Prof.Dr.Yıldız Camcıoğlu

Transkript

1 Prof.Dr.Yıldız Camcıoğlu İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD İnfeksiyon hastalıkları, Klinik İmmunoloji ve Allerji Bilim Dalı

2 Sunum Akışı Primer İmmün Yetersizlik(PİY) tanımı Hangi çocukta immün yetersizlik düşünmeliyiz? Sık enfeksiyon geçiren hastaların kaçı PİY tanısı alabilir? PİY tanısı kaç yaşına kadar konulmalı? PİY tanısında sorgulama nasıl olmalı? Fizik muayenede önemli bulgular nelerdir? Olgu sunumları ile tanıda kullanılan tetkikler ve değerlendirilmesi

3

4 Bağışıklık sisteminde görev yapan Bir veya birden fazla hücre Hücre HLA, reseptörü veya bağcığı Hücre işlevini sağlayan enzim, sitokin veya uyarı ileten protein Kompleman proteini Doğuştan eksikliği veya yetersizliği Primer İmmün Yetersizlik

5 Primer İmmün Yetersizlik ve Sıklığı olgu/abd de yeni olgu /yıl 1/2000 canlı doğumda 30.5/ (Ş.S.Kılıç ve ark.2011)

6 Primer İmmün Yetersizlik Hastalıklarının 10 Belirtisi Bir yılda 4 den fazla yeni kulak enfeksiyonuon Yineleyen derin doku veya organ apseleri Bir yılda 2 veya 2 den fazla ciddi sinüs enfeksiyonu 1 yaşın üstünde ağızda veya deride süregen mantar enfek. 2 aydan uzun süre az etkili Antibiyotik tedavisi Enfeksiyonu iyileştirmek için IV antibiyotik gereksinimi Yılda 2 veya 2 den fazla pnömoni Büyüme ve gelişme yetersizliği. Derin doku yerleşimli enfeksiyon Ailede Primer İmmün Yetersizlik öyküsü

7 Yineleyen Enfeksiyonlar Süregen Olağan dışı veya daha az virülan enfeksiyon etkenleri ile Kan hücre sayılarında Düşüklük Primer İmmün Yetersizlik düşün

8 me Sık Enfeksiyon Geçiren Hastalarda Primer İmmün Yetersizlik Açısından Tanısal Değerlendirme Aldırmaz S*, Özek E*, Akçakaya N*, Camcıoğlu Y İmmünoloji Kongresi Poster 89 CTF Çocuk immünoloji, Polikliniğine sık enfeksiyon geçirme yakınmasıyla başvuran ve primer immün yetersizlik (PİY) için uyarıcı bulguları olan çocuklar arasında PİY oranının belirlenmesi 1-18 yaş arasındaki 232 çocuğun dosyası geriye dönük olarak araştırıldı

9 12% sağlam çocuk 16% PİY dışı hastalık PİY PİY dışı hastalık sağlam 72% PİY

10 Oran (%) Tanıların Dağılımları Sağlam Hiper IgE Nötrofil Eksikliği SCID CVID Hiper IgM Bruton Unklasifiye Hipogamaglobulinemi IgA Alt Grup Eksikliği Geçici Hipogamagloblulinemi İzole IgA Eksikliği

11 Diğer ek belirtiler 11- Canlı aşıya bağlı komplikasyonlar 12- KİT yapılmadan kronik GVH 13- Atipik mikobakteri ye bağlı sistemik bir hastalık 14- P.jiroveci pnömonisi 15- Otoimmünsitopeniler 16- Nedeni bilinmeyen ekzema 17- Granulomatozis, 18-Hemofagositik sendrom, 19-Lenfoproliferatif hastalıklar 20. Bazı solid tümörler Bussone G, Mouthon L. Presse Med May 28 Chinen J, Shearer WT. J Allergy Clin Immunol. 2009;123(2):

12 Spesifik immün yetersizlikleri ile birlikte görülen klinik bulguları; Telenjiektazi Ataksi Kısa-ekstremiteli cücelik Kıkırdak-saç hipoplazisi İdiopatik endokrinopati, Tetani Deri ve saç bulguları;kısmi albinizm, gümüş saç rengi, kellik, ekzema, eritrodermi, Yineleyen oral ülserler Yüz görünümünde anomaliler(kaba, orta hat defekti, mikrosefali)

13 Primer İmmün Yetersizliği olan Çocuğa Yaklaşım Semptom ve enfeksiyonların sorgulaması Fizik muayene Tanısal tetkikler

14 Olgu 1 B.S 1,5 yaş, erkek 6 aylıktan itibaren sık yineleyen üst/alt solunum yolu enfeksiyonları > 8 / yıl Hastane yatışı yok Ailenin ilk çocuğu, akraba evliliği değil Ailede ölen amca veya dayı yok Miadında, 3000gr, göbek 6 günde düşmüş BCG aşısı ve diğer aşıları uygulanmış Aşıya bağlı yan etki yok Boy ve kilo; 50.persentil Tonsiller küçük, LAP yok Karaciğer, dalak non palpabl

15 Sorgulama Semptomların; Başlama yaşı Lokalizasyonu Süresi, sıklığı Antibiyotik kullanımı Tedaviye yanıt Yan etkileri Hastanede yatma Acil tedavi gereksinimi Aşılar ve yan etkileri Göbek ne zaman düştü Genetik; Akraba evliliği Ölen erkek çocuklar Ev; Kişi sayısı Sosyal; Gelir düzeyi Beslenme alışkanlıkları Çevresel faktörler; Yuva Sigara

16 Kompleman Fagosit B T Yineyen Sinopulmoner Hastalık GI; Kronik diyare Sepsis, menenjit Otoimmün hastalık Sistemik Bakteriyel Enfeksiyon; Menenjit Sepsis Lenfadenit Cilt enfek. Sellülit Jinjivit Karaciğer ve akciğer Apsesi İYE Yaygın, opportunistik ve viral enfeksiyonlar Dermatit Ağızda mantar GI:Kronik diyare Gelişme geriliği Maternal lenfositlere bağlı GVH BCG itis Artmış malignite Hücre dışı patojenler Hücre içi patojenler Buckley RH.Paediatric Resp Rev 2004

17 İmmün yetersizliğin ağırlığı Kompleman Fagosit B T Enterovir üs Giardia Neisseria Piyojenik Bakteriler İnvazif mantar Katalaz+ Staf. Serratia Klebsiella E.Coli Salmonella Pseudomo. B.cepacia Düşük virülanslı mikobakteri HHV8/kaposi P. jirovecii TB CMV EBV/ lenfoma Kandida aspergillus HSV ve HZ reaktivasyonu Hücre dışı patojenler Hücre içi patojenler

18 Deri ve üzerinde görülen kitleler Fizik Muayene Egzema, neonatal eritrodermi, kismi albinizm, Incontinentia pigmenti, küçük yaşlarda peteşi Terlemenin olmaması Yaygın siğil veya molluskum, doğumsal alopesi, vitiligo, apse Anormal saç ve renkte, diş(konikal süt dişi, düşmeyen süt dişleri, diş çıkmasında düzensizlik, mine hipoplazisi), tırnakda distrofi Ağız boşluğu Jinjivostomatit, periodontit, yineleyen aft, dev ülserler, moniliazis Kalıcı süt dislerinde gecikme, konik kesiciler, diseti hipoplazisi Dismorfik büyüme, gelişme geriliği Anjioödem, parmaklarda çomaklaşma Gözler Lenfoid doku Nörolojik Retinal lezyonlar, Telanjiektazi Lenf düğümlerinin ve tonsillerin küçük olması Lenfadenopati (yaygın), Aspleni, organomegali (karaciğer, dalak) Ataksi, mikrosefali veya makrosefali Diğer Dismorfik büyüme, gelişme geriliği, Anjioödem, parmaklarda çomaklaşma

19 Yüz görünümünde anomali Di George Sendromu ICF Sendromu Omenn send Anjionörotik ödem Chediak-Higashi

20 Atopik dermatit Maternal engraftman deri döküntüsü Gricelli send. Peteşi Yaygın BCG enfeksiyonu WHIM send: Siğiller Ataksi telenjiektazi

21 Hangi klinik belirti Primer immün yetersizlik düşündürmelidir? 1. Tremor 2. Tonsillerin görülemeyecek kadar küçük olması 3. Göz aksının yukarı doğru olması 4. Altın sarısı saç rengi 5. Göbeğin 6 günde düşmesi

22 Lökosit, Lökosit morfolojisi, trombosit, retikülosit sayımı Hemolitik anemi G6PD Eksikliği Anormal nötrofil granül+ parsiyel albinizm Chediak-Higashi Sendromu Anormal nötrofil granülleri(pelger-huet anomalisi) Spesifik Granül eksikliği Howell-Jolly cisimleri Fonksiyonel Aspleni Trombositopeni+Ekzema Wiskott-Aldrich Sendromu Nötrofıl Sayımı 1500 Nötropeni, siklik nötropeni Lenfopeni (Yenidoğan-1 yaşa kadar 3000, 1 Yaş üstü 1500) NORMAL

23 Lökosit, Lökosit morfolojisi, trombosit, retikülosit sayımı BS BK;9000 %30 Lenfosit(salt lenfosit Sayısı :2700) %60 PMN (salt nötrofil Sayısı :5400) %10 Mo % 3 Eozinofil(270) Trombosit; Formülde parçalanmış eritrosit yok(hemolitik anemi) Anormal nötrofil granül+ parsiyel albinizm Anormal nötrofil granülleri(pelger-huet anomalisi) Howell-Jolly cisimleri YOK

24 Primer İmmün Yetersizlikler I- Kombine İmmün Yetersizlikler II-Antikor Eksiklikleri III-Diğer iyi tanımlanmış immün yetersizlikler IV-Immün sistemin regülasyon bozukluğuna bağlı hastalıklar V- Fagositin sayısal, işlev bozukluğu VI- Doğal immün Sistemde eksiklik ile seyreden VII- Otoinflamatuvar hastalıklar VIII- Kompleman eksikliği Notarangelo L, Casanova JL ve ark. J Allergy Clin Immunol 2006;117;4;

25 Primer İmmün Yetersizlik % 65 B hücre (antikor) yetersizliği % 5 Kompleman eksikliği % 10 Fagosit fonksiyon bozukluğu % 5 T Hücre (hücresel) eksiklikleri % 15 Kombine immün yetersizlik

26 IgG, IgG altgrupları,igm, IgA,IgE düzeyleri BS IgG 157 mg/dl IgA 5 mg/dl IgM 25 mg/dl IgE <17 IU Düşük immunglobulinler

27 İmmünoglobülin düzeyi ne zaman düşük kabul edilir? a) Sağlıklı çocukların yaşa göre değerlerin ortalamasından 2 SD düşük değerler b) IgG 700 mg/dl altında ise c) IgA 50 mg/dl altında ise d) IgM 100 mg/dl altında

28 Böbrek Hastalığı ve Diyare Nefrotik Sendrom İdrar ile aşırı protein artışı Serumda Düşük IgG ve IgA IgM normal düzeyde Barsak Hastalığı Diyarede dışkı ile IgG kaybedilir İntestinal lenfanjiektazi

29 Düşük IgG düzeyinin primer mi veya sekonder İmmün yetersizliğe mi bağlı olduğunu hangi inceleme belirler? a) Total lipid düzeyi b) ASO c) Total protein düzeyi d) CRP e) Fibrin Yıkım ürünleri

30 İmmünglobulin düzeyi Çok düşük 400mg/dL( ) T.protein, albumin (Normal) Normal Düşük Normal, Normalin 2SD Hafif düşük 400mg/dL Spesifik antikor yanıtı (TT, İsohemagglutinin, PPS) IgG Altgrupları Yapım az IgG Yarı ömrü Aşıla Primer Azalmış Anormal Normal Immün Yet. Sekonder Immün Yet. Antikor eksikliği enfeksiyonlar Nefrotik sendrom IgG alt grubu ile Diğer tanılar Protein kaybettiren enteropati RicardoSorensen: Pediatric Clinics of North America, 2000

31 İzohemagglutinin titrasyonunun 1/16 olması neyin göstergesidir? a) IgG in işlevini gösterir b) IgA nın koruyucu olduğunu gösterir c) IgM in işlevsel olarak yetkin olduğunu gösterir d) IgG alt gruplarının yeterli düzeyde olduğunu gösterir

32 IgG, IgG altgrupları,igm, IgA,IgE düzeyleri Antikor düzeyleri( tetanoz, difteri, kızamık, H.influenzae, pnömokok) İzohemagglutinin titrasyonu, Nazofarenks grafisi Düşük immunglobulin XLA CVI IgA eksikliği IgG alt grup eksikliği IgM Eksikliği Süt Çocuğunun Geçici Hipogammaglobulinemisi Yüksek immunglobulin Hiper IgE Hiper IgM Sendromu AIDS Normal immunglobulin düzeyi Antikor eksikliği sendromu

33 Bu hastanın tanısı için gereken öncelikli inceleme hangisidir? 1. Geç aşırı deri duyarlık testleri 2. Kan hücrelerinin fenotipik incelemesi 3. T Hücresinin mitojene yanıtı 4. Nazofarenks grafisi 5. Akciğer grafisi

34 Lenfosit topluluğunun sayısal değerlendirilmesi Tam kan sayımı, salt lenfosit sayımı CD3+ T lenfosit CD3+/CD4+ Helper- T lenfosit CD3+/CD8+ Sitotoksik T lenfosit CD3+/HLA-DR+ Aktif T lenfosit CD40L, CD69 CD3+/CD4 /CD8 Double-negatif T hücre CD3+/TCR-γδ+ T lenfosit alt grubu CD19+ veya CD20+ B lenfosit CD3 /CD16+ ve / veya CD56+ NK hücresi IL-2R INF R Sitokin reseptörleri

35 Akım Hücre Ölçer

36 Olgu BS Lenfosit: %(salt) %30(2700) CD3 %85(2295) CD4 %55(1262) CD8 %30(688) T4/8 1.8 CD19 0 CD21 0 CD HLADR 25 IgG 157 IgA 5 IgM 25 IgE <17 T.protein 7.0 gr/dl B hücre yok Akciğer grafisi: Normal, timus görüntüsü var Hemokültür: Steril

37 X-e bağlı Agammaglobulinemi Süt Çocuğunun Geçici Hipogammaglobulinemisi Değişken İmmün Yetersizlik (CVID) B hücre % 0 B hücre % B hücre % BS IgG 157 mg/dl IgA 5 mg/dl IgM 25 mg/dl Spe. antikor yanıtı yok IgG 350 mg/dl IgA 15 mg/dl IgM 30 mg/dl Antikor yanıtı var IgG 250 mg/dl IgA 20 mg/dl IgM 30 mg/dl Spe. antikor yanıtı yok

38 Antikor eksikliğine bağlı hastalıklar Alain Fischer Nature Immunology 5, (2004) Human primary immunodeficiency diseases: a perspective

39 Hangi primer immün yetersizlik hastasında viral enfeksiyonları normal geçirir ancak koruyucu düzeyde antikor yanıtı gelişmez? a) Ağır kombine immün yetersizlikler b) IgG ve IgG alt grup eksikliği c) Hiper IgE sendromu d) Kronik Granulomatoz hastalık e) C1 inhibitör eksikliği

40 Humoral İmmün Yetersizlik&Klinik nitelikleri XLA CVID IgG ve IgG alt grup eksikliği İzole IgA eksikliği 1-6 aylıktan sonra başlayan yineleyen sinopulmoner enfeksiyonlar;, Kapsüllü organizmalar (S.pneumoniae, H.influenzae, Neisseria) Mantar ve parazit: Giardia lamblia, Cryptosporidium türleri 2-Ciddi komplikasyonlar; Bronşektazi Stafilokok, tiplendirilemeyen H.influenzae, gram(-) çomaklar 3-Enterovirüs, poliovirüs hariç, viral enfeksiyonları normal geçirir ancak koruyucu düzeyde antikor yanıtı gelişmez 4-İmmünregülasyon bozuk (Otoimmünite, Allerji, lenfoid hipertrofi)

41 İleri tetkikler B hücre proliferasyon incelemesi ( mitojene, anti-cd40 ve IL-4 e yanıt) Moleküler ve mutasyon incelemesi; Btk, ağır zincir Biyopsi; rektal mukoza, lenf düğümü

42 Figure 1 Evaluation for X-linked agammaglobulinemia (XLA). A) Flow cytometric evaluation for Btk protein in a healthy control. B) Flow cytometric evaluation for Btk protein in Case 1 patient. C) Full-gene sequencing in the BTK gene for mutation analysis in Case D)Schematic representation of Btk protein structural organization. E) Schematic representation of Btk in B cell development. Abraham RS. Clinical and Molecular Allergy 2011, 9:6

43 X e bağlı geçiş gösteren Primer İmmün Yetersizlikler Sendrom Kromozom Gen Protein XLA Xq21.3 Xq22 BTK Bruton tirozin kinaz X-e bağlı SCID Xq13.1 IL2RG Gama zinciri ortak sitokin-reseptörü HIGM 1 Xq26 Xq27 TNFSF5 CD40 bağcığı X-e bağlı CGD Xp21.1 CYBB gp91 phox mutasyon XLP Xq25 SH2D1A SLAM-a eşlik eden protein Wiskott Aldrich Xp11.23 Xp11.22 WAS Wiskott Aldrich sendromu protein IPEX Xp11.23 Xq13.3 FOXP3 Fork head box P3 XL-EDA-AID Xq28 IKBKG B hücresi Kappa hafif zincir polipeptid geni yükselticisini Baskılama Properdin eksikliği Xp Properdin

44 Maternal antikor bebeğe pasif olarak taşınır Geçici Düşük IgG Süt çocuğunun geçici Hipogammaglobulinemisi 6-18 ay

45 ZY, 8 aylık Akraba evliliği Süt Çocuğunun geçici Hipogammaglobulinemisi Sepsis nedeniyle YD yatmış IgG:190 mg/dl IgA:15mg/dl IgM:22 mg/dl B, T ve NK hücre sayısı normal Aşıya antikor yanıtı var 3 ay arayla IG lerde artış

46 A.A 14 yaş 5 yaşından beri sık ASYE Yaygın Bronşektazi Boy-Kilo <3.p Megaloblastik anemi Bilateral Kronik Otit İşitme kaybı

47 Sık görülen değişken immun yetersizlik Sol akciğerin tümü kollabe, sağ akciğer anteriordan sola herniye olmuş, sağ akciğer alt lobda tubuler bronşektazi, sağ alt lobda bronşiollerin genişlemesine bağlı tomurcuklanan ağaç görünümü (+) Hipogammaglobulinemi B,T ve NK hücre sayısı normal İzohemaglutinin Titrasyonu düşük Aşılara antikor yanıtı yok

48 Değişken İmmün Yetersizlik(CVID)

49 4 yaş altında tanı konulmaz IgG 957 mg/dl IgA <12 mg/dl IgM 156 mg/dl Spe. antikor yanıtı var İzole IgA Eksikliği AK 15 yaş Solunum sistemi enfeksiyonları en sık Hücre dışı patojenler sorumlu Bronşektazi gelişebilir IgG2 eksikliği Kan ürünleri ve IVIG anaflaksi yapabilir

50 IgG alt grup eksikliği 6 yaş altında IgG alt grup eksikliği tanısı konulmaz IgG1 eksikliği; CVID, IgA eksikliği IgG2 eksikliği; tek başına veya IgG4 eksikliği ile IgA eksikliğine eşlik edebilir IgG3 eksikliği; IgG1 eksikliği eşlik edebilir yineleyen akciğer infeksiyonu ile seyreden kronik akciğer hastalığı bildirilmiştir

51 X-e bağlı Hiper-IgM Sendromu T cell B cell

52 Hiper IgM Sendromu EA Erkek 5 yaş 2 ay gastoenterit, 4 aylıktan beri sık ÜSYE, ASYE 1 yaş adenit 2 yaş Yineyen otit Bronşektazi Nazofarenks kültür; Klebsiella Sellülit etken? IgG ve IgA düşük IgM yüksek B,T ve NK hücre sayısı normal İzohemaglutinin Titrasyonu normal Aşılara antikor yanıtı yok

53 Antikor Eksiklikleri 1-B hücresi yok, immünoglobulinler düşük: (a) Btk (b) ağır zincir (c) l 5 eksikliği (d) Igα eksikliği (e) Igα eksikliği (f) BLN eks. (g) Timoma ile immün yet. (h) Myelodisplazi ile hipogamma. 2. İki Immünoglobulin düzeyi düşük, B hücre normal (a) Sık görülen değişken immun yetersizlik (CVID)(b) ICOS eksikliği (c) CD19 eks. (d)cd81 eksikliği (e) Cd20 eksikliği (f) TACI eksikliği (g) BAFF reseptör eks. 3. Serum IgG ve IgA düşük, yüksek IgM ve B hücresi normal: (a) CD40L eksikliği (b) CD40 eksikliği (c)aid eksikliği (d) UNG eksikliği 4. Normal B hücre sayısı ile izotip veya hafif zincir eksikliği (a) Ig ağır zincir delesyonu (b) κ zincir eksikliği (c) İzole IgG altgrubu eksikliği (d) IgA eksikliği ile birlikte IgG altgrubu eksikliği (e) Selektif IgA eksikliği 5. Spesifik antikor eksikliği 6. Sütçocuğunun geçici hipogammaglobulinemisi

54 MŞ 11 aylık kız Yakınma;İştahsızlık, kilo almama, huzursuzluk, Öykü; Sağlıklı anne-baba 2.derecede akrabalar, 2. canlı doğum 8 aylık erkek kardeş pnömoniden kaybedilmiş 37.GH da 3200gr ağırlığında, 53 cm doğmuş prenatal, natal ve postnatal sorunsuz BCG 3 aylık, DTaP 2,4,6 ayda 5 aylık iken pnömoni nedeni ile hastane yatışı 8 aylık şiddetli gastroenterit,hastane yatışı

55 MŞ Fizik Muayene 5800gr (<3.p), 70 cm (<3.p) BCG skar + Vucudunda kahverengi deri döküntüler ve deskumasyon Sol akciğerde yaygın krepitasyon Hepatomegali 2cm Kalp sesleri doğal, anomali yok Hastanın yüz görünümü kaba, dil büyük, Kemik anomalisi yok(kostalarda anomali yok) Nöromotor gelişimi geri Lökomotor sistem muayenesinde özellik yok.

56 Hangi laboratuvar incelemesinin öncelikli olarak yapılmasını önerirsiniz? 1. CH50 2. Lenfosit sayımı 3. NK Hücrelerinin sayısal değerlendirilmesi 4. 22q1.21 delesyonu araştırılması 5. NBT

57 Lenfosit sayısı, Geç aşırı deri duyarlık testleri( Kandidin, tetanoz, kabakulak, trikofiton, streptokinaz-streptodornaz) B,T ve NK hücre; CD19,CD3,CD4+, CD8+, CD4+/CD8+,CD56 Timus grafisi, T lenfosit proliferasyon testi Sitokin reseptörleri ve düzeyi Kombine immun yetersizlikler Lenfopeni ( Yenidoğan- 1 yaş< 3000/mm3), 1Yaş üstü < 1500/mm3) Periferik CD3 (+) T hücre sayısı < %20 (< 500/mm3) B ve NK hücre sayısı değişken Lenfosit proliferatif yanıtı zayıf( PHA, mitojen) T ve B hücreişlevlerinin yokluğu yada azlığı Hipogammaglobülinemi ( <150mg/dl IgG)

58 MŞ Laboratuvar İncelemeler BK:1400 Lenfosit:140 IgG:448mg/dl IgA: 37mg/dl IgM: < 16 mg/dl Total IgE:< 18 IU CRP:0.3 mg/dl CMV DNA(-) Sol koltuk altında küçük LAP PPD(-) T-B-NK- CD45:% 83(116) CD45 RA:%24 CD45RO:%97 CD3:%62(72) CD4:%40 (29 ) CD8:%22(16) CD19:%4 CD20:%10 CD16-56:%3 HLA-DR:%25

59 Ağır Kombine İmmün Yetersizlikler(SCID) T-B-NK- T-B-NK+ T-B+NK- T-B+NK+ T+B+ ADA eksikliği Retiküler disgenezi RAG 1 /2 Eksikliği Omenn sendromu Artemis DNA lig.iv X-SCID( c) JAK3 eksikliği PNP eksikliği IL-7 R Eksikliği CD3 CD3 /CD3 eksikliği ZAP-70 ek. MHCsınıf II TAP/1/2 IL-2 eksik. IgG N - - IgA N + - IgM N,, + IgE N - CD40ve40L

60 İleri inceleme Aktif lenfositlerin sitokin yapımı Lenfosit yüzeyinde MHCI ve II ekspresyonu Enzim düzeyi(ada, PNP) Biyopsi: deri,lenf düğümü, timus Moleküler ve mutasyon incelemesi; CD40L, zincir, Jak3, ZAP-70

61 Karboksi fluoresein diasetat süksinimidil ester CFSE

62 SINIF I MOLEKÜLÜ HLA A, B, C 44 Kd, 330aa SINIF II MOLEKÜLÜ HLA DR, DQ, DP Her zincir 230aa ABB ABB b b 1 CD8 bağlama bölgesi 3 b 2-m Tapasin 2 b 2 CD4 bağlama bölgesi TAP1 TAP2 ATP

63 MŞ ADA EKSİKLİĞİ Dried Blood Filter Sample date ADA PNP RBC Nucleotides date drawn > AXP daxp % daxp Name date assayed nmol/h/mg nmol/h/mg Melek Sapaloglu control 16 Dec > 22 Dec Dec > Dec ADA-SCID Normal levels AXP (daxp)=total adenosine (deoxyadenosine) nucleotides % daxp=(daxp/axp+daxp) x100 MŞ : ADA aktivitesi eksikliği var, PNP aktivitesi normal daxp (total deoxyadenosine nucleotideler, total adenine nucleotidelerin oranı hayli artmış tarihinde tam uyumlu verici anneden kit yapildı

64 ADP dadp GDP Ribonukleotid dgdp UDP reduktaz dudp CDP dcdp datp dgtp GTP dgk Deoksiguanosine Guanosine HGPRT Guanin Deoksiadenosine PNP Deoksiinosine ADA Adenosine Hipoksantin İnosine PURINE NUKLEOSIDE METABOLİK YOLLAR

65 1-2/ Tüm SCID lerin %30-40 ( c) mutasyon T-B+NK- B lenfosit oranı artmış %55 IgG, IGA, IgE yok IgM Düşük X-e bağlı SCID

66 SCID IL-2 reseptör ailesinde ; (A) ortak zincirde (B) tirosine kinaz eksikliğine bağlı ileti bozukluğu T- B+ fenotipi 40-50% of SCID cases Rare

67 TE, 7ay Eritrodermi Seboreik dermatit Yaygın lenfadenopati Hepatosplenomegali %12 Eozinofili IgE 127 Omenn sendromu

68 Timüs da T hücre gelişimi Mirjam van der Burg 1,* and Menno C. van Zel.Clinical Spectrum of SCID: The Key is in the Thymus? Front Immunol. 2014; 5: 111.

69 Kombine İmmün Yetersizlikler 1. T-B+ SCID 2. T-B- SCID 3. Omenn sendromu 4. DNA ligaz IV eks. 5. Cernunnos eks. 6. CD40L eks. 7. CD40 eks. 8. PNP eks. 9. CD3γ eks 10. CD8 eks. 11. ZAP Ca++ kanal eks. 13.MHC sınıf I 14.MHC sınıf II 15.Winged helix eks. 16.Tam DiGeorge sendromu 17.Kıkırdak-saç hipoplazisi 18.IKAROS eks. 19.STAT5b eks.viral enf. 20.ITK eks.(ebv enf.) 21.MAGT1 eks. 22.DOCK8 eksikliği(viral cilt)

70 Balondaki Çocuk Ağır Kombine Yetersizlik Acil Çocuk Hastalığıdır David Vetter, the Bubble Boy 21 Eylül, Şubat, 1984 Prof. William T. Shearer, The David Center, Baylor College of Medicine, Texas Children s Hospital.

71 Diğer iyi tanımlanmış immün yetersizlikler 1- Wiskott-Aldrich syndromu(was) 2- DNA onarım eksikliği; Ataxia- telengiectasia, Ataxiatelengiectasia benzeri hastalıklar Nijmegen breakage sendromu, Bloom sendromu, ICF sendromu, PMS2 eksikliği 3-Timus gelişim bozukluğu: Di George Anomalisi 4- İmmün-ossöz displazi: Kıkırdak saç hipoplazisi, Schimke sendromu 5-Comel-Netherton sendromu 6- Hiper IgE sendromu(hies):ad-hies, AR-HIES, TYK2 eksikliği, DOCK8 eksikliği 7- Immün yetersizlikle seyreden hepatik-veno-oklussif hastalık(vodi) 8- Diskeratozis konjenita

72 Wiskott-Aldrich Sendromu(WAS) X-p11.23 WASP Trombositopeni Ekzema; ağır, yaygın IgM hayatın ilk yılında normal, sonra düşük CD+T hücre sayısı giderek azalır (spontan hücre apoptozu)

73 OR, ATM geninde mutasyon Kromozom instabilitesi; Immünglobulin vet hücre reseptörü (2p11,7p14, 7q35,14q11, 14q32, 22q11) Progressif serebellar ataksi (1-3 yaşında başlar 10 yaşında tekerlekli sandalyeye bağlı) Okulokutanöz telenjektazi (ataksiden sonra gelişir, bazı hastada olmayabilir) Lenfoma ve lösemi oranı yüksek, malignite, %38 Radyasyona duyarlı Yüksek alfa-fetöprotein Ataksi-telenjiektasi

74 ICF Sendromu İmmun yetersizlik; Ağır kronik sinopulmoner Gastrointestinal ve deri enfeksiyonları T hücre sayısı ve işlevi bozuk İkiden fazla Immünglobulin düzeyi düşük veya agammaglobulinemi Sentromerik İnstabilite (DNA metiltransferaz 1, 16, 9 perisentrik nadiren 2,10) Yüz görünümünde anomali(hipertelorizm, burun kökü basık, dili uzun

75 Di George Sendromu ( DGS) VelokardiofasiyalSendrom(VCFS) 1/4000, 22q11.2 mikrodelesyon Özel yüz görünümü;mikrognati, küçük ağız,kısa ve küçük burun, düşük ve arkaya dönük kulak Konotrunkal kardiak anomaliler %75 Timik hipoplazi yada aplazi Hipoparatiroidiye bağlı hipokalsemi %49-60 Hücresel immun yetersizlik 2/3 CD3 (+) T lenfosit sayısı (<1500/mm3) CD4 (+) T lenfosit sayısı düşük <1000/mm3 Hücresel immün yanıt hafif bozuk Humoral immün yetersizlik %23

76 Hiper IGE Clinical and genetic heterogeneity of Hyper IgE syndrome in a Turkish Cohort Sevgi Keles 1, Elif Karakoc-Aydiner 1, Cevdet Ozdemir 1, Ismail Reisli 2, Yildiz Camcioglu 3, Ayper Somer 4, Necil Kutukculer 5, Olcay Yegin 6, Mustafa Yilmaz 7, Ercan Kucukosmanoglu 8, Ferah Genel 9, Ali Baki 10, Nerin N Bahceciler 1, Sean McGhee 11, Talal Chatila 11, Isil B Barlan 1

77 Immün sistemin regülasyon bozukluğu 1-Hipopigmentsayon ile seyreden immün yetersizlikler : Chediak Higashi sendromu, Gricelli sendromu, Hermansky-Pudlak sendromu 2-Ailevi hemofagositik lenfohistiositozis; Perforin eksikliği, UNC13D( Munc13-4) eksikliği, Syntaxin 11 eksikliği, 3-X e bağlı lenfoproliferatif hastalık 4-Otoimmün Lenfoproliferatif Sendrom(ALPS): XLP1 eksikliği, XIAP eksikliği 5- Otoimmünite ile seyreden sendromlar a- Fas, Fas L, Caspas 10, Caspas 8, FADD eksikliği b- Kandidiaziz ve ektodermal distrofiye eşlik eden poliendokrinopati(apeced) c- İmmün sistemde regulasyon bozukluğu, poliendokrinopati, enteropati (IPEX) d-cd25 eksikliği e-itch eksikliği

78 Gricelli sendromu

79 Fagositin sayısal, işlevsel veya her ikisinin birlikte bozukluğu 1-Nötrofil farklılaşmasında bozukluk: a)ağır doğumsal nötropeni b)scn2 eksikliği c)scn3 eksikliği d)glikojen depo hastalığı f)siklik nötropeni g)x2e bağlı nötropeni/myelodisplazi h)p14 eksikliği i) Barth sendromu j)cohen sendromu k) Nötropeni ile seyreden poikiloderma 2-Motilitede bozukluk a)lökosit adezyon molekülü eksikliği(lad)1 b)lad2 c)lad3 d) Rac2 eksikliği e) b-aktin eksikliği f)lokalize juvenil periodontit g) Papillon-lefevre sendromu h)spesifik granül Eksikliği i) Schwachman-Diamond sendromu 3- Solunumsal patlamada bozukluk. Kronik granulomatöz hastalık 4-MSMD : a) IL-12 ve IL23 reseptör b1 eksikliği b) IL-12 p40 eksikliği c) IFN R1 eksikliği d) IFN R2 e)stat1 eksikliği f) Makrofaj gp91 phox eksikliği g)irf8 eksikliği(ad) 5- Diğer eksiklikler: a) )IRF8 eksikliği(ar) b) GATA2 eksikliğ c) Pulmoner alveolar proteinosis

80 Siklik Nötropeni 21 gün ara ile Ateş Stomatit Farenjit Pnömoni Bazan sepsis ve ölüm 21+/- 3 günde Nötropeni.

81 Adezyon Molekül Eksikliği Göbek kordonunun geç düşmesi Nötrofili. Yineleyen bakteriyel enfeksiyonlar Ağır Jingivit Periodontit Alveolar kemik kaybı

82 Olgu 3 ; BK kız, 3 yaş BCG skarı 10x10 mm Sol koltuk altında süpüre olan birkaç adet LAP Sol göğüs duvarında 2x2 cm 4 adet fistülize olan apseler Apse kültür; aspergillus fumigatus

83 Bu hasta için hangi incelemenin öncelikli olarak yapılmasını önerirsiniz? a- B hücre sayısı b- Tetanoz antikor yanıtı c- NBT testi d- Total lenfosit sayısı e- IgE

84 The nitroblue tetrazolium NBT testi a-nbt Koyu renkli boyama b- Oksidatif patlama olmadığı için boyanmamış KGH taşıyıcılarında normal ve abnormal nötrofiller karışık olarak (tigroid görünüm) birlikte görülür

85 Fagosit işlevlerini incelemek için gereken testler Oksidatif patlama Nitroblue tetrazolium test (uyaran PMA, LPS ) Kemilüminesans; dihydrorhodamine (DHR) kullanarak akım hücre ölçer ile inceleme Immunfenotipleme (CD18, CD11) Kemotaksi; Kemoatraktan maddeye doğru göç (e.g. FMLP) Bakterisidal test( Staphylococcus aureus) Fagositoz (zymosan hücre içine alımı) Lökosit adezyon molekülü(cd11a,b,c/cd18)

86 BG Lökosit sayısı, Nötrofil sayısı Normal T ve B hücreleri sayısal olarak normal NBT; Uyarısız RES % 0 Uyarılı STR % 0 Ig düzeyleri normal

87 NADPH

88 Nitroblue tetrazolium(nbt) test Süperoksit O2 incelemeleri Kemotaksi incelemeleri Anormal NBT testi Anormal Kemotaksi NORMAL Kronik Granulomatoz Hastalık Kompleman eksikliği LAD Chediak-Higashi Sendromu Spesifik Granül eksikliği

89 İleri nötrofil fonksiyonları incelemeleri; Nötrofil yüzeyinde CD11/CD18, L-selektin Opzonizasyon Düşük opsonizasyon CD11/CD18 yok Opsonin defekti Lökosit Adezyon Molekül eksikliği Nötrofil Aktin Fonksiyon bozukluğu

90 Doğal immün Sistemde eksiklik 1-İmmün yetersizlikle seyreden-anhidrotik ektodermal displazi(eda-id):eda-id, X e bağlı (NEMO eksikliğ) b) EDA-ID- Otozomal Dominan 2- IRAK-4 eksikliği( IL-1 reseptörüne eşlik eden kinaz 4 eksikliği) 3- MyD88 eksikliği 4- WHIM(siğil,hipogammaglobulinemi, infeksiyonlar,myelokatheksiz) 5-Epidermo-displazia-verrucoformis 6-Herpes Simpleks ansefaliti: a)tlr3 eksikliği b)unc93b1 eksikliği c) TRAF3 eksikliği 7- Mantar enfeksiyonlarına duyarlık 8- Kronik Mukokutanöz Kandidiazis(CMC) a)il-17ra eksikliği b)il-17f eksikliği c) STAT- işlev kazanım eksikliği 9- Tripanosomiyazis(APOL-1 eksikliği

91 Kronik Mukokutanöz Kandidiyazis

92 NEMO eksikliği NF- B essential modulator 14 yaş, E Miliyer TB, menenjit TB

93 NEMO Eksikliği

94 Kompleman eksiklikleri C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8a,C8b, C9, C1 inhibitör, Faktör D, Properdin, Faktör IH, MASP1, MASP2, Kompleman reseptör 3(CR3), Membran atak kompleks inhibitör(cd59), Membran eş-faktör protein (MCF,CD46) Eksiklikleri, Paroksismal nokturnal hemoglobinüri, Fikolin eksikliği ile seyreden immün yetersizlik

95 CH50 ve AP50 Düşük kompleman düzeyleri

96 MF FF(Erkek) BF(anne) HF(baba) Klasik yol Alternan C C C Faktör B CVF kofaktör Normal Normal Normal Normal Properdin

97 Ayırıcı Tanı 1. Anatomik bozukluklar; TEF, vasküler ring 2. Bronkopulmoner displazi 3. Kistik fibroz, Primer silier diskinezi 4. Yabancı cisim aspirasyonu, yineleyen aspirasyon (GÖR, hiatal herni, nöromüsküler hastalıklar) 5. Konjenital kap hastalığı 6. Bronşiektazi 7. Santral sinir sistemi hastalıkları, Ailevi dizotonomi 8. Aspleni 9. Üriner sistem obstrüksiyonları

98 Ayırıcı Tanı 10. Metabolik hastalıklar(diabetes mellitus, galaktozemi) 11. Deri hastalıkları (atopik dermatit, yanık,) 12. İmmünglobulinlerin kaybına yol açan protein kaybeden enteropati ve intestinal lenfanjiektazi 13. Malnutrisyon. 14. Reaktif hava yolu hastalıkları ;Astım Bronşiale, 15. İlaçlara bağlı nedenler: Kortikosteroid, antineoplastik ilaçlar, antibiyotikler 16. Kronik infeksiyon hastalıkları: Doğumsal infeksiyonlar, Kronik Epstein-Barr virüs infeksiyonu 17. Kromozom anomalileri

99 Primer İmmün Yetersizlik Tanısı % % 40 % % 15 % >16 yaş erişkin

100 Primer İmmün Yetersizlikler Hekimlerin bilgisi ve farkındalığı Tanı yöntemlerinin yaygınlaşması Halkın bilgilendirilmesi 29 Nisan Dünya İmmünoloji Günü

101 Türk İmmünoloji Derneği BÖLÜM 1. İmmün Sisteme Giriş:Terimler, Genel Nitelikler ve Öğeler Çeviri:Yıldız Camcıoğlu BÖLÜM 2. Doğal Bağışıklık Enfeksiyonlara Karşı Erken Savunma Sistemi Çeviri: Dr. Selim Badur BÖLÜM 3. Antijenin Toplanması ve Lenfositlere Sunumu Lenfosit Ne Görür? Çeviri: Dr. Güher Saruhan-Direskeneli BÖLÜM 4. Edinsel İmmün Sistemde Antijen Tanıma Lenfosit Antijen Reseptörlerinin Yapısı ve İmmün Repertuvarın Gelişimi Çeviri: Dr. Emel Ekşioğlu-Demiralp BÖLÜM 5. T Hücre Aracılı İmmünite: Hücre Aracılı Antijenlerle T Lenfositlerin Aktivasyonu Çeviri: Dr. Günnur Deniz BÖLÜM 6. Hücresel İmmünitenin Etkin Mekanizmalar Konak Savunmasında T Hücre İşlevleri Çeviri: Dr. Necil Kütükçüler BÖLÜM 7. Hümoral İmmün Yanıtlar B Lenfosit Aktivasyonu ve Antikor Üretimi Çeviri: Dr. K. Aydan İkincioğulları BÖLÜM 8. Hümoral İmmünitenin Etkin Mekanizmaları Hücre Dışı Mikropların ve Toksinlerin Uzaklaştırılması Çeviri: Dr. Barbaros Oral BÖLÜM 9. İmmünolojik Tolerans ve Otoimmünite İmmün Sistemde Öz-Olan ve Olmayan Ayırımı ve Bunun Başarısızlığa Uğradığı Durumlar Çeviri: Dr. Olcay Yeğin BÖLÜM 10. Tümörlere ve Nakil Dokularına Karşı İmmün Yanıtla Enfeksiyöz Olmayan Başkalaşıma Uğramış ve Yabancı Hücrelere Karşı Bağışıklık Çeviri: Dr. Dicle Güç BÖLÜM 11. Aşırı Duyarlılı İmmün Yanıtın Neden Olduğu Hastalıklar Çeviri: Dr. Işıl Berat Barlan BÖLÜM 12. Doğumsal ve Edinsel İmmün Yetersizlikler İmmün Yanıtların Eksikliklerinde Ortaya Çıkan Hastalıklar Çeviri: Dr. Yıldız Camcıoğlu EK I Çeviri: Dr. Gaye Erten Açıklayıcı Sözlük EK II Çeviri: Dr. Gaye Erten Ana Sitokinler EK III Seçilmiş CD Moleküllerinin Temel Özellikleri Çeviri: Dr. Günnur Deniz EK IV Klinik Olgular Çeviri: Dr. Gaye Erten

102 Teşekkür ederim

103 2 gün BCG 3 ay LAM 6 ayyaygın BCG itis 2yaş; Yaygın LAM 5yaş ; Yaygın LAM ve Multifokal osteomyelit 8 yaş;, Batında Yaygın LAM, Biopsi ve kültür; M.fortuitum

104 FK M.tuberculosis

105 III-YEK İkinci dereceden akraba Baba MK Anne FK 25 yaş 3 yaş 21 yaş 18 yaş 3yaş 13 yaş 11 yaş T H H A İ F YEK Sağlam Öldü Sağlam Sağlam Öldü Hasta Hasta ALL? Tifo

106 Mikobakteri CD40 LFA3 B7 CD28 CD2 MHC/Ag IFN R R1 R2 IL12 IL15 IFN TCR IL12R IL115R IL15R IL18 IL18R IFN R IFN IL2R Makrofaj fonksiyonlarında bozulma Denetlenemeyen Mikobakteri infeksiyonu IL2 Defektif TH1 hücre Antijenin yönlendirdiği gelişim

107 Reseptör Mutant reseptörler EC TM IC Genetik AD AR AR AR Yüzey gösterimi IFN a bağlanma + +/- - - Uyarı defekti Kismi Kismi Tam Tam Klinik belirti Orta Hafif Ağır Ağır Tedavi Antibio+IFN An+IFN BMT BMT Sonuç Remisyon Remisyon Fatal Fatal Döffinger R. Altare F, Casanova JL: Microbes and infection 2000,

108 177.1 antikoru ile hücre yüzeyinde saptanması

109 İşlevin incelemesi IFN ile uyarılan kan hücrelerinde TNF yapımının saptanması Uyarılan monositlerde STAT-1 fosforilasyonunun saptanması

110 V61Q C77Y 187T NH2 L S116X E T I COOH I II III IV V VI VII del C 107ins 131delC295del12 561del4 652del3 818delT 818del G A 201-2A G 373+1G A

111 2,5 yaş kız hasta;akut Bakteriyel Menenjit ADEM gelişti,bos da 3 kez S.pneumonia üredi MyD88 eksikliği

112 Olgu MF 12 yaşlarında erkek çocuk 2.ci kez Neisseria menengitis in yol açtığı septisemi ve menenjit Hangi testin yapılması uygundur? 1. Hücre yüzeyinde Adezyon molekülü aranması 2. CH50 ve AP50 3. NBT 4. IRAK-4 mutasyon incelemesi

113 İnceleme Sonuçları %50 Sağlıklı %30 Allerjik %10 Non immünolojik ciddi hastalık %10 Primer veya sekonder immün yetersizlik

114 Ailede erkek çocukların enfeksiyona bağlı ölüm öyküsü var ise hangi incelemeler öncelikli olarak yapılır? 1. Kan sayımı 2. İmmünoglobulin düzeyleri 3. NBT 4. Akım hücre ölçer ile Hücrelerin sayısal değerleri 5. IL-2 reseptör geni

115 Disease B cells Immuno globulins Inheritance Gene defect Mechanism XLA Absen t Low IgG, IgA and IgM X-linked Btk B cell differentiation failure Low CVIDs 1% Low IgG and IgA with normal/raised IgM None Unknown: homozygous defects e.g. ICOS, TACI Heterozygosity/ polymorphism, e.g. TACI B cell function failure Hyper IGM syndromes Nor mal Raised IgM Low IgG and IgA X-linked AR AR CD40L CD40 AID T cell co-operation failure AR UNG Selective IgG subclass deficiency / IgAdeficiency Nor mal Normal Unknown Un known Unknown Specific antibody deficiencies Nor mal Normal Unknown Un known Unknown

116 ESID on-line veri tabanı 20 ülke 35 merkez N; E+ 847 K En yüksek sayıda olgu n;545 Türkiye den En sık %30 CVID %53.6 Yaşıyor ve 16 yaş altında

117

118 PIY belirtileri Çocuk Ağır enfeksiyonlar Birden fazla odak Yineler Nadir Opportunistik Ailevi Erişkin Tek odak Bir kez Daha sık Diğerleride Sporadik

119 Olağan dışı Enfeksiyonlar ve enfeksiyonların olağan dışı seyri bize hangi laboratuvar incelemelere yönlendirir? İntrasellüler bakteriler (mycobacterium spp., salmonella) Virus (CMV, EBV, VZV, HSV), Mantar (yüzeyel candida, aspergillus, Cryptococcus, histoplasma, pneumocystis jiroveci/carinii) protozoa (toxoplasma, microsporidium, cryptosporidium) Hayatın daha geç dönemlerinde de olabilir T lymphocyte deficiency,] (remember HIV) WAS [19]. STAT1 deficiency [20]. Hypermorphic mutations in IκBα[21], X linked lymphoproliferative syndrome [25]

120 OD HIES te immünolojik özellikler (sıklık %) Yenidoğan döneminde kızarıklık (%81) Abse (87%) Tekrarlayan pnomoni (%87) Pnömatosel (%77) Egzema (%100) Mukokutanöz kandidiyazis (%83) Serum IgE düzeyi > 2000 IU/mL (%97) Eozinofili (%93) Lenfoma insidansında artış OR HIES te immünolojik özellikler Egzema Abse Tekrarlayan pnomoni Sepsis Mukokutanöz kandidiyazis Viral cilt enfeksiyonları Nörolojik komplikasyonlar Vaskülit Yüksek serum IgE düzeyi Eozinofili

121 HIES de Non-immünolojik özellikler (sıklık %) Karakteristik yüz (%83) Dişlerin dökülmesinde gecikme (%72) Minimal travma ile kırıklar (%71) Skolyoz > 10 (%63) Hiperextensibilite (% 68) Fokal beyin hiperintensitesi (%70) Chiari 1 malformasyonu (%18) Kraniosinostoz Arteriyel anevrizma

122 Klinik bulgular Puanlama HIES Değerlendirme Yüksek serum IgE düzeyi (IU/ml) Cilt absesi Geçirilmiş pnömoni sayısı Akciğerde parankiminde etkilenme Süt dişlerinin düşmesinde gecikme - Bronşektazi Pnömatosel NORMAL Skolyoz, (maksimum açı) Küçük travmalarla kemiklerde kırılma 10 ⁰ 10 ⁰ -14 ⁰ 15 ⁰ ⁰ Yüksek eozinofil sayısı hücre/mm Tipik yüz görünümü - Hafif oranda Orta hat anaomalisi - Var Var 800 Yenidoğan döneminde raşh - Var Düşük OLASILIK Egzema - Hafif Orta derecede Ağır Bir yılda geçirilen ÜSYE sayısı Kandidiyazis - Oral Parmak tırnaklarında Sistemik Diğer ciddi enfeksiyonlar - Ağır 40-59: Yüksek OLASILIK Fatal enfeksiyonlar - Var Eklemlerde hiper ekstansibilite - Var Lenfoma - Var Nazal köprü genişliğinde artış Yüksek damak - Var 1SD 1-2 SD 2 S D Yaşa göre düzeltme 5 yaş 2-5 y a ş 1-2 yaş 1 yaş

123 B Hücre Reseptörü ve BAFF Reseptör Aracılığı ile Uyarıların iletimi

124 BD, 10-yaş IgG 454 mg/dl IgA 7 IgM 21 B, T, NK lenfositleri sayısal normal Hücre yüzeyinde HLA mevcut Aşılara karşı antikor oluşmamış CVID Baş ağrısı, kusma, Bilinç değişiklikleri fokal nörolojik semptomlar disartri, dismetri ve ataksi. Biyopsi; Posterior fossada Hodgkin lenfoma

125 11-yaş BD, CVID Baş ağrısı, kusma, Bilinç değişiklikleri fokal nörolojik semptomlar disartri, dismetri ve ataksi Biyopsi;Hodgkin

126 Primer Antikor Eksiklikleri YRETERrsizlikl Hoernes M, Seger R, Reichanbach J. Modern management of primary B-cell immunodefiecies. Pediatr Allergy Immunol 2011;22:758-69

127 Hastaların Başvuru yakınmaları oran (%) 100 %90, %38,8 40 %29,7 %29,7 30 %22,4 20 %9,9 %9, ÜSYE ASYE Sinüzit Otit İYE Ciddi Enfeksiyon Yatış

128 Jeffrey Modell Vakfı PIY olasılığında belirtiler

129 Akraba evliliği Ölü doğum Ölen erkek çocuklar AİLE AĞACI İkinci dereceden akraba Baba MK Anne FK 25 yaş 3 yaş 21 yaş 18 yaş 3yaş 13 yaş 11 yaş T H H A İ F YEK Sağlam Öldü Sağlam Sağlam Öldü Hasta Hasta ALL? Tifo Ölüm Tüberküloz

130 ZAP-70 Eksikliği ZAP Lenfositoz, % i CD3 CD4 (+) T hücre normal sayıda CD8 (+) T hücre % 5 in altında

131 CD3 Eksikliği TCR-CD3 CD3 altı subünitten oluşur,, ζζ, CD3 CD3 mutasyonlar Hafif-orta immun yetersizlik görülür T hücre sayısı düşük, fonksiyonları azalmış B hücreler değişken olarak etkilenir