İLAÇ KAPLI STENTLER. Dr. Kenan Demir, Dr. Ahmet Avcı, Dr. Ahmet Yılmaz, Dr. Bülent Behlül Altunkeser. Selçuk Üniversitesi Selçuk Tıp Fakültesi, Konya

Transkript

1 TGKD Cilt 17, Sayı 2 Mayıs 2013:48-57 İlaç kaplı stentler 48 İLAÇ KAPLI STENTLER Dr. Kenan Demir, Dr. Ahmet Avcı, Dr. Ahmet Yılmaz, Dr. Bülent Behlül Altunkeser Selçuk Üniversitesi Selçuk Tıp Fakültesi, Konya Koroner arter hastalığının perkütan tedavisinde 2003 yılından itibaren ilaç kaplı stentlerin kullanılmaya başlanılmasıyla birlikte restenoz oranları %5'lere kadar gerilemiştir. Bununla birlikte çalışmaların uzun dönem takip sonuçlarında geç dönem stent trombozu ve restenozu gibi güvenlik problemleri azalmakla birlikte devam etmektedir. Stent teknolojisindeki yeni gelişmeler umut vaad edici olup, ilaç kaplı stentlerdeki uzun dönem GİRİŞ Koroner arter hastalığının perkütan tedavisinde ilaç kaplı stentler, balon anjioplasti ve çıplak metal stentlerle karşılaştırıldığında uzun dönem restenoz sonuçları açısından üstün bulunmuştur. Balon anjioplasti sonrası %40-60 olan restenoz oranı, çıplak metal stentlerin kullanımıyla %20-40 lara gerilerken, ilaç kaplı stentlerin kullanımıyla bu oran %5 lere kadar gerilemiştir 1,2. Stent içi restenoz, stentli alandaki %50 den fazla daralma olarak tanımlanmıştır 3. Günümüzde restenoz, erken elastik recoil, geç damar remodelingi ve neo-intimal proliferasyon olmak üzere üç mekanizmayla tanımlanmıştır. Neo-intimal proliferasyon; moleküler ve hücresel aracılı trombosit aktivasyonu, lökosit infiltrasyonu, düz kas hücrelerinin proliferasyonu ve ekstraselüler matriks artışı sonucunda oluşmaktadır. İlaç kaplı stentlerin temel etki mekanizması düz kas hücre proliferasyonunu önlemektir 4. Mauri ve arkadaşları, akut miyokard infarktüsü ile başvuran hastalarda ilaç kaplı ve çıplak metal stentleri karşılaştırmış ve ilaç kaplı stentlerin iki yıllık mortalite ve tekrarlayan revaskülarizasyon ihtiyacı açısından çıplak metal stentlere üstün olduğunu göstermiştir 5. Kirtane ve arkadaşlarının randomize ve gözlemsel çalışmalar üzerine yaptığı güvenlik ve etkinlik meta-analizinde ilaç kaplı stent kullanımının ölüm ve miyokard Yazışma Adresi: Dr. Kenan DEMİR Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji AD, 42075, Kampüs/Konya Tel.: Fax: drkenan76@yahoo.com Geliş Tarihi: Kabul Tarihi: güvenlik problemlerinin en az düzeye indirgenmesi amaçlanmaktadır. Bu derlemede güncel çalışmalar doğrultusunda yeni ilaç kaplı stent teknolojilerini incelemeyi amaçladık. Anahtar kelimer: İlaç kaplı stent (Türk Girişimsel Kard. Der. 2013;17:48-57) infarktüsü oranını azalttığını, ayrıca ilaç kaplı stent kullanımı ile güvenlik sonlanım noktalarında artış olmaksızın, tekrarlayan revaskülarizasyon ihtiyacının azaldığını göstermişlerdir 6. RAVEL çalışmasında ise sirolimus ve paklitaksel salınımlı ilaç kaplı stentler, çıplak metal stentlerle karşılaştırılmış çalışma sonucunda restenoz açısından ilaç kaplı stentlerin üstün olmasına rağmen bir yıllık takiplerdeki geç stent trombozu oranı ilaç kaplı stentlerde fazla olarak görülmüş, bu oran özellikle ikili antiplatelet tedaviyi erken bırakan hastalarda belirgin olarak daha yüksek bulunmuştur. Bu durumdan endotelyal disfonksiyonun sorumlu olabileceği düşünülmüştür 7. Hofma, sirolimus salınımlı ilaç kaplı stent takılan hastalarda ve Togni, paklitaksel salınımlı ilaç kaplı stent takılan hastalarda geç stent trombozu nedeni olarak asetilkoline anormal vazokonstriktör yanıtın neden olduğunu saptamışlardır 8,9. Bu nedenle gerek polimer yapının, gerekse antiproliferatif ilacın ve stent yapısının değiştirilmesiyle stent restenozunun azaltılması hedeflenmiş, ayrıca geç dönem stent trombozunu da azaltmak amacıyla zotaralimus ve everolimus salınımlı yeni nesil ilaç kaplı stentler üretilmiştir 10,11,12. I. NESİL İLAÇ KAPLI STENTLER 1- SİROLİMUS SALINIMLI STENTLER Sirolimus (rapamisin), damar düz kasında antimigratuar ve antiproliferatif etkisi olan bir immün süpressif ajandır. Bu etkisini spesifik bir protein olan FKBP-12'yi bağlayarak yapmaktadır. Ayrıca restenoz kaskadını; inflamasyon, protein ve kollojen sentezi, neointimal proliferasyon ve düz kas hücre proliferas-

2 49 İlaç kaplı stentler TGKD Cilt 17, Sayı 2 Mayıs 2013:48-57 Tablo 1: Birinci jenerasyon ilaç kaplı stentler ve özellikleri Stent Adı Stent Platformu Polimer Yapısı İlaç Sitrat Kalınlığı Taxus Express Paslanmaz çelik Polystyrene-b- Paklitaksel 132 µm isobutilene-b-styrene Taxus Libertè Paslanmaz çelik Polystyrene-b-isobutilene- Paklitaksel 97 µm b-styrene Taxus Element Platin krom Polystyrene-b-isobutilene- Paklitaksel 81 µm b-styrene (Nikel içeriği azaltılmış) Cypher Paslanmaz çelik PEVA(poly ethylene-covinyl Sirolimus 140 µm acetate) ve PBMA (poly n- butyl-methacrylate) yonu basamaklarını inhibe ederek engeller yılından beri ilaç kaplı stent teknolojisinde kullanılmaktadır 24. Cypher (Cordis) Sirolimus Salınımılı Stent: Cyper stentleri 2003 yılından beri yaklaşık üç milyon hastada kullanılmıştır. Paslanmaz çelik üzerine PEVA (poly ethylene-co-vinyl acetate) ve PBMA (poly n- butyl methacrylate) yapısında iki kat sirolimus taşıyan polimeri mevcut olup, sitrat kalınlığı 140 µm dir. İlacın %80'i 4-6 hafta içinde salınırken, 40. haftada ise salınımının %100'ü tamamlanır 13,1 4. Cypher stentlerle yapılan çalışmalarda, restenoz oranlarında belirgin azalma görülmesine rağmen özellikle hipersensitivite ve inflamasyona bağlı geç dönem stent trombozunda artış saptanmıştır. Ayrıca akut ve subakut tromboz vakaları da bildirilmiştir 14. PEVA ve PBMA polimer taşıyıcıları kronik lokal inflamasyonu CD-45(+) lenfosit ve eozinofil aracılığı ile uyararak çeşitli büyüme faktörlerinin salınımınına neden olurlar. Bu büyüme faktörlerinin düz kas hücre proliferasyonunu aktive etmesi sonucunda da geç stent trombozu oluşur 15. Geç dönem stent trombozundan polimer kaplamanın sorumlu olduğu düşünülürken, akut ve subakut stent trombozundan ise sirolimusun kendisi sorumlu tutulmuştur 16. İlk 30 gün içerisinde sirolimusun %80' in salınmış olması ve sirolimusun endotelyal hücrelere penetrasyonu akut trombozun muhtemel nedenidir PAKLİTAKSEL SALINIMLI STENTLER Paklitaksel, antineoplastik ve antimitotik özelliklere sahip lipofilik bir moleküldür. Beta tübülinleri bağlayarak hücre siklusunu G2/M fazında durdurur. Düz kas hücre proliferasyonunu ve migrasyonunu inhibe eder ayrıca sirolimusun aksine sitotoksik etki de gösterir. Arterin adventisya tabakasına etki etmektedir, media tabakasına etki eden sirolimus ile karşılaştırıldığında neointimal hiperplaziyi engelleme etkisi 100 kat daha düşüktür 17, yılından beri paklitaksel salınımlı ilaç kaplı stentler kullanılmaktadır 13. Taxus (Boston Scientific) Paklitaksel Salınımlı Stent: Taxus stentler, üçlü polimer yapıdadırlar ve izobütülenden oluşan hidrofilik bir katman içerirler. Kendisi de hidrofilik bir ilaç olan paklitaksel bu hidrofilik katmandan kolaylıkla salınır 19. Taxus grubundan ilk kullanılan Taxus Express, paslanmaz çelik üzerine polystyrene-b-isobutilene-b-styrene polimer kaplı olup sitrat kalınlığı 132 µm dir. Taxus Libertè nin, Taxus Express den farkı sitrat kalınlığının daha ince olmasıdır (97 µm). Bu iki stentden sonra üretilen Taxus Element stentte sitrat kalınlığı daha da inceltilmiş (81 µm), stent platformu olarak platin krom kullanılmış ve polimer yapısındaki nikel içeriği diğer ikisine oranla daha da azaltılmıştır 13. Taxus stentlerle yapılan çalışmalarda da, Cypher stentlerle benzer olarak restenoz oranlarında belirgin azalma görülmesine rağmen, alerjik reaksiyonlara ve inflamasyona bağlı geç stent trombozu riski artmıştır 13. Tablo 1. II. NESİL İLAÇ KAPLI STENTLER 1- ZOTAROLİMUS SALINIMLI STENTLER Zotarolimus, bir sirolimus analoğudur. FKBP-12 proteinini bağlayarak etki gösterir. Stent içi restenozu önlemek amacıyla üretilmiş ilk ilaçtır. Tetrazol halkasının C42 pozisyonundaki hidroksil grubu nedeniyle lipofilik yapıdadır. Bu yüzden luminal kan akımında çözünmezken hücre membranına kolaylıkla penetre olabilmektedir. Endeavor (Medtronic) Zotarolimus Salınımlı

3 TGKD Cilt 17, Sayı 2 Mayıs 2013:48-57 İlaç kaplı stentler 50 Tablo 2: İkinci jenerasyon ilaç kaplı stentler ve özellikleri Stent Adı Stent Platformu Polimer Yapısı İlaç Sitrat Kalınlığı Endeavor ZES Kobalt - krom Phosphorylcholine Zotarolimus 91 µm Endeavor Resolute Kobalt - krom Üç katlı Zotarolimus 91 µm Polivinylpyrolidinone Xience V Kobalt - krom Poly vinlidene fluoride Everolimus 81 µm ve hexafluoropropylene copolymer Promus Platin - krom Poly styrene-b-isobutilene- Everolimus 81 µm b-styrene Stent: 2008 yılından itibaren kullanılmaktadır. Kobalt-krom üzerine phosphorylcholine polimeri kaplanmış olup, sitrat kalınlığı 91 µm dir. İlacın polimerden ayrılması 5 günde tamamlanır. Bu phosphorylcholine polimeri sayesinde eritrosit hücre membranını taklit ederek hipersensitivite ve inflamatuar cevaba neden olmaz 20,21,22. Yeni jenerasyon Endeavor Resolute stentin ise polimer yapısı üç katlı polivinylpyrolidinone yapısındadır ve ilacın polimerden tamamen ayrılması 180 günü bulur. Xience V ile karşılaştırıldığı Resolute AII çalışmasında 12 aylık takip sonunda hedef damar revaskülarizasyonları ve kardiyak ölüm oranları açısından non-inferior bulunmuştur 23. Endeavor stentleri tromboz riski yüksek olan lezyonlar ve bifurkasyon lezyonları gibi kompleks lezyonlarda sirolimus salınımlı Cypher stentlerin yerini almıştır. 2- EVEROLİMUS SALINIMLI STENTLER Everolimus, sirolimusun C40 pozisyonuna hidroksietil zinciri eklenmesiyle oluşmuş bir makroliddir. Yüksek derecede lipofilik olan zotarolimusdan farklı olarak polar yapıdadır. Bu polar yapı antiprolifereatif ilaçların doku konsantrasyonlarının azalmasına yardımcı olur. Sirolimus ve zotarolimus gibi FKBP- 12 proteinine bağlanarak düz kas hücre proliferasyon siklusunu G1/S fazında durdurur. Everolimus, ayrıca T hücre aracılıklı immün cevabı da baskılayarak polimere karşı gelişen inflamasyon ve hipersensitiveyi azaltır 13. Xience V (Abbot) Everolimus Salınımlı Stent: 2008 yılından beri kullanılmaktadır. Kobalt-krom üzerine Poly vinlidene fluoride ve hexafluoropropylene copolymer kaplanmış olup, sitrat kalınlığı 81µm dir. Birinci jenerasyon ilaç kaplı stentlerden, ilaç ve polimer yapısındaki farklılıklara ilave olarak stent tasarımındaki farklılıkla geç endoteliyal cevap azalmıştır. Azaltılmış sitrat kalınlığı ve luminal kan akımıyla temas eden yüzeyin azaltılması endotelyal hücreler tarafından daha yavaş kaplanmasına neden olmaktadır. Bu durum aynı zamanda da polimere karşı hipersensitivite riskini azaltmaktadır. Hidrofilik polimer kaplaması sayesinde ilaç salınımı yavaş ve uzun süreli olmaktadır. COMPARE çalışmasında, akut koroner sendromlu hastalarda Xience V ile Taxus Libertè stentleri karşılaştırılmış, Xience V'in ince sitrat yapısı ve açık hücreli olması nedeniyle daha az yan dal kaybına ve daha hızlı endotelizasyona neden olduğu gözlemlenmiş, ayrıca stent trombozunda da belirgin azalma tespit edilmiştir 24. Tablo 2. YENİ NESİL İLAÇ KAPLI STENTLER A. BİFURKASYON STENTLERİ: Bifurkasyon müdahalelerinin komplike olmasından, tromboz ve restenoz oranlarının fazla olmasından dolayı, bifurkasyon stentleri geliştirilmiş ve kullanılmaya başlanmıştır. İlaç kaplı olmayan birinci nesil bifürkasyon stentlerle (Multi-link Frontier, SLK-View, Petal, Sidegauard, Twin-Rail, Nile Croco, Tyton, Sidekick) yapılan çalışmalarda restenoz oranları %28-54 olarak bulunmuştur 24. Bu yüzden paklitaksel ve biolimus kaplı yeni nesil ilaç kaplı bifürkas-yon stentleri geliştirilmiştir. Axxess stent (Devax) self expandable, nikel titanyum platformlu ve bifurkasyon anatomiye uygun koni şekilli bir stenttir. Bu dizaynından dolayı distal yan dallara daha kolay ulaşabilmektedir. Biolimus kaplıdır ve 6-9 ay içinde tamamen eriyebilen karakterde polimere sahiptir. Diverge çalışmasının 9 aylık klinik, kontrol anjiografik ve IVUS sonuçlarında %7.7 gibi düşük bir kardiyak olay ve %4.3 gibi hedef damar revaskülarizasyon oranı mevcuttur 25. Nile Pax stent (Minvasys), polimersiz, paklitaksel salınımlı ve kobalt krom yapıda bir stenttir. Bifurkasyon lezyonları için ortasında bir delik bulunmaktadır. Bipax çalışmasının erken dönem sonuçlarına göre

4 51 İlaç kaplı stentler TGKD Cilt 17, Sayı 2 Mayıs 2013:48-57 Tablo 3: Bifurkasyon stentleri ve özellikleri Stent Adı Stent Platformu Polimer Yapısı İlaç Axxess Nikel titanyum Bioabsorbable abluminal Biolimus (Self expandable) polylactic asit Nile Pax Kobalt - krom Polimersiz Paklitaksel Stentys Nitinol (self expandable) Polimersiz Sirolimus yüksek başarı oranlarına sahiptir, fakat uzun dönem sonuçları halen yayımlanmamıştır 26. Stentys stentler (Stentys), nitinol platforma sahip, self expandable karakterde bir stenttir. Sitrat yapısında, yan dallara kolay ulaşım için balon anjioplasti ile kolayca kırılabilen bağlantıları mevcuttur. Open I çalışmasında, bifürkasyon lezyonlarında yüksek başarı oranlarıyla kullanılabileceği ve 6 aylık takipte kardiyak olay ve lümen kaybının oldukça düşük olduğu gösterilmiştir 27. Tablo 3. B. ERİYEBİLİR POLİMERLİ STENTLER: İlaç kaplı stentlerde, ilaç salınımı tamamlandıktan sonra kalan polimer yapısı anlamlı trombojenik ve inflamatuar cevap riskine sahiptir. Bu yüzden farklı sürelerde eriyebilir polimere sahip stentler geliştirilmiştir 28,29,30,31,32,34. İnfinium stent (Sahajanand), paslanmaz çelik platform üzerine paklitaksel kaplı, heparinize poly-llactide, poly-dl-lactide-co-glycolide, poly-l-lactide-cocaprolactone ve polyvinylpyrrolidone yapıda eriyebilir polimere sahiptir. Bu dört katmandan üçü farklı kinetiklerle ilaç salınımına neden olur 33. PAINT çalışmasında infinium stent, eriyebilir polimerli sirolimus salınımlı supralimus ve çıplak metal stentlerle karşılaştırılmış, çalışma sonucunda supralimus stentin anjiografik olarak infinium stente göre daha az neointimal proliferasyona neden olduğu görülürken, gruplar arasında mortalite, stent trombozu ve infarktüs açısından anlamlı fark saptanmamıştır 35. Jactax Libertè stent (Boston Scientific), paslanmaz çelik yapıda ve paklitaksel kaplıdır. Polylactide yapıda eriyebilir polimere sahiptir. Polimer yapısı Taxus Libertè stente göre 18 kat daha incedir. Paklitakselin salınımı gün içinde tamamlanırken, polimer yapısı 6-9 ay içinde tamamen erir 33. OCTDESI çalışmasında 60 hasta Jactax düşük doz paklitaksel, Jactax yüksek doz paklitaksel ve Taxus Libertè kollarına randomize edilmiş, stent restenozu açısından Jactax ve Taxus Libertè arasında anlamlı fark saptanmamıştır. 6 aylık kaplanmamış sitrat oranları Taxus Libertè grubunda %5.3, Jactax yüksek doz grubunda %7.0 ve Jactax düşük doz grubunda %4.6 olarak bulunmuştur (p=0.81). Ayrıca 1 yıllık takip sonuçlarında ölüm, miyokard infarktüsü ve stent trombozu her üç grupta da görülmemiştir 36. Excel stent (JW Medical), paslanmaz çelik yapıda sirolimus kaplıdır. Polylactide yapıda eriyebilir polimere sahiptir. Polimer yapısı 6-9 ay içinde tamamen eriyebilmektedir 33. CREATE çok merkezli kayıt çalışmasında Excel stent kullanılan 2077 hastada 18 ay sonunda major kardiyak olay oranı %3.1 olarak görülmüş, çalışmanın en çarpıcı sonucu ise 6. ay sonunda %80 hastanın klopidogrel tedavisinin kesilmesine rağmen stent tromboz oranı %0.87 olarak bulunması olmuştur 37. Supralimus stent (Sahajanand), paslanmaz çelik platform üzerine sirolimus kaplı, poly-l-lactide, polydl-lactide-co-glycolide, poly-l-lactide-co-caprolactone ve polyvinylpyrrolidone yapıda eriyebilir polimere sahiptir. Sirolimusun yarısının salınması ilk 9 günde olurken, tamamının salınması 48 güne kadar uzayabilir. Polimeri 7 ay içinde tamamen eriyebilmektedir 33. PAINT ve e-series çalışmalarında güvenlik ve etkinliği araştırılmıştır akut koroner sendromlu hastanın dahil edildiği e-series çalışmasının 12 aylık takip sonuçlarında stent trombozu oranı %0.6, hedef damar revaskülarizasyon oranı %2.7 olarak bulunmuştur 38. Nevo stent (Johnson & Johnson), kobalt krom platform üzerine sirolimus kaplıdır ve polylactide-coglycolide yapıda eriyebilir polimere sahiptir. Üzerinde yüzlerce tekli ilaç ve polimer karışımı rezervuar vardır. Bu sayede endotel-polimer teması %75 oranında azaltılmıştır. Polimerin erimesi 90 gün gibi kısa bir zaman içinde tamamlanır 33. NEVO Res-Elution I, 394 hastanın dahil edildiği bir çok merkezli, randomize ve non-inferiorite çalışmasıdır. Bu çalışmada Nevo stentlerle Taxus Libertè stentleri karşılaştırılmış, 6 aylık takip sonucunda Nevo stentler Taxus Libertè stentlere süperior olarak bulunmuş ve Nevo stent takılan grupta hiç stent trombozu gelişmemiştir 39. Biomatrix ve Biomatrix II stent (Biosensors), paslanmaz çelik platform üzerine Biolimus kaplıdır ve polylactide asit yapıda eriyebilir polimere sahiptir. 6-9 ay içinde polimerin erimesi tamamlanmaktadır 33.

5 TGKD Cilt 17, Sayı 2 Mayıs 2013:48-57 İlaç kaplı stentler 52 Tablo 4: Eriyebilir polimerli stentler ve özellikleri Stent Adı Stent Platformu Polimer Yapısı İlaç İnfinium Paslanmaz çelik Heparinize poly-l-lactide, Paklitaksel poly-dl-lactide-co-glycolide, poly-l-lactide-co-caprolactone ve polyvinylpyrrolidone Paklitaksel Jactax Libertè Paslanmaz çelik Polylactide Paklitaksel Excel Paslanmaz çelik Polylactide Sirolimus Supralimus Paslanmaz çelik Poly-l-lactide, poly-dl-lactideco-glycolide,poly-l-lactide-cocaprolactone ve polyvinylpyrrolidone Sirolimus Nevo Kobalt - krom Polylactide-co-glycolide Sirolimus Biomatrix ve Paslanmaz çelik Polylactide asit Biolimus Biomatrix II Custom NX Kobalt - krom Polylactide asit Biolimus Nobori Paslanmaz çelik Polylactide asit Biolimus Elixir Myolimus Kobalt - krom Polylactide asit Myolimus Coracto Paslanmaz çelik Polylactic-co-glycolic asit Sirolimus NOBORI PK çalışmasında içerdiği biolimusun lipofilik yapısından dolayı Biomatrix II stentte ilacın arter duvarına geçişi Cypher gibi diğer ilaç kaplı stentlere göre daha fazla bulunmuştur 40. Custom NX stent (Xtent), kobalt krom platform üzerine biolimus kaplı polylactide asit yapıda eriyebilir polimere sahiptir. Polimeri geride ince bir kalıcı primer yapı bırakarak erir, bu primer yapı geç dönem stent trombozu riskini azaltır 33. Multipl lezyonu olan 100 hastanın dahil edildiği CUSTOM II çalışmasının 12 aylık takip sonucunda Custom NX stentin klinik ve anjiografik olarak güvenilir ve etkin olduğu bulunmuştur 41. Nobori stent (Terumo), paslanmaz çelik platform üzerine biolimus kaplıdır, polylactide asit yapıda eriyebilir polimere sahiptir. Polimer ve biolimus yarı yarıya oranda sadece lümen dışı yüzeye tatbik edilmiştir. Polimer yapısı 6. ayda laktik aside dönüşerek absorbe olur. Nobori I çalışmasında Taxus Liberte stente neointimal proliferasyonu azaltması açısından noninferior bulunmuştur 33,42. Nobori II çalışmasına yüksek riskli ve komorbiteleri olan 3067 hasta dahil edilmiş çalışmanın 1. ve 2. yıldaki takip sonuçlarında istenmeyen kardiyovasküler olaylar belirgin olarak az görülmüştür 43. Elixir Myolimus stent (Elixir Medical), kobalt krom platform üzerine myolimus kaplıdır. Polimeri polylactide asit yapıda ve eriyebilir karakterdedir. Sitratı herhangi bir kaplama olmadan direk polimer ile kaplıdır 33. Elixir Novolimus stent (Elixir Medical), kobalt krom platform üzerine novolimus kaplıdır ve dayanıklı poly-n-butyl-methacrylate yapıda eriyebilir polimere sahiptir. Excella II noninferiorite çalışmasında zotarolimus kaplı ilaç kaplı stentle karşılaştırıldığında 9 aylık takip sonunda geç lümen kaybı açısından superior olduğu görülmüştür 44. Coracto stent (Alvimedica), paslanmaz çelik platform üzerine sirolimus kaplıdır, polylactic-co-glycolic asit yapıda eriyebilir polimere sahiptir. Polimer yapısı 6 hafta içinde erir. Coracto çalışmasında, kronik total lezyonlarda çıplak metal stentle karşılaştırıldığında, 24 aylık takip sonucunda geç lümen kaybı ve geç stent restenozu açısından çıplak metal stente üstün olduğu görülmüştür 45. Tablo 4. C. POLİMER İÇERMEYEN STENTLER: Son zamanlarda, ilaç kaplı stentlerdeki polimer yapısının, damar duvarındaki endotelyal iyileşmeyi geciktirmesi, uzun süre ikili antiplatelet tedavi kallanımını gerektirmesi ve uzun dönemde geç stent trombozu riskini artırması nedeniyle polimer içermeyen stent teknolojileri geliştirilmiştir 46. Steigerwald ve arkadaşlarının yaptığı bir preklinik çalışmada polimer içermeyen rapamisin salınımlı ilaç kaplı stent ile çıplak metal stent karşılaştırılmış ve polimer içermeyen stentin endotelyal iyileşme sürecinde olumlu etkileri gösterilmiş ve ileri klink çalışmaların yolu açılmıştır 47. BioFREEDOM polimer içermeyen ilaç kaplı stent, paslanmaz çelik üzerine biolimus kaplanmıştır. Yüzeyinde polimer yerine ilaç yüklü mikroporlar vardır 33. Taxus Liberte ile karşılaştırıldığı ilk insan çalışmasında, 12 aylık takip sonunda geç lümen kaybı açısından anlamlı fark saptanmamıştır 48.

6 53 İlaç kaplı stentler TGKD Cilt 17, Sayı 2 Mayıs 2013:48-57 Tablo 5: Polimer içermeyen stentler ve özellikleri Stent Adı Stent Platformu Polimer Yapısı İlaç BioFREEDOM Paslanmaz çelik Polimersiz Biolimus VESTAsyn Paslanmaz çelik Polimersiz Sirolimus YUKON Paslanmaz çelik Polimersiz Sirolimus Amazonia Pax Kobalt - krom Polimersiz Paklitaksel Cypher stentle karşılaştırıldığı hayvan modeli çalışmasında ise erken dönemde intimal proliferasyon açısından benzer sonuçlar saptanırken geç dönemde daha az inflamasyon ve intimal proliferasyon gözlenmiştir 49. VESTAsyn polimer içermeyen ilaç kaplı stent (VESTAsyn), paslanmaz çelik üzerine sirolimus kaplıdır, yüzeyinde polimer yerine nano hidroksiapatit porları içerir. Sirolimusun salınımı 3 ay içinde tamamlanırken hidroksiapatit kaplaması 9-12 ay içinde absorbe olur 50. Randomize VESTASYNC II çalışmasında 120 hasta çıplak metal stent ve VESTAsyn stent kollarına randomize edilmiş, geç stent içi lümen kaybı açısından VESTAsyn grubu lehine anlamlı fark saptanmıştır 51. YUKON polimer içermeyen ilaç kaplı stent (Translumina), paslanmaz çelik üzerine sirolimus kaplıdır, yüzeyinde polimer yerine mikroporlar vardır. Sirolimusun % 67 si ilk 7 gün içerisinde salınır 33. ISAR-TEST çalışmasında Taxus stentle karşılaştırılmış ve 5 yıllık takip sonucunda kardiyovasküler istenmeyen olaylar açısından iki grup arasında anlamlı fark saptanmamıştır 52. Amazonia Pax polimer içermeyen ilaç kaplı stent (Minvasys), kobalt krom üzerine paklitaksel kaplı tek polimersiz stentdir. Sitrat kalınlığı 78 µm dir. İlacın tamamen salınımı 45 günü bulmaktadır 24. PAX A çalışmasının 4 aylık takip sonuçlarına göre geç lümen kaybı açısından Taxus stent ile karşılaştırıldığında anlamlı fark saptanmamıştır 53. Tablo 5. D. ERİYEBİLİR STENTLER: Eriyebilir stentlerde, stent platformu aylar içinde tamamen damar lümeni tarafından absorbe edilir ve damar lümeni tamamen normal fonksiyonlarına geri döner 33. Bu stentlerin polimerleri genellikle polilaktik asit ve polikarbonat yapıdadır ve ay içinde tamamiyle erimektedir 24. Geç stent trombozu riskinin olmaması, ikili antiplatelet tedavi süresinin kısa olması, stentlenen bölgede daha sonrasında cerrahi revaskülarizasyon imkanının olması ve CT Angiografi gibi görüntüleme yöntemlerinin kolaylıkla yapılabilmesi gibi avantajları mevcuttur 54,55. IGAKI-TAMAI eriyebilir stent (Kyoto Medical), yüksek molekül ağırlıklı polilaktik asid yapıda polimere sahiptir ve ilaç içermez. Stent ay içerisinde tamamen absorbe olur. Hem self-expandable hem de balon-expandable türleri vardır 24, hasta (25 stent) üzerinde yapılan ilk insan çalışmasında 6 aylık takip sonunda hiç stent trombozu ve major kardiyak olay gözlemlenmemiştir 57. Paklitaksel salınımlı versiyonu ile yapılan preklinik çalışmalarda ise geç stent restenozunu anlamlı ölçüde azalttığı gözlenmiştir 58,59,60. Bioresorbable Vascular Scaffold (BVS) eriyebilir stent (Abbot), poli-l-lactic asit ve poli-d lactit platform yapısında ve everolimus salınımlıdır. Tamamen absorbe olması 2 yıl kadar sürebilir 24. Prospektif çok merkezli insan çalışması olan ABSORB çalışmasında 3 aylık takip sonunda hiç stent trombozu görülmemiştir. 6 aylık takipte major kardiyak olay oranı %3.3 olarak saptanmış, 6 ay ile 3 yıl arasında ise hiç major kardiyak olay gözlenmemiştir. Bu çalışma eriyebilir everolimus salınımlı stentin, kabul edilebilir düzeyde geç lümen kaybı ve minimal stent içi neointimal hiperplazi nedeniyle güvenle kullanılabileceğini göstermiştir 61,62. The REVA eriyebilir stent (REVA Medical), tirozin polikarbonat yapıda polimere sahiptir. İlaç içermez, 36 ay içinde vücudda aminosaitler, karbondioksit ve etanole metabolize olur. Erime süresi modifiye edilebilir 24,62. RESORB çalışmasında neointimal hiperplazi oranı çıplak metal stentle benzer bulunmuştur 24. Sirolimus içeren ReZolve stent formunda ise neointimal proliferasyonu supresyon oranları yetersiz bulunmuş ve yüksek doz sirolimus içeren formları ile çalışmalar planlanmıştır 24. Biotronik eriyebilir stent (Biotronik) ise %93 oranında magnezyum, %7 oranında da eser metalleri içeren polimere sahiptir. Metal polimer yapısındaki tek eriyebilir stenttir. İlaç içermez ve 2 ay içerisinde inorganik tuzlara çözünür. Tablo 6. ANTİKOR SALINIMLI STENTLER Genous R stent (OrbusNeich) paslanmaz çelik üzerinde CD34 antikorları içeren bir çıplak metal

7 TGKD Cilt 17, Sayı 2 Mayıs 2013:48-57 İlaç kaplı stentler 54 Tablo 6: Eriyebilir stentler ve özellikleri Stent Adı Stent Platformu Polimer Yapısı Erime Süresi IGAKI-TAMAI Yüksek molekül ağırlıklı İlaç içermez ay polilaktik asid Bioresorbable Vascular Poli-l-lactic asit ve Everolimus 2 yıl Scaffold (BVS) poli-d lactit The REVA Tirozin polikarbonat İlaç içermez 36 ay Biotronik %93 oranında Magnezyum, İlaç içermez 2 ay %7 oranında da eser metalleri stenttir. CD 34 antikoru direkt olarak endotelyal proliferasyon üzerine etkili değildir. Fakat diğer hematopoetik faktörler üzerinden neointimal proliferasyonu engelleyebileceği düşünülmüştür. Preklinik çalışmalarda endotelizasyonu hızlandırdığı gösterilmesine rağmen neointimal proliferasyon üzerine etkisi gösterilememiştir hastanın dahil edildiği TRIAS çalışmasının 2 yıllık takibi sonucunda Taxus stentle Genous stent arasında major kardiyovasküler sonlanım noktaları açısından anlamlı fark saptanmamıştır 64. Combo Stent (OrbusNeich), Genous stentin geliştirilmiş bir formudur. Sirolimus kaplama, eriyebilir. Polimer teknolojisi ve endotelyal progenitör yakalama teknolojisi beraber kullanılmıştır. Taxus stentle karşılaştırıldığı REMEDEE çalışması halen devam etmektedir 24,60. SONUÇ 2003 yılından beri gelişmekte olan ilaç kaplı stent teknolojileriyle, stent içi restenoz oranlarındaki azalmayla birlikte mortalite, morbidite ve tekrarlayan perkütan girişim ihtiyacı belirgin olarak azalmıştır. Bu durum maliyette anlamlı azalma sağlanmasına rağmen ilaç kaplı stentlerin uzun dönemde güvenlik ve etkinlik problemleri hala devam etmektedir. Günümüz stent teknolojileriyle bu mevcut riskin azaltılması hedeflenmiştir ve yeni gelişmeler umut vaad etmektedir. Bu gelişmelerin yapılacak daha büyük çalışmalarla desteklenmesi gerekmektedir. KAYNAKLAR 1. Abizaid A, Kornowski R, Mintz GS, Hong MK, Abizaid AS, Mehran R, et al. The influence of diabetes mellitus on acute and late clinical outcomes following coronary stent implantation. J Am Coll Cardiol 1998; 32: Alfonso F, Perez-Vizcayno MJ, Cruz A, Garcia J, Jimenez-Quevedo P, Escaned J, et al. Treatment of patients with in-stent restenosis. EuroIntervention. 2009; 5: D70-D D.M. Martin, F.J. Boyle, Drug-eluting stents for coronary artery disease: a review, Med. Eng. Phys. 2011;33: Regar E, Sianos G, Serruys PW. Stent development and local drug delivery. Br Med Bull. 2001; 59: L. Mauri, T.S. Silbaugh, P. Garg, R.E. Wolf, K. Zelevinsky, A. Lovett, M.R. Varma, Z.Zhou, S.L. Normand, Drug-eluting or bare-metal stents for acute myocardial infarction, N. Engl. J. Med. 2008; 359: A.J. Kirtane, A. Gupta, S. Iyengar, J.W. Moses, M.B. Leon, R. Applegate, B. Brodie, E. Hannan, K. Harjai, L.O. Jensen, S.J. Park, R. Perry, M. Racz, F. Saia, J.V. Tu, R. Waksman, A.J. Lansky, R. Mehran, G.W. Stone, Safety and efficacy of drugeluting and bare metal Stents: comprehensive meta-analysis of randomized trials and observational studies, Circulation. 2009;119: Kotani J, Awata M, Nanto S, Uematsu M, Oshima F, Minamiguchi H, et al. Incomplete neointimal coverage of sirolimus-eluting stents: angioscopic findings. J Am Coll Cardiol. 2006; 47: Hofma SH, van der Giessen WJ, van Dalen BM, Lemos PA, McFadden EP, Sianos G, et al. Indication of long-term endothelial dysfunction after sirolimus-eluting stent implantation. Eur Heart J. 2006; 27: Togni M, Raber L, Cocchia R, Wenaweser P, Cook S, Windecker S, et al. Local vascular dysfunction after coronary paclitaxel-eluting stent implantation. Int J Cardiol 2007;120: I. Sheiban, G. Villata, M. Bollati, D. Sillano, M. Lotrionte, G. Biondi-Zoccai. Nextgeneration drugeluting stents in coronary artery disease: focus on everolimus eluting stent (Xience V), Vasc. Health Risk Manag. 2008;4: J. Doostzadeh, L.N. Clark, S. Bezenek, W. Pier-

8 55 İlaç kaplı stentler TGKD Cilt 17, Sayı 2 Mayıs 2013:48-57 son, P.R. Sood, K. Sudhir, Recent progress in percutaneous coronary intervention: evolution of the drug-eluting stents, focus on the XIENCE V drug-eluting stent, Coron. Artery Dis. 2010;21: J.J. Lopez, M.J. Keyes, S. Nathan, R. Piana, M. Pencina, G. Dhar, S. Marso, S. Rao, S. Shammo, W. Marquardt, D.J. Cohen, N.S. Kleiman, Rapid adoption of drug eluting stents: clinical practices and outcomes from the early drug-eluting stent era, Am. Heart J. 2010;160: Amey S. Puranik, Eileen R. Dawson, Nicholas A. Peppas, Recent advances in drug eluting stents, International Journal of Pharmaceutics. 2013;441: E.P. McFadden, E. Stabile, E. Regar, E. Cheneau, A.T.L. Ong, T. Kinnaird, W.O. Suddath, N.J. Weissman, R. Torguson, K.M. Kent, A.D. Pichard, L.F. Satler, R. Waksman, P.W. Serruys Late thrombosis in drug-eluting coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy Lancet. 2004; 364: A.V. Finn, F.D. Kolodgie, J. Harnek, L.J. Guerrero, E. Acampado, K. Tefera, K. Skorija, D.K. Weber, H.K. Gold, R. Virmani. Differential response of delayed healing and persistent inflammation at sites of overlapping sirolimus or paclitaxel-eluting stents. Circulation. 2005;112: J. Steffel, T.F. Luscher, F.C. Taner. Tissue factor in cardiovascular diseases-molecular mechanisms and clinical implications. Circulation. 2006;113: C.I. Stefanadis, Are all drug-eluting stents the same? Hellenic J. Cardiol. 2011;52: T. Parker, V. Dave, R. Falotico, Polymers for drug eluting stents, Curr. Pharm. Des. 2011;16: G. Acharya, K. Park. Mechanisms of controlled drug release from drug-eluting stents. Adv. Drug Deliv. Rev.2006;58: D.M. Martin, F.J. Boyle, Drug-eluting stents for coronary artery disease: a review, Med. Eng. Phys. 2011;33: A.K. Jain, C. Lotan, I.T. Meredith, F. Feres, R. Zambahari, N. Sinha, M.T. Rothman, Twelvemonth outcomes in patients with diabetes implanted with a zotarolimus-eluting stent: results from the E-Five Registry, Heart. 2010; 96: G. Guagliumi, H. Ikejima, V. Sirbu, H. Bezerra, G. Musumeci, N. Lortkipanidze, L. Fiocca, S. Tahara, A. Vassileva, A. Matiashvili, O. Valsecchi, M. Costa, Impact of drug release kinetics on vascular response to different zotarolimus-eluting stents implanted in patients with long coronary stenoses: the LongOCT Study (Optical Coherence Tomography in Long Lesions), JACC Cardiovasc. Interv. 2011;4: Serruys PW, Silber S, Garg S, van Geuns RJ, Richardt G, Buszman PE, et al. Comparison of zotarolimus- eluting and everolimuseluting coronary stents. N Engl J Med 2010; 363: Ertaş et al. Drug eluting stents. Anadolu Kardiyol Derg. 2012;12: Garg S, Serruys PW. Coronary stents: looking forward. J Am Coll Cardiol 2010; 56: S Costa RA, Abizaid A, Abizaid AS, Garcia Del Blanco B, Berland J, Petrov I, et al. Procedural and early clinical outcomes of patients with de novo coronary bifurcation lesions treated with the novel Nile PAX dedicated bifurcation polymerfree paclitaxel coated stents: results from the prospective, multicentre, non-randomized BIPAX clinical trial. Euro Intervention. 2012; 7: Verheye S, Ramcharitar S, Grube E, Schofer JJ, Witzenbichler B, Kovac J, et al. Six-month clinical and angiographic results of the STENTYS self-apposing stent in bifurcation lesions. EuroIntervention. 2011;7: T. Parker, V. Dave, R. Falotico, Polymers for drug eluting stents, Curr. Pharm. Des. 2011;16: I.K. De Scheerder, K.L. Wilczek, E.V. Verbeken, J. Vandorpe, P.N. Lan, E. Schacht, H. De Geest, J. Piessens, Biocompatibility of polymer-coated oversized metallic stents implanted in normal porcine coronary arteries, Atherosclerosis. 1995; 114: Y. Levy, N. Tal, G. Tzemach, J. Weinberger, A.J. Domb, D. Mandler, Drug-eluting stent with improved durability and controllability properties, obtained via electrocoated adhesive promotion layer, J. Biomed. Mater. Res. B Appl. Biomater. 2009;91: J.E. Puskas, L.G. Munoz-Robledo, R.A. Hoerr, J. Foley, S.P. Schmidt, M. Evancho-Chapman, J. Dong, C. Frethem, G. Haugstad, Drug-eluting stent coatings, Wiley Interdiscip. Rev. Nanomed. Nanobiotechnol. 2009;1: J.E. Moore Jr., Biomechanical issues in endovascular device design, J. Endovasc. Ther. 2009;16:I1-I W. Khan et al. Drug eluting stents: Develop-

9 TGKD Cilt 17, Sayı 2 Mayıs 2013:48-57 İlaç kaplı stentler 56 ments and current status. Journal of Controlled Release. 2012;161: S. Garg, P.W. Serruys, Coronary stents: looking forward, J. Am. Coll. Cardiol. 2010;56:S43-S Lemos PA, Moulin B, Perin MA, Oliveira LA, Arruda JA, Lima VC, et al; PAINT trial investigators. Randomized evaluation of two drugeluting stents with identical metallic platform and biodegradable polymer but different agents (paclitaxel or sirolimus) compared against bare stents: 1-year results of the PAINT trial. Catheter Cardiovasc Interv. 2009;74: Guagliumi G, Sirbu V, Musumeci G, Bezerra HG, Aprile A, Kyono H, et al. Strut coverage and vessel wall response to a new-generation paclitaxeleluting stent with an ultrathin biodegradable abluminal polymer: Optical Coherence Tomography Drug-Eluting Stent Investigation (OCTDESI). Circ Cardiovasc Interv. 2010; 3: Han Y, Jing Q, Xu B, Yang L, Liu H, Shang X, et al; CREATE (Multi- Center Registry of Excel Biodegradable Polymer Drug-Eluting Stents) Investigators. Safety and efficacy of biodegradable polymer-coated sirolimus-eluting stents in 'real-world' practice: 18-month clinical and 9- month angiographic outcomes. JACC Cardiovasc Interv. 2009; 2: Costa J. Supralimus bioabsorbable-polymer sirolimus-eluting stent technology in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention: initial results of the prospective, international, multicenter, E-SERIES registry. Proceedings of TCT; 2009; Ormiston JA, Abizaid A, Spertus J, Fajadet J, Mauri L, Schofer J, et al; NEVO ResElution-I Investigators. Six-month results of the NEVO Res-Elution I (NEVO RES-I) trial: a randomized, multicenter comparison of the NEVO sirolimuseluting coronary stent with the TAXUS Liberte paclitaxel-eluting stent in de novo native coronary artery lesions. Circ Cardiovasc Interv 2010; 3: M. Ostojic, D. Sagic, R. Jung, Y.-L. Zhang, M. Nedeljkovic, L. Mangovski, S. Stojkovic, D. Debeljacki, M. Colic, B. Beleslin, B. Milosavljevic, D. Orlic, D. Topic, N. Karanovic, D. Paunovic, U. Christians, N.P.K.I. Behalf. The pharmacokinetics of biolimus A9 after elution from the nobori stent in patients with coronary artery disease: the NOBORI PK study. Catheter. Cardiovasc. Interv. 2008;72: P.R. Stella, R. Mueller, G. Pavlakis, B. De Bruyne, K. Hauptmann, M.C. Morice, B. Chevalier, J. Fajadet, H. Sievert, E. Grube, One year results of a new in situ length-adjustable stent platform with a biodegradable biolimus A9 eluting polymer: results of the CUSTOM-II trial, EuroIntervention. 2008; 4: Ostojic M, Sagic D, Beleslin B, Jung R, Perisic Z, Jagic N, Nedeljkovic M, Mangovski L, Milosavljevic B, Stojkovic S, Orlic D, Antonic Z, Miloradovic V, Topic D, Paunovic D. EuroIntervention. 2008;3: Danzi GB, Chevalier B, Urban P, Fath-Ordoubadi F, Carrie D, Wiemer M, Serra A, Wijns W, Kala P, Stabile A, Ruigomez JG, Sagic D, Laanmets P, Strupp G, West N, Paunovic D; NOBORI 2 Investigators. EuroIntervention. 2012;15;8: P.W. Serruys, S. Garg, A. Abizaid, J. Ormiston, S. Windecker, S. Verheye, C. Dubois, J. Stewart, K.E. Hauptmann, J. Schofer, K. Stangl, B. Witzenbichler, M. Wiemer, E. Barbato, T. de Vries, A.M. den Drijver, H. Otake, L. Meredith, S. Toyloy, P. Fitzgerald, A randomised comparison of novolimus-eluting and zotarolimuseluting coronary stents: 9-month follow-up results of the EXCELLA II study, EuroIntervention. 2010; 6: N. Reifart, K.E. Hauptmann, A. Rabe, D. Enayat, K. Giokoglu, Short and long term comparison (24 months) of an alternative sirolimus-coated stent with bioabsorbable polymer and a bare metal stent of similar design in chronic coronary occlusions: the CORACTO trial, EuroIntervention. 2010;6: M.W. Webster, J.A. Ormiston, Drug-eluting stents and late stent thrombosis, Lancet. 2007; 370: K. Steigerwald, S. Merl, A. Kastrati, A. Wieczorek, M. Vorpahl, R. Mannhold, M. Vogeser, J. Hausleiter, M. Joner, A. Schomig, R. Wessely, The pre-clinical assessment of rapamycin-eluting, durable polymer-free stent coating concepts, Biomaterials. 2009;30: Grube E. BIOFREEDOM: a prospective randomized trial of polymerfree biolimus a9-eluting stents and paclitaxel-eluting stents in patients with coronary artery disease. Proceedings of TCT; 2009; N. Tada, R. Virmani, G. Grant, L. Bartlett, A. Black, C. Clavijo, U. Christians, R. Betts, D. Savage, S.H. Su, J. Shulze, S. Kar, Polymer-free biolimus a9-coated stent demonstrates more

10 57 İlaç kaplı stent teknolojileri TGKD Cilt 17, Sayı 2 Mayıs 2013:48-57 sustained intimal inhibition, improved healing, and reduced inflammation compared with a polymer-coated sirolimus-eluting cypher stent in a porcine model, Circ. Cardiovasc. Interv. 2010;3: Van der Giessen WJ, Sorop O, Serruys PW, Peters-Krabbendam I, van Beusekom HM. Lowering the dose of sirolimus, released from a nonpolymeric hydroxyapatite coated coronary stent, reduces signs of delayed healing. JACC Cardiovasc Interv 2009; 2: Abizaid A. VESTAsync I update, and First Report of the VESTAsync II randomized trial with a hydroxyapatite polymer-free sirolimuseluting stent. Proceedings of TCT; 2009; King L, Byrne RA, Mehilli J, Schig A, Kastrati A, Pache J. Five-year clinical outcomes of a polymer-free sirolimus-eluting stent versus a permanent polymer paclitaxel-eluting stent: Final results of the intracoronary stenting and angiographic restenosis - test equivalence between 2 drug-eluting stents (ISAR-TEST) trial. Catheter Cardiovasc Interv 2012; Grube E. BIOFREEDOM: a prospective randomized trial of polymerfree biolimus A9-eluting stents and paclitaxel-eluting stents in patients with coronary artery disease. Proceedings of TCT; 2009; C. Di Mario, G. Ferrante, Biodegradable drugeluting stents: promises and pitfalls, Lancet 371 (9616) (2008) S. Garg, P. Serruys, Biodegradable stents and non-biodegradable stents, Minerva Cardioangiol. 2009;57: R. Erbel, D. Bose, M. Haude, I. Kordish, S. Churzidze, N. Malyar, T. Konorza, S. Sack, Absorbable coronary stents. New promising technology, Herz. 2007;32: H. Tamai, K. Igaki, E. Kyo, K. Kosuga, A. Kawashima, S. Matsui, H. Komori, T. Tsuji, S. Motohara, H. Uehata, Initial and 6-month results of biodegradable poly-l-lactic acid coronary stents in humans, Circulation. 2000;102: Capodanno D, Dipasqua F, Tamburino C. Novel drug-eluting stents in the treatment of de novo coronary lesions. Vasc Health Risk Manag 2011; 7: Ormiston JA, Lefre T, Grube E, Allocco DJ, Dawkins KD. First human use of the TAXUS Petal paclitaxel-eluting bifurcation stent. Euro Intervention 2010; 6: Garg S, Serruys PW. Coronary stents: looking forward. J Am Coll Cardiol 2010; 56: S J.A. Ormiston, P.W. Serruys, E. Regar, D. Dudek, L. Thuesen, M.W. Webster, Y. Onuma, H.M. Garcia-Garcia, R. McGreevy, S. Veldhof, A bioabsorbable everolimus-eluting coronary stent system for patients with single de-novo coronary artery lesions (ABSORB): a prospective openlabel trial, Lancet. 2008;371: J.A. Ormiston, P.W. Serruys, Bioabsorbable coronary stents, Circ. Cardiovasc. Interv. 2009;2: Van Beusekom HM, Ertaş G, Sorop O, Serruys PW, van der Giessen WJ. The Genous endothelial progenitor cell capture stent accelerates stent re-endothelialization but does not affect intimal hyperplasia in porcine coronary arteries. Catheter Cardiovasc Interv 2012;79: Beijk MA, Klomp M, van Geloven N, Koch KT, Henriques JP, Baan J, et al. Two-year follow-up of the Genous endothelial progenitor cell capturing stent versus the Taxus LibertE stent in patients with de novo coronary artery lesions with a high-risk of restenosis: a randomized, single-center, pilot study. Catheter Cardiovasc Interv 2001;78: Garg S, Serruys PW. Coronary stents: looking forward. J Am Coll Cardiol 2010; 56:S