Üriner Sistem Enfeksiyonlar

Transkript

1 .Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Ak lc Antibiyotik Kullan m ve Eriflkinde Toplumdan Edinilmifl Enfeksiyonlar Sempozyum Dizisi No: 31 Kas m 2002; s Üriner Sistem Enfeksiyonlar Doç. Dr. Halit Özsüt Üriner sistem enfeksiyonları hekimlerin en sık karşılaştıkları bakteriyel enfeksiyonlardır. Kadınların yaklaşık %10-35 i yaşamının herhangi bir döneminde üriner sistem enfeksiyonu geçirmektedir. Bir kez üriner sistem enfeksiyonu geçiren kadınların yaklaşık %50 sinde enfeksiyon yinelemektedir. Yaşlı kadınlarda bakteriüri prevalansı %10-15 oranındadır. Gebelikte asemptomatik bakteriüri sıklığı %2-5 kadardır. Asemptomatik bakteürinin gebe kadınlarda pyelonefrit prematüre doğum, düşük doğum tartılı bebek ve yeni doğan sepsisi gibi olumsuz etkileri olabilir. Erkekler üriner sistem enfeksiyonları açısından kadınlardan daha şanslıdır yaş arası erkeklerde üriner sistem enfeksiyonu görülme sıklığı %1 in altındadır. Yaş ilerledikçe prostat hipertrofisi ve prostat salgısının azalması ile paralel olarak bakteriüri prevalansı artar ve %4-10 a ulaşır. Sondaya bağlı komplike üriner sistem enfeksiyonu her yaşta ve her iki cinste benzer oranlarda görülür. Üriner sistem enfeksiyonunun ortaya çıkma riski okul çağındaki kız çocuklarında, cinsel aktif genç kadınlarda, prostat hipertrofisi olan erkeklerde ve 65 yaşın üzerindekilerde daha yüksektir. Çocuklarda üriner sistem enfeksiyonu oldukça önemlidir, vezikoüreteral reflü açısından çok dikkatli olmak gerekir. Çocuk ve yaşlılarda üriner enfeksiyonları klasik belirti ve bulgularla seyretmeyebilir. Üriner sistem enfeksiyonu tanısında yalnızca idrar sedimentinde (çoğu kez standardize olmayan) pyüri saptanması yeterli değildir. Tanıda anamnez, fizik muayene ve idrar kültürü birlikte değerlendirilmelidir. Anamnezde özellikle üriner sistem enfeksiyonunu komplike edici bir faktörün olup olmadığı mutlaka araştırılmalı, kadınlara ayrıca genital akıntıları olup olmadığı sorulmalıdır. Üriner sistem enfeksiyonu düşünülen her hastada mutlaka fizik muayene yapılmalı ve gerektiğinde ayrıca tanıya yardımcı (sistit ile pyelonefrit), basit ucuz, her laboratuvarda yapılabilen sedimentasyon, lökosit sayımı ve CRP tayini yapılmalıdır. Bir hastaya üriner sistemi enfeksiyonu tanısı koyabilmek için üç parametreye gereksinim vardır: 1. Üriner sistem enfeksiyonuna ait 225

2 Halit Özsüt klinik belirti ve/ya bulgular; 2. Üriner sistemin bakteriyel invazyonuna karşı ortaya çıkan inflamatuar yanıt (pyüri vd.) /nötropenik hastalar dışında; 3. İdrar kültüründe bakteriüri saptanması. Bu parametreler çeşitli durumlarda, değişik kombinasyonlarda karşımıza çıkabilir. Örneğin üriner sistem enfeksiyonu ve pyüri yanıtı olmaksızın bakteriüri saptanabilir, bu durum kontaminasyon sonucu olabileceği gibi, bazı durumlarda üriner sistemdeki kolonizasyonu da gösterebilir. Her iki durumda da antimikrobik tedavi gereksizdir. Kimi kez de bakteriüriye pyüri de eşlik edebilir, asemptomatik bakteriüri olarak tanımlanan bu durumda da bazı gruplar dışında antibiyoterapi gerekli değildir. Üç parametreninde birlikte olması durumunda ise gerçek semptomatik üriner sistem enfeksiyonu söz konusudur ve tedavi gerektirir. İdrar örneği, 2000/devir/dakika, 5 dakika santrifüje edilerek, sediment büyük büyütme ile incelendiğinde, her sahada 5 den fazla lökosit görülmesi pyüri karşılığıdır. Bu yöntemin standardizasyonu oldukça güçtür. Santrifüje edilen idrarın hacmi, santrifüj hız ve süresi, sedimentin edildiği hacim dikkatle tanımlanmalıdır. En iyi ve standart yöntem, taze santrifüje edilmemiş idrarda kamarada lökosit sayımıdır, mm 3 te 10 veya daha fazla lökosit pyüriyi gösterir. Benzer özgüllük ve duyarlılıkta, fakat sayım yapılamayan bir yöntem, dip stik yöntemi ile idrarda lökosit esteraz aktivitesinin saptanmasıdır. İdrarda bakteri bulunması bakteriüri olarak adlandırılır. Klinik mikrobiyoloji laboratuvarlarının çoğu hâlâ idrarın ml sinde >10 5 koloni oluşturan bakteri üremesini anlamlı bakteriüri olarak kabul etmektedir. Üriner sistem enfeksiyonu semptomları ve pyürisi olan bir hastadan elde edilmiş orta akım idrarının ml sinde saf kültür halinde üreyen 10 3 kadar Escherichia coli veya Staphylococcus saprophyticus kolonisi bile artık üriner sistem enfeksiyonu göstergesi olarak kabul edilmektedir. Üriner sistem enfeksiyonlarında en sık (%60-90) izole edilen bakteri E.coli dir. Özellikle bahar aylarında, seksüel aktif dönemdeki genç kadınlardan ikinci sıklıkta izole edilen bakteri ise S.saprophyticus tur. Komplike enfeksiyonlarda Pseudomonas aeruginosa, diğer Gram negatif çomaklar ve enterokokların sıklığının artmasına karşın E.coli hakimiyeti sürer. Bu durum özellikle ampirik tedavide gözönünde bulundurulmalıdır. Üriner sistem enfeksiyonlarının %95 inden fazlasında tek bir bakteri türü sorumludur. Buna karşılık gerek kadınlarda gerekse erkeklerde distal üretra ve deriyi, kadınlarda vajinayı sıkça kolonize eden Staphylococcus epidermidis, difteroidler, laktobasiller, Gardnerella vaginalis ve çeşitli anaeroplar üriner sistem enfeksiyonu etyolojisinde rol almazlar. Bu nedenle kültürde birden fazla bakteri türü yada böyle kolonizan bakterilerden biri üretilmişse idrar örneğinin kontaminasyona uğradığı kabul edilmelidir. İdrar kültüründe hiçbir üreme olmamasına veya ml de 1000 den az bakteri üremesine karşın, pyürinin olması durumu steril pyüri olarak adlandırılır. Üriner sistem enfeksiyonu semptomları olmak- 226

3 Üriner Sistem Enfeksiyonlar sızın steril pyüri, Mycoplasma ve Chlamydia üretritlerine, üriner tüberküloza, vajinit ve diğer genital sistem enfeksiyonlarına interstisyel sistite ve diğer pekçok nedene bağlı olarak görülebilir. AKUT BAS T S ST T (KADINLARDA) En sık saptanan klinik formdur. Genellikle kadınlarda görülür. Hasta dizüri, pollaküri, sıkışma hissi ile hekime başvurur. Sistitli hastaların yaklaşık %10 unda suprapubik duyarlık vardır, fizik muayenede başka bir bulgu saptanmaz. Ateş yüksekliği görülmez. Dizüri en belirgin semptomdur ve cinsel temasla bulaşan patojenlerin neden olduğu vajina ve üretra enfeksiyonlarından ayırd edilmesi gerekir. Bu hastaların yaklaşık %70 inde enfeksiyon, mesane veya üretra mukozasının üst tabakaları ile sınırlıdır. Geri kalan %30 unda gizli bir böbrek enfeksiyonu da söz konusudur. Basit sistit vakalarında her zaman idrar kültürü gerekli değildir. Semptomları en az 7 günden uzun süre devam eden, yakın geçmişte bir üriner sistem enfeksiyonu atağı öyküsü olan ve/ya sosyoekonomik düzeyi düşük hastalarda pyelonefrit riski yüksektir. Gram-negatif çomaklara etkili ve idrara geçen hemen tüm antimikrobik ajanlar akut basit sistit tedavisinde etkilidir. Basit sistitlerde günümüzde kabul edilen tedavi süresi 3 gündür. Bu süre betalaktam antibiyotik kullanıldığında 5 gün olmalıdır. Hasta diyabetik ise, semptomların süresi 7 günden uzunsa, yakın geçmişte üriner sistem enfeksiyonu anamnezi varsa, kontrasepsiyon için diyafram kullanılmaktaysa, hasta 65 yaşın üzerinde veya gebeyse tedavi süresi 7 gün olmalıdır. Tek doz tedavi bazı durumlarda uygulanabilir, fakar tek doz tedavi uygulanan gebe kadınlar, diyabetikler, immünosüpresyon altındakiler ve üriner sistem anomalisi olanlarda pyelonefritin gözden kaçabileceği yada tedaviden sonra gelişebileceği anlaşılmıştır. Kotrimoksazol ve florokinolonlar gibi antimikrobik ajanlarla yapılan 3 günlük tedaviler dışkı ve vajinadaki üropatojenleri de eradike eder. 3 günlük tedavide istenmeyen etki görülme sıklığı, tek doz tedavide görülenler kadar düşüktür. Gebelerde amoksisilin, oral sefalosporinler veya nitrofurantoin tercih edilmelidir. AKUT PYELONEFR T (KADINLARDA) Böbrek parankiminin bakteriyel enfeksiyonudur. Titreme, ateş (39-40 C), böğür, karın veya bel ağrısı ve kostovertebral açıda duyarlık vardır. Bu bulgulara akut sistit semptomları eşlik edebilir. Ateş ve böğür ağrısı pyelonefrit göstergesi olan, diğer bir yaklaşımla akut sistit-pyelonefrit ayırıcı tanısında iki önemli bulgudur. Ayrıca sistitten farklı olarak lökositoz, sedimentasyon yüksekliği ve CRP pozitifliği saptanır. Akut pyelonefrit daha çok yaşları arasındaki sağlıklı kadınlarda görülür. Vakaların yaklaşık %50 sinde bakteriyemi söz konusudur. Akut pyelonefrit hafif seyirli olabileceği gibi, hasta bir Gram- 227

4 Halit Özsüt negatif sepsisin tüm belirtileri ile hekimin karşısına gelebilir. Akut pyelonefritte sepsis riski çok yüksek oranda olduğundan acilen antibiyoterapiye başlanması gerekir. Hafif bir klinik seyir gösteren hastalar, 2 haftalık bir oral kotrimoksazol veya florokinolon rejimiyle hastaneye yatırılmadan tedavi edilebilir. Bununla birlikte sepsis öncü belirti ve bulguları olan hastaların hastaneye yatırılmalı, hemokültür alınmalı ve parenteral antibiyotik başlanmalıdır. İntravenöz antibiyotik rejimi, hasta hastanede saat ateşsiz bir dönem geçirdikten sonra, 2 haftaya tamamlanmak üzere ardışık oral olarak sürdürülebilir. Pyelonefrit tedavisinde, kotrimoksazol, florokinolonlar, üçüncü kuşak sefalosporinler, aminoglikozidler ya da beta-laktam + beta-laktamaz inhibitörleri parenteral olarak kullanılabilir. Ampirik antibiyotik seçimi Gram preparatına dayandırılmalıdır. Akut pyelonefritte tedavi süresi en az 14 gün olmalıdır. Tedavinin 48. saatinde ve tedaviden 48 saat sonra mutlaka kontrol kültürleri alınmalıdır. KOMPL KE ÜR NER S STEM ENFEKS YONU VE ERKEKLERDE ÜR NER S STEM ENFEKS YONU Erkeklerde üriner sistem enfeksiyonuna hemen daima böbreğin bakteriyel invazyonunun yanı sıra ürolojik sorunlar (prostat hipertrofisi, prostatit, ürolityaz ve/ya mesanede rezidüel idrar kalması) ve/ya immünosüpresyon da eşlik eder. Bu nedenle sağlıklı kadınlarda basit bir enfeksiyon olan alt üriner sistem enfeksiyonu da erkeklerde, tersi kanıtlanmadıkça, komplike bir enfeksiyon gibi ele alınmalıdır. Son zamanlarda aktif homoseksüel, sünnetsiz veya vajinal E.coli kolonizasyonu olan partneri bulunan erkeklerde sistit-üretrit semptomları ve üretral akıntı ile kendini gösteren basit alt üriner sistem enfeksiyonu olabileceğinden söz edilmektedir. Erkeklerde tedavi öncesi kültür şarttır. Tedavide seçkin ajanlar kotrimoksazol ve florokinolonlardır, tedavi süresi 14 gündür, enfeksiyonun basit olduğu kesinse 7 günlük tedavi yeterli olabilir. Tedaviye yanıtta sorun varsa ürolojik inceleme yapılmalıdır. Kadınlarda komplike üriner sistem enfeksiyonu, çoğunlukla puberte öncesinde ve menopoza girdikten sonra görülür. Her iki cins ve yaş gruplarında sonda, rezidüel idrar (> 100 ml), obstrüktif üropati, taş, vezikoüreteral reflü, azotemi, böbrek transplantasyonu, ürolojki endoskopi, immünosüpresyon ve yakın geçmişte antibiyotik kullanımı üriner sistem enfeksiyonunu komplike hale getirir. Üriner sistem enfeksiyonlarında komplike eden bir faktörün varlığı söz konusu ise hasta sistit klinik tablosunda bile olsa daha uzun bir tedavi süresi gerektirir. Ampirik antibiyotik seçimi, idrar örneğinin Gram boyama incelemelerine ve varsa yakınlarda elde edilmiş idrar kültürü sonuçlarına dayandırılmalıdır. Hafif ve orta seyirli bulantı ve kusması olmayan hastaların tedavisi 14 gün süreyle oral olarak uygulanan bir florokinolon ile yapılabilir. Et- 228

5 Üriner Sistem Enfeksiyonlar ken biliniyor ve duyarlı ise kotrimoksazol da kullanılabilir. Ağır seyirli, ürosepsis riski olan hastalar hastaneye yatırılmalı ve ampirik tedavi, Gram preparatına göre, P.aeruginosa veya enterokokları kapsamalıdır. Tedavi mutlaka parenteral olmalı ve en az 14 gün sürdürmelidir. Özellikle nozokomiyal enfeksiyon söz konusu ise hastanenin duyarlık kalıplarına göre karar verilmelidir. Tedavi altındaki hastaların %90 ından fazlasında kültürler negatifleşse bile, tedavi sonlandırıldıktan sonra enfeksiyonun yineleme riski çok yüksektir. Bu nedenle tedavi sırasında veya tedaviden sonra komplike edici faktörde ortadan kaldırılmalıdır. Sondalı hastada bakteriüri, hasta sondalı ve asemptomatik kaldıkça sistemik antibiyoterapi gerektirmez. Ateş yükselirse önce diğer olası nedenler değerlendirilmeli, ateş üriner sistem enfeksiyonuna bağlanırsa, kültür örneği alındıktan sonra, antibiyoterapi başlanmalıdır. Tedavi komplike üriner sistem enfeksiyonu olarak yapılır. Özellikle sondayla ilişkili enfeksiyonlarda korunmanın tedaviden önemli olduğu unutulmamalıdır. ASEMPTOMAT K BAKTER ÜR Semptomsuz hastalarda pyüri ve bakteriüri (>105 cfu/ml üropatojen) söz konusu ise hasta asemptomatik bakteriüri olarak kabul edilir, fakat tanı en az iki kültürle (en az 24 saat aralıkla yapılmış) doğrulanmalıdır. Gebelerde, çocuklarda, obstrüktif üropatisi, kronik böbrek yetmezliği veya renal transplantı, diyabeti, nötropenisi olan hastalarda ve ürolojik girişim öncesi ağır sonuçlar doğurabilir. Nitrofurantoin, amoksisilin ve oral sefalosporinler, gebelikte güvenle kullanılabilir. Dikkatli bir izleme yapılabilecekse, gebelikteki asemptomatik bakteriüri tedavisinde 3 günlük bir antibiyoterapiye başvurulabilir. Hastalar tedavi sona erdikten sonra 2 hafta süreyle izlenmeli, daha sonra ise ayda bir kontrole çağrılmalıdır. Y NELEYEN ÜR NER S STEM ENFEKS YONLARI Yineleyen üriner sistem enfeksiyonu, antimikrobik tedavinin sonlandırılmasından sonraki 1-2 hafta içinde ve bir önceki epizoddan sorumlu bakteriye bağlı olarak ortaya çıkarsa rölaps (nüks); ilk altı ay içinde ve başka bir bakteriye bağlı olarak ortaya çıkarsa reenfeksiyon olarak adlandırılır. Rölaps, çoğu kez renal tutulmayı veya kronik bakteriyel prostatiti ya da komplike eden bir faktörün eşlik ettiğini düşündürür. Rölapslar 2 hafta süreyle tedavi edilmeli, yine rölaps görülürse ve radyolojik incelemeler sonucu cerrahi olarak düzeltilebilecek bir lezyon da bulunamazsa 6 haftalık tedavi uygulanmalıdır. Yılda üç kez veya daha fazla sayıda yineleyen akut sistit geçiren kadınlara profilaktik tedavi uygulanmalıdır. Aksi taktirde pyelonefrit veya rölaps eğilim oranı çok sıktır. İntravenöz pyelografisi normal olan çoğu hastada ise enfeksiyon, alt üriner sisteme sınırlı kalır ve sık reenfeksiyonlar görülür. Kullanılabilecek üç ayrı rejim vardır: 1. Sürekli düşük doz profilaksi; 2. Postkoital 229

6 Halit Özsüt tek doz profilaksi; 3. Hastanın kendi kendine 3 günlük tedavi uygulaması. Sürekli düşük doz profilaksi için kotrimoksazol, nitrofurantoin, norfloksasin ve diğer florokinolonlar oldukça etkili ajanlardır. Bu antimikrobiklere direnç gelişmesi sık değildir ve uzun süre kullanılmaları etkinliklerini azaltmamaktadır. Uzun süre uygulanan oral beta-laktam antibiyotiklere karşı plazmid aracılığıyla direnç gelişimi sıktır ve reenfeksiyonların tedavisi daha güç olabilir. Yılda üç ve daha fazla sayıda enfeksiyon geçiren kadınlara sürekli profilaksi uygulanmalıdır. Reenfeksiyonlar cinsel temasla ilişkili ise her cinsel temas sonrası cinsel temasla ilişkili değilse en az altı ay süreyle sürekli veya haftada 3 kez (1 tablet kotrimoksazol, 100 mg nitrofurantoin, yarım doz florokinolon) profilaksi yapılmalıdır. Son zamanlarda haftada tek doz mg pefloksasin in etkili olduğunu bildirenler vardır. Yılda 2 veya daha az sayıda enfeksiyon geçiren kadınlar akut basit sistit olarak kabul edilmeli ve 3 günlük tedavi uygulanmalıdır. ÜR NER S STEM ENFEKS YONLARININ KL N K ÖZELL KLER Akut Basit Sistit (Kad nlarda) Dizüri, pollakiüri, sıkışma hissi, suprapubik duyarlık Pyüri ( 10/mm 3 ), Bakteriüri (> 10 3 /ml) Tedavi süresi 3 gün (Bazı durumlarda tedavi süresi 5-7 güne uzatılmalı, bkz. metin) Yineleyen Üriner Sistem Enfeksiyonlar Rölaps (Nüks) 2-6 hafta tedavi Reenfeksiyon 3 ÜSE/y l 2 ÜSE/y l Cinsel temasla iliflkili de il Cinsel temasla iliflkili Sürekli düflük doz veya haftada 1-3 kez profilaksi Postkoital Profilaksi Hasta akut basit sistit gibi tedavi edilmeli Kullan lan ajanlar Kotrimoksazol, Nitrofurantoin, Kinolonlar fiekil 1. Yineleyen üriner sistem enfeksiyonlar nda tedavi yaklafl m 230

7 Üriner Sistem Enfeksiyonlar Akut Pyelonefrit (Kad nlarda) Ateş, üşüme, titreme, bulantı, kusma ±akut sistit semptomları, kostovertebral açıda duyarlık Pyüri ( 10/mm 3 ), Bakteriüri ( 10 4 /ml), lökositoz, CRP pozitifliği, sedimentasyon yüksekliği Hafif-orta seyirli vakalarda ayaktan oral tedavi Ağır seyirli, ürosepsis riski olan vakalarda hastanede parenteral tedavi Tedavi süresi 14 gün Komplike Enfeksiyon ve Erkeklerde Üriner Sistem Enfeksiyonu Komplike Edici Faktörler: Sonda, rezidüel idrar (> 100 ml), obstrüktif üropati (taş vd.), vezikoüreteral reflü, azotemi, böbrek transplantasyonu, ürolojik endoskopi, immünosüpresyon, yakın geçmişte antibiyotik kullanımı Tedavi süresi 14 gün Erkeklerde enfeksiyon, ürolojik sorun nedeniyle genellikle komplikedir. Asemptomatik Bakteriüri Semptomsuz hasta Pyüri ( 10 5 /ml üropatojen x 2; > 24 saat) Üriner sistemin asemptomatik enfeksiyonu Geçici Mesane Kolonizasyonu Gebe ve ürolojik girişim geçirecek olanlar tedavi edilmeli Tedavi süresi 3 gün Yineleyen Üriner Sistem Enfeksiyonu Rölaps Enfeksiyon antimikrobik tedavinin sonlandırılmasından sonraki 1-2 hafta içinde ve bir önceki epizoddan sorumlu bakteriyle ortaya çıkar Reenfeksiyon Enfeksiyon ilk altı (6) ay içinde ve yeni bir bakteriyle ortaya çıkar. 2 atak yıl: 3 günlük tedavi 3 atak yıl: uzun süreli profilaksi ( 6 ay) KAYNAKLAR 1. Akata F. Kadınlarda alt üriner sistem enfeksiyonları. Enfeksiyon Hastal klar Serisi 1999; 2: Brumfitt W. Hamilton-Miller JMT. Prophylactic antibiotics for recurrent urinary tract infections. J Antimicrob Chemother 1990; 25:

8 Halit Özsüt 3. Cramer DA. Recurrent urinary tract infection: new theories and old remedy. Ann Intern Med 1998; 128: Echols RM, Tosiello RL, Haverstock DC, Tice AD. Demographic, clinical, and treatment parameters influencing the outcome of acute cystitis. Clin Infect Dis 1999; 29: Faro S, Fenner DE. Urinary tract infections. Clin Obstet Gynecol 1998; 41: Hamilton-Miller JMT. Urinary tract infections. Curr Opin Infect Dis 1997; 10: Hooton TM, Stamm WE. Diagnosis and treatment of uncomplicated urinary tract infections. Infect Dis Clin North Am 1997; 11: Komaroff AL. Acute dysuria in women. N Eng J Med 1984; 310: Krcmery S, Hromec J, Tvrdikova M, Hassan MN, Gulla D. Newer quinolones in the long term prophylaxis of recurrent urinary tract infectinos (UTI). Drugs 1999; Suppl f/c: Kunin CM. Urinary tract infections in females. Clin Infect Dis 1994; 18: McCarty JM, Richard G, Huck W, Tucker RM, Tosiello RL, Shan M, Heyd A, Echols RM, and the ciplofloxacin urinary tract infection group. A randomized trial of short-course ciplofloxacin, ofloxacin, or trimethoprim/sulfamethoxazole for the treatment of acute urinary infections in women. Am J Med 1999; 106: Nicolle LE. Urinary tract infection in adult women. Curr Opin Infect Dis 1994; 7: Özsüt H. Üriner sistem enfeksiyonları: Genel ilkeler ve tanı yaklaşımı. Klimik Derg 1991; 4: Özsüt H. Hastane dışı üriner sistem enfeksiyonlarında antimikrobik tedavi. Ankem Derg 1991; 5: Özsüt H. Yaşlılarda üriner sistem enfeksiyonları. Klimik Derg 1991; 4: Özsüt H. Gebelikte üriner sistem enfeksiyonları. In: Çalangu S, Eraksoy H, Özsüt H, eds Enfeksiyon Hastalıkları 92. İstanbul: Yüce Yayınları, 1992; Özsüt H. Üriner sistem enfeksiyonlarının tanı ve tedavisinde sorunlar. Medikal Magazin 1993 (İnfeksiyon Hastalıkları Özel Sayısı); Özsüt H. Üriner sistem enfeksiyonlarında antibiyotik tedavisi. In: İstanbul Tıp Fakültesi Antibiyotik Kontrol Komitesi, ed. Antibiyotik Kullanımı ve Antibiyotiklerin İstenmeyen Etkileri. İstanbul: Logos Yayıncılık 1993; Rubin RH, Beam TR Jr, Stamm WE. An approach to evaluating antibacterial agents in the treatment of urinary tract infection. Clin Infect Dis 1992; 14(Suppl 2):S Sanford JP, Gilbert DN, Sande MA. Guide To Antimicrobial Therapy, Dallas: Antimicrobial Therapy Inc; Smith HS, Hughes JP, Hooton TM, Roberts P, Scholes D, Stergachis A, Stapleton A, Stamm W, Antecedent antimicrobial use increases the risk of uncomplicated cystitis in young women. Clin Infect Dis 1997; 25: Stamm WE, Hooton TM, Johnson JR, Johnson C, Stapleton A, Roberts PL, Moseley SL, Fihn SD. Urinary tract infections: from pathogenesis to treatment. J Infect Dis 1989; 159: Stamm WE, Hooton TM. Management of urinary tract infections in adults. N Engl J Med 1993; 329: Warren JW, Abrutyn E, Hebel JR, Johnson JR, Schaeffer AJ, Stamm WE. Guidelines for antimicrobial treatment of acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Clin Infect Dis 1999; 29: