1 puan düşmek için grup 2 hastaları 1 e göre %58 daha fazla harcamışlar. Sonuçta, araştırıcılar bir anti-tnf sonrası RTX tedavisine geçmenin, birden fazla anti-tnf kullanımından sonrasına göre daha erken ve daha iyi bir EULAR cevabına ulaş Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 13

20 BioExPERT Cilt 3, Sayı 1 tırdığını gösteriyor. Maliyet etkinlik hesapları da paralel olarak bir anti-tnf ilacı kullanıp RTX e geçmenin birden çok kullananlara kıyasla daha düşük maliyet sebep olduğunu gösteriyor. Benzer şekilde Kuzey Amerika Romatoloji araştırmacıları kayıtlarındaki (Consortium of Rheumatology Researchers of North America CORRONA-) RTX verisi de ACR 2012 de sunuldu (3). Bu çalışmada Şubat 2006 Mayıs 2011 arası RTX kullanan ve başlangıç ve 12 ay sonrası klinik hastalık aktivite indeks (KHAI) verileri mevcut olan hastaların kayıtları incelenmiş. Altı yüz on beş hastaya RTX başlanmış. Bu hastalar RTX a kadar ortalama 2.3 tane non-biyolojik ve 2.2 tane de biyolojik ilaç kullanmışlar. RTX öncesi kullanılan biyolojik ajan en çok etkisizlik (%65) nedeniyle kesilmiş. Bu 615 hastanın 265 i çalışma kriterlerini doldurmuş (%80 i kadın, medyan yaş 57 yıl; medyan hastalık süresi 13 yıl). Ortalama %43 hasta RTX öncesinde tek anti-tnf, %57 si 2 anti- TNF kullanmış. Aşağı yukarı %77 hasta RTX ile beraber DMARD almış, %42 si ise beraberinde steroid kullanmış. Başlangıç KHAI bütün hastalarda -8.1 (%95 GA: ) olarak saptanmış. Tek ya da 2 anti-tnf kullanan hastalar arasında etkinlik açısından bir fark gösterilmemiş. Aktif hastalığı olanlar arasında başlangıçta orta/yüksek hastalık aktivitesine (KHAI >10) sahip olanların %8 i remisyona girmiş, %29 u ise düşük aktiviteli hastalar haline gelmiş. Bu hastalarda KHAI de ortalama azalma (%95 GA: ) olarak bulunmuş ve gruplar arasında fark saptanmamış. Ancak tek anti-tnf kullanan hastalar, 2 kullananlara göre daha fazla oranda remisyona girmiş ya da düşük klinik aktiviteye ulaşmış (OR: 0.40 [%95 GA: ]). On ikinci ayın sonunda RTX ile beraber steroid alan hastaların %43 ü steroid dozunu azaltmış, %26 sı aynı dozda kalmış. RTX in tüm kardiyovasküler hastalık, ciddi enfeksiyon ve malinite için OR değerleri (100 hasta yılı için) ise sırasıyla 1.9 (%95 CI: ), 1.6 (%95 GA: ) ve 1.5 (%95 GA: ) olarak hesaplanmış. Sonuçta günlük hayat pratiğinde RTX anti-tnf ye dirençli hastalarda etkili bir ilaç gibi durmaktadır. Güvenlik profili de diğer biyolojik ajanlara benzer şekildedir. Tek anti-tnf kullananlarda hastalık daha çabuk kontrol altına alınmakla beraber birden fazla anti-tnf kullanan ağır hastaların verdiği yanıt da oldukça iyidir. Kanada da tek bir merkezde Keystone ve ark. yaptığı retrospektif bir çalışmada ise RTX ve abatacept (ABA) kafa kafaya karşılaştırılmış (4). Günlük hayat pratiğinden yola çıkarak TNF inhibitörlerine dirençli RA lı hastalarda RTX veya ABA etkinliği karşılaştırmalı olarak değerlendirilmiş. Çalışmaya en az bir anti-tnf ajanına karşı direnç gösteren hastalar alınmış ve Kaplan-Meier ile ilaç hayatta kalım dağılımlarına hesaplanmış. Çalışmaya 61 hasta (RTX: 37, ABA: 24) katılmış. RTX grubunda 10 hasta önceden ABA ile tedavi edildiği için dışlanmış. RTX başlanan hastaların daha yüksek hastalık aktivitesine sahip oldukları (ort. KHAI RTX: 32.5 vs ABA 26.9) ve daha fazla anti-tnf (1.8 vs 1.7) veya ABA (2.1 vs 1.7) ile tedavi edildikleri dikkat çekmiş. Hayatta kalım oranları RTX kolunda biraz daha uzun hesaplanmış (Tablo 2) ancak eğrilerin hemen hemen benzer olduğu gözlenmiş (p=0.658). ABA dirençli RTX alan hastalar, hiç ABA kullanmayanlara göre daha kısa süre RTX da kalmışlar (p=0.015). 1 veya 3 TNF inhibitörüne dirençli hastalar değerlendirildiğinde yine RTX grubunun daha iyi olduğu ortaya çıkmış. Ayrıca tamamen farklı bir kohortta, tek anti-tnf dirençli 88 hastanın 2. anti-tnf ajanında kalma süresi, çalışmadaki RTX veya ABA süresinden daha kısa bulunmuş. Kanada da yapılan çalışmaya göre günlük hayatta RTX da kalma süresi, anti-tnf veya ABA nınkinden daha uzun gözükmektedir. b) Kanserli hastalarda RTX kullanımı 2012 ACR da RTX yan etkileri kapsamında oldukça merak edilen bir çalışmanın sonuçları da açıklandı. Fransız araştırmacılar kanser öyküsü Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.