İdiyopatik Pulmoner Fibrozisli Hastalarda Düşük Açlık Serum Trigliserid Düzeyleri

Transkript

1 Deniz KÖKSAL, Ebru ÜNSAL, Şükran ATİKCAN Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, ANKARA ÖZET Düşük açlık serum trigliserid (TG) düzeyleri ile otoimmün hastalıklar arasında ilişki olduğuna dair veriler mevcuttur. Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, kronik interstisyel akciğer hastalığı ve pulmoner fibrozisi olan bir grup hastada, açlık serum TG düzeyi düşük, serbest yağ asidi düzeyleri yüksek bulunmuştur. Bu durumun oluşma mekanizması net değildir. Bu retrospektif çalışmaya 31 idiyopatik pulmoner fibrozis (İPF) li hasta (13 ü erkek, 18 i kadın; yaş ortalaması: 63 ± 10 yıl), 24 pulmoner tromboemboli (PTE) li hasta (11 i erkek, 13 ü kadın; yaş ortalaması: 52 ± 19 yıl) ve 34 sağlıklı kontrol (15 i erkek, 19 u kadın; yaş ortalaması: 41 ± 9 yıl) dahil edildi. Tüm olgularda açlık serum kolesterol ve TG düzeyleri kaydedildi. İPF li hastalarda solunum fonksiyon testleri, difüzyon kapasitesi, arter kan gazı değerleri ve radyolojik bulgular kaydedildi. Serum kolesterol düzeyleri üç çalışma grubu arasında farklı bulunmazken (p= 0.8), TG düzeyleri anlamlı (p= 0.02) olarak farklıydı. İPF li grupta serum TG düzeyleri PTE grubuna (p= 0.02) ve kontrol grubuna (p= 0.01) göre anlamlı olarak daha düşük bulundu. PTE li grup ve kontrol grubu arasında anlamlı fark bulunmadı (p= 0.5). Serum TG düzeyleri ile solunum fonksiyon testleri, difüzyon kapasitesi, arter kan gazı değerleri ve akciğer grafisinde tutulan zon sayısı arasında anlamlı bir ilişki bulunmadı. Sonuç olarak, İPF düşük açlık serum TG düzeyleri ile ilişkili bulunmuştur, ancak bu birlikteliğin mekanizmasının netleştirilmesi gerekmektedir. ANAHTAR KELİMELER: İdiyopatik pulmoner fibrozis, açlık serum trigliserid düzeyi SUMMARY LOW FASTING SERUM TRIGLYCERIDE LEVELS IN PATIENTS WITH IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS There is evidence that low fasting serum triglyceride (TG) levels are related to autoimmune diseases. In a recent study, low TG and high free fatty acid levels were found in the fasting sera of patients with chronic interstitial lung disease and pulmonary fibrosis. The mechanisms of this condition is not clear. This retrospective study included 31 patients (13 male, 18 female; mean age: 63 ± 10 years) with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), 24 patients (11 male, 13 female; mean age: 52 ± 19 years) with pulmonary thromboembolism (PTE) and 34 healthy controls (15 male, 19 female; mean age: 41 ± 9 years). Fasting serum TG and cholesterol levels were noted for each subject. Pulmonary function tests, diffusion capacity, arterial blood gas analysis and radiological findings were noted for patients with IPF. While serum cholesterol levels were not different among the study groups (p= 0.8), TG levels were significantly different (p= 0.02). Serum TG levels were significantly lower in IPF group compared to PTE group (p= 0.02) and healthy controls (p= 0.01). There was no significant difference between PTE group and healthy controls (p= 0.5). There was no significant correlation between TG levels and pulmonary function tests, diffusion capacity, arterial blood gas analysis, and the number of involved zones on chest radiographies. In conclusion, IPF is associated with low fasting serum TG levels, but the mechanisms of this association remain to be clarified. KEY WORDS: Idiopathic pulmonary fibrosis, fasting serum triglyceride level 60

2 GİRİŞ İlk olarak Iannello ve arkadaşları, pulmoner fibrozis ve düşük açlık serum trigliserid (TG) düzeyleri arasındaki ilişkiyi ortaya koymuştur. Pulmoner fibrozisle seyreden kronik interstisyel akciğer hastalığı olan bir grup hastada, açlık serum TG düzeylerinin, fibrozisle seyretmeyen hastalığı olanlara ve sağlıklı kontrollere göre anlamlı olarak daha düşük olduğunu saptamışlardır (1). Daha sonra pek çok otoimmün hastalıkta da (örneğin; kronik otoimmün tiroidit, kronik aktif hepatit, lupus benzeri sendrom, atopik dermatit, romatoid artrit gibi) açlık serum TG düzeylerinin düşük olduğunu göstermişlerdir (2). Ancak bu birlikteliklerin mekanizması net olarak bilinmemektedir. Bu çalışmada, idiyopatik pulmoner fibrozis (İPF) li hastalarda serum TG düzeylerinin yanı sıra kolesterol düzeylerinin belirlenmesi ve bu değerlerin fizyolojik ve radyolojik parametrelerle olan ilişkisinin ortaya konması amaçlanmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM Çalışmaya 31 İPF li, 24 pulmoner tromboemboli (PTE) li hasta ve 34 sağlıklı kontrol dahil edildi. İPF li hastalar, son iki yıl (Haziran 2003-Haziran 2005) içinde hastanemizde yatarak izlenen yeni tanı almış hastalardı. Dosya verileri yeterli olan, çalışma dışı tutulma kriterlerini taşımayan tüm hastalar çalışmaya alındı. Beslenmeyi bozacak hastalığı, karaciğer, böbrek, tiroid hastalığı, diabetes mellitusu, alkol kullanım öyküsü olan hastalar; kortikosteroid tedavisi, sitotoksik ilaç, TG düzeylerini etkileyecek ilaç (hipolipidemikler) tedavisi veya hormonal tedavi alan hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Yine son iki yıl (Haziran 2003-Haziran 2005) içinde hastanemizde yatarak izlenen, dosya verileri yeterli olan ve ek herhangi bir hastalığı olmayan tüm PTE li hastalar çalışmaya alındı. PTE li hastalar, PTE nin fibrozisle seyretmeyen bir hastalık olması, hastaların kolesterol ve TG düzeyini etkileyici ek hastalık veya ilaç kullanımı gibi durumlarının daha nadir olması, hastalıkla ilişkili beslenme bozukluğunun görülmemesi nedeniyle ikinci bir kontrol grubu olarak çalışmaya alınmıştır. Sağlıklı kontrol grubuna dahil edilen 34 kişi, 2005 yılının ilk iki ayı içinde hastanemizde yapılan personel taraması sırasında, açlık serum kolesterol ve TG düzeyi de analiz edilen ve ek hastalığı olmayan personeldi. İPF li hastaların 2 (%6.5) sinde tanı açık akciğer biyopsisi ile, 29 (%93.5) unda klinik olarak konmuştur. Tablo 1 de İPF nin klinik tanısında kullanılan kriterler görülmektedir. Dört majör ve en az üç minör kriter varlığı ile tanı konmuştur (3). PTE li hastaların bir kısmında dinamik bilgisayarlı tomografi (BT) ile trombüs gösterilirken, yüksek klinik olasılıklı PTE li bir kısım hastada derin venöz doppler ultrasonografide trombüs saptanması PTE tanısı için yeterli görülmüştür. Tablo 1. İdiyopatik pulmoner fibrozisin klinik tanısı için kriterler. Majör kriterler 1. İlaç toksisitesi, çevresel maruziyet ve konnektif doku hastalığı gibi interstisyel akciğer hastalığının diğer nedenlerinin olmaması 2. Restriktif pulmoner fonksiyon bozukluğu (VC de azalma, FEV 1 /FVC oranında artma) ve gaz alışverişinde bozulma (istirahat veya egzersizde alveoler-arteryel oksijen gradientinde artma veya DLCO da düşme) 3. Yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografide buzlu cam görünümü ile birlikte bibaziller retiküler opasiteler 4. Transbronşiyal akciğer biyopsisi veya bronkoalveoler lavajın başka bir tanıyı destekleyecek bulgu göstermemesi Minör kriterler 1. Yaşın 50 den büyük olması 2. Başka bir nedenle açıklanamayan sinsi başlangıçlı egzersiz dispnesi olması 3. Hastalık süresinin üç ay veya daha uzun olması 4. Bibaziller inspiratuar raller (kuru veya velcro raller) * Dört majör ve en az üç minör kriter idiyopatik pulmoner fibrozis tanısı için gereklidir. 61

3 Köksal D, Ünsal E, Atikcan Ş. Tüm olguların yaş, cinsiyet, ek hastalık öyküleri, serum açlık kolesterol ve TG düzeyleri; ayrıca İPF li hastalarda solunum fonksiyon testleri, difüzyon kapasitesi, arter kan gazı değerleri ve radyolojik bulguları oluşturulan formlara kaydedildi. İstatistiksel değerlendirmeler, SPSS 10.0 versiyonu kullanılarak yapılmıştır. Değerlendirmede; tanımlayıcı istatistikler (ortalama, standart sapma, minimum ve maksimum değerleri), ki-kare testi, Kruskal-Wallis tek yönlü varyans analizi (ANOVA), Mann-Whitney U testi ve Spearman s korelasyon analizi kullanılmıştır. İstatistiksel olarak 0.05 ten küçük olan p değeri anlamlı kabul edilmiştir. SONUÇLAR Çalışmaya dahil edilen 31 İPF li hastanın 13 ü erkek, 18 i kadın; 24 PTE li hastanın 11 i erkek, 13 ü kadın; 34 sağlıklı kontrolün 15 i erkek, 19 u kadın ve yaş ortalamaları sırasıyla 63 ± 10 (38-77), 52 ± 19 (29-80) ve 41 ± 9 (30-63) yıldı. Gruplar arasında cinsiyet açısından anlamlı bir fark saptanmazken, İPF li hastalar diğer iki gruba göre anlamlı olarak daha yaşlıydı (p< 0.001). Yine PTE li grup sağlıklı kontrol grubundan daha yaşlı bulundu (p= 0.004). İPF li hastaların 6 (%19.3) sında hipertansiyon, 4 (%12.9) ünde aterosklerotik kalp hastalığı, 1 (%3.2) inde kalp yetmezliği vardı. Bir (%3.2) hasta da serebrovasküler olay geçirmişti. PTE li grupta ve sağlıklı kontrol grubunda ek hastalık yoktu. İPF li hasta grubunda arka-ön çekilmiş akciğer grafilerinde tutulan zon sayısı ortalama 3.8 ± 1.3 (2-6) bulundu. Toraksın yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografisi (YRBT) nde tüm olgularda fibrozis bulguları mevcuttu. Saptanan diğer radyolojik bulgular Tablo 2 de özetlenmiştir. Solunum fonksiyon testleri 29 hastada, difüzyon kapasitesi ölçümü 15 hastada ve arter kan gazı incelemesi 27 hastada yapılmıştı. Bulgular Tablo 3 te özetlenmiştir. Tablo 4 te her üç gruptaki olguların ortalama serum açlık TG ve kolesterol düzeyleri özetlenmiştir. Kolesterol düzeyleri üç grup arasında farklı bulunmazken, TG düzeyleri anlamlı (p= 0.02) olarak farklı bulunmuştur. İPF li grupta TG düzeyleri PTE grubuna (p= 0.02) ve kontrol grubuna (p= 0.01) göre anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur. PTE li grup ve kontrol grubu arasında anlamlı fark Tablo 2. İPF li hastaların toraks YRBT bulguları. Radyolojik bulgu Sayı % Fibrozis/bal peteği paterni Retiküler patern Nodüler patern Retikülonodüler patern Lineer patern Buzlu cam İPF: İdiyopatik pulmoner fibrozis. Tablo 3. İPF li hastaların solunum fonksiyon testleri, difüzyon kapasitesi ölçümü ve arter kan gazı incelemesi sonuçları. Bulgular* Solunum fonksiyon testleri (n= 29) FEV 1 (%) 68.3 ± 20.3 FVC (%) 65.1 ± 20.1 FEV 1 /FVC (%) 84.7 ± 11.3 Difüzyon kapasitesi ölçümü (n= 15) DLCO (%) 57.7 ± 13 DLCO/VA (%) 78 ± 13.3 Arter kan gazı incelemesi (n= 27) ph 7.41 ± 0.04 PaO 2 (mmhg) 60.5 ± 14.9 PaCO 2 (mmhg) 38.4 ± 6.7 SaO 2 (%) 88.1 ± 7.8 * Bulgular ortalama ± standart sapma olarak verilmiştir. İPF: İdiyopatik pulmoner fibrozis. saptanmamıştır (p= 0.5). Şekil 1 de her üç gruptaki olguların serum açlık TG ve kolesterol düzeylerinin ortalama değerleri ve %95 güven aralığı değerleri görülmektedir. Serum TG düzeyi ile FEV 1 (p= 0.7, r= -0.05), FVC (p= 0.4, r= 0.15), FEV 1 /FVC (p= 0.1, r= 0.2), DLCO (p= 0.5, r= 0.1), DLCO/VA (p= 0.3, r= -0.2), ph (p= 0.3, r= 0.19), PaO 2 (p= 0.3, r= -0.2), PaCO 2 (p= 0.3, r= -0.2) ve SaO 2 (p= 0.7, r= -0.05) değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir korelasyon saptanmamıştır. Yine arka-ön çekilen akciğer grafisinde tutulan zon sayısı ile serum TG düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır (p= 0.5, r= -0.1). 62

4 Tablo 4. Her üç gruptaki olguların ortalama serum açlık TG ve kolesterol düzeyleri. İPF PTE SK p Trigliserid (mg/dl) ± 50.7* ± ± ** (57-223) (67-236) (67-243) Kolesterol (mg/dl) ± ± ± ( ) ( ) ( ) İPF: İdiyopatik pulmoner fibrozis, PTE: Pulmoner tromboemboli, SK: Sağlıklı kontrol. * İPF li gruptaki serum TG düzeyi PTE grubuna (p= 0.02) ve sağlıklı kontrol grubuna (p= 0.019) göre anlamlı olarak düşük bulundu. PTE grubu ile sağlıklı kontrol grubu arasında anlamlı fark saptanmadı (p= 0.5). ** İstatistiksel olarak anlamlıdır. TARTIŞMA Bu çalışma ile İPF li hastalarda ortalama açlık serum TG düzeylerinin, fibrozisle seyretmeyen hastalığı olan PTE li hastalara ve sağlıklı kontrollere göre daha düşük olduğu görülmüştür. Kolesterol düzeyleri ise farklı bulunmamıştır. Ayrıca, TG değerleri ile fizyolojik ve radyolojik parametreler arasında ilişki saptanmamıştır. Düşük açlık serum TG düzeyleri ile pulmoner fibrozis arasındaki ilişkiyi ilk olarak Iannello ve arkadaşları ortaya koymuştur (1). Çalışmalarına hastanede yatarak izlenen ve fibrozisle seyreden kronik interstisyel akciğer hastalığı olan 44 hasta, fibrozisle seyretmeyen çeşitli akciğer hastalığı olan 20 hasta ve 110 sağlıklı kontrol almışlardır. Tüm hastalarda açlık serum TG düzeyi ve ayrıca bir grup pulmoner fibrozisli hastada ve sağlıklı kontrolde serbest yağ asidi düzeyi çalışmışlardır. En düşük TG düzeyleri (0.64 ± 0.03 mmol/l = 57.1 ± 2.6 mg/dl) pulmoner fibrozisli hastalarda saptanmıştır (p< 0.001). Fibrozisle seyretmeyen akciğer hastalığı olan hastalar (1.7 ± 0.18 mmol/l = ± 16 mg/dl) ve kontrol grubu (1.63 ± 0.08 mmol/l = ± 7.1 mg/dl) benzer TG düzeylerine sahipmiş (p= 0.7). Serbest yağ asidi düzeyleri ise fibrozis grubunda kontrol grubuna göre daha yüksek bulunmuştur (p< 0.01). Bu çalışma da Iannello ve arkadaşlarının çalışmasını desteklemektedir. Ancak farklı olarak, İPF li hastaların ortalama açlık serum TG düzeyleri (112.3 ± 50.7 mg/dl) diğer iki gruba (PTE: ± 41.9 mg/dl, sağlıklı kontrol: ± 40.9 mg/dl) göre istatistiksel olarak anlamlı bir düşüklük gösterse de, bu değerler Iannello ve arkadaşlarının çalışmasındaki kadar düşük değerler değildir. Iannello ve arkadaşları, pulmoner fibrozis ile TG düzeyi düşüklüğü arasında ilişki olduğunu ortaya koyduktan sonra, bir grup otoimmün hastalıkta da Serum trigliserid düzeyi (mg/dl) Serum kolesterol düzeyi (mg/dl) İPF PTE SK İPF PTE SK Şekil 1. Her üç gruptaki olguların serum açlık TG ve kolesterol düzeylerinin ortalama değerleri ve %95 güven aralığı değerleri. 63

5 Köksal D, Ünsal E, Atikcan Ş. (kronik otoimmün tiroidit, kronik aktif hepatit, lupus-benzeri sendrom, sistemik lupus eritematozus, romatoid artrit, atopik dermatit, ürtikeryal vaskülit, Sjögren sendromu, skleroderma, inflamatuvar bağırsak hastalığı) açlık serum TG düzeyi çalışmışlardır. Serum TG düzeylerinin, otoimmün hastalığı olanlarda sağlıklı kontrollere göre daha düşük olduğunu göstermişler ve düşük serum TG düzeylerinin otoimmün hastalık varlığının habercisi olabileceğini belirtmişlerdir (2). Pek çok otoimmün hastalığın da fibrozisle seyrettiği ve pulmoner fibrozise yol açtığı göz önüne alınacak olursa, pulmoner fibrozisle düşük açlık serum TG düzeyleri arasında bir ilişki olduğu öngörülebilir (4,5). Ancak bu ilişkinin mekanizması net olarak bilinmemektedir. Pulmoner fibrozis ile düşük açlık serum TG düzeyleri arasındaki ilişkiyi açıklayabilecek iki hipotez öne sürülebilir. İlk olarak; pulmoner fibrozis sonucu akciğer dokusunda meydana gelen değişiklikler kandan TG temizlenmesini arttırarak düşük TG düzeylerine neden oluyor olabilir. Bilindiği gibi yağ ve kas dokusunun yanı sıra akciğer dokusu da lipoprotein lipaz (LPL) enzimi açısından zengindir ve postheparin lipaz aktivitesi vardır (6). Dolayısıyla akciğer dokusunda meydana gelebilecek değişiklikler kan TG düzeyini etkileyebilecektir. LPL enziminin sentez ve salınmasında artış olması halinde serum TG düzeyleri düşecek ve serbest yağ asidi düzeyleri artacaktır. Bu hipotezin geçerliliğini araştırmak için deneysel çalışmalar yapılmalıdır. Bu çalışmada daha çok etkilenen akciğerin daha düşük serum TG düzeylerine neden olabileceği düşünülerek, TG düzeyleriyle solunum fonksiyon testi, arter kan gazı parametreleri ve radyolojik olarak tutulan zon sayısı arasında korelasyon olup olmadığı araştırılmış ancak istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmamıştır. İkinci olarak; düşük serum TG düzeyleri pulmoner fibrozise yol açıyor olabilir. Sürfaktan lipid içerikli bir maddedir ve sentezi için TG ler dahil lipidler gereklidir. TG lerin düşük olması halinde sürfaktan sentezi azalıp, pulmoner fibrozis gelişebilir (7,8). Insulin-Like Growth Factor-1 (IGF-1), fibroblastların çoğalma ve farklılaşmasını sağlayan ve kollajen sentezini uyaran bir peptiddir (9). Pulmoner fibrozis gelişimiyle beraber interstisyel ve alveoler makrofajlardan IGF-1 in salınımı artmaktadır (10,11). İPF li hastalarda akciğer dokusunda IGF-1 ekspresyonu hastalık şiddetiyle ilişkili bulunmuştur (9). IGF-1 aynı zamanda TG metabolizmasını etkilemektedir. Hem sağlıklı kişilerde hem de tip-2 diyabetik hastalarda açlık ve tokluk kan TG düzeylerini düşürmekte ve serbest yağ asidi düzeyini artırmaktadır (12,13). Dolayısıyla pulmoner fibroziste IGF-1 deki artış nedeniyle serum TG düzeyleri düşme ve serbest yağ asitlerinde artma görülüyor olabilir. Sonuç olarak; İPF düşük açlık serum TG düzeyleri ile ilişkili bulunmuştur. Bu ilişkinin mekanizması net olarak bilinmemektedir. Öngörülen hipotezler doğru olabilir, ancak şu da mümkündür ki hem pulmoner fibrozis hem düşük TG düzeyleri, doğuştan veya kazanılmış bilinmeyen bir etyolojik nedene bağlı ortaya çıkıyor olabilir. Bu konuda yapılmış yeterli sayıda çalışma yoktur ve prospektif olarak planlanmış klinik, patolojik ve laboratuvar çalışmalara ihtiyaç vardır. KAYNAKLAR 1. Iannello S, Cavaleri A, Camuto M, et al. Low fasting serum triglyceride and high free fatty acid levels in pulmonary fibrosis: A previously unreported finding. MedGen- Med 2002;4:5. 2. Iannello S, Cavaleri A, Milazzo P, et al. Low fasting serum triglyceride level as a precocious marker of autoimmune disorders. MedGenMed 2003;5: Travis WD, King TE, Bateman ED, et al. American Thoracic Society/European Respiratory Society International multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2002;165: Briggs DC, Vaughan RW, Welsh KI, et al. Immunogenetic prediction of pulmonary fibrosis in systemic sclerosis. Lancet 1991;338: Ferri C, La Civita L, Fazzi P, et al. Interstitial lung fibrosis and rheumatic disorders in patients with hepatitis C virus infection. Br J Rheumatol 1997;36: Hunninghake D. Lipid disorders. Med Clin North Am 1994;8. 7. Swendsen CL, Skita V, Thrall RS. Alterations in surfactant neutral lipid composition during the development of bleomycin-induced pulmonary fibrosis. Biochim Biophys Acta 1996;1301: Nunez JS, Torday JS. The developing rat lung fibroblast and alveolar type II cell actively recruit surfactant phospholipid substrate. J Nutr 1995;125(Suppl 6):

6 9. Uh ST, Inoue Y, King Jr TE, et al. Morphometric analysis of insulin-like growth factor-1 localization in lung tissues of patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1998;58: Piguet PF, Van GY, Guo J. Heparin attenuates bleomycin but not silica-induced pulmonary fibrosis in mice: Possible relaationship with involvement of myofibroblasts in bleomycin, and fibroblasts in silica-induced fibrosis. Int J Exp Pathol 1996;77: Maeda A, Hiyama K, Yamakido H, et al. Increased expression of platelet-derived growth factor A and insulin-like growth factor-1 in BAL cells during the development of bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice. Chest 1996;109: Zenobi PD, Holzmann P, Glatz Y, et al. Improvement of lipid profile in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus by insulin-like growth factor 1. Diabetologia 1993;36: Bianda T, Zapf J, Froesch ER, Schmid C. Insulin-like growth factor-1 lowers fasting and postprandial triglyceride levels without affecting chylomicron clearance in healthy men. J Intern Med 1999;245: Yazışma Adresi Deniz KÖKSAL Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Keçiören-ANKARA deniz_koksal@yahoo.com 65