İLERİ EVRE (EVRE IIIB, IV) KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERLİ OLGULARDA PROGNOSTİK FAKTÖRLERİN DEĞERLENDİRİLMESİ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI İSTANBUL SÜREYYAPAŞA GÖĞÜS VE KALP DAMAR HASTALIKLARI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ IV. GÖĞÜS HASTALIKLARI KLİNİĞİ Şef Doç. Dr. Turan KARAGÖZ İLERİ EVRE (EVRE IIIB, IV) KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERLİ OLGULARDA PROGNOSTİK FAKTÖRLERİN DEĞERLENDİRİLMESİ DR. GÜLCİHAN DUMAN (Uzmanlık Tezi) İstanbul

2 ÖNSÖZ Asistanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, huzurlu ve hoşgörülü bir çalışma ortamı hazırlayan, asistanı olmaktan onur duyduğum değerli hocam Doç. Dr. Turan Karagöz e; Hastanemiz olanaklarını en iyi şekilde bizlere sunan hastanemiz Başhekimi ve Göğüs Cerrahisi Klinik Şefi Doç. Dr. Semih Halezeroğlu na; Klinik şeflerimiz Şef Dr. Hatice Türker e, Şef Doç. Dr. Kemal Tahaoğlu na, Şef Dr. Esen Akkaya ya, Şef Doç. Dr. Reha Baran a, Şef Doç. Dr. Haluk C. Çalışır a, Şef Doç. Dr. Adnan Yılmaz a, Şef Dr. Armağan Hazar a, Şef Dr. Melahat Kurutepe ye, Dr. Attila Saygı ya; Tezimin her aşamasında emek veren, azmi ve sağlam duruşuyla hiç bir zaman unutamayacağım Uz. Dr. Sibel Arınç a; Dostluğu, samimiyeti ve örnek iş disiplini ile Uz. Dr. Meltem Ağca ya; Bir çok anı beraber yaşayıp, asistanlık hayatlarımızı renklendirdiğimiz arkadaşım Uzm. Dr. Dildar Duman a; Temel prensiplerden klinik yaklaşıma kadar birçok konuda yol gösteren, beceri ve tecrübe kazandıran Uz. Dr. Oğuz Aktaş a; Eğitimime katkıda bulunan Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi IV. Klinik Şefi Dr. Yavuz Eryılmaz a, Radyoloji bölümü Klinik Şefi Dr. İhsan Kuru ya, Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi İntaniye Klinik Şefi Doç. Dr. Paşa Göktaş a; Servisimiz uzmanlarından Uz. Dr. Servet Civelek Bulum ve Uz. Dr. Haluk Yorulmaz a; Birlikte çalışmaktan zevk aldığım asistan arkadaşlarım Dr. Kadriye Terzioğlu, Dr. Suna Türk, Dr. Derya Derince ye; bir üyesi olmaktan mutluluk duyduğum IV. Göğüs Hastalıkları Kliniği nin tüm hemşire ve personeline; Beni bu günlere hazırlayan fedakar anne ve babama; Sevgisi, desteği ve verdiği güvenle her zaman yanımda olan sevgili eşime; SONSUZ TEŞEKKÜRLER Dr. Gülcihan DUMAN 2

3 İÇİNDEKİLER 1. GİRİŞ GENEL BİLGİLER.. 2 Akciğer Kanserlerinde Tanı. 2 Semptom ve Bulgular. 2 Patolojik Sınıflandırma 7 Akciğer Kanserinde Radyolojik Görünüm. 9 Akciğer Kanserinde Evreleme GEREÇ VE YÖNTEMLER BULGULAR TARTIŞMA SONUÇ KAYNAKLAR 39 3

4 1. GİRİŞ VE AMAÇ Akciğer kanseri, günümüzde de önemini korumakta ve sigara ile ilişkisi bilindiğinden başta gelişmekte olan ülkeler olmak üzere tüm dünyada ciddi bir toplum sağlığı sorunu olmayı sürdürmektedir. Akciğer kanseri insidansı gelişmekte olan ülkelerde sigara kullanımı ve çevresel etkenlere paralel olarak artmaktadır. Küçük hücreli dışı akciğer kanserli olgularda ilk tedavi seçeneği cerrahi olmakla beraber olguların çoğu tanı aldıklarında ileri evrededir ve operasyon şansı kalmaz. KHDAK olgularında, hastalığın yaygınlık derecesi, performans durumu, kilo kaybı, cinsiyet ve serum LDH düzeyi bilinen başlıca prognostik faktörlerdir. Prognostik faktörlerin bilinmesi en iyi tedavi seçeneğinin belirlenmesinde ve hastaların daha iyi prognostik alt gruplara ayrılmasına yardımcı olur. Çalışmamızda ülkemizde küçük hücreli dışı akciğer kanserinin klinik ve laboratuvar bulgular açısından prognoza etkisini araştırarak bu hastalıkta tedavi öncesi faktörlerle bu etkenlerin yaşam süresi üzerine katkısını araştırmayı amaçladık. 4

5 2. GENEL BİLGİLER AKCİĞER KANSERLERİNDE TANI SEMPTOM VE BULGULAR Akciğer kanseri çoğunlukla göğüs radyografisinde anormal bir gölgelenme ile ya da ortaya çıkan veya önceden var olup karakter değiştiren klinik bulgu veya semptomlar ile kendini gösterir. Akciğer kanserli olguların % 90 ından fazlası tanı döneminde tümörün lokal, bölgesel, metastatik veya sistemik etkileri nedeniyle semptomatiktir (Tablo 1) (1). Akciğer kanserli olgularda herhangi bir fizik bulgu olmayabilir. Fizik muayenede periferik lenfadenopati, Horner sendromu bulguları, plevral sıvı birikimi, lokalize ronküs, hepatomegali, kaşeksi, lokalize kemik duyarlılığı, periferik motor ve /veya duyusal nöropati bulguları, nörolojik bulgular görülebilir. Tablo 1: Akciğer kanserinde başlangıç ve bulguların sıklığı Semptom ve bulgular Yaklaşık görülme sıklığı % Öksürük 75 Kilo kaybı 68 Nefes darlığı Göğüs ağrısı Hemoptizi Kemik ağrısı 25 Çomak parmak 20 Ateş Kuvvetsizlik 10 Süperior vena kava sendromu 4 Disfaji 2 Wheezing, stridor 2 5

6 Primer Tümörün Büyümesine Bağlı Semptom ve Bulgular Öksürük, özellikle santral yerleşimli tümörlerde sıklıkla rastladığımız bir semptomdur. Yeni ortaya çıkmış olabileceği gibi çoğu yoğun sigara içicisi olgularda kronik bronşit-amfizem nedeniyle daha önceden var olan öksürüğün karekter değiştirmesi klinisyen için uyarıcı olmalıdır. Bu olgularda öksürüğün şiddetinin artması, tedaviye yanıt vermemesi veya kanlı balgam ile birlikte olması akciğer kanserinin işareti olabilir (2). Hastayı hekime yönlendiren en dikkat edici semptomlardan biri olan hemoptizi, göğüs radyografisi normal olan bir olguda tek ipucu olabilir. Kırk yaşın üzerindeki hemoptizi semptomu varlığı durumunda olgular akciğer radyografisi ve fiberoptik bronkoskopi ile araştırılmalıdır. Endobronşial tümörün majör atelektaziye neden olması, kitlenin büyüyerek yer kaplaması veya büyük hava yollarına, ana damarlara ya da kalbe bası yapması, artan plevral /perikardiyal sıvı nefes darlığını ortaya çıkarabilir veya var olan nefes darlığını artırabilir. Hava yollarına bası veya tıkanıklık sonucunda inspiratuar zorluk ve stridor, lokalize ronküs, segmental amfizem, tekrarlayan veya rezolüsyonu gecikmiş pnömoniler meydana gelebilir. Pnömoni döneminde tabloya ateş eklenebilir. Neoplastik kitlenin nekrozu sonucu gelişen abse de ateşten sorumlu olabilir (2). 6

7 Bulgular Akciğer Kanserinin İntratorasik Yayılımına Bağlı Semptom ve Akciğer kanserinin intratorasik yayılımı direkt genişleme ya da lenfatikler yoluyla sinir, organ, diafragma ve göğüs duvarı tutulumuna, bu da çeşitli semptom ve bulgulara neden olmaktadır. Superior sulkus tümörü, üst lob apeksinin arka bölümüne ve brakiyal pleksusa yakın yerleşir. Omuz ağrısı, ulnar sinirin koldaki dağılımı boyunca ağrı ve kas atrofisi, radyolojik olarak birinci ve ikinci kosta dekstrüksiyonu görülmektedir. Ağrı nedeniyle uzun süre ortopedi, fizik tedavi ve rehabilitasyon kliniklerinde takip ve tedavi edilen olgular vardır. Fizik muayenede kolun abdüksiyonu ile ağrının ortaya çıkması, kas güçsüzlüğü, el kaslarında atrofi ve triseps refleksinin kaybı uyarıcı olmalıdır. Tek taraflı enoftalmi, pitozis, myozis ve aynı taraf yüz ve ekstremitede anhidrozis Horner sendromu olarak bilinmektedir (3). Superior veva cava obstrüksiyonu, primer tümör sağ tarafta ise daha sıktır. Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (özellikle skuamöz hücreli) obstrüksiyon yavaş geliştiği için fizik muayenede saptanabilen kollateral venöz genişlemeler oluşur. Yüz, boyun ve göz kapaklarında ödem, ektremite ve göğsün üst bölümleri, omuz ve boyunda genişlemiş venler izlenmektedir. Bu bulgulara baş ağrısı, baş dönmesi, uyuşukluk, bulanık görme, göğüs ağrısı, nefes darlığı, öksürük ya da disfaji eşlik eder (2,4,7). Rekürren larengeal sinir felci nedeniyle oluşan ses kısıklığı, genellikle sol üst lob tümörlerinde daha sık görülür. Frenik sinir felcinde, tutulan hemidiyafragmada yükseklik ve paradoksal hareket gözlenebilir. Bu sinirlerin tutulumu nefes darlığı oluşumuna katkıda bulunabilir. Göğüs 7

8 duvarı tutulumunda, genellikle künt, gelip geçici, sızlayıcı tarzda, dakikalardan saatlere kadar sürebilen, tümör ile aynı tarafta ya da orta hatta lokalize ağrı ortaya çıkar. Plevral sıvı birikimi, göğüs ağrısı ve nefes darlığı yakınmalarına neden olabilir. Oluş mekanizması ne olursa olsun sitolojik incelemede malign hücreler saptanmasada bile plevral sıvı birikimi kötü prognoza işarettir. Plevral sıvı genellikle hemorajiktir. Primer akciğer kanserlerinde perikardın ve miyokardın tutulumu nedeniyle ani başlangıçlı aritmi, kalp yetmezliği, kalp tamponadı veya akciğer radyografisinde kalp boyutlarında artış ortaya çıkabilir. Posterior mediastendeki büyümüş lenf bezlerinin özafagusu etkilemesi ya da özafagus duvarının tümörle invazyonu sonucu disfaji görülebilir (6-7). Bulgular Akciğer Kanserinin Ekstratorasik Yayılımına Bağlı Semptom ve Otopsi serilerinde ekstratorasik metastaz sıklığı, skuamöz hücreli karsinomda % 54, adenokarsinomda % 82, büyük hücreli karsinomda %86 dır (2). Hasta hekime başvurduğunda olguların çoğunda elimizdeki evreleme yöntemleri saptanmasa bile toraks dışına yayılım vardır. Bazı durumlarda ise ekstratorasik metastazlara ait semptomlar klinik görünüme hakim olabilir (4-8). Akciğer kanserinin neden olduğu uzak metastazlar ve sıklığı tablo 2 de gösterilmiştir 8

9 Tablo 2: Akciğer kanserinin neden olduğu uzak metazlar ve sıklığı Tutulan Bölge Sıklık % Santral sinir sistemi 0-20 Kemik 25 Kalp, perikart 20 Böbrek Gastrointestinal sistem 12 Plevra Adrenal 2-22 Karaciğer 1-35 Deri yumaşak doku 1-3 Paraneoplastik Sendromlar Çoğunlukla küçük hücreli akciğer kanserinde olmak üzere diğer akciğer kanseri tiplerindede görülebilir. Sıklıkla tümörün kendisinden veya metastazlarından uzak bölgelerde görülen, kansere bağlı gelişen bir grup ve semptomlara ait oluşan bulgulardan oluşmaktadır. Polipeptid hormonlar, hormona benzer peptidler, antikorlar, immun kompleksler, prostaglandinler ya da sitokinler gibi tümörün oluşturduğu sistemik faktörlerin ürünleriyle oluşurlar. Paraneoplastik sendromların tanınması altta yatan akciğer kanserinin erken tanı ve tedavisine olanak sağlayabilir (9). 9

10 PATOLOJİK SINIFLANDIRMA Günümüzde sigara içme sıklığı ve alışkanlıklardaki değişiklikler tüm dünyada akciğer kanseri insidansını ve mortalitesini büyük ölçüde değiştirmektedir. Bu değişikliklerin akciğer kanserinin histolojik tipleri ve bunların görülme oranlarına etkiside olmaktadır. Tümörlerin sınıflandırılması, hastaların tedavisinde uyum sağlanmasının yanı sıra epidemiyolojik ve biyolojik çalışmaların temelini oluşturması açısında oldukça önem taşımaktadır. DSÖ nün önceki akciğer tümörleri sınıflaması 1981 yılında yapılmıştır. Bu tarihten sonra patolojik tanı yöntemleri ve kriterlerinde belirgin değişiklikler gerçekleşmiş, bunun üzerine sınıflama DSÖ tarafından 2004 yılında yeniden düzenlenmiştir (Tablo 3) (10). 10

11 Tablo 3: Malign akciğer tümörlerinde histolojik sınıflama (DSÖ, 2004) Malign Epitelyal tümörler Mezenkimal Tümörler Skuamöz hücreli korsinom Malign Epiteryal Tümörler Papiller Epiteloid hemanjionendotelyoma Berrak hücreli Anjiyosarkom Küçük hücreli Plöropulmoner blastom Bazaloid Kondroma Küçük hücreli karsinom Konjenital peribronşiyal miyofibrastik tümör Kombine küçük hücreli karsinom Diffüz pulmoner lenfanjiyomatozis Adenokarsinom İnflammatuar miyofibroblastik tümör Adenokorsinom,mikst tip Lenfanjiyoleiyomiyomatozis Asineradenokorsinom Sinovyal sarkom Papiller adenokorsinom Bifazik Taşlıyüzükadenokarsinom Monofazik Bronkioloalveoler Pulmoner arter sarkoması Non-müsinöz Pulmoner ven sarkoması Müsinöz Benign Epitelyal tümörler Miks müsinöz ve non-müsinöz Papillomalar Müsin salgılayan solid adenokarsinom Skuamöz hücreli papillom Fetal adenokarsinom Ekzofitik Müsinöz(kolloid) karsinom Ters yerleşimli Müsinöz kistadenokarsinom Glandüler papilloma Berrak hücreli adenokarsinom Adenomalar Büyük hücreli karsinom Alveoler adenoma Büyük hücreli nöroendokrin karsinom Papiller adenoma Kombine büyük hücreli nöroendokrin karsinom Tükrük bezi tipi adenom Bazaloid karsinom Mükoz gland adenomu Lenfoepitelyoma benzeri karsinom Pleomorfik adenomu Berrak hücreli korsinom Diğerleri Rabdoid fenotipinde büyük hücreli karsinom Müsinöz kistadenom Adenoskuamöz karsinom Lenfoproliferatif tümörler Sarkomatoid karsinom MALT tipi B hücre lenfoması Pleomorfik karsinom Diffüz büyük B hücreli lenfoması İğ hücreli karsinom Lenfomatoid granülomatosiz Dev hücreli karsinom Langerhans hücreli histiyositozis Karsinosarkom Çeşitli tümörler Pulmoner blastom Hamartoma Karsinoid tümörler Sklerozan hemanjiom Tipik karsinoid Berrak hücreli tümör Atipik karsinoid Germ hücreli tümör Tükrük bezi tipindeki karsinomlar Teratom, matür Mukaepidermoid karsinom İmmatür Adenoid kistik karsinom Diğer germ hücreli tümörler Epitelyal-miyoepitelyal karsinom İntrapulmoner blastom 11

12 AKCİĞER KANSERLERİNDE RADYOLOJİK GÖRÜNÜM Radyologların görevi, ellerindeki inceleme yöntemlerini kullanarak en küçük boyutta tümörü yakalayabilmek veya çok küçük değişikliklerden şüphelenerek klinisyeni uyarmaktır. Tümör tanısının konulması ve operabilitenin değerlendirilmesi, radyolojik görüntülemenin ana amaçlarındandır. İlk seçilecek radyolojik yöntem iki yönlü AC grafisidir. Burada çekilen yan grafi, PA akciğer grafisine üçüncü boyutu, yani derinliği eklemektedir. Akciğer kanserinin özelliklede küçük boyutta olanların, radyolojik olarak saptanmasında yerine getirilmesi gereken başlıca üç şart vardır; iyi teknik, hastanın önceki filmleriyle karşılaştırma ve grafide kör noktaları bilmek. Genel olarak ilke olarak her akciger filmi eğer varsa eski filmleri kıyaslama yapılarak aradaki fark kolayca görülebilir. Akciğer kanserinin radyografik bulguları direkt ve indirekt olarak ikiye ayrılır. Direkt bulgular; kitle, nodül veya infiltratif lezyonlardır. Buzlu cam görünümündeki lezyonlar sıklıkla erken evre bronkoalveolar karsinomda görülmektedir. İndirekt bulgular ise tedaviye cevap vermeyen pnömoni veya atelektazi, tek taraflı hava hapsi, plevral efüzyon, diyafragma felci gibi bulgulardır. Akciğerde çapı 3 cm ye kadar olan yuvarlak veya oval şekildeki dansitelere nodül, 3 cm den büyük olanlara ise kitle adı verilir (11). Soliter pulmoner nodüllerin ayırıcı tanısına oldukça geniş grupta lezyonlar girmesine rağmen, özellikle 2 cm den büyük nodüllerin çoğu malign karekterde olma eğilimindedir. Malign lezyona sahip hastalarda beş yıllık yaşam şansı nodülün çapı ile ters orantılı olarak azalmaktadır. Spiral BT, 1 12

13 cm den küçük nodüllerin tespit edilmesinde konvansiyonel BT den daha üstündür. Bir nodülün kanser yönünden kesin tanısı sitolojik ya da histolojik konulabilmekle birlikte şekil, kenar, iç yapısı, kalsifikasyon içerip içermemesi ve büyüme hızı gibi radyolojik özellikleri malign ve benign lezyon ayrımında yardımcı olabilir. Pulmoner nodüllerin BT ile değerlendirilmesinde nodülün lokalizasyonu (parenkimal, fissüral veya plevral), dansitesi, kontrastla boyanma paterni ve morfolojisi mutlaka tanımlanmalıdır (11-13). Nodül dansitesinin ölçümü ayırıcı tanı açısından önemlidir. Diffüz kalsifikasyon veya nodülün HU üzerinde olması benignite lehinedir. Çapı 1-3 cm arası, sferik, homojen soliter pulmoner nodüller ayırıcı tanı yönünden mutlaka dinamik spiral BT ile değerlendirilmelidir. Saptanan nodülün kanser olma olasılığı çap ile orantılı olarak artmaktadır. 1 cm ve altındaki nodüllerin yaklaşık % si, 2 cm veya altındaki nodüllerin yaklaşık % i kansere bağlı iken, 3 cm ve üstündeki nodüllerin ise % i kansere bağlıdır (13). Büyüme hızı nodülün değerlendirilmesinde önemli kriterlerden biridir. Tümörlerin hacminin ikiye katlanma zamanı sıklıkla 4.2 ile 7.3 ay arasındadır. Bir aydan kısa sürede ikiye katlanma süresi abse, pnömoni gibi nedenlerle olmaktadır. Onsekiz aydan uzun sürede hacimde büyüme olmaması yine çok yüksek olasılıkla lezyonun benign olduğunu gösterir (11). Periferik karsinomların % sinde kavitasyon gözlenir. Skuamoz hücreli karsinomlar en fazla kavitasyon gösteren tümör tipini oluşturur. Kavitasyon en iyi bilgisayarlı tomografi ile gösterilebilir. Klasik olarak tümör kavitasyonları eksantrik yerleşimli, kalın ve düzensiz kenarlıdır. Duvar kalınlığı ortalama 8 mm kadardır, ancak 4 mm den ince duvarlı 13

14 kavitelerde görülebilir. Kavitelerde 15 mm yi aşan duvar kalınlığı sıklıkla malign olarak kabul edilmelidir (11). Kalsifikasyonlar genelde granülom, hamartom gibi benign lezyonlarda görülmekle birlikte diffüz, santral, lameller ve popcorn kalsifikasyonlar sıklıkla benign, eksantrik, noktasal ve amorf kalsifikasyonlar akciğer kanserlerinde de görülebilir (15-17). Santral yerleşimli akciğer tümörleri sıklıkla segmental veya subsegmental bronşlardan köken alır. Ve bunların çoğu skuamoz veya küçük hücreli karsinomlardır. En belirgin radyolojik bulguları; lezyonun periferinde kollaps ve obstriktif pnömoni ile tek başına ya da bu bulgularla birlikte olabilen hiler büyümedir. Hilüsta vasküler genişlemeler akciğer grafilerinde ve daha nadiren de BT de yanıltıcı olarak hiler kitle olarak yorumlanabildiği tersine, hiler kitleler vasküler kaynaklı olarak yorumlanabilir. Böyle durumlarda ayırıcı tanıda kontrastlı, eğer mümkünse anjio protokolü ile çekilen spiral BT kullanılır. Hava hapsi olması, santral yerleşimli tümöre bağlı olarak meydana gelen değişikliklerin daha nadir görülen bir formudur. Evrelemede en sık kullanılan görüntüleme yöntemi spiral BT dir. Daha nadir olarak magnetik rezonas görüntüleme (MRG) de kullanılmaktadır. Radyolojik olarak tümör saptanan olgularda evrelendirmede; primer tümör, hiler ve mediastinal lenf bezleri, mediastinal invazyon, göğüs duvarı invazyonu, plevral tutulum ve uzak metastazlar göz önünde bulundurulur (18). 14

15 Primer Kitle Periferik veya santral kitlenin radyolojik olarak saptanması ve özelliklerinin belirlenmesi en iyi olarak spiral BT ile mümkündür (18). Hiler ve Mediastinal Lenf Bezleri Lenfadenopati değerlendirilmesinde, BT de genelde lenf bezi çapının 1 cm nin üzerinde olması patolojik olarak kabul edilmektedir. Ancak küçük çaplı lenf bezleri metastatik olabileceği gibi, oldukça büyük lenf bezleri benign olabilmektedir. Özellikle obstiktif pnömoni ile birlikte olan primer tümörlerde patolojik boyutta olan lenf bezlerinin reaktif olabileceği göz ardı edilmemelidir. Lenf bezi için BT ile kalsifik lenf bezleri dışında benignmalign ayırımı yapılamamaktadır. Kalsifik lenf bezleri (osteosarkom metastazı başında) benign natürdedir (18). Mediastinal İnvazyon Konvansiyonel radyolojik yöntemlerle mediasten invazyon bulgularının ortaya çıkması için frenik sinir felci ya da özofagusta obstrüksiyon gibi ileri bulguların oluşması gereklidir. Oysa mediastene direkt uzanım, BT ve MRG ile daha kolay saptanmaktadır. Mediastinal yayılımın en güvenilir bulgusu; bronşlar, büyük damarlar ya da özafagusun tümör dokusu tarafından sarıldığının görülmesidir. Atelektazi ve sekonder pnömoni ile birlikte olan tümörlerde mediasten ile ilişkinin mevcut olup olmadığını ayırt edebilmek zordur. BT ile mediasten invazyonu % 60 ile 90 arasında değişen oranlarda doğru sonuçla gösterilebilmektedir (18). 15

16 Göğüs Duvarı İnvazyonu Kemik dekstrüksiyonu olmadan BT ile göğüs duvarı invazyonunun varlığını doğru olarak söyleyebilmek güçtür. Göğüs duvarının kavis yaptığı apeks ve diyafragma bölgelerinde, koronal ve sagittal düzlemde görüntüleme ve ince ekstraplevral yağ çizgisini daha iyi gösterme özelliklerinden ötürü MRG, konvansiyonel BT den üstündür (18-19). Sagittal ve koronal düzlemlerde kesitler alabilme özelliği olan MRG ile Pancoast tümörlerinin yumuşak dokuya uzanımını değerlendirmek daha kolay ve doğru olmaktadır. Ekstraplevral yağ dokusu, kaslar, brakiyal pleksüs, komşu damarlar ve vertabra invazyonu MRG ile daha iyi gösterilebilirken kosta harabiyeti BT ile daha iyi ortaya konabilir. Ultrasonografi, uygulanabildiği lokalizasyonlarda plevral devamlılığın kaybı, yumuşak doku invazyonu ve solunum sırasında tümörün göğüs duvarına fiksasyonu gibi duvar invazyonu bulgularını daha iyi ortaya koyabilmektedir (18-19). Plevral Tutulum Hem periferal hem de santral yerleşimli tümörler plevraya yayılım gösterebilirler. Plevral kalınlaşma ve sıvı birikimi plevral tutulum açısından en önemli bulgulardır. Sadece plevral kalınlaşmanın mevcut olduğu durumlarda, birçok benign olayda da plevral kalınlaşma görüldüğü için, olayı invazyon olarak değerlendirmek zordur. Pariyetal plevra invazyonu; ultrasonografiyle solunuma eşlik etmeyen ve hareketsiz lezyonun görülmesi ile tanınabileceği gibi yine spiral BT ile inspiryum ve ekspiryumda alınan 16

17 kesitlerde, lezyonun hareketine bağlı hacim ve şekil değişiklikleri incelenerek de değerlendirilebilinir. Son yöntem daha çok göğüs duvarı invazyonu için yapılmaktadır. Plevral sıvı birikimi en fazla adenakorsinomlarda görülmektedir. BT ve MRG ile plevral sıvının özelliklerini belirlemek mümkün değildir (19). Uzak Metastazlar Uzak metastazlar, evrelemede en önemli kriterlerden biri olup tümör varlığında belki de önce metastazların olup olmadığı saptanmalıdır. Primer tümör büyüklüğü ile metastaz arasında bir ilişki yoktur. Yani büyük kitlelerde metastaz görülmezken küçük kitlelerde yaygın metastazlar görülebilir. Hemotojen metastazlar sık olup beyin, karaciğer, sürrenal bezler, kemikler, karşı akciğer (hemotojen ve/veya lenfanjitik yolla) ve böbrekler akciğer kanserinin en sık metastaz yaptığı organ ve bölgelerdir, ancak vücudun her yerine metastaz olabilir (19). Diğer Görüntüleme Yöntemleri Günümüzde hızla gelişen teknoloji ile spiral BT lerden daha hızlı çekim yapabilen, daha kaliteli ve multiplanar görüntülemeye izin veren multislice CT yaygınlaşmaya başlamıştır. Çok kesitli BT lerin geliştirilmesi hastalıkların teşhisi ve uygulanacak olan tedavi yaklaşımlarında büyük avantaj sağlamıştır. Bu teknoloji ile inceleme zamanının süresi çok kısalmaktadır. Ayrıca daha geniş anatomik hacimleri araştırmak kolaylaşmaktadır. Diğer avantajlı yönleri ise, rutin olarak incelenen kesit kalınlıklarının 0.5 ve 1 mm ye kadar azalması, kontrast 17

18 maddenin intravasküler konsantrasyonunu daha iyi göstererek arteriyel yada venöz fazların daha iyi saptanmasıdır (19-21). Pozitron Emisyon Tomografisi Pozitron Emisyon Tomografisi (PET), invovo biyolojik, fizyolojik ve patolojik süreçlerin görüntülenmesine dayanan invaziv olmayan bir yöntemdir. Bu yöntemle pozitron yayan Cyclotron ürünü Flor-18 (F-18), Karbon-11 (C-11), Oksijen-15 (O-15) ve Azot-13 (N-13) gibi radyonüklidler kullanılarak görüntüler elde edilmektedir. PET in onkoloji, nöropskiyatri ve kardiyoloji gibi alanlarda kullanılma endikasyonu bulunmaktadır. Onkolojide yaygın olarak çalışılan alanlardan biri de akciğer kanserleridir. Akciğer kanserlerinde gerek toraksın ve gerekse tüm vücudun tomografik görüntülemesi yapılabilmektedir (22). Akciğer kanserlerinde çalışmalar daha çok KHDAK da yoğunlaşmaktadır. En sık kullanılan radyofarmasötik, F-18 işaretli florodeoksiglükozdur. (FDG). Ancak C-11 Methionin ile de yapılan çalışmalar bulunmaktadır. F-18 FDG, tümör hücrelerinde glükoz kullanımının görüntülenmesini sağlayan bir radyofarmasötiktir (22-23). F-18 FDG ile yapılan çalışmalarda, PET in KHDAK inde kullanım endikasyonları şu şekilde sıralanmaktadır: *Soliter pulmoner nodülün benign-malign olarak ayırıcı tanısı, *Evreleme, *Tedaviye yanıtın değerlendirilmesi, *Tekrarlayan kanser odağının gösterilmesi, *Prognostik bilgi edilmesi, 18

19 F-18 FDG kullanılarak yapılan çalışmaların temel alındığı meta analizlerde; soliter pulmaner nodüllerin ayırıcı tanısında duyarlılık % 96, özgüllük % 70-80, doğruluk % 91 olarak bildirilmektedir. Mediastinal ve hiler lenf nodlarının invazyonunun gösterilmesinde genel olarak duyarlılık % 98, özgüllük % 92 ve % 91 olarak bildirilirken; BT de normal büyüklükte lenf nodu olan olgularda duyarlılık ve özgüllük sırasıyla % 73 ve 97, BT de normalden büyük lenf nodu olanlarda bu değerler % 95 ve %76 olarak rapor edilmektedir (23). Toraks dışı uzak metastazların gösterilmesinde duyarlılık ve özgüllük % 93 ve % 98 gibi yüksek oranlardadır. Sürrenal bez metastazlarının saptanmasında ise % 96 ve % 99 değerleri bu yöntemin duyarlılık ve özgüllük değerleri olarak sunulmaktadı (22-23). Laboratuvar Testleri Tüm hastalara tam kan sayımı ile birlikte alkalen fosfotaz, albumin, ALT, AST, GGT, total bilirübin, üre, kreatinin, LDH, Na, K, Ca içeren biyokimyasal testler ile elektrokardiyografi yapılmalıdır. Diğer testlerin rutin olarak yapılmasına gerek yoktur (8). Çok çeşitli moleküler ve biyolojik madde (CEA, sialik asit, Beta HCG, nöron spesifik enolaz, pro-grp gibi), akciğer kanserinin varlığı, evrelemesi yada progresyonunu gösterebilmek amacıyla klinik çalışmalarda araştırılmıştır. Günümüzde akciğer kanserlerini erken evrede saptayabilecek yada hastalığın takibini etkileyebilecek özgül ve duyarlı bir tümör belirleyicisi ortaya konamamıştır ve rutin kullanımda önerilmemektedir ( ). 19

20 AKCİĞER KANSERLERİNDE EVRELEME Kanserli hastaları prognoz özelliklerine göre gruplayıp, tedavilerini planlama ihtiyacı bir evreleme sisteminin gelişmesine yol açmıştır. İlk kez 1946 da Denoix tarafından önerilen TNM sistemi 1966 da International Unıon Aganist Cancer (UICC) ve1973 de American Joint Committee on Cancer (AJCC) tarafından akciğer kanserlerine uyarlanmıştır. Bu iki farklı yaklaşım 1986 da AJCC ve UICC nin yıllık toplantılarında yeniden gözden geçirilip Uluslar arası Akciğer Kanseri Evreleme Sistemi adı altında tek bir sistem haline getirilmiştir (25). On yıldan beri kullanılmakta olan bu evreleme sisteminde Evre I, II ve IIA içindeki TNM alt gruplarının prognoz açısından oldukça heterojen olduğu gözlenmiştir. Evreleme sisteminin daha özgül hale getirilmesi amacıyla AJCC ve UICC nin 1996 yıllık toplantılarında da onaylanan yeni bir düzenleme yapılmıştır. (Tablo 4) Evre I ve II, T nin durumuna göre A ve B olarak ikiye bölünmüş, T3N0M0, T2N1M0 ile benzer prognoz özelliklerine sahip olması nedeniyle IIB ye alınmıştır. T4 kavramı içine yeni bir tanımlama (tümörle aynı lobda satelitlezyon) sokulmuş, tümörden farklı lobdaki satelit lezyon ise M1 içine dahil edilmiştir.(25) Yeni evreleme sistemin skuamöz hücreli, adenokarsinom (bronkoalveoler dahil) büyük ve küçük hücreli olmak üzere akciğer kanserinin 4 ana tipinin yanısıra spesifik alt grubu belirlenmemiş indiferansiye karsinomlara da uygulanması önerilmiştir. Akciğer kanserli hastaların evrelendirilmesinde, tedavinin planlanmasında ve etkinliğinin değerlendirilmesinde bölgesel lenf bezlerinin durumu önemli bir faktördür. Lenf bezlerinin durumunu daha standart bir şekilde değerlendirmek amacıyla haritalar geliştirilmiştir. İlk olarak 70 li yıllarda Naruke ve 20

21 arkadaşları geliştirilen harita, AJCC tarafından da kabul edilmiş; 1983 de American Thoracic Socity tarafından geliştirilen ikinci bir harita daha sonraki yıllarda Nort American Lung Cancer Study Group tarafından yeniden düzenlenerek yaygın bir şekilde kullanılmıştır. Aslında birbirine oldukça benzeyen bu iki harita, çalışmaların sonuçlarını yorumlamada karışıklıklara yol açmıştır. AJCC ve Prognostic Factors TNM Committee of the UICC nin 1996 yıllık toplantılarında bu iki harita birleştirilmiş ve tek bir bölgesel lenf bezi haritası kullanılması önerilmiştir. Evrelemede Özel Durumlar Multisentrik dağılım gösteren bronkioloalveoler karsinomun evrelendirilmesinde lezyonlar bir lobla sınırlı ise T4 den, birden fazla loba dağılmış ise M1 olarak değerlendirilir. Rekürren laringeal sinir invazyonu T4 kabul edilirken, rekürren laringeal sinir ayrıldıktan sonra vagus invazyonu (nadir bir durumdur ve genellikle semptom vermez) T3 olarak tanımlanır. Süperior sulkus tümörleri (sempatik ganglionların invazyonundan kaynaklanan Horner sendromu dahil) T3 kapsamında değerlendirilirken, brakiyal pleksusun rezeke edilemeyecek kadar geniş bir şekilde tutulmasından kaynaklanan gerçek Pancoast sendromu (Horner sendromu + C8-T1 düzeyinde ağrı + kol, el ve parmak kaslarında atrofi) T4 kapsamına girer. Diyafragma veya toraks duvarının direkt olarak invazyonu T3 iken, tümörle komşuluk olmadan ortaya çıkan tutuşlar M1 olarak değerlendirilir. 21

22 Visseral plevranın direkt invazyonu T2, pariyetal plevranın (malign sıvı olmadan) ise T3 olarak evrelendirilir. Eğer tümörle direkt komşuluk olmadan visseral veya pariyetal plevra tutuluşu varsa (malign sıvı olsun veya olmasın) T4 olarak değerlendirilir. Tümörün diaframayı da geçerek batın organlarını direkt olarak invaze etmesi T4 kapsamında değerlendirilir. Vertabraya komşu olan tümörlerde korteks ya da kostotransvers foramen invazyonu T4 olarak evrelendirilir. Radyolojik olarak vertebrada tümöre bağlı erezyon gösterilmediğinde, invazyon sadece çevre yumuşak dokuya (plevra, prevertebral fasiya veya periost) olabilir. Bu durumda tümör T3 kapsamında ele alınmalıdır. Ancak cerrahi ile periost invazyonu kanıtlanırsa lezyon patolojik T4 olarak evrelendirilir. Senkron tümör olarak değerlendirilen lezyonlar birbirinden bağımsız olarak ayrı ayrı evrelendirilir. Mediastene derin invazyon olmadan frenik sinir invazyonu T3 kapsamına girer. Mediastinal organlar tutulmadan sınırlı düzeyde sadece mediastinal plevra ve yağ dokusu invazyonu T3 olarak tanımlanır. Azigos veni invazyonu T3 olarak değerlendirilir. 22

23 Tablo 4: TNM SINIFLAMASI PRİMER TÜMÖR (T) Tx: Primer tümörün belirlenememesi veya balgam ya da bronş lavajında maling hücrelerin tespit edilip görüntüleme teknikleri ya da bronskopi ile tümörün gösterilmemesi T0: Primer tümör belirtisi yok Tis: Korsinoma in situ T1: En geniş çapı< 3 cm, akciğer veya visseral plevra ile çevrili, bronskopik olarak lop bronşundan daha proksimale (ana bronşa) invazyon göstermeyen tümör. (örneğin: ana bronşda olmayan) T2: Tümörün aşağıdaki özelliklerden en az birine sahip olması: - En geniş çapı> 3 cm, - Ana bronş invaze ancak ana karinaya uzaklık>2 cm, - Visseral plevra invazyonu - Hiler bölgeye ulaşan ancak tüm akciğeri kapsamayan atelektazi yada obstrüktif pnömoni T3: Tümörün herhangi bir büyüklükte olup göğüs duvarı (süperior sulkus tümörleri dahil), diyagrafma, mediastinal plevra, perikard gibi yapılardan herhangi birine direkt invazyon göstermesi; veya karinaya 2 cm den daha yakın ancak karinayı tutmayan ana bronştaki tümör; veya bütün bir akciğeri kapsayan atelektazi veya obstrüktif pnömoni ile birlikte olan tümör T4: Tümörün herhangi bir büyüklükte olup mediasten, kalp, büyük damarlar, trakea özofagus, vertebral kolon, karina gibi yapılardan herhangi birini invaze etmesi; veya malign plevral veya perikardiyal sıvı ile birlikte olan tümör; veya tümörle aynı lob içinde satellit tümör nödül ve nödülleri BÖLGESEL LENF NODU (N) Nx: Bölgesel lenf bezlerinin değerlendirilememesi N0: Bölgesel lenf bezi metastazı yok N1: Aymı taraf peribronşiyal ve/veya aynı taraf hiler lenf bezlerine metastaz ve primer tümörün direkt yayılması ile intrapulmoner bezlerin tutulması N2: Aynı taraf mediastinal ve/veya subkarinal lenf bezlerine metastaz. N3: Karşı taraf mediastinal, hiler, aynı veya karşı taraf supraklavikular veya skalen lenf bezi metastazı UZAK METAZTAZ (M) Mx: Uzak metastaz varlığının değerlendirememesi M0: Uzak metastaz yok M1: Uzak metastaz var 23

24 Tablo V. TNM ye göre evreleme EVRE 0 : TİS NO EVRE IA : T1N0M0 EVRE IB : T2N0M0 EVRE IIA : T1N1M0 EVRE IIIB : T4NOM0 T4N1M0 EVRE IIB : T2N1M0 T4N2M0 EVRE IIIA : T3N1M0 T1N2M0 T2N2M0 T3N2M0 T1N3M0 T2N3M0 T3N3M0 T4N3M0 EVRE IV : Herhangi bir T Herhangi N ve M1 24

25 3. GEREÇ VE YÖNTEM Bu çalışma, Eylül 2005-Eylül 2007 tarihlerinde, SSK Süreyyapaşa Göğüs Kalp ve Damar Hastalıkları Eğitim Hastanesinde yapıldı. OLGU SEÇİMİ Merkezimiz 4. kliniğinde ve onkoloji kliniğinde yatan hastaların klinik dosyaları incelenerek akciğer kanseri tanısı alan olgular saptandı. Akciğer kanseri tanısı almış yeni olgular çalışmaya alındı. Akciğer kanseri tanısı konulurken: -Bronkoskopi, TTİAB, balgam sitolojisi, cerrahi operasyon ile hücre tanısı kesinleşmiş küçük hücreli dışı akciğer kanseri tanısı almış evre IIIB ve evre IV olgular alındı. Küçük hücreli akciğer kanseri tanısı alan olgular çalışma dışı bırakıldı. Çalışma sırasında yaşları 31 ile 76 arasında değişmekte olan; 95 i (% 90.5) erkek ve 10 u (% 9.5) kadın olmak üzere toplam 105 olgu üzerinde yapılmıştır. Olguların ortalama yaşı 57.44±9.42 dir. Olguların takip süreleri 8 hafta ile 322 hafta arasında değişmekte olup; ortalama takip süresi 64.14±54.99, medyanı 50 haftadır. 25

26 ÇALIŞMA PLANI Çalışmaya evre IIIB ve evre IV küçük hücreli dışı akciğer kanserli olgular dahil edildi. Hastalar yaş, cinsiyet, başlangıç şikayetleri, komorbit hastalık olup olmadığı, metastaz yerleri, hücre tipi, performans, biyokimyasal değerleri (Albümin, ALT, AST, LDH), hemogram değerleri (Lökosit, hemoglobin, trombosit), akciğer grafileri, sigara içip içmedikleri, hepatit ve HIV markerleri açısından araştırıldı. Öksürük, balgam, ateş, hemoptizi, kilo kaybı, halsizlik şikayetleri başlangıç şikayetleri kabul edildi. Hastaların sigara içiyor kabul etmek için en az bir yıldır içiyor şartı arandı. Hepatit markerlarından HB s Ag ve Anti HCV bakılarak pozitif veya negatif olarak değerlendirildi. HIV içinde Anti HIV pozitif negatif olarak değerlendirildi. Hemogram ve biyokimyasal testlerin değerlendirilmesine gelince aşağıdaki sınırlar içinde kalan değerler normal kabul edildi ve hematolojik hastalığı olan olgular çalışma dışı bırakıldı. Hastaların tümünden hematolojik ölçümler için steril koşullarda 5ml venöz kan alındı. Hemogram değerleri Coulter CTKS hematolojik analizörü ile incelendi. Lökosit sayısı olarak /mm 3 normal kabul edilip 4800/mm 3 altında kalan değerler lökopeni, 10000/mm 3 üstünde olan değerler lökositoz olarak adlandırıldı. Hemoglobin kadınlar için gr/dl, erkekler için 14-18gr/dl normal sınırlar olup bu değerlerin altı anemi, trombosit bin/mm 3 arası normal olup 400 binin üstü trombositoz 130 binin altı olgular trombositopeni olarak tanımlanmıştır. Biyokimyasal parametreler için Tecnicon RA-XT Analizörü kullanıldı. 26

27 ALT ve AST için 5-40 U/lt, Albümin gr/dl, protein 5gr/lt, LDH , normal değerler olarak kabul edilmiştir. İstatistiksel Çalışmalar Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 10.0 programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma, frekans) yanısıra yaşam sürelerinin karşılaştırılmasında Kaplan-Meier Log Rank testi kullanıldı. Sonuçlar % 95 lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi. 27

28 4. BULGULAR Çalışmamız Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları Hastanesi 4.klinik ve onkoloji servisinde yaşları 31 ile 76 arasında değişmekte olan; 95 i (% 90.5) erkek ve 10 u (% 9.5) kadın olmak üzere toplam 105 olgu üzerinde yapılmıştır. Olguların ortalama yaşı 57.44±9.42 dir. Olguların takip süreleri 8 hafta ile 322 hafta arasında değişmekte olup; ortalama takip süresi 64.14±54.99, medyanı 50 haftadır. Tablo 6 de bu hastaların metastaz yerleri, hücre tipi, sigara kullanımı, komorbit hastalık, efuzyon, performans ve TN dağılımı özetlenmiştir. Tablo 6: n % T T1+T ,2 T3+T ,8 N N0+N ,2 N2+N ,8 Performans ,8 Durumu ,2 Histoloji Squamoz 65 63,1 Adeno 38 36,9 Kilo Kaybı Var 45 43,7 Yok 58 56,3 Sigara İçmeyen 15 14,3 İçen 90 85,7 Komorbit Hastalık Var 28 26,7 Yok 77 73,3 Efuzyon Var 35 33,7 Yok 69 66,3 Beyin 17 35,4 Metastaz Yeri Kemik 25 52,1 Karaciğer 11 22,9 Surrenal 8 16,7 Olguların % 15.2 sinin T evresi T1+T2, N evresi N0+N1; %84.8 inin T evresi T3+T4, N evresi N2+N3 tür. Doksan dokuz olguda performans 28

29 durumu saptanmıştır. Performans saptanan olguların %77.8 inde performans 0+1 iken; % 22.2 sinde tür. 103 olgunun histoloji tipine bakıldığında % 63.1 inin squamoz ve % 36.9 unun Adeno olduğu görülmüştür. 103 olgunun kilo kaybı incelenmiştir. Olguların %43.7 sinde kilo kaybı görülmüştür. Olguların % 85.7 si sigara kullanmaktadır ve %26.7 sinde komorbit hastalık; % 33.7 sinde efuzyon vardır. Onyedi olguda (% 35.4) beyin metastazı, 25 olguda (% 52.1) kemik metastazı, 11 olguda (% 22.9) karaciğer metastazı ve 8 olguda (% 16.7) surrenal bulunmuştur. Tablo 7: Olguların biyokimyasal değerleri ve tümör çapı incelenmesi Kan Proteini LDH Anemi WBC Tümör boyutu n % < , , ,2 > , ,8 > , ,4 > ,6 60 mm 74 75,5 > 60 mm 24 24,5 Doksan yedi olguda kan proteini bakılmıştır. Kan proteini bakılan olguların % 14.4 ünün protein düzeyi 6.5 in altında iken; % 85.6 sının protein düzeyi 6.5 ve üzerindedir. LDH bakılan olguların % 84.2 sinin LDH düzeyi 450 ve altında iken; % 15.8 inin LDH düzeyi 450 nin üzerindedir. Olguların % 23.8 inin anemi düzeyi 11.0gr/dl ve altında iken; % 76.2 sinin anemisi yoktu. WBC (beyaz küre) olguların % 61.4 ünün WBC düzeyi ve altında iken; % 38.6 sının WBC düzeyi nin üzerindedir. 29

30 Olguların % 75.5 inin tümör boyutu 60 mm ve altında iken, % 24.5 inin tümör boyutu 60 mm nin üzerindedir. Tablo 8: Yaşam süresini etkileyen faktörler Yaş Cinsiyet T N PS Histoloji Kilo Kaybı Sigara Komorbite Efuzyon Mean Survi 95% CI p < 55 80,63±9,73 (61,57; 99,70) ,43±10,01 (42,81;82,05) 65 42,90±4,42 (34,24;51,55) Kadın 40,70±6,38 (28,20; 53,20) Erkek 66,61±5,84 (55,16; 78,06) T1+T2 58,94±14,50 (30,52; 87,36) T3+T4 65,08±5,80 (53,71; 76,45) N0+N1 79,88±16,86 (46,83; 112,92) N2+N3 61,31±5,55 (50,43; 72,20) ,70±6,73 (54,51;80,89) ,27±5,17 (34,14; 54,40) Squamoz 62,45±6,78 (49,15; 75,74) Adeno 61,05±7,93 (45,50; 76,60) Var 66,53±10,01 (46,92; 86,15) Yok 58,84±5,23 (48,58; 69,11) İçen 65,67±5,90 (54,10;77,23) İçmeyen 55,00±12,74 (30,02;77,23) Var 55,96±10,67 (35,04; 76,88) Yok 67,12±6,21 (54,94; 79,29) Var 55,20±8,99 (37,57; 78,83) Yok 64,94±5,63 (53,90; 75,99) Log Rank test kullanıldı. * p<0.05 ** p<0.01 0,003** 0,046* 0,550 0,243 0,028* 0,884 0,753 0,332 0,240 0,116 Yaş gruplarına göre olguların yaşam süreleri arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p:0.003; p<0.01). 65 yaş ve üzeri olguların yaşam süreleri, 55 yaş altı olguların ortalama yaşam sürelerinden istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı kısadır (p:0.001; p<0.01) yaş olguların ortalama yaşam süreleri ile 55 yaş altı 30

31 (p:0.112; p>0.05) ve 65 yaş ve üzeri (p:0.109; p>0.05) olguların ortalama yaşam süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (Şekil 1). 1,2 1,0,8,6,4,2 Yas Cum Survival 0,0 -, >= <55 Takip süresi (hafta) Şekil 1: Yaşa Göre Survival Grafiği Cinsiyete göre olguların yaşam süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmaktadır (p:0.046; p<0.05). Kadın olguların yaşam süreleri, erkek olguların ortalama yaşam sürelerinden istatistiksel olarak anlamlı düzeyde kısadır (Şekil 2). 31

32 1,2 1,0,8,6,4,2 Cum Survival 0,0 -, Cinsiyet Erkek Kadin 364 Takip süresi (hafta) Şekil 2: Cinsiyete Göre Survival Grafiği T evresine göre olguların yaşam süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p:0.550; p>0.05). N evresine göre olguların yaşam süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p:0.243; p>0.05).performansa göre olguların yaşam süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmaktadır (p:0.028; p<0.05). Performansı 0+1 olan olguların yaşam süreleri, olan olguların ortalama yaşam sürelerinden istatistiksel olarak anlamlı düzeyde uzundur (Şekil 3). 32

33 1,2 1,0,8,6,4,2 Cum Survival 0,0 -, Performans Takip süresi (hafta) Şekil 3: Performansa Göre Survival Grafiği Histolojiye göre olguların yaşam süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p:0.884; p>0.05).kilo kaybına göre olguların yaşam süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p:0.753; p>0.05). Sigara kullanımına göre olguların yaşam süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p:0.332; p>0.05). Komorbit hastalık varlığına göre olguların yaşam süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p:0.240; p>0.05). Efuzyon varlığına göre olguların yaşam süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p:0.116; p>0.05). 33

34 Tablo 9: Metastaz yerleri ile yaşam sürelerinin korelasyonu Metastaz Yeri Mean Survi 95% CI p Beyin Var 67,94±13,56 (41,36; 94,52) Yok 53,97±8,58 (37,16; 70,78) Kemik Var 51,28±10,27 (31,16; 71,40) Yok 67,22±10,36 (46,91; 87,53) Karaciğer Var 48,45±8,35 (32,09; 64,82) Yok 62,03±9,14 (44,11; 79,95) Surrenal Var 46,88±8,25 (30,70; 63,05) Yok 61,33±8,60 (44,47; 78,18) Log Rank test kullanıldı. 0,475 0,197 0,656 0,419 Beyin metastazı görülen olgular ile görülmeyen olguların yaşam süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p:0.475; p>0.05). Kemik metastazı görülen olgular ile görülmeyen olguların yaşam süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p:0.197; p>0.05). Karaciğer metastazı görülen olgular ile görülmeyen olguların yaşam süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p:0.656; p>0.05). Surrenal metastazı görülen olgular ile görülmeyen olguların yaşam süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p:0.419; p>0.05). Kan biyokimyasal parametreleri, hemoglobin değerleri ile tümör çapının yaşam süresi üzerine etkileri Tablo 10 da gösterilmiştir. 34

35 Tablo 10: Mean Survi 95% CI p Kan Proteini <6.5 72,50±19,23 (34,82; 110,18) ,72±5,59 (48,77; 70,68) 0,655 LDH ,41±5,21 (50,20; 70,62) > ,94±19,52 (34,68; 110,20) 0,449 Anemi ,72±14,43 (43,44; 100) > ,78±5,45 (51,09; 72,46) 0,495 WBC ,21±6,16 (49,13; 73,29) > ,59±10,49 (48,05; 89,13) 0,646 Tümör 60 mm 63,16±6,49 (50,45; 75,87) Boyutu >60 mm 70,75±12,06 (47,11; 94,39) 0,516 Log Rank test kullanıldı. Kan proteini düzeyi 6.5 in altında olan olgular ile 6.5 ve üzerinde olan olguların yaşam süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p:0.655; p>0.05). LDH düzeyi 450 ve altında olan olgular ile 450 nin üzerinde olan olguların yaşam süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p:0.449; p>0.05). Anemi düzeyi 11.0 ve altında olan olgular ile 11.0 un üzerinde olan olguların yaşam süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p:0.495; p>0.05). WBC düzeyi ve altında olan olgular ile nin üzerinde olan olguların yaşam süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p:0.646; p>0.05). 35

36 Tümör boyutu 60 mm ve altında olan olgular ile 60 mm nin üzerinde olan olguların yaşam süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p:0.516; p>0.05). Olgulardan birinci seçenek, ikinci seçenek ve üçüncü seçenek tedavi almış olguların oranları Tablo 11 de gösterilmiştir. Tablo 11: n % Second Line Almış 34 32,4 Tedavi Almamış 71 67,6 Third Line Tedavi Almış 7 6,7 Almamış 98 93,3 Olguların tamamına first line tedavi uygulanırken, % 32.4 ü second line ve % 6.7 si third line tedavi almıştır. İkinci seçenek tedavi almış olan olguların 30/34 (88.2 %) nin yaşı 65 altında idi. Olguların metastaz yerleri ile yüksek LDH arasındaki ilişki incelendiğinde istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunamamıştır. Tablo 12: LDH yüksekliği ile metastaz arasındaki ilişkinin incelenmesi Metastaz Yeri Ki-kare test LDH 450 > 450 p n (%) n (%) Beyin 14 (% 35,9) 3 (% 42,9) 1,000 Kemik 21 (% 53,8) 2 (% 28,6) 0,414 Karaciğer 8 (% 20,5) 3 (% 42,9) 0,202 Surrenal 6 (% 15,4) 1 (% 14,3) 0,941 Fisher s Exact test 36

37 5. TARTIŞMA Evre IIIB ve Evre IV küçük hücreli dışı akciğer kanserinde prognoz kemoterapi ve radyoterapi kombine tedavilerinin iyi yanıtlarına rağmen kötü olup olguların bir yıllık yaşam süresi % ve iki yıldan uzun yaşam süresi ise % 11 dir (31-33). Çalışmamızda bir yıllık ve iki yıllık sağkalım oranı % 47.6, % 14.4 bulunmuştur ve bu oran literartürdeki orandan yüksektir. Wigren ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada 65 yaş altı olguların iki yıllık yaşam şansı için daha fazla olduğunu görmüşlerdir. İleri yaş grubunda tedavi komplikasyonları, diğer hastalıklar nedeniyle çok az sayıda olgu uzun süreli yaşarlar. Albain ve arkadaşları ise yetmiş yaş üzeri olguların prognozunun diğer gruba göre daha iyi olduğunu bildirmişlerdir(34,35). Çalışmamızda, 55 yaş altı olgularımızın yaşam süresi ellibeş yaş üstü olgulara göre daha uzundur(p<0.003). Caldarella ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmada (36). erkek kadın oranını 3.8 bulmuşlardır ve kadınlarda akciğer kanserinde özellikle yaşları arsında artış olduğunu erkeklerde ise azalma olduğunu görmüşlerdir. Diğer yapılan bir çalışmada ileri evre KHDAK olgularda kadın cinsiyetin erkek cinsiyetle karşılaştırldığında uzun sağ kalım açısından bağımsız prognostik faktör olduğu görülmüştür (37-38). Çalışmamızda erkek kadın oranı 9 bulunmuştur bunun nedeni ise ülkemizde hala akciğer kanserinin erkek cinsiyette yüksek oranda olmasından kaynaklandığını düşünüyoruz ve literatürden farklı olarak kadın olguların erkek olgulara göre daha kısa yaşadığı saptanmıştır. 37

38 Mandrekar ve arkadaşları kötü performans skorunun, beyaz küre yüksekliğinin ve aneminin ileri evre hastalıkta sağkalım üzerine olumsuz etki yaptığını belirtmişlerdir. LDH seviyesinin ise yaşam süresini etkilemediği bir başka çalışmada gösterilmiştir. Yüksek beyaz küre sayısının tümor tarafından sekrete edilen kemokin ve sitokinleri yansıtır. Kemik iliğindeki tümor yükünü veya olası subklinik enfeksiyonu artırıp olumsuz etki yaptığı düşünülmektedir (40). Çağlayan ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmada dispne, performans statusu ve periferik lenfadenopati ileri evre KHDAK olgularında yaşam süresini etkileyen önemli faktörlerdi (41). Çalışmamızda performans skoru 0,1 olan olgularda (p=0.028) daha uzun sağkalım süresi bulunmakla beraber yüksek beyaz küre sayısının, aneminin, hipoproteineminin, LDH seviyesinin anlamlı fark yaratmadığı görülmüştür. Yapılan bir çalışmalarda, sigara içmeyen küçük hücreli akciğer kanserli olguların daha iyi kemoterapi cevap verdikleri ve daha uzun yaşadıkları bulunmuş ve bu durumu sigara içmeyenlerin tumor klonlarında daha az defekt ve mutasyon oluşuna bağlamışlardır. Sigara içmeyenlerdeki uzun yaşam süresinin bir nedenini ise daha az komorbit hastalığın daha az olması ve akciğer fonksiyonlarının korunmasıdır. Diğer bir çalışmada ise farklı olarak sigara içen ve içmeyen grup arasında sağ-kalım yönünden istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamamıştır. Çalışmamızda komorbit hastalık varlığının ve sigara içiminin yaşam süresini etkilemediği görülmüştür. Bunun nedeninin ise çalışmamızda sigara içmeyen olgu sayının az sayıda olması ile ilişkili olabileceğini düşündük (42-45). Soliter beyin metastazlarında ve sürrenal metastazlarında lokal kontrol terapisi amacıyla uygulanan cerrahinin ve beyin metastazlarında ilave olarak uygulanan radyoterapinin uzun süreli yaşam üzerine olumlu 38

39 etkileri bulunmaktadır. Başka bir çalışmada ise subkutan ve karaciğer metastazı, iştah azalması, dörtten fazla yerde metastaz, cerrahi şansının olamaması küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde negative prognostic faktörler olarak görülmüştür. Shinkai ve ark yaptıkları çalışmada metastaz sayısı, tedavi cevabının bağımsız prognostik faktörler olmasına rağmen kemik, karaciğer ve beyin metastazlarının yaşam süresi üzerinde etkisi yoktu (38, 46-49). Çalışmamızda ise, beyin, kemik, karaciğer ve surrenal metastazları ile yaşam süresi arasında korelasyon bulunamamıştır. IGINAL Okamoto ve arkadaşları opere olmuş N0, N1 olguların N2, N3 olgulardan göre daha uzun olduğunu bildirmişlerdir ve erken N evresinin evre IV küçük hücreli dışı akciğer kanserli olgularda operasyon için avantaj sağladığını öne sürmüşlerdir(50). Çalışmamızda hiçbir hasta opere olmamış olup N evresinin sağ kalım üzerine etkisi bulunmamıştır. Bunun nedeni ise N0 ve N1 evresindeki olguların % 87.5 inde T3+T4 eşlik etmesinden kaynaklandığını düşünmekteyiz. Kilo kaybı semptomunun ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserine eşlik etmesi durumunda tedavi sırasında anemi gelişmesi belirgin şekilde fazladır. Yapılan bir çalışmada kilo kaybı olan olguların yaşam süresi olmayanlara göre kısadır. Kilo kaybının önlenmesi yaşam süresi ve progresyonsuz süre üzerine olumlu katkısı vardır (51). Çalışmamızda kilo kaybının yaşam süresi üzerine etkisi bulunamamıştır. Çağlayan ve ark. çalışmasında plevral efüzyon varlığının ileri evre KHDAK önemli olduklarını göstermelerine rağmen plevral sıvıda atipik hücre sayısının oranının yaşam süresi üzerine etkisinin olmadığını görmüşlerdir (41). Çalışmamızda ise plevral efuzyon varlığının sağ kalım süresi üzerine etkisi bulunamamıştır. 39

40 KHDAK olguların alt grupları karşılaştırıldığında, bronco-alveolar karsinomun en uzun sağ-kalım süresine sahip olduğu bunu sırası ile squamöz hücreli, large cell, adenokarsinomun izlediği görülmüştür (52). Çalışmamızda squamöz hücreli akciğer kanseri ile adenokarsinom karşılaştırıldı ve her iki grup arasında sağ-kalım açısından anlamlı fark bulunmadı (p=0.88). 40

41 6. SONUÇ Çalışmamızda, evre IIIB ve Evre IV küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde iyi performans statusunun, elli beş yaştan genç olmanın, erkek cinsiyetin sağkalım üzerine olumlu etkileri bulunurken, metastaz yerlerinin, biyokimsal parametrelerin, kilo kaybının, sigara alışkanlığının ve komorbit hastalığın sağkalım üzerine etksi bulunamamıştır. 41

42 7. KAYNAKLAR 1) European Respiratory Monograph 2001; 17: Kvale PA. Lung Cancer. In ACCP Pulmonary Board Review. Continuing medical education course syllabus, USA, 2002; ) Kvale PA. Lung cancer. In ACCP Pulmonary Board Review Continuing medical education course syllabus, USA 2002; ) Yılmaz U, Erdem T, Utkaner G et al. Superior sulcus tumors: Retrospective analysis. 9th World Conference on Lung Cancer, September 11 15, Tokyo, Japan, ) Nesbitt JC. Superior vena cava syndrome: surgery and stents. In: Pass HI, Mitchell JB, Jhonson DH; eds. Lung cancer principle and practice. Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins; 2000: ) Richardson GE. Paraneoplastic syndromes in lung cancer. In: Johnson BE, Johnson DH; eds. Lung Cancer. NewYork: Wiley-Liss; 1995; ) Kraut M, Wozniak A. Clinical presentation. In: Pass HI, Mitchell JB, Johnson DH et al; eds. Lung cancer principle and practice. Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins; 2000: ) Çağırıcı U. Akciğer kanserlerinin semptomları, bulguları. In: Haydaroğlu A; ed. Akciğer kanserleri: Tanı ve tedavi. İzmir: Ege Ünviversitesi Basımevi; 2000: