DİLOXOL. 75 mg Film Tablet

Transkript

1 DİLOXOL 75 mg Film Tablet FORMÜLÜ: Her film tablette: Klopidogrel hidrojen sülfat mg (75 mg klopidogrel baza eşdeğer) ayrıca boyar madde olarak Titanyum dioksit, kırmızı demir oksit içerir FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ: Farmakodinamik özellikleri: Klopidogrel, trombosit agregasyonunun özgün ve güçlü bir inhibitörüdür. Klopidogrel, adenozin difosfatın (ADP) trombositteki reseptörüne bağlanmasını ve bu yolla seçici olarak glikoprotein GPIIb/IIIa kompleksinin ADP uyarımlı aktivasyonunu ve bunun sonucu olarak trombosit agregasyonunu inhibe eder. Trombosit agregasyonunu inhibe edebilmesi için klopidogrelin biyotransformasyona uğraması gereklidir. Ancak, bu ilacın aktivitesinden sorumlu olan tek bir aktif metabolit izole edilmemiştir. Klopidogrel ayrıca, trombosit aktivasyonunun salgılanan ADP ile artmasını engelleyerek diğer agonistlerin yol açtığı trombosit agregasyonunu inhibe eder. Klopidogrel fosfodiesteraz aktivitesini inhibe etmez. Klopidogrel trombosit ADP reseptörünü geri dönüşümsüz olarak değiştirme yoluyla etki gösterir. Dolayısıyla, klopidogrele maruz kalan trombositler geri kalan yaşam süresinde de etkilenirler ve normal trombosit fonksiyonuna geri dönüş trombosit siklusu (yaklaşık 7 gün) ile tutarlı bir hızda gerçekleşir. Trombosit agregasyonunun istatistiksel açıdan anlamlı ve doza bağlı inhibisyonu tek oral doz halinde klopidogrel uygulamasından 2 saat sonra meydana gelmektedir. Günde 75 mg düzeyinde uygulanan tekrarlanan dozlar ilk günden itibaren ADP-uyarımlı trombosit agregasyonunda önemli bir inhibisyon sağlamıştır. Bu inhibisyon progresif olarak artarak 3. ile 7. günler arasında sabit düzeye ulaşmıştır. Sabit düzeyde, günde 75 mg doz ile gözlenen ortalama inhibisyon %40 ile %60 arasındadır. Trombosit agregasyonu ve kanama süresi genellikle, tedavinin kesilmesinden sonraki 7 gün içerisinde kademeli olarak başlangıç değerlerine geri dönmüştür. Farmakokinetik özellikleri: Günde 75 mg tekrarlanan oral dozlardan sonra, klopidogrel hızla absorbe olur. Klopidogrel metabolitlerinin idrardaki atılımı esas alındığında absorpsiyon oranı en az %50 dir. Klopidogrel bir ön-ilaçtır. Bir tiyol türevi olan aktif metaboliti klopidogrelin 2-oksoclopidogrele oksidasyonu ve daha sonra hidrolizi ile oluşur. Oksidasyon adımı primer olarak sitokrom P450 izoenzimleri 2B6 ve 3A4 ve daha az oranda 1A1, 1A2 ve 2C19 ile düzenlenir. İn vitro olarak izole edilen aktif tiyol metaboliti hızla ve geri dönüşümsüz olarak trombosit

2 reseptörlerine bağlanır ve trombosit agregasyonunu inhibe eder. Bu metabolit plazmada saptanamaz. Dolaşımdaki ana metabolitin kinetiği 50 ile 150 mg klopidogrel doz aralığında doğrusaldır (plazma konsantrasyonları dozla orantılı olarak artmaktadır). Klopidogrel büyük oranda karaciğerde metabolize olur ve inaktif haldeki ana metaboliti plazmada sirküle olan bileşiğin yaklaşık %85 ini temsil eden karboksilik asit türevidir. Bu metabolitin doruk plazma düzeylerine, ilaç verildikten yaklaşık 1 saat sonra ulaşılmıştır. Klopidogrel ve dolaşımdaki ana metaboliti in vitro olarak kan proteinlerine geri dönüşümsüz bağlanır. Bağlanma oranları sırasıyla %98 ve %94 dür. Bu bağlanmanın geniş bir konsantrasyon aralığında satüre olmadığı in vitro olarak gösterilmiştir. İlacın yaklaşık %50 si idrarla ve yaklaşık %46 sı feçesle atılmaktadır. Dolaşımdaki ana metabolitin atılım yarı ömrü tek ve tekrarlanan uygulamalardan sonra 8 saattir. Dolaşımdaki ana metabolitin plazma konsantrasyonları genç sağlıklı gönüllülere oranla yaşlı hastalarda (> 75 yaş ) önemli ölçüde daha yüksektir. Ancak, bu daha yüksek plazma düzeyleri trombosit agregasyonu ve kanama süresi ile ilişkili değildir. 75 mg/gün tekrarlanan dozlardan sonra, dolaşımdaki ana metabolitin plazma düzeyleri orta derecede böbrek hastalığı olan hastalar (kreatinin klirensi 30-60ml/dak. arasında) ve sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında ciddi böbrek hastalığı olan hastalarda (kreatinin klirensi 5-15 ml/dak arasında) daha düşük olmuştur. ADP-uyarımlı trombosit agregasyonu sağlıklı kişilerde gözlenenden düşük (%25) olmakla birlikte, kanama süresindeki uzama günde 75 mg klopidogrel alan sağlıklı kişilerde görülenle aynıdır. ENDİKASYONLARI: Semptomatik aterosklerotik hastalık öyküsü olan hastalarda (geçirilmiş inme, geçirilmiş miyokard infarktüsü, periferik arter hastalığı gibi) vasküler iskemik olayların (miyokard infarktüsü, inme, vasküler ölüm) önlenmesi. KONTRENDİKASYONLARI: - İlacın bileşimindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılık - Peptik ülser, kafa içi kanama gibi aktif patolojik kanamalar. UYARILAR/ÖNLEMLER: Diğer antiagregan ajanlarda olduğu gibi Diloxol, travma, cerrahi veya diğer patalojik şartlar nedeniyle kanama artışı riski altında olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Bir hastaya elektif cerrahi operasyon uygulanacağı ve antiagregan etki istenmediği takdirde, Diloxol cerrahi operasyondan 7 gün önce kesilmelidir.

3 Diloxol kanama süresini uzatır. Bu nedenle, bu ilaç kanama eğilimi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Bu tür lezyonları uyarabilecek olan ilaçlar (asetilsalisilik asit ve non-steroid anti-enflamatuar ilaçlar) Diloxol alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Gastrointestinal ülser gibi kanama eğilimi olan lezyonları olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Hastalara, Diloxol aldıkları takdirde kanamanın durdurulmasının normalden daha uzun süre alacağı ve olağan dışı kanamaları derhal doktorlarına bildirilmeleri gerektiği belirtilmelidir. Hastalar, herhangi bir cerrahi veya dental operasyon yapılmadan önce ve yeni bir ilaç almadan önce Diloxol kullandıklarını doktorlarına ve diş hekimlerine bildirmelidirler. Kanama diatezi olabilecek ciddi karaciğer hastalığı olan hastalardan edinilen deneyim sınırlıdır. Dolayısıyla, Diloxol böyle hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Trombotik trombositopenik purpura (TTP); TTP nadiren Diloxol kullanımını takiben, bazen kısa süre içinde (<2 hafta), bildirilmiştir. TTP hızlı tedavi gerektiren ciddi bir durumdur. TTP, trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitik anemi [periferik yaymada sistositler (fragmente eritrositler) görülebilirler], nörolojik bulgular, böbrek disfonksiyonu ve ateş ile karakterizedir. Klopidogrel ile yapılan klinik çalışmalarda, klopidogrel verilen den fazla hastada hiçbir TTP olgusu bildirilmemiştir. Bununla beraber, tüm dünyada pazarlama sonrası deneyimlerde TTP, tedavi alan hastalarda her bir milyon hastada 4 vaka oranında veya her bir milyon hasta yılında 11 vaka olarak rapor edilmiştir. Genel oranın her bir milyon kişi yılında 4 vaka olduğu düşünülmektedir. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda edinilen deneyim sınırlıdır. Bu sebeple, klopidogrel bu hasta grubunda dikkatle kullanılmalıdır. Klopidogrel hipertansiyonu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Gebelikte ve Laktasyonda Kullanımı: Gebelikte Kullanımı: Gebelik kategorisi B. Sıçan ve tavşanlarda üreme üzerine yapılan çalışmalarda klopidogrele bağlı olarak fertilitede bozulma veya fötusta herhangi bir zarar gösterilmemiştir. Ancak gebe kadınlarla ilgili yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut değildir. Hayvan üreme çalışmalarının her zaman için insanlarda alınacak cevabı göstermiyebileceği göz önüne alınarak Diloxol gebelikte ancak açıkça endike olduğu takdirde kullanılmalıdır. Laktasyonda kullanımı: Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, klopidogrel ve metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir. Bu ilacın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İlacın emziren kadın için önemi dikkate alınarak, emzirmenin kesilmesi ya da ilacın kesilmesi konusunda bir karara varılmalıdır. Araç ve makine kullanımı üzerine etkileri:

4 Diloxol uygulaması sonrasında araç kullanma yeteneğinde veya psikometrik performansta herhangi bir bozulma gözlenmemiştir. YAN ETKİLER/ADVERS ETKİLER: Hemostazı etkileyebilen tüm ilaçlarda olduğu gibi, klopidogrel kullanımıyla da kanama görülebilir. Vücudun her hangi bir yerinde kanama meydana gelebilir. Risk, hemostazı etkileyen diğer ilaçlarla birlikte kullanımı ve hastanın duyarlılığı da dahil olmak üzere, birçok faktöre bağlıdır. >%10: Gastrointestinal: Genel gastrointestinal yan etki (karın ağrısı, kusma, dispepsi, gastrit ve kabızlık da dahil olmak üzere) sıklığı %27 olarak dökümante edilmiştir. %3-%10: Kardiyovasküler: Göğüs ağrısı (%8), ödem (%4), hipertansiyon (%4). Merkezi sinir sistemi: Baş ağrısı (%3-8), baş dönmesi (%2-6), depresyon (%4), yorgunluk (%3), generalize ağrı (%6). Dermatolojik: Deri döküntüsü (%4), kaşıntı (%3). Endokrin ve metabolik: Hiperkolesterolemi (%4). Gastrointestinal: Karın ağrısı (%2-6), dispepsi (%25), diyare (%2-5), bulantı (%3). Genitoüriner: İdrar yolu enfeksiyonları (%3). Hematolojik: Purpura (%5), epistaksis (%3). Hepatik: Karaciğer fonksiyon testleri bozukluğu (<%3; hastaların %0,11 inde klopidogrel kullanımı sonlandırılmıştır. Kas ve iskelet sistemi: Artralji (%6), sırt ağrısı (%6). Solunum sistemi: Dispne (%5), rinit (%4), bronşit (%4), öksürük (%3), üst solunum yolu enfeksiyonları (%9). Diğer: Grip benzeri sendrom (%8). <%1: Agranülositoz, alerjik reaksiyonlar, anafilaktik reaksiyon, anjiyoödem, aplastik anemi, bilirubinemi, bronkospazm, büllöz erapsiyon, karaciğerde yağlanma, ateş, granülositopeni, hematüri, hemoptizi, hematoraks, hepatit, hipokromik anemi, kafa-içi kanama (%0,4), iskemik nekroz, lökopeni, makülopapüler döküntü, menoraji, nötropeni (%0,05), oküler kanama, pulmoner kanama, purpura, retroperitoneal kanama, trombositopeni, trombotik trombositopenik purpura, ürtiker. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.

5 İLAÇ ETKİLEŞMELERİ VE DİĞER ETKİLER: Asetilsalisilik asit : Asetilsalisilik asit ADP-uyarımlı trombosit agregasyonunun Diloxol ile inhibisyonunu değiştirmemiştir. Fakat Diloxol asetilsalisilik asitin kollajen uyarımlı trombosit agregasyonu üzerindeki etkilerini potansiyalize etmiştir. Bir gün süreyle günde iki kez 500 mg asetilsalisilik asitin birlikte uygulanması, Diloxol kullanımının neden olduğu kanama süresi uzamasında önemli bir artışa neden olmamıştır. Asetilsalisilik asit ve Diloxol ün kronik birlikte uygulamasının güvenli olup olmadığı saptanmamıştır (Bkz. Uyarılar/Önlemler). Heparin : Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik çalışmada Diloxol gerek toplam heparin tüketimini gerekse heparinin koagülasyon üzerindeki etkisini değiştirmemiştir. Diloxol ile heparinin birlikte uygulanması Diloxol tarafından uyarılan trombosit agregasyonunun inhibisyonu üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Ancak, bu kombinasyonun güvenliği tesbit edilmemiş olup, birlikte uygulama dikkatle yapılmalıdır. Rekombinant Doku Plazminojen Aktivatörü (rt-pa) : Diloxol, rt-pa ve heparinin birlikte uygulamasının güvenliği, yakın zamanda miyokard infarktüsü geçirmiş olan hastalarda değerlendirilmiştir. Klinik açıdan önemli kanama sıklığı, rt-pa ve heparinin asetilsalisilik asit ile birlikte verildiği zaman görülen sıklık ile aynı olmuştur. Varfarin : Diloxol ün varfarin ile birlikte uygulanmasının güvenli olup olmadığı tespit edilmemiştir. Dolayısıyla, bu iki ajanın birlikte uygulanmasında dikkatli olunmalıdır. Non-steroid Anti-Enflamatuar İlaçlar (NSAID ler) : Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik araştırmada, Diloxol ve naproksenin birlikte uygulaması gizli gastrointestinal kan kaybını artırmıştır. Dolayısıyla, gastrointestinal kanama riskinde artma potansiyeli olması nedeniyle, NSAID ler ve Diloxol birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır(bkz. Uyarılar/Önlemler). Diğer eşzamanlı tedaviler : Diloxol, atenolol, nifedipin veya hem atenolol ve hem de nifedipin ile birlikte uygulandığında klinik açıdan önemli farmakodinamik etkileşimler gözlenmemiştir. Ayrıca, birlikte fenobarbital, simetidin veya östrojen uygulaması Diloxol ün farmakodinamik aktivitesi üzerinde önemli bir etki meydana getirmemiştir. Digoksin veya teofilinin farmakokinetiği eşzamanlı Diloxol uygulaması ile değişiklik göstermemiştir. Antasitler Diloxol ün absorpsiyon derecesini etkilememiştir. İnsan karaciğer mikrozomları üzerinde yapılan çalışmalar Diloxol ün sitokrom P450 (CYP) enzimlerinden birinin (CYP 2C9) aktivitesini inhibe edebileceğini göstermiştir. Bu durum, CYP 2C9 tarafından metabolize edilen fenitoin ve tolbutamid gibi ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesine yol açabilir. Diüretikler, beta-blokerler, ACE inhibitörleri, kalsiyum antagonistleri, kolesterol düşürücü ajanlar, koroner vazodilatörler, antidiyabetik ajanlar, antiepileptik ajanlar ve hormon replasman tedavisi gibi çeşitli eş zamanlı ilaçların uygulanması sonucunda advers etkileşme meydana geldiğine dair herhangi bir bulgu elde edilememiştir. Sarımsak, ginko, ginseng, zencefil, akırkarha, at kestanesi, yeşil çay, kedi pençesi, melek otu, çuha çiçeği ve kırmızı yonca gibi ek olarak anti-trombosit etkileri olan bitkisel ilaçların klopidogrel ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

6 KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU: Yetişkinlerde : Diloxol Film Tablet, günde 75 mg lık tek doz halinde verilmelidir. Yaşlı hastalarda veya böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması yapılması gerekli değildir. (Bkz.farmakokinetik özellikler) Çocuklar ve gençlerde: 18 yaşından küçük hastalarda güvenirliği ve etkinliği tespit edilmemiştir. Diloxol Film Tablet, günde bir kez yemekle beraber veya yemek aralarında alınabilir. DOZ AŞIMI VE TEDAVİSİ: Akut doz aşımı semptomları kusma, bitkinlik, nefes almada zorluk ve gastrointestinal kanamadır. Sağlıklı deneklere 600 mg (8 tablete eşdeğer) Diloxol tek doz oral yolla uygulandığında herhangi bir advers etki bildirilmemiştir. 1.7 oranında uzayan kanama süresi günde 75 mg tedavi dozu ile tipik olarak gözlenen kanama süresi ile aynıdır. SAKLAMA KOŞULLARI: 25 0 C nin altında, oda sıcaklığında saklayınız. Çocukların ulaşamayacakları yerlerde ve ambalajında saklayınız. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI: 28 ve 90 film tablet içeren blister ambalajda Doktora danışmadan kullanmayınız. REÇETE İLE SATILIR. Ruhsat Tarihi ve No: /32 Ruhsat Sahibi: BİLİM İLAÇ SAN. VE TİC. A.Ş Maslak/İSTANBUL İmal Yeri: Bilim İlaç San. ve Tic. A.Ş. GOSB Gebze-Kocaeli Prospektüs Onay Tarihi: