Olgu sunumu. yonu ve myeloid seri hücrelerinin diferansias- diyabet, osteoartrit, tüberküloz, kardiovasküler 1. olan 1-25(OH) 2 D 3

Transkript

1 Olgu sunumu -19 Tip II 1, Serdar TÜRKMEN 2, Mustafa Atilla NURSOY ÖZET (OH)D II) ise, 1-25(OH) 2D 3 vitamin D reseptörlerini kodlayan gende mutasyonlar görülür. Klinik özellikleri, hipokalsemi-hipofosfatemi ve - -I'de yüksek 25(OH)D 3-25(OH) 2D 3 düzeyi görülmesi karakteristiktir. VDDR-II hastalarda ise yüksek 25(OH)D 3 ve çok yüksek 1-25(OH)D 3 düzeyleri -25(OH) 2D 3 kalsiyum-fosfor - çocukluk -I vaka- n vakalarda bu iki n mesi Anahtar Kelimeler tip I ve tip II; 25 hidroksivitamin D- vitamin D reseptörü ABSTRACT Vitamin D Dependent Rickets Type I and Type II Hereditary vitamin D-dependent rickets type I (VDDR-I) is rare autosomal recessive disorder caused by -hydroxylase gene and result from deficiency of the renal 25(OH)D 3- -hydroxylase activity. Hereditary vitamin D-dependent rickets type II (VDDR-II) is characterized by end-organ resistance to 1-25(OH) 2D 3. It is caused by different mutations in the vitamin D receptor gene. The clinical profile consists of early onset rickets with hypocalcemia-hypophosphatemia, and increased serum levels of parathyroid hormone. Characteristic laboratory features of VDDR-I are increased serum levels of 25(OH)D 3 despite normal or low levels of 1-25(OH) 2D 3. Patients with VDDR-II exhibit elevated serum levels of 25(OH)D 3 and significantly elevated 1-25(OH) 2D 3 levels. The hormonally active form of vitamin D, 1-25(OH) 2D 3 plays an essential role in calcium and phosphate metabolism, bone growth and cellular regulation of the immune system. These rickets types are characterized clinically by hypotonia, muscle weakness, growth failure and hypocalcemic seizures in early infancy. Herein, we report a case of VDDR-I, whose two brothers died from growth failure, long-term respiratory distress and pneumonia. We should be aware of these very rare entities whenever we encounter a patient with resistant rickets and growth failure. Key Words: Hereditary vitamin D-dependent rickets type I and II; 25-Hydroxyvitamin D- deficiency; vitamin D receptor Vitamin D, iskelet sist olan 1-25(OH) 2 D 3 düzenlerken ek olarak birçok fonksiyonda da görev ras- ayvahap@hotmail.com : : yonu ve myeloid seri hücrelerinin diferansias- diyabet, osteoartrit, tüberküloz, kardiovasküler 1 monosit 2,3. formu kolekalsiferol (Vit D 3 ) ve bitkisel formu ergokalsiferol (Vit D 2 ) olan steroid y mondur. Vitamin D 3, deride 7-dehidrokolesterolden 3 4 omal P450c25 enzimi ile hidroksillenerek 25(OH) D 3 e hidroksiller. Bu vitamin serumda en çok bulunan D 15

2 vitaminidir ve vücut - t mitokondrial enzim 25(OH)D- -hidroksilaz (CYP27B1) enzimi ile 1-25(OH) 2 D 3 'e - lipit membran bariyerinden serbest geçer ve çekirdekte yüksek afinitesi bulunan VD reseptörlerine -25(OH) 2 D 3 serumda çok az miktarda ise 24 hidroksilasyonu katalizleyerek 1-25(OH) 2 D 3 'ün 5 PTH seviyesi artarsa serum 1-25(OH) 2 D 3 seviyesi 1-25 (OH) 2 D 3 kendi üretimini de regüle eder; bu hem PTH sek- -hidroksilaz aktivitesini - 6. böbrek, ke - -25(OH) 2 D 3 reseptörleri - lar, hipofiz, paratiroid doku, mezankimal ve hemopoetik sistem hücr 7. OLGU - tekrarla- - kooperasyonunun y - Kilo: 9200 gr (3. p), boy: ekstremitelerde 'O' bacak defor muayenesi normaldi. Laboratuvar incelemesinde Hb: 11,4 gr/dl, Hct: %35,2, WBC: 13800/mm³, trom maldi. Üre: 11 mg/dl, kreatinin: 0,1 mg/dl, kalsiyum: 10,3 mg/dl, fosfor: 1,9 mg/dl, magnezyum: 2,4 mg/dl, ALP: 2400 U/L (N: 0-500), Total protein: 7,1 gr/dl, PTH: 485 pg/ml (N:19-74), 25(OH)D 3 : 389 ng/ml (150 ng/ml üstü toksik doz), 1-25(OH) 2 D 3 : 30 pg/ml (N: pg/ml), idrar fosfor düzeyi: 46,5 mg/dl (N: ), tübüler fosfor reabsorbsiyonu: %82,5 (N: 90-95), spot idrarda Ca/kreatinin: 0,137-0,09 (iki gün üst üste), tam idrar analizi ve serum laktat ve piruvat düzeyleri nor- düzeyleri normal, idrar aminoasitlerinden glutamin, glisin, histidin, lösin, lizin, serin, treonin, triptofan, tirozin seviyeleri normalin 8- bulundu. Nötral hiperaminoasidürisi olan hast glukozürisi yoktu ve renal ultraso El- 25(OH)D 3-25(OH) 2 D 3 DDR- konuldu. Resim 1. El el- -I (vitamin D depend pseudo- -hidrok- -25 (OH) 2 D 3 esas olarak böbrekte bulunmakla beraber lenf 8. 16

3 VDDR-I ilk defa 1961 de Prader ve ark ge görülmektedir. D vitamini eksikli - eklemlerd rarlayan pnömoniler görülür 10. özellikl Laboratuvar incelemelerinde serum kalsiyum parathormon ve - jeneralize 3 düzeyi normal veya olarak 1-25 (OH) 2 D 3-25(OH) 2 D 3 Yüksek doz D vitamini tedavisi ile 25(OH)D 3-25(OH) 2 D 3 seviyesi artmaz. 3 seviyesi -25(OH) 2 D 3 seviyesi çok - 3 VDDR anormallikler göstermezler. Bu gen 9 ekzon ve hidroksilaz geninde 36 kadar -hidroksilaz larda özellikle - ekzona 7 nükleotid eklenmesi 14 etkilenen alelde gös- larda da görülmektedir 15. Bu hastalar yüksek doz D vitamini tedavisine cevap vermezler. Fizyolojik doz (0,25- aktif 1-25(OH) 2 D 3 (kalsitriol) ve kalsiyum replas- kalsiyum-fosfor - nefrolitiazis ve korneada kalsiyum opasiteleri V -II), 1-25 (OH) 2 D 3 direncini herediter 1-25(OH) 2 D 3 mektedir. Bu hastalarda majör klinik bulgu; hipo- -, kas za - - areketleri ve immün yetmezlik nedeni ile pnömonilerden kaybedilmektedir (OH) 2 D 3, barsaktan kalsiyum ve fosfor emilimi için gereklidir. Barsaktan kalsiyumun % 50 si vitamin D 3 yonla emilir. Bu hastalarda 1-25(OH) 2 D 3 ün etkisiz azal - fataz düzeyi çok artar. Serum 25(OH)D 3 düzeyi normal veya yüksek, serum 1-25(OH) 2 D 3 düzeyi 17

4 alopesi görülen vakalar kalsitriol tedavisine daha m aha fazla, 3 folikülünün diferansiyasyonunda 1-25(OH) 2 D 3 ün gere da da saç folikülleri normal olarak görülmekte; ama biyopsisinde ise görül- 18. Büyük ihtimalle saç sentezinin kritik bir -25 (OH) 2 D 3 aktivitesi gerekmekte, Hedef-organ hormon direnci olan bu sendrom, VDR nonfonksiyone kalmakta, kimi mutasyonlarda -25(OH) 2 D 3 e organ direnci ilk defa 1978 de Brooks 19. VD reseptörü 50- proteindir. Bu reseptör steroid-tiroid-retinoik asit lanma =E bölge) 20. VDR geni, 12q13-14 kromozom ban- - Bsm I, Apa I ve Fok I polimor- Deri fibroblast kültürlerinde hem VD reseptör silaz aktivitesi ölçülür. VDR kompleksi -25(OH) 2 D 3 ün reseptöre 24. rumda Reseptör pozitif ya da ligand-binding pozitif sonra görülmektedir. Bu vakalarda da fibroblastlarda 1-25(OH) 2 D (OH) 2 D 3 e cevap verme- olmayan 1-25(OH) 2 D 3 - Bunlara da reseptör negatif VDDR-II denir. Bu hastalarda defekt LBD dedir 22. Yüksek riskli grupta hücre kültürleri ya da amniyon mayi hücre kültürü (OH) 2 D 3 24 hidroksilaz aktivite indüksiyonu gösterilebilir ve RFLP analiz 23. VDDR- - -II hastalarda spontan düzelmeler görülebilmektedir. Bu spontan - ergenlik ile ilgisi görülmemektedir. Bazen de spon- 24 deri fibroblast kültürlerinde 1-25(OH) 2 D 3 e direnç sebebinin belki de iskelet sisteminin gel vücudun defektif VDR - -) fenotipte görülmemektedir. Bu hastalarda hipokalse- 25. ri dönemde klinik bulgu verebilmektedir 26. Bu vakalarda VDR Bu durum muhtemelen nonherediter ya da akkiz 1-25(OH) 2 D 3 direnci sonucudur. Bu çocuklar fizyolojik dozlarda 1-25(OH) 2 D 3 e cevap vermezler. Çok yüksek dozlarda tedavi verilmelidir. Total (OH) 2 D 3 ve 3 gr/ Yüksek doz 1-25(OH) 2 D 3 tedavisi alopesili yüksek doz oral kalsiyum tedavisi denenebilir. Olgumuzda da VDDR- 25(OH)D 3-25(OH) 2 D 3 sevi- - visine serum 25(OH)D 3 ve 1-25(OH) 2 D 3 seviyelerinin 18

5 REFERANSLAR 1. Uitterlinden AG, Fang Y, Van Meurs JB, Pols HA, Van Leeuwen JP. Genetics and biology of vitamin D receptor polymorphisms. Gene 2004; 338(2): Canning MO, Grotenhuis K, de Wit H, Ruwhof C, Drexhage HA. 1- alpha, 25-Dihydroxyvitamin D3 (1,25(OH)2D3) hampers the maturation of fully active immature dendritic cells from monocytes. Eur J Endocrinol 2001;145(3): Manolagas SC, Hustmyer FG, Yu XP. Immunomodulating properties of 1,25-dihydroxyvitamin D3. Kidney Int 1990;29(Suppl 29): Haddad JG, Matsuoka LY, Hollis BW, Hu YZ, Wortsman J. Human plasma transport of vitamin D after its endogenous synthesis. J Clin Invest 1993;91(6): Brunette MG, Chan M, Ferriere C, Roberts KD. Site of 1,25(OH)2 vitamin D3 synthesis in the kidney. Nature 1978;276(5685): Holick MF. Vitamin D: photobiology, metabolism, and clinical applications. In: DeGroot LJ, Besser M, Burger HG, Loriaux DL, Marshall JC, Odell WD, Potts JT, Rubentstein AH (eds) Endocrinology. WB Saunders, Philadelphia1995; pp: Stumpf WE, Sar M, Reid FA, Tanaka Y, DeLuca HF. Target cells for 1,25-dihydroxyvitamin D3 in intestinal tract, stomach, kidney, skin, pituitary, and parathyroid. Science 1979;206(4423): Hewison M, Zehnder D, Bland R, Stewart PM. 1 alpha-hydroxylase and the action of vitamin D. J Mol Endocrinol 2000;25(2): Prader A, Illig R, Heierli E. An unusual form of primary vitamin D- resistant rickets with hypocalcemia and autosomal-dominant hereditary transmission: hereditary pseudo-deficiency rickets. Helv Paediatr Acta 1961;16: Edouard N, Alos G, Chabot G, Roughley P, Glorieux FH, Rauch F. Short and long term outcome of patients with pseudo-vitamin D deficiency rickets treated with calcitriol. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(1): Fu GK, Lin D, Zhang MY, Bikle DD, Shackleton CH, Miller WL, et al. Cloning of human 25-hydroxyvitamin D-1-hydroxylase and mutations causing vitamin D-dependent rickets type 1. Mol Endocrinol 1997;11: Takeyama K, Kitanaka S, Sato T, Kobori M, Yanagisawa J, Kato S. 25-Hydroxyvitamin D3 1a-hydroxylase and vitamin D synthesis. Science 1997;11:277: Kitanaka S, Takeyama K, Murayama A, Sato T, Okumura K, Nogami M, et al. Inactivating mutations in the 25-hydroxyvitamin D3 1- hydroxylase gene in patients with pseudovitamin D-deficiency rickets. N Engl J Med 1998;338: Wang JT, Lin CJ, Burridge SM. Genetics of vitamin D 1 hydroxylase deficiency in 17 families. Am J Hum Genet 1998:63: Kim Chan Jong. Vitamin D dependent rickets type I. Korean J Pediatr 2011;54(2): Fraher LJ, Karmali R, Hinde FR, Hendy GN, Jani H, Nicholson L. Vitamin D-dependent rickets type II: extreme end organ resistance to 1,25- dihydroxy vitamin D3 in a patient without alopecia. Eur J Pediatr 1986; 145: Sultan Al-Khenaizan, Vitale P. Vitamin D-dependent rickets Type II with alopecia: two case reports and review of the literature. Inter J Dermatology 2003;42: Gupta PC, Patwari AK, Mullick DN. Alopecia with rickets: An end organ unresponsiveness to 1,25-dihydroxyvitamin D A case report. Ind J Med Sci 1990;44: Brooks MH, Bell NH, Love L, Stern PH, Orfei E, Queener SF, et al. Vitamin-D-dependent rickets type II. Resistance of target organs to 1,25- dihydroxyvitamin D. N Engl J Med 1978;299: Griffin JF, Zerwekh JE. Impaired stimulation of 25-hydroxyvitamin D-24-hydroxylase in fibroblasts from a patient with vit D dependent rickets, type II. A form of receptor-positive resistance to 1,25-dihydroxyvitamin D3. J Clin Invest 1983; 72: Miyomoto K, Taketani Y, Arai H, Yamamoto H, Iemori Y, Chikamori M, et al. A novel polymorphism in the vitamin D receptor gene and bone mineral density: study of vitamin D receptor expression and junction in Cos-7 cells. J Bone Miner Res 1996;11: S Liberman UA, Eil C, Holst P, Rosen JF, Marx SJ. Hereditary resistance to 1,25-dihydroxyvitamin D: defective function of receptors for 1,25-dihydroxyvitamin D in cells cultured from bone. J Clin Endocrinol Metab 1983;57: Weisman Y, Malloy PJ, Krishnan AV, Jaccard N, Feldman D, Hochberg Z. Prenatal diagnosis of calcitriol resistant Rickets (CRR) by 1,25(OH)2D3 binding, 24-hydroxylase induction and RFLP analysis. Presented at the ninth Workshop on Vitamin D (Abstract), Orlando, FL 1994; p Tip II. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2008;4: Hochberg Z, Benderli A, Levy J, Vardi P, Weisman Y, Chen T, et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D resistance, rickets, and alopecia. Am J Med 1984; 77: Soni SS, Adikey GK, Raman AS. Vitamin D dependent rickets type II: Late onset of disease and response to high doses of vitamin D. Saudi J Kidney Dis Transpl 2008;19: