ISSN: Cilt: 1, Sayı: 3, ACR 2009 dan Seçilmiş Çalışmalar

Transkript

1 ISSN: Cilt: 1, Sayı: 3, 2011 B i o E x P E R T

2 Etanercept_C1S3_Giris_1 2/24/11 1:31 AM Page 1 Yazarlar Prof. Dr. Ahmet Gül İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, İstanbul Prof. Dr. Ender Terzioğlu Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, Antalya Prof. Dr. İhsan Ertenli Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, Ankara Prof. Dr. Nurullah Akkoç Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İmmünoloji-Romatoloji Bilim Dalı, İzmir Prof. Dr. Vedat Hamuryudan İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, İstanbul Yıl: 1 Sayı: 3 Sayfa: 1-28 ISSN: YEREL SÜRELİ Sigma Publishing Danışmanlık ve Organizasyon Dış Tic. Ltd. Şti. adına; İmtiyaz Sahibi Gönül Simpson Yayın Danışmanı İlkay Marangoz Yayına Hazırlayan Pelin Bayrak Editör Prof. Dr. Nurullah Akkoç Yazarlar Prof. Dr. Ahmet Gül Prof. Dr. Ender Terzioğlu Prof. Dr. İhsan Ertenli Prof. Dr. Nurullah Akkoç Prof. Dr. Vedat Hamuryudan Has Matbaacılık San. Tic. Ltd. Şti. Tel : Yazı İşleri Müdürü (Sorumlu) Gönül Simpson İdare Yeri ve Yazışma Adresi Sigma Publishing Danışmanlık ve Organizasyon Dış Tic. Ltd. Şti. Akatlar Mah. Cebeci Cad. No: 67 Etiler / İstanbul Tel : Faks : info@sigmapublishing.com

3 Etanercept_C1S3_Giris_1 2/24/11 1:31 AM Page 2 İçindekiler Prof. Dr. Ahmet Gül y Etanercept (ETN) artı metotreksat (MTX) kombinasyon tedavisi MTX tedavisine rağmen aktif romatoid artritli hastalarda bile ETN monoterapisinden daha iyi klinik ve radyografik sonuçlar sağladı: JESMR çalışmasının 52. hafta sonuçları y Erken aktif romatoid artritte etanercept ve metotreksatla, kombinasyon ya da monoterapi olarak sağlanan klinik remisyonun sürdürülebilirliği y Romatoid artritli hastalarda bir yıl etanercept tedavisinin lipid profili üzerine yararlı etkisi: ETRA çalışması y LB6 MTX e yetersiz yanıtlı erken RA da, tedaviye anti-tnf eklenmesi 24 ay içerisinde konvansiyonel DMARD eklenmesinden daha az radyolojik progresyona neden olur: SWEFOT çalışmasından sonuçlar y Erken RA da, MTX tedavisine konvansiyonel DMARD veya anti-tnf eklenmesinin 12 aydan 24 aya izlemde stabil yararlı etkileri: SWEFOT klinik araştırmasının 2 yıl sonuçları y RA hastalarında erken kombinasyon tedavisi iş kapasitesini düzeltir: SWEFOT klinik araştırmasından sonuçlar y Romatoid atrit (RA) hastalarında yedi yıllık infliksimab (IFX) takibi: kayıplar, güvenlilik ve etkinlik y Romatoid artritli hastalarda düşük hastalık aktivitesine ulaştıktan sonra infliksimab tedavisinin kesilmesi: RRR (RA da remikad ile remisyon indüksiyonu) çalışmasının ara raporu Prof. Dr. İhsan Ertenli y Romatoid artritli hastalarda ritüksimab ile tedavi tekrarında (TT) hedefe doğru tedavi yaklaşımı gerektiğinde tedaviden (PRN) daha iyi sonuç veriyor y Ritüksimab ve metotreksat (MTX) kombinasyonu MTX naiv erken aktif RA lı hastalarda eklem hasarını engeller ve klinik sonuçları anlamlı şekilde iyileştirir: randomize aktif karşılaştırmalı plasebo kontrollü çalışma (IMAGE) y Aktif RA lı hastalarda MTX ve bir TNF inhibitörü ile RTX kombinasyonunun güvenliliği y Abatasept + metotreksat ile tedavi edilen erken romatoid artritli (RA) hastalarda yalnız metotreksat alan hastalara göre azalmış radyografik progresyon: 24. ay sonuçları y Ritüksimab, metotreksat naiv erken romatoid artritli hastalarda fiziksel fonksiyonu ve yaşam kalitesini düzeltiyor (IMAGE çalışması) y Etanercept tedavisinin psöriyazisli ve psöriyatik artritli hastalardaki deri, eklem ve entesit semptomları üzerindeki yararları: PRESTA çalışması y Psöriyatik artritte abatasept: bir Faz II çalışmanın sonuçları y MTX ile tedavi edilen erken RA lı hastalarda tek başına MTX alan hastalara göre semptom, bulgu ve fiziksel fonksiyonda başlangıçta görülen iyileşmenin zaman içinde aynen veya artarak sürme ihtimali daha yüksektir Prof. Dr. Nurullah Akkoç y TEAR: Erken agresif RA nın tedavisi; hemen başlanan üçlü DMARD tedavisi vs MTX + ETN tedavisinin başlangıçtaki MTX monoterapisinden basamaklı kombinasyon tedavisine geçişin karşılaştırıldığı 2 yıllık randomize, çift kör çalışma y Romatoid artritteki halsizliğin tedavisinde biyolojik tedavilerin geleneksel DMARD larla etkinliğinin karşılaştırıması klinik çalışmaların sistematik olarak gözden geçirilmesi y Yeni başlangıçlı romatoid artritte ilaçsız remisyonun sona ermesinden sonra tedavinin tekrar başlanarak remisyonun tekrar sağlanması

4 Etanercept_C1S3_Giris_1 2/24/11 1:31 AM Page 3 İçindekiler (devam) y Çift kör plasebo + MTX tedavisini aldıktan sonra açık etiketli sertolizumab pegol + MTX tedavisi alan romatoid artrit (RA) hastalarında 2. yılın sonuna kadar gözlenen giderek artan etkinlik y Aktif romatoid artritte (RA) sertolizumab pegolün (CZP) güvenlilik güncellemesi y Romatoid artrit tedavisinde metotreksata eklenmiş sertolizumab pegolün etkinliğinin 2 yıl boyunca devamı Prof. Dr. Vedat Hamuryudan y Daha önce anti-tnfa ajanlarla tedavi edilmiş romatoid artritli hastalarda golimumab (GO-AFTER): 52. hafta sonuçları y Romatoid arritte golimumab: GO-FORWARD 52. hafta sonuçları y Golimumab ve romatoid artritte radyografik progresyon: GO-BEFORE ve GO-FORWARD çalışmalarının sonuçları y Yeni bir insan anti-tnf antikoru olan ve 4 haftada bir subkutan olarak verilen golimumabın psöriyatik artritli hastalardaki etkinliği: randomize ve plasebo kontrollü GO-REVEAL çalışmasının 104. haftadaki etkinlik ve güvenlilik sonuçları y Golimumab psöriyatik artritli hastalarda radyografik hasarın ilerlemesini engelliyor; GO-REVEAL çalışmasının 52. hafta sonuçları y Romatoid artritli hastalarda adalimumab, etanercept ve infliksimab ile 4. yılda ilaçta sağkalım. DANBIO kayıt sisteminden yapılan gözlemsel bir çalışma y Romatoid artritli hastalarda hastalığı modifiye eden anti-romatizmal ve biyolojik ilaçların güvenlilik profili: RADIUS kayıt sisteminden elde edilen gözlemler y Romatoid artritli (RA) hastalarda anti-tnf tedavinin melanom dışı deri kanserlerinin (NMSCK) sıklığına etkisi: BSR biyolojik kayıt sisteminden (BSRBR) elde edilen sonuçlar Prof. Dr. Ender Terzioğlu y Romatoid artritin (RA) oral Syk kinaz inhibitorü ile tedavisi; kronik metotreksat tedavisi alan aktif RA lı hastalarda 6 aylık randomize plasebo kontrollü faz 2b çalışması y Oral JAK inhibitör CP-690,550 nin (CP) aktif romatoid artriti olan hastalarda, ağrı, fiziksel fonksiyonlar (FF), halsizlik ve sağlıkla ilişkili yasam kalitesi (HRQoL) üzerine olan etkisi y Aktif romatoid artriti (RA) olan hastalarda 24 hafta boyunca metotreksat (MTX) ile kombine oral kullanılan JAK inhibitör CP-690,550 (CP) tedavisinin güvenlilik ve etkinliği y LITHE: Tokilizumab romatoid artritli (RA) hastalarda 2 yıl sonunda gittikçe artan bir klinik etkinlik gösterirken radyolojik progresyonu inhibe eder ve fiziksel fonksiyonda iyileşme sağlar y Tokilizumab ile beraber metotreksat alan hastalarda karaciğer enzim seviyeleri: LITHE çalışmasından 1 yıllık sonuçlar y DMARD ve TNF inhibitörleri ile yapılan tedavilere yetersiz cevap verdikten sonra tokilizumab ve DMARD ile tedavi edilen romatoid artritli hastalarda tedaviye 12 haftadan sonra devam etmenin faydası y TAMARA çalışmasının ara sonuçları Aktif romatoid artriti olan hastalarda interlökin-6 (IL-6) reseptör antagonisti tokilizumabın 4 ve 24. haftadaki etkinlik ve güvenliliği Sigma Publishing Danışmanlık & Organizasyon Dış Tic. Ltd. Şti. Akatlar Mah. Cebeci Cad. No: 67 Etiler / İstanbul Tel: Faks: info@sigmapublishing.com

5 Etanercept_C1S3_Giris_1 2/24/11 1:31 AM Page 4 Önsöz Amerikan Romatoloji Cemiyeti (ACR) ve Avrupa Romatoloji Ligi (EULAR) toplantıları, romatizmal hastalıkların patogenez, tanı ve tedavisi konusunda son gelişmelerin gözden geçirildiği ve romatoloji alanında önemli çalışmaların sonuçlarının çoğunlukla ilk olarak duyurulduğu önemli platformlardır. Bu toplantılarda sunulan, biyolojik ilaçlarla ve yeni terapötik ajanlar ile yapılan son klinik çalışmaları gözden geçirmenin yararlı olacağını düşünerek 2009 yılında Ekim tarihleri arasında Philadelphia da yapılan ACR toplantısında bildirilen bu kapsamdaki çalışmaları BioExpert in üçüncü sayısında özetledik. Philadelphia da yapılan 73. ACR toplantısında, biyolojik ilaç grupları arasında en geniş grubu oluşturan TNF inhibitörleri ile farklı romatizmal hastalıklarda yapılan yeni klinik çalışmaların yanısıra, eski çalışmaların açık etiketli uzatmaları ve kayıt sistemlerine dayanan veriler sunulmuş ve ayrıca B hücresi, T hücresi ve IL-6 ve diğer sitokinleri hedefleyen yeni ilaç çalışmalarının sonuçları da ilgi ile izlenmiştir. Aynı toplantıda sunulan Jak ve Syk kinaz gibi enzimleri inhibe eden protein kinaz inhibitörleri ile yapılan sınırlı sayıdaki çalışmaların sonuçları oral yoldan kullanılan küçük moleküller ile biyolojik ilaçlardan sonra romatoid artrit tedavisinde yeni bir terapötik sınıfın doğmakta olduğunu düşündürmüştür. Bu çerçevede 2009 yılındaki ACR toplantısında bildirilen anti-tnf ajanlarla ilgili çalışmalar büyük ölçüde Dr. Vedat Hamuryudan, Dr. Ahmet Gül ve Dr. Nurullah Akkoç tarafından; B hücresi ve T hücresi hedefli tedaviler Dr. İhsan Ertenli tarafından, IL-6 ve protein kinaz inhibitörleri ise Dr. Ender Terzioğlu tarafından gözden geçirilerek özetlenmiştir. Prof. Dr. Nurullah Akkoç Ocak, 2011

6 Etanercept_C1S3_Son_Milnasipran 2/24/11 1:32 AM Page 1 Prof. Dr. Ahmet Gül Etanercept (ETN) artı metotreksat (MTX) kombinasyon tedavisi MTX tedavisine rağmen aktif romatoid artritli hastalarda bile ETN monoterapisinden daha iyi klinik ve radyografik sonuçlar sağladı: JESMR çalışmasının 52. hafta sonuçları Hideto Kameda, Katsuaki Kanbe, Eri Sato, Yukitaka Ueki, Kazuyoshi Saito, Shouhei Nagaoka, Toshihiko Hidaka, Tatsuya Atsumi, Michishi Tsukano, Tsuyoshi Kasama, Shunichi Shiozawa, Yoshiya Tanaka, Hisashi Yamanaka, Tsutomu Takeuchi ve JBASIC çalışma grubu Metotreksat (MTX) tedavisine yeterli yanıt alınamayan romatoid artrit (RA) hastalarında, TNF antagonisti tedavisine başlanırken, biyolojik ajanlarla birlikte MTX tedavisine devam etmenin, onu kesmeye üstün olup olmadığı uzun süreli bir takip çalışması ile aydınlatılmamıştır. Japonya da yürütülen JESMR çalışması ile MTX tedavisine rağmen aktif RA sı olan hastalarda anti-tnf tedavi (etanercept, ETN) başlanırken, MTX e devam etmenin ve etmemenin iki yıl boyunca etkinlik ve güvenliliği karşılaştırılarak bu sorunun cevabı araştırılmıştır. Bu çalışmada 52. hafta sonuçları sunulmaktadır. JESMP çalışmasına MTX tedavisine rağmen aktif RA sı olan 151 hasta alınmış ve hastalar ETN 25 mg haftada iki kez ve 6 8 mg/hafta MTX (E + M grubu) grubu ile tek başına ETN (E grubu) grubu olacak şekilde iki kola randomize edilmiştir. Bu çalışmada, 52. haftada van der Heijde-modifiye Sharp skoru kullanarak radyografik progresyonun değerlendirmesi de amaçlanmıştır. Birinci yılın sonunda MTX tedavisine devam eden grupta (E + M) ACR20, 50 ve 70 yanıtları, tek başına anti-tnf alan gruptan (E) anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur [E + M grubunda sırasıyla %86,3, %76,7 ve %50,7 iken, E grubunda sırasıyla %63,8 (p 0,003), %43.5 (p 0,0001) ve %29,0 (p 0,01)]. Fonksiyonel durumu yansıtan ortalama Sağlık Değerlendirme Anketi (HAQ) skorları da E + M grubunda başlangıçtaki 1,2 değerinden 52. hafta sonunda 0,6 ya düşmüştür. Oysa tek başına anti-tnf alan (E) grupta 52. hafta HAQ skoru (0,9) anlamlı olarak daha yüksek kalmıştır (p 0,03). Radyografik kötüleşmeyi gösteren ortalama erozyon progresyon skoru E + M grubunda 24 ve 52. haftalarda negatif değerlerde kalmıştır ve birinci yılın sonundaki karşılaştırmada, E grubuna karşı anlamlı olarak üstün olduğu saptanmıştır (sırasıyla, 0,2 ye karşılık 1,8, p 0,02). Toplam radyografik skorda ortalama progresyon E + M grubunda E grubuna oranla daha küçük bulunsa da, aradaki fark istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır (0,8 ye karşılık 3,6, p 0,06). Değerlendirmede gözlem süresinin ikinci yarısındaki (24 ve 52. haftalar arası) radyografik progresyon analiz edildiğinde, E + M ve E grupları arasındaki farkın anlamlı olduğu görülmüştür (sırasıyla, 0,3 ye karşılık 2,5, p 0,03). Bu sonuçlar, MTX tedavisine yanıtsız olduğu için anti-tnf tedavisi başlanması planlanan hastalarda, anti-tnf ile birlikte MTX tedavisini kesmeden devam etmenin tek başına anti-tnf kullanmaktan üstün olduğunu göstermektedir. Bugüne kadar yapılan çalışmaların verileri ETN tedavisinin MTX ile birlikte kullanıldığında daha etkin olduğunu ortaya koymaktadır. Tek başına MTX tedavisine yanıtsız olmak, ETN + MTX kombinasyonu için bir engel olarak görülmemelidir. Şekil 1. ACR-N Kümülatif Olasılık ETN ETN+MTX Hideto Kameda et al. Etanercept (ETN) plus methotrexate (MTX) combination therapy resulted in better clinical and radiographic outcomes than ETN monotherapy even in patients with active rheumatoid arthritis despite MTX treatment: 52-week results from the JESMR study Erken aktif romatoid artritte etanercept ve metotreksatla, kombinasyon ya da monoterapi olarak sağlanan klinik remisyonun sürdürülebilirliği Paul Emery, Patrick Durez, T.K. Kvien, Nicholas Manolios, Ronald Pedersen, Debbie H. Robertson, Joanne Foehl, Andrew S. Koenig ve Bruce Freundlich Erken romatoid artritli hastalarda etkin bir tedavi sonucu elde edilen klinik remisyonun sürdürülebilir olup olmaması oldukça önemlidir. Bu araştırmada, COMET çalışmasına katılan aktif erken RA hastalarda yapılan alt grup analizi ile etanercept (ETN) + metotreksat (MTX), ETN monoterapisi veya MTX monoterapisi ile 24. haftada klinik remisyon sağlanan hastalarda, remisyon bulgularının haftalar arasında devamlılığı araştırılmıştır. COMET çalışması çift kör, randomize bir araştırma olup, iki 12 aylık dönemden oluşmuştur. Bu çalışmaya 2011 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 1

7 Etanercept_C1S3_Son_Milnasipran 2/24/11 1:32 AM Page 2 erken (hastalık süresi 2 yıl), daha önce MTX almamış ve aktif (DAS28 3,2, ESH 28 mm/sa ya da CRP 20 mg/l) RA hastaları alınmıştır. Çalışmanın birinci yılında, gönüllüler anti-tnf+mtx kombinasyon tedavisi ya da MTX monoterapisi almıştır. MTX dozu 4. haftadan başlayarak 8. haftada en fazla 20 mg/hafta olacak şekilde titre edilmiştir. Çalışmanın ikinci yılında ise, kombinasyon grubunun bir kısmı MTX almayı bırakmış ve MTX monoterapi grubunun bir kısmına da ETN eklenmiştir. Bu araştırmada hastalarda önce 24. haftada remisyon (DAS28 2,6) sağlanıp sağlanmadığına bakılmıştır. Ardından, klinik remisyon yanıtı gözlenen hastaların 52. ve 104. haftalarda remisyon halini sürdürüp sürdürmedikleri (çalışmayı tamamlayanların analizi ile) incelenmiştir. Ayrıca, nonresponder imputation (NRI) yöntemiyle 24. haftayı tamamlayan hastalardan, 52. ve 104. haftalarda sürdürülen remisyon oranlarının değerlendirmesi yapılmıştır. Çalışma grubunu oluşturan 542 gönüllüden, 446 sı 24. haftada remisyon için değerlendirilebilmiştir. Çalışmanın 104. haftasını ise 348 hasta tamamlamıştır. Klinik remisyon kriterleri 24. haftada hastaların %37 sinde saptanmıştır. Bu hastaların (n 165), %68 inde 52. haftada, %55 inde ise 104. haftada remisyon bulgularının devam ettiği görülmüştür. NRI analizi ile 52 ve 104. hafta sonuçları da benzer bulunmuştur. Sürdürülebilir remisyon oranları en az 1 yıl kombinasyon tedavisi alan hastalarda, 2 yıl boyunca MTX monoterapisi alanlardan daha yüksek bulunmuştur. Sonuç olarak COMET çalışmasının alt grup analizi ile iki yıldan az hastalık süresi olan aktif RA hastası grubunda, 24. haftada elde edilen remisyonun 52 ve 104. haftalarda da devamlılık gösterebileceği görülmüştür. Bu bulguların fonksiyonel ve radyolojik verilerle desteklenmesi çok yararlı olacaktır. Erken RA hastalarında, etkin bir tedavi ile remisyonun sağlanması ve bu sayede eklem fonksiyonlarının korunması, en azından hastaların bir kısmında ulaşılabilir bir hedef olarak gözükmektedir. Bu amaçla, remisyonu hedefleyecek şekilde hastalık aktivitesinin yakından izlenmesi ve uygun aralıklarla tedavi düzenlemelerinin yapılması gereklidir. Tab lo 1. Yirmi dördüncü haftada yanıtlı olan hastalarda çalışmayı tamamlayan hastalara göre 104. haftaya sürdürülen remisyon analizi Tedavi gruplarına göre gönüllüler, n (%) ETN + MTX/ETN + MTX ETN + MTX/ETN MTX/ETN + MTX MTX/MTX 24. hafta 52/113 (%46) 54/122 (%44) 29/107 (%27) 30/104 (%29) 52. hafta 37/48 (%77) 41/48 (%85) 20/26 (%77) 14/27 (%52) 104. hafta 32/46 (%70) 32/41 (%78) 17/22 (%77) 9/23 (%39) Paul Emery et al. Sustainability of clinical remission with etanercept and methotrexate, in combination or as monotherapy, in early active rheumatoid arthritis Romatoid artritli hastalarda bir yıl etanercept tedavisinin lipid profili üzerine yararlı etkisi: ETRA çalışması Anna Jamnitski, Ingrid M. Visman, Mike J.L. Peters, Ben A.C. Dijkmans, Alexandre E. Voskuyl ve Michael T. Nurmohamed Aktif romatoid artritli (RA) hastaların lipid profillerinin ateroskleroz riskini artırdığı düşünülmektedir. RA hastalarında total kolesterol/hdl-kolesterol oranı ile Apo B/Apo A-I oranının yüksek olduğu bildirilmiştir. Lipid profili üzerine sistemik inflamatuvar yanıtın olumsuz etki yaptığı ve hastalık aktivitesinin anti-tnf ajanlar gibi ilaçlar ile kontrol altına alınmasının lipidler üzerine olumlu etki yapabileceği düşünülebilir. ETRA çalışması bu sorunun yanıtlarını araştırmaya yönelik olarak, uzun süreli etanercept tedavisi alan RA hastalarında lipid profili değişikliklerini incelemek amacıyla yapılmıştır. Aktif RA sı olan (DAS28 3,2) ve yeni etanercept başlanan 292 ardışık hasta gözlemsel bir kohorta dahil edilerek 2004 ve 2008 yılları arasında izlenmiştir. Klinik aktivite ve tedavi yanıtlarının 3 aylık aralıklarla değerlendirilmesinin yanı sıra, başlangıç, 16. hafta ve 52. hafta tokluk lipid ölçümleri yapılmıştır. Çalışmaya giren hastaların klinik aktivitelerinin bir yıllık tedavi ile anlamlı olarak düzeldiği görülmüştür (DAS28 skoru bir yıllık tedavi sonunda 5,2 den 3,1 e gerilemiştir). Hastaların %84 ü EULAR kriterlerine göre iyi veya orta derecede yanıt vermiştir. Klinik yanıta paralel olarak lipid profilinde de değişiklikler saptanmıştır (Tablo 2). Bir yıl anti-tnf tedavisi ile Apo A-I anlamlı olarak artmış, Apo B/Apo A-I oranı da anlamlı olarak düşmüştür. Lipid değişiklikleri EULAR yanıtlarına göre katmanlandığında, tedaviye yanıtsız hastalarda aterojenik indeksin arttığı dikkat çekmiştir (p 0,027). EULAR kriterlerine göre yanıt veren hastalarda Apo A-I artışı (p 0,001) ve Apo B/Apo A-I oranında düşme (p 0,000) diğer hastalara göre daha anlamlı bulunmuştur. Sonuç olarak, etanercept tedavisi Apo B/Apo A-I oranında anlamlı bir düzelme sağlamıştır. RA tedavisine klinik yanıtla birlikte değişen lipid profilinin kardiyovasküler risk üzerine olumlu etki yapması beklenebilir. RA hastalarında artmış kardiyovasküler morbidite ve mortaliteye katkıda bulunan faktörlerin iyi tanımlanmasına ihtiyaç vardır. RA aktivitesinin daha iyi kontrol edilmesinin bu risk faktörleri üzerine olumlu etkisinin olması beklenebilir Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

8 Etanercept_C1S3_Son_Milnasipran 2/24/11 1:32 AM Page 3 Tab lo 2. Bir yıl tedavi sırasında lipid profili Başlangıç 16 hafta P değeri 52 hafta P değeri DAS28 5,21 ± 1,3 3,54 ± 1,5 0,000 3,11 ± 1,3 0,000 ESH 23 (12 40) 14 (6 26) 0, (6 26) 0,000 CRP 8 (3 21) 3 (1 8) 0,000 3 (1 7) 0,000 Total kolesterol 5,22 ± 1 5,24 ± 1,0 0,492 5,22 ± 0,9 0,777 Trigliserid 1.20 (0,9 1.7) 1,27 (0,9 1,9) 0,177 1,26 (0,9 1,9) 0,000 HDL-kolesterol 1,57 ± 0,5 1,56 ± 0,4 0,137 1,49 ± 0,4 0,166 Total kol / HDL kol 3,66 ± 1,0 3,66 ± 0,9 0,135 3,73 ± 0,9 0,294 LDL-kolesterol 3,06 ± 0,9 2,99 ± 0,8 0,178 3,03 ± 0,8 0,889 Aterojenik indeks 3,65 ± 1,2 3,56 ± 1,1 0,245 3,72 ± 1,1 0,174 Apo A-I 1,53 ± 0,3 1,57 ± 0,3 0,927 1,57 ± 0,3 0,000 Apo B 0,90 ± 0,2 0,85 ± 0,2 0,818 0,88 ± 0,2 0,709 Apo B/Apo A-I oranı 0,61 ± 0,2 0,56 ± 0,2 0,841 0,58 ± 0,2 0,002 *Ortalama değerler ± SS, ortanca ve çeyrekler arası sınırlar gösterilmiştir. Anna Jamnitski et al. Beneficial effect of one year etanercept treatment on lipid profile in patients with rheumatoid arthritis: ETRA study LB6 MTX e yetersiz yanıtlı erken RA da, tedaviye anti-tnf eklenmesi 24 ay içerisinde konvansiyonel DMARD eklenmesinden daha az radyolojik progresyona neden olur: SWEFOT çalışmasından sonuçlar Ronald F. van Vollenhoven, Kristina Albertsson, Kristina Forslind, P. Geborek, Sofia Ernestam, Ingemar F. Petersson, Johan Bratt ve SWEFOT çalışma grubu SWEFOT çalışmasının 12. aydaki değerlendirmesinde, metotreksat (MTX) tedavisine yanıt vermeyen erken (semptom süresi 1 yıl) romatoid artritli (RA) hastalara anti-tnf eklemenin, DMARD eklemekten daha üstün olduğu görülmüştür (Lancet 374:459;2009). van Vollenhoven ve ark. bu araştırmada, aynı çalışmanın 2. yılında iki tedavi stratejisinin radyolojik progresyon üzerine etkilerini karşılaştırmışlardır. Çalışmaya erken ve 3 4 ay MTX monoterapisine rağmen DAS28 3,2 yanıtına ulaşamayan RA lı hastalar alınmıştır. Randomizasyon sonrası bir grupta (A kolu, n 130) tedaviye 2000 mg/gün sülfasalazin (SSZ) ve 400 mg/gün hidroksiklorokin (HCQ), diğer grupta ise (B kolu, n 128) 3 mg/kg infliksimab (INF) eklenmiştir. Çalışmanın başlangıcında, 12. ve 24. aylarda çekilen radyografiler, tedavi kollarından habersiz iki okuyucu tarafından van der Heijde Sharp (SvdH) yöntemiyle skorlanmıştır. Analizler öncelikle tedavi amaçlı (intention-to-treat, ITT) yöntemle yapılmış, protokole uygun (PP) çalışmayı tamamlayanlar ayrıca analiz edilmiştir. ITT popülasyonunda, ilk yıl sonunda her iki grupta da başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı olan bir radyolojik progresyon gözlenmiştir. İkinci yıl sonunda tekrarlanan analizlerde, istatistiksel anlamlılığa ulaşan radyolojik progresyon sadece konvansiyonel tedavi grubunda görülmüştür. Konvansiyonel tedavi grubunda toplam SvdH skorlarında 12 ve 24. aylarda ortalama ± SEM (ortanca, IQR) artış miktarı 5,04 ± 10,64 (1, 0 7,5) ve 7,23 ± 12,72 (3, 0 14,25) iken, anti-tnf alan grupta artış 12 ayda 2,95 ± 6,07 (0, 0 5) ve 24 ayda 4,00 ± 10,05 (1, 0 6) olarak bulunmuştur. Başlangıç ile kıyaslandığında, ikinci yılın sonunda, iki grup arasındaki hem toplam SvdH skorunda (p 0,009) hem de erozyon (p 0,039) ve eklem aralığı (p 0,026) skorlarında anlamlı oranda fark saptanmıştır. Toplam SvdH skorundaki 12 ile 24. aylar arasındaki progresyon da anlamlı olarak farklı bulunmuştur (p 0,011). PP analizinde, anti-tnf alanlarda iki yılda progresyon minimal iken [0,10 ± 3,19 (0, IQR 0 1)], konvansiyonel tedavi grubunda 2,77 ± 7,76 (0, 0 3) olarak hesaplanmıştır. Sonuç olarak MTX monoterapisine yeterli yanıt alınamayan erken RA lı hastalarda, tedaviye INF eklenmesiyle, MTX + SSZ + HCQ kombinasyonuna oranla 24 ay sonunda daha iyi radyolojik sonuçlar sağladığı görülmüştür. RA hastalarında, inflamatuvar aktivitenin daha iyi kontrol edilmesinin radyolojik progresyon üzerine olumlu etkisinin olması beklenmektedir. Anti-TNF tedaviler ile etkin bir şekilde tedavi edilen hastalarda radyolojik progresyonun konvansiyonel tedavilere oranla azalması veya durması dikkat çekicidir. Ronald F. van Vollenhoven et al. In early RA with insufficient response to MTX, the addition of anti-tnf results in less radiological progression over 24 months than the addition of conventional DMARDs: results from the SWEFOT trial 2011 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 3

9 Etanercept_C1S3_Son_Milnasipran 2/24/11 1:32 AM Page 4 Erken RA da, MTX tedavisine konvansiyonel DMARD veya anti-tnf eklenmesinin 12 aydan 24 aya izlemde stabil yararlı etkileri: SWEFOT klinik araştırmasının 2 yıl sonuçları Ronald F. van Vollenhoven, Sofia Ernestam, P. Geborek, I. F. Petersson, Johan Bratt ve SWEFOT çalışma grubu Bu çalışmada, metotreksat (MTX) tedavisine yanıtsız erken romatoid artritli (RA) hastalarda iki farklı kombinasyon tedavi stratejisininin karşılaştırıldığı SWEFOT çalışmasının 12 ve 24. aydaki sonuçları analiz edilmiştir. SWEFOT açık, randomize, kontrollü bir klinik araştırmadır. Semptom süresi 1 yıl olan, erken RA lı 487 hastaya en fazla 20 mg/hafta olacak şekilde MTX verilmiştir. MTX tedavisini tolere edebilen ama tedavinin 3 4. ayında yeterli klinik yanıt alınamayan (DAS28 3,2) 258 hasta iki kola randomize edilmiştir. A koluna (n 130) 2000 mg/gün sulfasalazin (SSZ) ve 400 mg/gün hidroksiklorokin (HCQ) eklenirken, B koluna (n 128) 3 mg/kg infliksimab (INF) eklenmiştir. INF 0, 2, 6. haftalarda ve sonra her 8 haftada bir uygulanmıştır. Çalışma sırasında intolerans olduğunda DMARD dozları ayarlanabilmiştir. Elde edilen cevaba göre, doz değiştirilmeksizin INF infüzyon sıklığı gerektiğinde artırılmıştır. Her iki tedavi yaklaşımında da, intolerans nedeniyle bir kereye mahsus olmak üzere SSZ + HCQ tedavisinin siklosporin A (2,5 5,0 mg/kg günde iki kerede uygulanmak üzere) ile INF tedavisinin de haftada 50 mg etanercept ile değiştirilmesine izin verilmiştir. Çalışmanın 12. ayında randomize edilen tüm hastalarda yapılan tedavi amaçlı analiz (intention-to-treat, ITT) ile bakılan EULAR iyi yanıtının, B kolunda A kolundan üstün olduğu görülmüştür (%39 e karşı %25, p 0,02). İzlemin 24. ayında, etkinlik kaybı nedeniyle çalışmadan ayrılanlara bağlı olarak, A kolundaki hastaların (n 130) %57 sinin, B kolundaki hastaların (n 90) %70 inin protokole uygun tedavi aldığı görülmüştür (p 0,05). İkinci yıl sonunda A kolundaki hastaların %33 ünde ve B grubundaki hastaların %43 ünde EULAR iyi yanıtı elde edilmiştir. Aradaki fark anlamlılığa ulaşmamıştır. EULAR iyi/orta yanıt oranları ise A kolunda %44, B kolunda ise %55 olarak gözlenmiştir (p 0,08). İkinci yıldaki remisyon oranları iki grupta birbirine çok benzer bulunmuştur (A kolunda %31, B kolunda %34). İyi yanıt ve tatminkar hastalık durumu elde edilen hastaların yüzdeleri 12 ayla karşılaştırıldığında, 24. ayda ancak marjinal olarak biraz daha iyi çıkmıştır. Sonuç olarak, MTX tedavisine yanıtsız erken RA lılarda, tedaviye INF eklenmesi, SSZ + HCQ eklenmesine oranla 12 ayda anlamlı olarak daha iyi klinik sonuçlar sağlasa da, her iki tedavi uygulamasına devam etmenin 12. ay ile 24. ay arasında anlamlı bir ek yarar sağlamadığı görülmüştür. Etkin bir tedavi ile hastalarda olumlu yanıt sağlandıktan sonra da, aktivitenin düzenli aralıklarla izlenmesi ve gereğinde tedavi değişikliklerinin uygun zamanda yapılması uzun süreli fonksiyonların korunması açısından önem taşımaktadır. Ronald F. van Vollenhoven et al. In early RA, conventional DMARD or anti-tnf add-on to MTX provides stable benefits from 12 to 24 months of follow-up: 2-year results of the SWEFOT clinical trial RA hastalarında erken kombinasyon tedavisi iş kapasitesini düzeltir: SWEFOT klinik araştırmasından sonuçlar Sofia Ernestam, Johan Bratt, I. F. Petersson, Ronald F. Van Vollenhoven ve P. Geborek Romatoid artrit (RA) önemli oranda iş gücü kaybına neden olmaktadır. İsveç de tarihi kayıtlar, RA hastalarının yaklaşık %30 unun romatoloji uzmanına ilk müracaatları sırasında raporlu ya da malulen emekli oldukları ve tekrar çalışabilir hale gelemediklerini göstermektedir. Çok uluslu QUEST çalışmasında da benzer sonuçlar bildirilmiştir. SWEFOT çalışması gerçek hayata yakın gözlemleri içeren, açık, gözlemsel, randomize bir çalışmadır. Metotreksat (MTX) tedavisine yetersiz yanıt veren erken RA hastalarına iki farklı farmakolojik girişimin sonuçları incelenirken, çalışmanın bir parçası olarak hastalık nedeniyle alınan izinler gibi sağlık ekonomisi ölçütlerine de bakılmıştır. Bu sayede erken ve daha agresif farmakolojik tedavi yakalaşımın RA hastalarında çalışma kapasitesini düzeltip düzeltmediğini görmek amaçlanmıştır tarihleri arasında, 3 4 aylık MTX tedavisi ile DAS28 3,2 yanıtı elde edilemeyen 258 erken RA hastası açık, randomize ve kontrollü bir araştırmaya dahil edilmiştir. A koluna (n 130) sulfasalazin ve hidroksiklorokin (SSZ + HCQ) eklenirken, B koluna (n 128) infliksimab (INF) eklenmiştir. Çalışma kapasitesi olan hastalarda, tam gün ya da yarım gün hastalık izinleri 3 aylık dönemlerde toplam hastalık izin süresi olarak hesaplanmıştır. Her iki tedavi grubunda da, 3. aydaki randomizasyondan başlayarak, iki yıl içerisinde hastalık izinlerinde benzer ve istikrarlı bir düşüş gözlenmiştir (Şekil 2). Ortalama toplam hastalık izni (gün/3 ay), A ve B gruplarında sırasıyla başlangıçta 32,7 ve 38,6 günden, 2. yılda 16,6 ve 18,3 güne düşmüştür. Çalışma boyunca, iki yıl içerisine sadece bir hastanın malulen emekli olacak şekilde kötüleştiği bildirilmiştir. Sonuç olarak MTX a kısmi yanıtı olan erken RA hastalarının tedavilerine SSZ + HCQ veya INF eklenmesinin iş kapasitesini de iyileştirdiği görülmüş, ama hastalık izinleri yönünden iki grup arasında aşikar bir farklılık bulunmamıştır. RA da hastalık aktivitesinin etkin bir şekilde kontrol edilmesi fonksiyonların korunması ve işgücü kaybının Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

10 Etanercept_C1S3_Son_Milnasipran 2/24/11 1:32 AM Page 5 engellenmesi açısından oldukça önemlidir. Bu amaçla hastalık aktivitesinin sık aralıklarla kontrolü ve tedavinin aktiviteyi kontrol edecek şekilde yeniden düzenlenmesi gereklidir. Şekil Her 90 gün için toplam hastalık izni Günler (ortalama ve %95 GA) MTX+SSZ+AMA MTX+anti-TNF İzlem ila ila ila ila ila ila ila ila ila dönemi (günler) DMARD yok Metotreksat Çalışma ilacı (SSZ+AMA veya anti-tnf) Sofia Ernestam et al. Early combination therapy in RA patients improves work capacity; results from the SWEFOT clinical trial Romatoid atrit (RA) hastalarında yedi yıllık infliksimab (IFX) takibi: kayıplar, güvenlilik ve etkinlik Bert Vander Cruyssen, Patrick Durez, Rene Westhovens ve Filip De Keyser Bu çalışma intravenöz infliksimab (IFX) infüzyonlarıyla birlikte metotreksat (MTX) tedavisi alan aktif, refrakter ve erozif romatoid artritli (RA) hastaların yer aldığı bir Belçika genişletilmiş erişim programının sonuçlarına dayanmaktadır. Çalışmanın amacı 7 yıllık bir dönem içerisinde IFX tedavisine devam oranlarını ve tedavinin klinik etkinliğini değerlendirmektir. Belçika genişletilmiş erişim programına 2000 ve 2001 arasında, 511 hasta dahil olmuştur. Hastaların önemli bir kısmının hastalık süresi uzun olup (ortanca hastalık süresi 10 yıl), çok sayıda temel etkili (DMARD) ilaca (MTX dahil ortalama 3.9) yanıtsız oldukları görülmüştür. Hastalara IFX 0, 2, 6. haftalarda ve sonrasında her 8 haftada bir standart 3 mg/kg dozunda uygulanmıştır. Gerektiğinde 1 ek şişe (100 mg) doz artışı yapılmıştır. Yedi yıl sonra, rutin klinik takip dışında, tedaviyi yapan romatologlardan bu çalışma için özel hazırlanmış anketi doldurmaları istenmiştir, bununla IFX ile güncel tedavinin, hastalık aktivitesinin düzeyinin (DAS28) ve fonksiyonel maluliyetin (HAQ) değerlendirilmesi ve IFX kesilme nedenlerinin araştırılması hedeflenmiştir. Yedi yılın sonunda, 441 hastadan veri toplanabilmiştir: 4 hasta tedaviye başlamamıştı, 17 hasta ölmüş ve 49 hasta takipten çıkmıştı. Geri kalan 441 hastanın, 160 tanesinin 7. yılda hala IFX tedavisi almakta olduğu görülmüştür. En sık IFX kesilme nedenleri etkisizlik (n 104), istenmeyen etkiler (n 107) ve tedavinin elektif olarak değiştirilmesi (n 70) olarak saptanmıştır. Güvenlilik nedeniyle olan tedavi kesilmelerinin %50 si ilk 2 yıl içerisinde olmuştur. Bunun aksine, etkisizliğe bağlı tedavi kesilmesi ise, 7 yıl boyunca daha sabit bir kesilme oranı göstermiştir. Yedi yıldır IFX tedavisi alan hastalarda ortalama DAS değeri başlangıçta 5,7 den 4. yılda 3,0 e düştüğü ve 7. yıla kadar hep böyle düşük kaldığı görülmüştür. Ortalama HAQ 7. yılda 1,07 olarak bildirilmiştir. IFX alan hastaların %60,9 unda düşük hastalık aktivitesine (DAS28 3,2), %45,5 inde ise remisyona (DAS28 2,6) ulaşılmıştır. Bu Belçika çalışması, refrakter ve uzun süreli hastalığı olup IFX ve MTX kombinasyonu ile tedavi edilen RA hastalarından oluşan kohortta, 7 yıl sonra IFX almaya devam eden hastalarda, düşük DAS ve HAQ skorlarının korunmasıyla devamlılık gösteren bir klinik yararlanımın olduğu görülmüştür. Güvenlilikle ilgili sorunların IFX tedavisinin ilk 2 yılında daha yüksek oranda oluşması dikkat çekicidir ve bu çalışmanın verileri uzun süreli IFX tedavisinin güvenli olduğunu göstermektedir. Anti-TNF tedavisi ile ilgili güvenlilik sorunları erken dönemde (ilk 6 ay 2 yıl) çok daha sık görülmektedir ve bu dönemde hastaların dikkatle değerlendirilip takip edilmesi önem taşımaktadır. Tedaviye iyi yanıt veren hastaların önemli bir kısmının bu olumlu etkiyi uzun süreli olarak koruması dikkat çekicidir. Bert Vander Cruyssen et al. Seven year follow-up of infliximab (IFX) in rheumatoid arthritis (RA) patients: attrrition, safety and efficacy 2011 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 5

11 Etanercept_C1S3_Son_Milnasipran 2/24/11 1:32 AM Page 6 Romatoid artritli hastalarda düşük hastalık aktivitesine ulaştıktan sonra infliksimab tedavisinin kesilmesi: RRR (RA da remikad ile remisyon indüksiyonu) çalışmasının ara raporu Yoshiya Tanaka, Tsutomu Takeuchi, Tsuneyo Mimori, Nobuyuki Miyasaka, Takao Koike ve RRR çalışma grubu Bu çalışmaya infliksimab (INF) tedavisi altında iken, 24 hafta boyunca DAS28 (ESR) 3,2 olan (düşük hastalık aktivitesi, DHA) ve INF tedavisini kesmeye onay veren 114 RA hastasını dahil edilmiştir. Hastaların ortalama hastalık süresi 6 yıl ve ortalama DAS28 5,5 bulunmuştur. Steroid dozu 5 mg/gün olan hastalar araştırmadan dışlanmıştır. Çalışmanın başında, INF kesildiğinde ve kesildikten 1 yıl sonraki eklem radyografisi kayıtları bulunan hastaların (n 41) toplam Sharp skorları (TSS) incelenmiştir. Çalışmaya en az altı ay süreyle DHA korunan 114 hasta alınmış ve INF tedavileri kesilerek izlenmiştir. Bu hastaların 102 sinde birinci yılın sonunda DAS28 değerlendirilebilmiş ve toplam 46 olguda (%45, ortalama hastalık süresi 7,9 yıl) birinci yılın sonunda DHA halinin devam etmediği görülmüştür. Geri kalan 56 olguda (%55, ortalama hastalık süresi: 4,9 yıl) ise birinci yılda DAS28 3,2 düzeyi (DHA) korunmuş ve hastalar INF almadan düşük hastalık aktivitesinde kalabilmişlerdir. Bu hastaların 44 ünde INF yi kestikten bir yıldan fazla zaman geçtiğinde DAS28 2,6 (remisyon) değerlerine ulaşılmıştır. Çok değişkenli lojistik regresyon analiziyle, RRR hedefine ulaşılan hastalardaki toplam hastalık süresi RRR hedefine ulaşamayanlardan daha kısa bulunmuştur. Ayrıca, çalışmaya girerken saptanan DAS28 skorunun, birinci yılda RRR hedefine ulaşılan hastalarda, RRR hedefine ulaşamayanlardan daha düşük olduğu görülmüştür. Lojistik regresyon analizi ile çalışma sonunda hastaların %50 sinin DAS28 3,2 değerlerini koruyabilmeleri için, RRR çalışmasına girişteki DAS28 skorunun 2,22 olması gerektiği hesaplanmıştır. Radyolojik değerlendirmede ortalama TSS 64,5 bulunmuştur. Hastaların çalışmaya girdikleri sırada, daha önceki yıla ait TSS progresyon oranı 12,6 olarak tahmin edilirken, çalışma süresince yıllık TSS artışı, RRR hedefine ulaşanlarda 0,3, RSS hedefine ulaşamayanlarda 1,6 bulunmuştur. Dolayısıyla, radyolojik değerlendirme sonuçlarından, INF kesildikten sonra remisyonda kalan hastalarda eklem harabiyetinin ilerlemediği düşünülmüştür. Sonuç olarak INF tedavisi ile RA aktivitesi kontrol altına alındıktan sonra, 102 hastanın %55 inin INF tedavisini bir yıldan uzun süreyle kesebildiği saptanmıştır ve bu hastalarda ilaç kesildikten sonra eklem harabiyetine bağlı radyolojik progresyon olmamıştır. Bu çalışmanın sonuçları, anti-tnf tedavisi ile 6 ay süreyle devamlılık gösteren bir remisyon sağlanan hastaların en az yarısında tedavi kesilse bile iyilik halinin devam edebileceğini göstermektedir. Dolayısıyla, RA hastalarının bir kısmında kalıcı remisyon sağlamak ulaşılabilir bir hedef olarak durmaktadır. Yoshiya Tanaka et al. Discontinuation of infliximab after attaining low disease activity in patients with rheumatoid arthritis: an interim report on RRR (remission induction by remicade in RA) study Prof. Dr. İhsan Ertenli Romatoid artritli hastalarda ritüksimab ile tedavi tekrarında (TT) hedefe doğru tedavi yaklaşımı gerektiğinde tedaviden (PRN) daha iyi sonuç veriyor Paul Emery, Philip J. Mease, Andrea Rubbert-Roth, Jeffrey R. Curtis, Ulf Müller-Ladner, Norman B. Gaylis, Gillian K. Armstrong, Lachy McLean, Mark Reynard ve Helen Tyrrell Bu çalışmada RTX ile yapılan RA klinik çalışmalarında uygulanmış olan iki farklı tedavi stratejisinin karşılaştırılması ve optimal tedavi rejiminin belirlenmesi amaçlanmıştır. MTX e yetersiz cevap verdikleri için RTX faz II ve III çalışmalarına alınan hastalar iki gruba ayrılmıştır: a. HYT grubu: Yirmi dördüncü haftada DAS 2,6 olanlar RTX almış, DAS 2,6 olanlar ne zaman DAS 2,6 olursa o zaman RTX almıştır. b. GT grubu: Son dozdan minimum 16 hafta sonra hekim tarafından değerlendirilmiş ve şiş ve hassas eklem sayısı 8 ise RTX almıştır. Hastalarda 8 haftada bir ACR, DAS-ESH ve HAQ-DI belirlenmiştir. Her iki kolda da tekrarlanan RTX dozlarında etkinliğin sürdüğü, ancak HYT grubunda GT grubuna göre daha düşük DAS-ESH, daha yüksek ACR cevabı ve daha iyi HAQ değerleri olduğu gözlenmiştir. GT grubunda daha sık aktivasyon gözlenmiş ve bu grupta etkisizlik nedeniyle ilaç bırakma daha fazla olmuştur. HYT grubunda majör klinik cevabın görülme oranı daha yüksek (6. ayda ACR 70 %12 vs %5) ve tedavinin sıklığı daha fazla bulunmuştur (tedaviler arası ortalama süre 25 vs 62 hafta). Buna karşın yan etkilerde fark gözlenmemiştir. HYT grubunda reaktivasyon daha az gözlenirken (%19 vs 42) ciddi enfeksiyonlarda (%2,2 vs %3,5/100 hasta yılı) ve ciddi yan etkilerde (%12 vs %16,2/100 hasta yılı) fark bulunmamıştır. Aynı zamanda Ig düzeyi normalin altına düşen hasta oranı da her iki grupta aynı bulunmuştur. Bu çalışma, RTX in düşük DAS hedeflenerek daha sık kullanılması ile daha iyi hastalık kontrolü sağlanırken yan etkilerde artış olmamasını göstermesi bakımından önemlidir Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

12 Etanercept_C1S3_Son_Milnasipran 2/24/11 1:32 AM Page 7 Şekil DAS28-ESR süresince başlangıçtan itibaren değişim Sürekli DAS28-ESR skorlarında başlangıçtan itibaren değişim Ritüksimab (2 x 1000 mg) TT (n=236) Ritüksimab (2 x 1000 mg) PRN (n=257) -3.5 BL Hafta Hasta sayısı Ritüksimab (2 x 1000 mg) TT Ritüksimab (2 x 1000 mg) PRN Paul Emery et al. Retreatment with rituximab (RTX) based on a treatment to target (TT) approach provides better disease control than treatment as needed (PRN) in patients (pts) with rheumatoid arthritis (RA) Ritüksimab ve metotreksat (MTX) kombinasyonu MTX naiv erken aktif RA lı hastalarda eklem hasarını engeller ve klinik sonuçları anlamlı şekilde iyileştirir: Randomize aktif karşılaştırmalı plasebo kontrollü çalışma (IMAGE) Paul P. Tak, William F. C. Rigby, Andrea Rubbert-Roth, Charles G. Peterfy, Ronald F. van Vollenhoven, William Stohl, Eva Hessey, Annie C. Chen, Helen Tyrrell ve Tim M. Shaw Bu çalışmada hastalıkları aktif ve daha önce MTX almamış erken RA lı hastalarda RTX + MTX kombinasyon tedavisinin MTX monoterapisine göre klinik ve radyolojik sonuçlar üzerindeki etkisinin araştırılması amaçlanmıştır. Çalışmaya MTX naiv, hastalık süresi 4 yıl, duyarlı ve şiş eklem sayısı 8, CRP 1,0 mg/dl ve RF (+) veya erozyonu olan hastalar alınmıştır. Hastalar plasebo (PLS) + MTX veya RTX (2 500 mg) + MTX veya RTX ( mg) + MTX gruplarına randomize edilmiştir. RTX 1. ve 15. günlerde IV infüzyon olarak verilmiş ve 24. haftada DAS 2,6 olmasına göre tekrarlanmıştır. Primer son nokta 52. haftada başlangıca göre mtss deki değişim olarak tanımlanmıştır. En az 6 ay süren ACR 70 cevabı Majör Klinik Cevap (MKC) olarak kabul edilmiştir. Randomize edilen 755 hastanın 715 inin radyolojik verileri vardır. Elli ikinci hafta sonunda MTX + RTX 1000 mg grubunda plasebo + MTX grubuna göre daha iyi radyolojik ve klinik yanıt elde edilmiştir (Tablo 1). Plasebo grubunda 2 hasta pnömoni ve 1 hasta serebral infarkt nedeni ile ölmüştür. Güvenlilik sonuçları büyük ölçüde önceki çalışmalar ile benzer bulunmuştur. Bu çalışmada her iki RTX dozunun MTX e göre daha etkili olması, ancak 1000 mg dozunun düşük dozdan daha etkili gözükmesi ve ancak güvenliliğinin düşük doza benzer olması, klinik kullanım için mg dozunun tercih edilmesi gerektiğini düşündürmektedir. Tab lo 1. IMAGE çalışmasında elde dilen radyolojik ve klinik yanıtlar PLS + MTX RTX (2 500 mg) RTX ( mg) + MTX + MTX Radyoloji n 232 n 239 n hafta Δ mtss 0,70 0,58 0,33* Erozyon skorunda 24. haftada ortalama değişim 0,49 0,40 0,22** 52. hafta Δ mtss 1,08 0,65 0,36** Erozyon skorunda 52. haftada ortalama değişim 0,74 0,45 0,23*** Klinik n 249 n 249 n 250 ACR50 (%) 41,8 59,4*** 64,8*** ACR70 (%) 24,9 42,2*** 46,8*** MCR (%) 8,0 17,3* 18,4** DAS remisyon (%) 12,6 25,4** 30,5*** Δ DAS28 n 244 n 247 n 248 2,06 3,05*** 3,21*** *p 0,05, **p 0,001, *** p 0,0001 MTX + PLS grubuna göre Paul P. Tak et al. Rituximab in combination with methotrexate (MTX) significantly inhibits joint damage and improves clinical outcomes in patients with early active RA who are naïve to MTX: a randomized active comparator placebo-controlled trial (IMAGE) 2011 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 7

13 Etanercept_C1S3_Son_Milnasipran 2/24/11 1:32 AM Page 8 Aktif RA lı hastalarda MTX ve bir TNF inhibitörü ile RTX kombinasyonunun güvenliliği M. Greenwald, W. Shergy, J. L. Kaine, M. T. Sweetser, K. Gilder ve M. D. Linnik Bu çalışmada aktif RA lı hastalarda MTX ve TNF antagonisti (etanercept veya adalimumab) tedavisine RTX eklenmesinin güvenliliği araştırılmıştır. Stabil dozda MTX (10 25 mg/hafta) ve klasik dozlarda etanercept veya adalimumab tedavisini en az 12 hafta süreyle almasına rağmen hala hastalıkları aktif olan RA lı hastalar ( 5 şiş ve 5 duyarlı eklem) 2:1 oranında aktif tedavi (2 500 mg RTX) veya plasebo (PLS) grubuna randomize edilmişlerdir. Hastalara 1. ve 15. günlerde RTX veya PLS verilmiştir. Primer son nokta 24 haftada en az bir ciddi enfeksiyon gelişimi olarak tanımlanmıştır. Başlangıçta kortiko-steroid kullanım oranının RTX grubunda %36, PLS grubunda ise %17 olması dışında diğer demografik parametreler ve anti TNF ilaç türleri gruplar arası dengeli olarak dağılmıştır. Toplam 51 hasta (33 RTX, 18 PLS) en az bir doz çalışma ilacı almıştır. Çalışma süresince RTX grubunda 1 (%3) ciddi enfeksiyon (45. günde pnömoni) görülürken PLS grubunda ciddi enfeksiyon görülmemiştir. Herhangi bir enfeksiyonun görülme sıklığı ise, RTX grubunda %55, PLS grubunda %61 oranında bulunmuştur. RTX grubunda 3 hastada (%9) Grade III enfeksiyon görülürken (45. günde pnömoni, 105. günde influenza ve 116. günde postoperatif enfeksiyon) PLS grubunda hiç görülmemiştir. Yirmi dört haftadaki ciddi enfeksiyon oranı RTX grubunda 15,55 hasta yılında 1 enfeksiyon (6,43 olay/100 hasta yılı %95 GA: 0,91 45,65) iken plasebo grubunda 0 olarak hesaplanmıştır. Yirmi dördüncü haftada RTX ve PLS gruplarında ACR20 ve ACR50 cevabı veren hasta oranları sırası ile %30 vs %18 ve %12 vs %6 olarak bulunmuştur. Bu ön güvenlilik çalışmasında anti- TNF tedaviye ek olarak verilen RTX tedavisi ile ek güvenlilik sorununda önemli bir artış gözlenmemiştir. Ancak çalışmadaki hasta sayısının oldukça az olduğu dikkatten kaçırılmamalıdır. RTX tedavisinin anti-tnf ve diğer DMARD larla kombine edilmesinin güvenliliğini araştıran açık etiketli daha büyük ölçekteki çalışmalara ihtiyaç vardır ve böyle bir çalışma halen devam etmektedir. M. Greenwald et al. Safety of rituximab in combination with a TNF inhibitor and methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: results from a randomized controlled trial (TAME) Abatasept + metotreksat ile tedavi edilen erken romatoid artritli (RA) hastalarda yalnız metotreksat alan hastalara göre azalmış radyografik progresyon: 24. ay sonuçları J. Bathon, H. Genant, S. Nayiager, J. Wollenhaupt, P. Durez, J. Gómez-Reino, W. Grassi, B. Haraoui, W. Shergy, SH Park, M. Robles, C. Peterfy, J.-C. Becker, A. Covucci, R. Helfrick ve R. Westhovens Bu çalışmada metotreksat (MTX) kullanmamış erken evre erozif ve kötü prognostik faktörlü RA hastalarında erken abatasept (ABA) + MTX tedavisi ile tek başına MTX tedavisinin 24 aylık radyografik sonuçları karşılaştırılmıştır. AGREE (Abatacept study to Gauge Remission and joint damage progression in MTX-naïve pts with Early Erosive RA) çalışması 12 ayı çift kör, 12 ayı açık uçlu olmak üzere 24 aylık bir çalışmadır. Radyolojik değerlendirme Genant modifiye Sharp skoru ile yapılmıştır. Erozyon (E), eklem aralığında daralma (EAD) ve total skordaki (TS) değişiklikler kaydedilmiştir. Total radyolojik skorda hiç artış görülmeyen hastalar, radyolojik progresyon göstermeyen hastalar olarak tanımlanmıştır. Dört yüz elli dokuz hastanın %94,3 ü çalışmayı tamamlamıştır. Başlangıç ve 1. yıl; 1. yıl ve 2. yıl arası radyografik sonuçlardaki değişiklikler tabloda gösterilmiştir. ABA + MTX koluna randomize edilen hastalarda başlangıçtan 24. aya kadar TS de gözlenen ortalama artış (0,84), MTX monoterapi kolunda görülene göre (1,75) daha düşük bulunmuştur. ABA + MTX grubundaki hastaların %56,8 inde radyolojik progresyon görülmezken, bu oran yalnızca MTX alan hastalarda %43,6 olarak bulunmuştur. İlk yılda radyolojik progresyon gözlenmeyen hastaların %91,1 inde sonraki yılda da progresyon gözlenmemiştir. Daha önce MTX kullanmamış erken RA hastalarında ABA ve MTX kombinasyon tedavisinin MTX monoterapisine göre eklemlerdeki yapısal hasarı daha etkin şekilde baskıladığını ve bu etkinin uzun sürede devam ettiğini bildiren bu çalışmanın sonuçları RA da ABA nın erken dönemde kullanıldığında radyolojik olarak elde edilecek yararın daha fazla olacağını düşündürmektedir. Tab lo 2. Radyografik sonuçlar * Ortalama Genant- ABA + MTX (n 123) MTX monoterapi (çift kör) ABA + MTX Modifiye Sharp Skoru (AU) (n 192) Başlangıç 1. yıl 1. yıl 2. yıl Başlangıç 1. yıl 1. yıl 2. yıl Erozyon 0,50 0,09 1,26 0,13 Eklem aralığı daralması 0,16 0,09 0,22 0,12 Toplam 0,65 0,18 1,48 0,25 * Datalar açık uçlu çalışmada tedavi alan tüm hastalardan elde edilmiştir. J. Bathon et al. Reduced radiographic progression in patients with early rheumatoid arthritis (RA) treated with abatacept + methotrexate compared to methotrexate alone: 24 month outcomes Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

14 Etanercept_C1S3_Son_Milnasipran 2/24/11 1:32 AM Page 9 Ritüksimab, metotreksat naiv erken romatoid artritli hastalarda fiziksel fonksiyonu ve yaşam kalitesini düzeltiyor (IMAGE çalışması) W. Rigby, G. Ferraccioli, M. Greenwald, B. Zazueta-Montiel, R. Fleischmann, S. Wassenberg, A. Jahreis, L. Burke, C. Mela ve A. Chen Bu çalışmada daha önce MTX tedavisi almamış ERA lı hastalarda MTX + RTX tedavisi ile MTX monoterapisi hasta tarafından bildirilen sonuçlar (patient reported outcomes, PRO) ve sağlıkla ilgili yaşam kalitesi (health related quality of life, HRQoL) üzerindeki etkileri bakımından karşılaştırılmıştır. Daha önce MTX kullanmamış ve hastalık süresi 4 yıl, duyarlı ve şiş eklem sayısı 8, CRP 1,0 mg/dl ve RF pozitif veya erozyonu olan hastalar çalışmaya alınmıştır. Hastalar, plasebo (PLS) + MTX veya RTX (2 500 mg) + MTX veya RTX ( mg) + MTX gruplarına randomize edilmiştir. Yirmi dördüncü haftada yapılan değerlendirmede DAS-ESR 2,6 olan hastalar 2. kür RTX tedavisini alırken, DAS-ESR 2,6 olan hastalar ise 2. kürü almak için DAS-ESR 2,6 olana kadar beklemişlerdir. Fiziksel fonksiyon HAQ-DI ile yaşam kalitesi SF-36 ile değerlendirilmiştir. Her iki parametre için minimum klinik anlamlı değişiklik (MKAD) değerleri belirlenmiştir. Toplam 748 hasta çalışma ilacını almıştır (ITT popülasyonu). Elli ikinci haftada her iki RTX grubunda da HAQ-DI da anlamlı düzelme gözlenmiş (p 0,0001) ve her iki grupta da MKAD elde edilen hasta oranı MTX monoterapisi alan gruba göre daha yüksek bulunmuştur. Her iki RTX grubunda da SF-36 fiziksel komponent ölçeğinde iyileşme görülürken, yalnızca 1000 mg grubunda MKAD görülen hasta oranında anlamlı fark gözlenmiştir. MTX + RTX kombinasyonunda mg dozu, sadece bir önceki çalışmada gösterildiği gibi daha iyi klinik ve radyolojik yanıtlar bakımından değil, daha iyi fiziksel fonksiyon ve yaşam kalitesi elde edilmesi bakımından da daha avantajlı bulunmuştur. Tab lo 3. IMAGE 52. haftada hasta tarafından bildirilen sonuçlar (PRO) Plasebo + MTX RTX (2 500 mg) RTX ( mg) + MTX + MTX Ortalama değişim HAQ-DI n 248 n 247 n 249 0,628 0,905*** 0,916*** FACIT n 244 n 239 n 245 6,830 9,362* 10,282*** PCS n 239 n 236 n 242 7,237 10,073** 10,763*** MCS n 239 n 236 n Değişim olan hasta yüzdesi HAQ-DI 0,22 %77,4 %87,4* %87,6* FACIT %67,6 %72,8 %75,1* PCS değişikliği 5,42 %63,2 %69,9 %76,4** MCS değişikliği 6,33 %49,0 %50,8 %57,0* *p 0,05, **p 0,001, ***p 0,0001 MTX monoterapisine kıyasla. W. Rigby et al. Rituximab improved physical function and quality of life in patients with early rheumatoid arthritis who were naive to methotrexate (IMAGE study) Etanercept tedavisinin psöriyazisli ve psöriyatik artritli hastalardaki deri, eklem ve entezit semptomları üzerindeki yararları: PRESTA çalışması Bruce W. Kirkham, W. Sterry, A. Ormerod, Stefan Schewe, Debbie H. Robertson, Arthur Zbrozek, Charles T. Molta ve Bruce Freundlich Yedi yüz elli iki hastanın katıldığı bu çalışmada haftalık standart dozda ve çift dozda verilen etanercept (ETN) dozunun plak psöriyazis ve psöriyatik artritteki deri, eklem ve entezit bulguları üzerindeki etkinliği araştırılmıştır. Birinci gruba standart dozda ETN (1 50 mg/hafta) verilirken, ikinci gruptaki hastalara 12 hafta boyunca 2 50 mg/hafta ETN verildikten sonra 12 hafta 1 50 mg/hafta ile devam edilmiştir. Dermatolog tarafından yapılan değerlendirmede stabil-orta-ılımlı plak psöriyazis ve romatolog tarafından yapılan değerlendirmede aktif psöriyatik artrit ( 2 şiş/ağrılı eklem) olan hastalar çalışmaya alınmıştır. Primer sonlanım noktası olarak Hekimin Genel Değerlendirmesi (PGA) kabul edilmiştir. Hastaların 12 hafta sonunda deri, eklem, entezit ve 2011 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 9

15 Etanercept_C1S3_Son_Milnasipran 2/24/11 1:32 AM Page 10 daktilit bulgularındaki düzelmede klinik sonlanım noktaları olarak değerlendirmeye alınmıştır. Hastalar fiziksel fonksiyon ve semptomlarındaki düzelmeyi subjektif olarak değerlendirmişlerdir. Entezit bulunan hastalarda başlangıçta daha yoğun deri ve eklem bulguları saptanmıştır. Bu hastalarda entezit olmayan hastalara göre şiş ve ağrılı eklem sayısı daha fazla ve PASI değerleri daha yüksek bulunmuştur. Etkinlik sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir. On iki hafta sonunda deri semptomlarında haftalık 2 50 mg ETN tedavisi alanlarda haftalık 1 50 mg ETN tedavisi alanlara göre daha hızlı düzelme gözlenmiştir. Her iki doz da eklem bulguları ve entezit gibi bulgular üzerinde etkili bulunmuştur. Güvenlilik verilerinde dozlar arasında fark saptanmamıştır. Bu çalışmanın sonuçları psöriyatik artrit için 50 mg/hafta dozunun yeterli olduğunu göstermektedir. Tab lo 4. ETN 50 mg BIW/QW n 379 ETN 50 mg QW/QW n 373 Hafta %Hasta PGA psöriyazis 78* 80 71* 79 PASI %75 55** 70 36** 62 PASI %90 27** 46* 15** 35* PsARC ACR ACR Şiş eklem sayısı Entezit Daktilit %Başlangıca göre düzelme PASI % değişim HAQ SGA eklem ağrısı SGA artrit skoru *p 0,05; **p 0,001; En az bir tendon/ligaman yapışma yerinde düzelme olan hasta %; 60 birimlik skalada başlangıca göre düzelme gösteren hasta %; PGA Hekimin Değerlendirmesi; PASI Psöriazis Alanı ve Şiddet İndeksi; PsARC Psöriyatik Artrit Cevap Kriterleri; ACR Amerikan Romatoloji Cemiyeti; HAQ Sağlık Değerlendirme Anketi; SGA Genel Olgu Değerlendirmesi. Bruce W. Kirkham et al. Etanercept benefits skin, joint, and entheseal symptoms in patients with psoriasis and psoriatic arthritis: The PRESTA trial Psöriyatik artritte abatasept: bir Faz II çalışmanın sonuçları P. Mease, M. Genovese, C. Ritchlin, J. Wollenhaupt, Paul P. Tak, A. Kivitz, G. Gladstein, O. Bahary, S. Kelly, J. Teng, J.-C. Becker ve D. Gladman Daha önce DMARD ile tedavi edilmiş psöriyatik artritli hastalarda abataseptin (ABA) etkinliğinin araştırıldığı bu çift kör çalışmaya 2 cm den büyük hedef lezyonları (HL) olan psöriyatik artritli hastalar dahil edilmiştir. Hastalar, plasebo, ABA 3 mg/kg, 10 mg/kg ve mg/kg (30 mg/kg 2 ile başlanıp 10 mg/kg ile devam edilmiş) olmak üzere 4 gruba randomize edilmiştir. Tedavi günlerde ve sonrasında her 28 günde bir uygulanmıştır. Primer sonlanım noktası 169. gündeki ACR20 yanıt gösteren hasta oranı olarak alınmıştır. İkincil sonlanım noktası Sağlık Değerlendirme Anketi (HAQ), Kısa Form 36 (SF-36), Araştırmacı Global Değerlendirmesi (AGA), 169. günkü hedef lezyon boyutu ve güvenlilik olarak belirlenmiştir. Psöriyazis Bölgesi ve Ağırlık İndeksi (PASI) ve MRG ile eklemlerin 169. gündeki değerlendirmesi ise ayrıca yapılmıştır. Gruplar arasındaki temel özellikler, anti-tnf kullanımı öyküsü (30 10 mg/kg kolundaki %51 hastada diğer kollarda ise %36 hastada) dışında, benzer bulunmuştur. Hastalardan 147 si 6 aylık tedaviyi tamamlamıştır. ABA kullanan hastalarda plaseboya göre daha iyi ACR cevabı (tablo) gözlenmiş ve bu hastalarda fiziksel fonksiyonlarda daha fazla düzelme olmuştur. Deri bulgularından PASI ve HL alanlarında 3 mg/kg dozunda ABA lehine belirgin fark olduğu saptanmıştır. ACR20 ve HL deki düzelmeler daha önceden anti-tnf tedavisi almamış hastalarda daha belirgin olmuştur. Bütün kollar arasında benzer güvenlilik profili gözlenmiştir. Bu çalışma ABA nın psöriyatik artrit tedavisinde etkili olabileceğini göstermektedir. Tüm dozların HL skorlarında düzelme sağlamasına rağmen en fazla iyileşmenin 3 mg/kg dozunda olması ve doz cevap ilişkisinin olmaması ABA nın hem cilt ve hem eklem bulguları olan psöriyatik artritli hastalarda optimum dozun ne olması gerektiği konusunda soru işareti oluşturmaktadır Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

16 Etanercept_C1S3_Son_Milnasipran 2/24/11 1:32 AM Page 11 Tab lo 5. Cevap ABA PLS n 42 30/10 mpk* 10 mpk 3 mpk n 43 n 40 n 45 Eklem ACR20 42 (27, 57) 48 (32, 63) 33 (20, 47) 19 (7, 31) p vs. PLS 0,022 0,006 0,121 NA Önceden anti-tnf kullanımı Sayı, n ACR20 48 (26, 69) 56 (37, 74) 35 (17, 52) 20 (6, 34) Evet, n ACR20 36 (16, 57) 31 (6, 56) 31 (9, 54) 17 ( 4, 38) MRG Erozon 0,3 (3,5) 0,6 (4,2) 0,5 (2,4) 1,5 (7,4) Sinovit 0,8 (3,1) 1,4 (3,0) 0,2 (2,9) 0,8 (4,3) Ödem 0,5 (1,9) 1,1 (2,6) 0,3 (1,7) 0,4 (3,3) Deri TL50 30 (17, 44) 33 (18, 47) 36 (22, 50) 17 (5, 28) TL75 16 (5, 27) 10 (1, 19) 29 (16, 42) 10 (1, 18) PRO* HAQ 35 (21, 49) 45 (30, 60) 36 (22, 50) 19 (7, 31) PCS 7,3 (1,9) 9,3 (1,9) 6,3 (1,8) 0,2 (1,9) *30 mg/kg ı takiben 10 mg/kg; %Hasta ve %95 GA; Başlangıca göre ortalama (± SS) değişiklik (düzeltilmiş); Başlangıca göre 0,3 birim düzelme. PRO Hasta bildirimine dayanan sonuçlar; HAQ Sağlık Değerlendirme Anketi; PCS Fiziksel Komponent Skalası. P. Mease et al. Abatacept in psoriatic arthritis: results of a phase II study MTX ile tedavi edilen erken RA lı hastalarda tek başına MTX alan hastalara göre semptom, bulgu ve fiziksel fonksiyonda başlangıçta görülen iyileşmenin zaman içinde aynen veya artarak sürme ihtimali daha yüksektir Yusuf Yazıcı, D. Moniz Reed, A. Covucci, J. C. Becker ve R. Westhovens AGREE (Abatacept study to Gauge Remission and joint damage progression in MTX-naïve pts with Early Erosive RA) çalışmasının çift kör süren ilk 1 yılının sonradan yapılan (post-hoc) analizine dayanan bu çalışmada; erken RA lı ve kötü prognostik göstergelere sahip MTX naiv hastalarda Abatasept (ABA) tedavisiyle semptom/bulgular ve fiziksel fonksiyonlar üzerinde başlangıçta sağlanan düzelmenin bir yıllık tedavi boyunca sürme/iyileşme olasılığının araştırılması amaçlanmıştır. AGREE çalışmasının 12 aylık çift kör döneminde 2 yıl RA hastaları MTX + ABA (10 mg/kg) veya yalnız MTX kullanmıştır. Bu post hoc analizde çalışmayı tamamlayan hastalarda ACR cevabı ve HAQ-DI de 3. aydan 12. aya kadar olan değişimler değerlendirilmiştir. Elde edilen klinik yanıta göre hastalar ACR 20, 50 ve 70 yanıtı verenler ve yanıtsızlar olmak üzere dört kategoride sınıflandırılmışlardır. Fiziksel fonksiyon skorlarına göre; yüksek (HAQ- DI 1,5), orta (HAQ-DI 0,8 1,5), düşük (HAQ-DI 0,5 0,8) ve normal (HAQ-DI 0,5) olarak dört kategori tanımlanmıştır. MTX + ABA grubunda 232 ve MTX grubunda 227 hasta olmak üzere toplam 459 hasta çalışmaya alınmıştır. ACR yanıtı 3. ve 12. aylar arasında MTX grubunda %33,3 hastada kötüleşirken, MTX + ABA grubunda yalnızca %17,7 hastada kötüleşme olmuştur. MTX + ABA tedavisi alan hastalarda 3. ayda yüksek HAQ-DI düzeyinde olanların %50 sinin; orta HAQ-DI düzeyinde olanların ise %41,3 ünün durumlarında 12. ayda önemli düzelme görülmüştür. MTX + ABA tedavisi alırken 3. ayda HAQ-DI skorları normal sınırlara ulaşmış hastaların %89,6 sı bu durumlarını 12. ayda da korumuşlardır. MTX monoterapisi ile 3. ayda normal sınırlarda HAQ-DI skorları elde edilen hastaların da %76,9 u bu durumlarını 12. ayda devam ettirebilmiştir. Bu bulgular ABA ile elde edilen klinik etkinin 1 yıl süresince büyük oranda devam ettiğini ve 3. ayda yanıtsız olan hastaların yaklaşık yarısında daha geç de olsa bir yıl içinde klinik yanıt elde edilebileceğini düşündürmektedir. Ancak aynı şekilde MTX monoterapisi alan grupta da ilk üç ay yanıtsız olan hastaların yaklaşık yarısında daha sonraki dönemde klinik yanıt elde edildiği dikkat çekicidir. Kaynaklar: 1. Aletaha D, et al. Ann Rheum Dis 2008;67: Westhovens R, et al. Ann Rheum Dis 2009; doi: /ard Aletaha D, et al. Rheumatology 2006;45: Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 11

17 Etanercept_C1S3_Son_Milnasipran 2/24/11 1:32 AM Page 12 Tab lo ayda ACR cevap oranları 3. aydan 12. aya ACR cevap oranlarında değişim (%) ACR20 NR ACR20 ACR50 ACR70 Abatasept + MTX ACR 20 NR, %35,9 46,7 27,2 12,0 14,1 ACR 20, %24,2 21,0 22,6 27,4 29,0 ACR 50, %21,1 7,4 14,8 14,8 63,0 ACR 70, %18,8 2,1 2,1 4,2 91,7 MTX ACR 20 NR, %46,6 49,2 20,3 13,6 16,9 ACR 20, %30,8 33,3 28,2 19,2 19,2 ACR 50, %12,6 15,6 3,1 12,5 68,8 ACR 70, %9,9 28,0 12,0 12,0 48,0 Yusuf Yazıcı et al. Patients with early RA treated with abatacept plus MTX have a higher likelihood of increasing or maintaining initial improvements in signs and symptoms and physical function over time than those treated with MTX alone Prof. Dr. Nurullah Akkoç TEAR: Erken agresif RA nın tedavisi; hemen başlanan üçlü DMARD tedavisi vs MTX + ETN tedavisinin başlangıçtaki MTX monoterapisinden basamaklı kombinasyon tedavisine geçişin karşılaştırıldığı 2 yıllık randomize, çift kör çalışma Larry W. Moreland, James R. O Dell, Harold Paulus, Jeffrey R. Curtis, S.L. Bridges Jr., Xiao Zhang, George Howard ve Stacey S. Cofield TEAR çalışması olarak bilinen bu çalışmada erken RA lı hastaların bir kısmına üçlü DMARD tedavisi (metotreksat [MTX], sulfasalazin [SSZ], hidroksiklorokin [HCQ]), bir kısmına ise MTX + anti-tnf (etanercept [ETA]) tedavisi verilerek sonuçlar karşılaştırılmıştır. Çalışmanın dizaynı sayesinde, her iki tedavi kolunda başlangıçtan beri kombinasyon tedavisi alanlar ile MTX ile başlayıp basamaklı olarak kombinasyon tedavisine geçen hastalar arasında elde edilen klinik etkinliğin karşılaştırılması da mümkün olmuştur. Bu çok merkezli randomize çalışma 2004 yılında başlamış ve çalışmaya 755 hasta alınmıştır. Çalışmanın hemen kombinasyon (H) kolundaki hastalar MTX + ETA (HE) veya üçlü DMARD tedavisi (HÜ) almışlardır. Basamaklı kombinasyon (B) tedavisindeki hastalar ise tekli MTX ile tedaviye başlamışlar ve bu tedaviye rağmen 6. ayın sonunda DAS28 3,2 ise, kör olarak MTX + ETA (BE) veya üçlü DMARD (BÜ) kombinasyon tedavisine geçmişlerdir. Çalışmaya hastalık süresi 3 yıl veya daha kısa olan, ACR tanı ölçütlerini karşılayan; RF(+), CCP(+) veya 2 radyografik erozyonu olan; 4 veya daha fazla ağrılı ve şiş eklemi olan daha önce MTX kullanmamış hastalar alınmıştır. Primer sonlanım noktası olarak 48. haftadan 102. haftaya kadar ortalama DAS28 skoru ölçülmüştür. Diğer sonlanım noktaları ACR 20, 50, 70; etkisizlik nedeniyle ilaç kesilmesi, DAS28 remisyonu, yaşam kalitesi ve radyografik progresyondur. Hastaların %80 i kadın, %80 i beyaz ve %11 i Afrika kökenli Amerikalı dır. Ortalama hastalık süresi 49 ± 13 yıl, tanıdan beri geçen ortalama süre 3,6 ± 6,5 ay ve RF pozitifliği %90 dır. Çalışmanın başlangıcında ortalama DAS28 skoru 5,8 ± 1,1; 28 eklem üzerinden ağrılı eklem sayısı: Şekil 1. Ayda ACR yanıtı Şekil 2. Yüz ikinci haftada DAS28 skoru (Ort ± SS) Hasta % ACR20 ACR HE HÜ BE BÜ DAS28 skoru HE HÜ BE BÜ Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

18 Etanercept_C1S3_Son_Milnasipran 2/24/11 1:32 AM Page 13 14,3 ± 6,8 ve şiş eklem sayısı: 12,8 ± 6,0 bulunmuştur. Şekil 1 de görüldüğü gibi tedavi kolları arasında 6. ayda elde edilen ACR yanıtları bakımından anlamlı fark görülmüştür: başlangıçta HE ve HÜ tedavi alan hastalarda 6. ayın sonunda görülen ACR 20/50/70 yanıtları, basamaklı olarak kombine tedaviye geçene kadar MTX monoterapisi alan hastalara göre daha iyi bulunmuştur (hepsi p 0,0001). Ancak Şekil 2 de görüldüğü gibi 2. yılın sonunda hemen veya basamaklı olarak kombine tedavi alan gruplar arasında bir fark görülmemiştir (p değeri: H vs B: 0,95, E vs Ü: 0,23). Bu 2 yıllık çift kör randomize çalışmada ilk 6 aylık süre sonunda MTX in ETA ile birlikte veya üçlü DMARD tedavisi şeklinde uygulanması MTX monoterapisine üstün bulunmakla birlikte, 2. yılın sonunda hemen veya basamaklı olarak kombine tedaviye geçen kollar arasında ortalama DAS28 skorları bakımından önemli bir fark görülmemiştir. Bu sonuçlara göre erken RA tedavisine MTX monoterapisi ile başlayarak 6. ay sonunda yeterli yanıt görülmeyen hastalarda tedaviye ETA veya SSZ/HCQ eklemek akılcı bir strateji olarak gözükmektedir. Larry W. Moreland et al. TEAR: Treatment of early aggressive RA; A randomized, DB, 2-year trial comparing immediate triple DMARD vs MTX plus ETN to step-up from initial MTX monotherapy Romatoid artritteki halsizliğin tedavisinde biyolojik tedavilerin geleneksel DMARD larla etkinliğinin karşılaştırılması klinik çalışmaların sistematik olarak gözden geçirilmesi Richard CJ Campbell, Gabrielle H. Kingsley ve D. L. Scott OMERACT girişimi yorgunluk şikayetinin RA da bir sonuç ölçütü olarak kullanımının uygun olduğunu düşünerek, RA da yapılan klinik çalışmalarda yorgunluğun da değerlendirilmesi gerektiği sonucuna varmıştır. Bu kapsamda, yeni biyolojik ilaçların etkinliğini araştıran çalışmalarda klinik etkinlik ölçütleri arasına yorgunluk da dahil edilmiştir. Bu çalışmada, biyolojik tedavilerin ve geleneksel DMARD tedavilerinin farklı çalışmalarda gözlenen yorgunluk üzerindeki etkileri karşılaştırılmıştır. MEDLINE, EMBASE ve Cochrane Kütüphanesi gibi veri tabanları OVID üzerinden taranarak İngilizce yayınlanmış orijinal klinik çalışmalar bulunmuş; ayrıca bu makalelerin bibliyografilerindeki uygun çalışmalar da bu analize dahil edilmiştir. Popülasyon olarak RA hastaları, Girişim olarak günlük klinik pratikte kullanılan ilaçları kapsayacak şekilde açılımı yapılmış anti-romatizmal ilaçlar seçilmiştir. Bu seçimler yorgunluk, bitkinlik ve halsizlik terimleri ile kombine edilmişler ve diğer arama terimleri olarak FACIT-F ve SF-36 kullanılmıştır. Çalışmalar oluşturulmuş bir kalite kontrol listesindeki 6 ölçüt açısından değerlendirilmiş ve kontrol listesine ve çalışma büyüklüğüne göre derecelendirilmiştir. Belirlenen tüm çalışmalar tedavi yaklaşımı, yorgunluk ile ilgili toplanan veri tipi, girişimin süresi ve yorgunluk düzeyinde ortalama değişiklik bakımından analiz edilmiştir. Çalışmaya katılanların sayısına göre ağırlıklandırılmış FACIT-F, SF36 ve yorgunluk VAS skorları yalnızca randomize kontrollü çalışmalar (RKÇ) için hesaplanmış ve uzatma çalışmaları bu analize dahil edilmemiştir. Dokuz tanesi RKÇ, 3 uzatma çalışması ve 3 gözlemsel çalışma olarak toplam 16 çalışma belirlenmiştir. Tüm RKÇ ler yüksek kalite olarak değerlendirilmiştir. Çalışmalardan 7 tanesi 6 kalite ölçütünün hepsini, 2 tanesi ise biri hariç hepsini karşılamıştır. Yorgunluk için toplam 6 tane farklı ölçüt kullanılmıştır. En sık kullanılan FACIT-F dir. Girişim süresi 8 ile 52 hafta arasında (en uzun uzatma çalışması için üç yıl) değişmiştir. Dokuz RKÇ nin hepsinde biyolojik ve DMARD tedavileri yorgunluk üzerindeki etkileri bakımından karşılaştırılmıştır. On iki primer çalışmanın, biri hariç, hepsinde ortalama yorgunluk skorları en çok biyolojik alanlarda azalmıştır. Biyolojik ve kontrol grupları arasında yorgunluk ölçütlerindeki değişimler arasındaki (çalışmaya katılanların sayısına göre ağırlıklandırılmış) fark FACIT-F için 3,41, SF36 için 4,14 ve yorgunluk VAS için 15,8 mm (hepsi biyolojik tedavi kolunda daha iyi) bulunmuştur. Mevcut klinik çalışmaların analizine dayanan bu çalışmanın sonucuna göre RA ya bağlı yorgunluğun iyileştirilmesinde biyolojik ilaçlar, geleneksel DMARD lara göre daha etkilidir. Biyolojik ilaçların yorgunluk üzerindeki bu olumlu etkisinin uzatma çalışmaları boyunca devam ettiği gözlenmiştir. Richard CJ Campbell et al. The comparative effectiveness of biologic therapies versus traditional DMARDs for fatigue in rheumatoid arthritis - a systematic review of clinical trials Yeni başlangıçlı romatoid artritte ilaçsız remisyonun sona ermesinden sonra tedavinin tekrar başlanarak remisyonun yeniden sağlanması N.B. Klarenbeek, S.M. van der Kooij, M. Güler Yüksel, J.H.L.M. van Groenendael, K.H. Han, P.J.S.M. Kerstens, T.W.J. Huizinga, B. A. C. Dijkmans ve C.F. Allaart Bu çalışmanın amacı, ilaçsız bir remisyon döneminin ardından tekrar tedaviye başlamak zorunda kalan romatoid artritli (RA) hastalarda hastalık şiddetini ve artmış hastalık aktivitesinin süresini belirlemektir. BeSt çalışmasında 508 RA hastası 4 tedavi strateji kolundan birine randomize edilmiştir; 1. sekansiyel monoterapi, 2. basamaklı kombi Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 13

19 Etanercept_C1S3_Son_Milnasipran 2/24/11 1:32 AM Page 14 nasyon tedavisi, 3. prednizonlu başlangıç kombinasyon tedavisi ve 4. infliksimablı başlangıç kombinasyon tedavisi. Üç aylık aralarla DAS ölçümleri yapılarak düşük hastalık aktivitesi (DAS 2,4) hedeflenmiş ve bu hedefe göre tedavi değişiklikleri yapılmıştır. Eğer 6 ay veya daha bir uzun sürede DAS skoru DAS 2,4 ise ilaçlar idame dozuna kadar azaltılmıştır. İki yıl sonra, eğer en az 6 ay boyunca DAS 1,6 kalmış ise, son DMARD azaltılarak kesilmiş; eğer DAS 1,6 üstüne çıkarsa son DMARD hemen tekrar başlanmıştır. Beş yıllık takip boyunca 508 hastadan 115 inde (%23) ilaçsız remisyon gerçekleşmiştir. Bu 115 hastadan 53 ünde (%46) ortalama olarak 5 ay süren bir remisyon döneminden sonra DAS skoru 1,6 üstüne çıktığı için tekrar tedavi başlanmıştır; 59 hasta (%51) ilaçsız remisyonda (ortalama süre 23 ay) kalmış ve 3 hasta (%3,3) takip dışı kalmıştır. Tekrar tedavi başlanan hastaların %60 ında hem ACPA ve hem de RF pozitifliği görülmüş ve ACPA ve RF pozitifliği ilaçsız remisyonun sona ermesi için bir risk faktörü olarak bulunmuştur (OO 6,0, p 0,001). Tekli DMARD olarak tedavi tekrar başlatıldığında ortalama DAS 2,2 olarak hesaplanmıştır (ortalama 1,1 lik DAS dan artmıştır). Eritrosit sedimentasyon hızında 9 mm artış gözlenmiştir. Şiş eklem sayısı 2, hassas eklem sayısı 2 ve VAS genel sağlık değerlendirmesi (ortalama) 15 mm artmıştır. Tekrar tedavi başlanan 53 hastanın 25 inde (%47) üç ay sonra, 14 ünde (%26) 6 ay sonra klinik remisyon elde edilmiştir. On bir hastada (%21) düşük hastalık aktivitesi (DAS 2,4) gerçekleşmiş, bir hastada (%2) DAS 2,4 altına düşmemiş ve 2 hasta (%4) takip dışı kalmıştır. Tekrar tedavi başlanan hastalarda DAS artışının olduğu yıl Sharp-van der Heijde skorunda ortalama hasar 0, ortalama hasar 0,61 olarak gözlenmiştir. DAS odaklı olarak sürdürülen 5 yıllık tedavi boyunca hastaların %25 inde ilaçsız remisyon gerçekleşmiştir. Bu hastaların %46 sında DAS 1,6 olduğu için DMARD monoterapisi tekrar başlatılmak zorunda kalınmış ve çoğunda 3 ile 6 ay içinde klinik remisyon elde edilerek önemli bir radyolojik progresyon gözlenmemiştir. N.B. Klarenbeek et al. Regained remission following restart of treatment after loss of drug-free remission in patients with recent onset rheumatoid arthritis Çift kör plasebo + MTX tedavisini aldıktan sonra açık etiketli sertolizumab pegol + MTX tedavisi alan romatoid artrit (RA) hastalarında 2. yılın sonuna kadar gözlenen giderek artan etkinlik Bernard Combe, Sergio Schwartzman, Elena Massarotti, Edward C. Keystone, Kristel Luijtens, Désirée M.F.M. van der Heijde RAPID 1 çalışmasında metotreksat (MTX) ile birlikte 2 haftada bir 200 mg veya 400 mg sertolizumab pegol (CZP) kullanılmasının RA semptom ve bulgularını kontrol etmekte plasebo (PBO) + MTX tedavisine göre daha etkili olduğu gösterilmiştir. 1 PBO + MTX veya CZP + MTX tedavilerinde bir yılını dolduran hastalar CZP 400 mg/2 hafta + MTX in kullanıldığı açık etiketli uzatma (AEU) çalışmasına alınmıştır. PBO + MTX tedavisinde 1 yılını tamamlayarak sonraki 1 yıllık AEU çalışma süresinde CZP + MTX kullanan hastalarda elde edilen klinik etkinlik sonuçları bu çalışmada analiz edilmiştir. İki yıl boyunca görülen ACR20/50/70 yanıtları (yanıtsız impütasyon; çalışma dışında kalan hastalar yanıtsız kabul edilerek), başlangıca göre DAS28 (ESH) ve HAQ-DI skorlarındaki değişim (LOCF yöntemiyle son gözlem ileriye taşınarak) ve eklemlerdeki yapısal hasar (eller, el bilekleri, ayaklarda RAPID 1 başlangıcından itibaren gelişen yapısal hasar modifiye toplam Sharp skoru kullanılarak [mtss; lineer ekstrapolasyon ile]) değerlendirilmiştir. RAPID 1 çalışmasında PBO + MTX kolunu tamamlayan hastaların Şekil 3. Plasebo dönemini tamamladıktan sonra AEU da CZP kullanan hastalarda mtss deki değişikliğin kümülatif olasılık grafiği. Başlangıca göre mtss de değişiklik PBO + MTX hafta arası (n=41) PBO CZP + MTX hafta arası (n=41) Kümülatif olasılık Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

20 Etanercept_C1S3_Son_Milnasipran 2/24/11 1:32 AM Page 15 %95,3 ü tekrar izin vererek CZP + MTX AEU çalışmasına girmişlerdir. Bu hastaların %92,7 si toplam 100 haftalık gözlem süresini tamamlamışlardr (52 hafta PBO + MTX/48 hafta CZP + MTX). Bu hasta popülasyonunda 52. haftada görülen RA semptom ve bulgularındaki iyileşme (ACR20/50/70 yanıt oranları, sırasıyla, %63,4; %39,0 ve %17,1) 100. haftaya kadar devam etmiştir. PBO + MTX alan hastalarda mtss skorunda görülen değişim 52. haftada 2,5 birim, 100. haftada 2,8 birim olmuştur. Elli ikinci ve 100. haftalar arasında mtss de sadece 0,3 birimlik bir değişim olması radyografik progresyonun etkin bir şekilde baskılandığının açık bir kanıtıdır. Çift kör çalışma ve AEU dönemlerinde mtss de görülen artışlar arasındaki fark kümülatif olasılık eğrilerinde net bir şekilde gözükmektedir (Şekil 3). Hastalar PBO + MTX tedavisinden CZP + MTX tedavisine geçtikleri zaman DAS28 ve HAQ-DI skorlarında da önemli iyileşmeler görülmüş ve bu iyileşme 2 yıl boyunca devam etmiştir. Başlangıca göre 100. haftada DAS28 3,3, HAQ-DI 0,73 puan azalmıştır. Sonuçlar başlangıçtaki çift kör döneminde PBO + MTX alan hastalarda CZP + MTX kullanılmaya başladıktan sonra RA semptom ve bulgularında kalıcı bir iyileşme elde edildiğini ve radyolojik progresyonun baskılandığını göstermektedir. Kaynak 1. Keystone EC, et al. Arthritis Rheum 2008;58: Bernard Combe et al. Incremental benefit of open-label certolizumab pegol + MTX in pheumatoid arthritis (RA) patients following doubleblind placebo + MTX treatment out to 2 years Aktif romatoid artritte (RA) sertolizumab pegolün (CZP) güvenlilik güncellemesi Ronald F. van Vollenhoven, J. S. Smolen, M. Schiff, Roy Fleischmann, B. Combe, N. Goel, C. Desai Bu çalışmada CZP ile yapılan RA klinik çalışmaları ve bunların açık etiketli uzatma (AEU) çalışmaları gözden geçirilerek CZP ın güvenliliği güncellenmiştir. Faz 1, Faz 2 ve Faz 3 çalışmalar (RAPID 1, RAPID 2, FAST4WARD ve 014 ve bu çalışmaların AEU ları) sırasında bildirilen ters etki (TE) verileri bir arada değerlendirilmiştir. Analiz için 31 Ocak 2007 (ilk) ve 31 Ağustos 2007 (güncelleme) tarihleri sınır olarak alınmıştır. Sonuçlar insidans (TE/ hasta yılı olarak; veriler TE nin veya ciddi TE nin ilk ortaya çıkışında sansürlenerek) veya her TE nin görüldüğü hasta oranı olarak verilmiştir. Malinite verileri (ilaç verildikten sonraki ilk 30 günde ortaya çıkan kanserler ve non-melanom deri kanserleri dışlanarak) GLOBOCAN veri tabanı ile karşılaştırarak standardize insidans oranları (SİO) olarak sunulmuştur. Ağustos 2007 itibarıyla güvenlilik analizi için CZP ile tedavi edilmiş 2367 hastaya dayanan 4065 hasta yılı maruziyeti boyunca görülen TE lerin çoğu hafif veya orta şiddettedir (Tablo 1). En sık görülen TE ler enfeksiyonlardır. Ocak 2007 ye kadar hastaların %55,5 inde (70,6/100 hasta-yılı); Ağustos 2007 ye kadar hastaların %61,2 sinde (65,8/100 hasta-yılı) enfeksiyon görülmüştür. En sık bildirilen ciddi enfeksiyonlar solunum yolu enfeksiyonları ve tüberkülozdur (TB). Çoğu TB olguları latent TB prevalansının yüksek olduğu ülkelerde görülmüş ve ABD deki hastalar arasında hiçbir TB olgusuna rastlanmamıştır. Oportünistik enfeksiyon olarak 3 fungal özofajit olgusu, 1 geotrikoz olgusu ve 1 pnömosistis olgusu bildirilmiştir. Bir hastada gastrointestinal perforasyon gelişmiştir. Hastaların %7,9 unda enjeksiyon yeri reaksiyonu ve %1,8 inde ağrı görülmüştür. Ocak ve Ağustos 2007 itibarıyla, hesaplanan malinite, lenfoma SİO ları ve standardize mortalite oranları (SMO) Tablo 2 de verilmiştir. Tablo 1. Ters etkiler (güvenlilik popülasyonu) Tüm CZP dozları (N 2367) Tüm CZP dozları (N 2367) Sınır tarih 31 Ocak Ağustos 2007 Maruziyet (hasta-yıl) 3218,0 4065,2 İnsidans / 100 hasta yılı % İnsidans / 100 hasta yılı % Herhangi bir TE 199,5 81,7 183,1 86,1 Ciddi TE 17,9 22,1 17,0 26,0 Ölümcül TE 1,15 1,2 1,27 1,4 İlaç kesilmesini gerektiren TE 7,0 10,0 6,5 12,2 Ciddi enfeksiyonlar 5,4 7,3 5,3 8,9 Alt solunum yolu ve akciğer 1,2 1,6 1,3 2,2 enfeksiyonu Tüberküloz 0,7 1,0 0,7 1,3 Kardiyak bozukluklar 4,7 6,3 4,3 7,3 İskemik koroner arter hastalığı 1,3 1,7 1,1 1,9 Hız ve ritm bozuklukları 1,2 1,7 1,1 1, Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 15