Uyku - Epilepsi liflkisi

Transkript

1 TRAKYA ÜN VERS TES TIP FAKÜLTES DERG S 2004;21(1-3):17-22 DERLEME Uyku - Epilepsi liflkisi The Relationship between Sleep and Epilepsy Nilda TURGUT Uyku, nöbet ve interiktal deflarj aktivasyonuna neden olabilen önemli bir faktördür. Uyku baz nöbetleri aktive edebilmekte, epileptiform deflarjlar art - rabilmekte; ayr ca, epileptiform deflarj morfolojisini ve da l m n de ifltirebilmektedir. Nöbetler de uyku üzerine etkide bulunabilmekte; bunun sonucunda epilepsi hastalar nda uyku bozukluklar görülebilmektedir. Bu yaz da, uyku ve epilepsi aras ndaki iliflkiye de inilmifl, uykunun epilepsiye olan etkilerinden, nöbetin uyku paterninde yapm fl oldu u de- iflikliklerden söz edilmifltir. Anahtar Sözcükler: Antikonvulsan/terapötik kullan m; elektroensefalografi; epilepsi/fizyopatoloji; nöbet/fizyopatoloji; uyku/fizyoloji; uyku, REM/fizyoloji; uyku deprivasyonu. Sleep is an important factor influencing the activation of seizures and interictal discharges. Sleep may contribute to the activation of many seizures, increase the frequency of epileptiform discharges, altering their morphology and distribution. On the other hand, seizures may influence sleep, leading to sleep abnormalities in epileptic patients. This review summarizes the interactions between sleep and epilepsy, the influence of sleep on seizure disorders, and seizure-induced changes in sleep patterns. Key Words: Anticonvulsants/therapeutic use; electroencephalography; epilepsy/physiopathology; seizures/physiopathology; sleep/physiology; sleep, REM/physiology; sleep deprivation. Uykunun epilepsi üzerine etkide bulunabilece i düflüncesi uzun bir dönem klinik gözlemlere dayanm fl; 1920 li y llarda elektroensefalografinin (EEG) klinik kullan ma girmesiyle EEG kay tlar, uyku ve epilepsi aras ndaki iliflkiyi göstermede önem kazanm flt r. [1,2] Uyku, epilepsi hastalar nda nöbet oluflum zaman n, nöbet s kl n, interiktal deflarjlar n morfolojisini ve yay l m n etkilemektedir. Yap - lan çal flmalarda, non-rem (NREM, REM=Rapid Eye Mobilization) uykusunun konvulziv etkide bulundu u; REM uykusunun ise epileptiform deflarjlar n yay lmas n engelledi i saptanm flt r. [3] Uyku ve epilepsi aras ndaki etkileflim karfl l kl d r; epilepsi de uykuyu etkileyebilir, ayr ca epilepsi tedavisinde kullan lan ilaçlar uyku üzerine etkide bulunabilir. [2] Bu yaz da, uyku-epilepsi aras ndaki iliflkide rol oynayan mekanizmalar, uykunun epilepsiye olan etkileri, epilepsinin ve epilepsi tedavisinde kullan lan ilaçlar n uyku üzerine olan etkileri ele al nd. UYKU-EP LEPS L fik S Fizyolojik mekanizmalar Uyku ile epilepsi aras nda karfl l kl iliflki bulunmakta ve bu iliflkide çeflitli mekanizmalar rol oynamaktad r. Epilepsi mekanizmalar ile ilgili olan gözlemler genellikle hayvan deneylerine dayanmaktad r. Deneysel çal flmalarda nöbet oluflturulmas nda kullan lan ajanlar nöronal Trakya Üniversitesi T p Fakültesi Nöroloji Anabilim Dal, (Yrd. Doç. Dr.) letiflim adresi: Dr. Nilda Turgut. Trakya Üniversitesi T p Fakültesi Nöroloji Anabilim Dal, Edirne. Tel: Faks: e-posta: nildaturgut@hotmail.com 17

2 da görülen uyku i cikleri ve yavafl dalgalar senkronizasyon nedeniyle oluflmaktad r. Talamik retiküler nükleus i cik oluflumunda önemli rol oynamaktad r. [14] Uyku i cikleri ile dikendalga aktivitesi aras ndaki iliflki ortaya konmufl; kortekste geliflen bölgesel hipereksitabilitenin fizyolojik koflullarda uyku i ciklerini oluflturdu u, ancak epilepsili hastalarda geliflen talamokortikal senkronizasyonun diken geliflimine neden oldu u belirtilmifltir. [15,16] UYKUNUN EP LEPS ÜZER NE OLAN ETK LER Uykunun, epilepsi üzerine olan etkileri çeflitli çal flmalarda gösterilmifltir. Adachi ve ark. [17] temporal lob epilepsili hastalarda uyan kl k ve uykuda EEG kayd yapm fllar; olgular n %51.8 inde uyan kl kta, %78.3 ünde uykuda lateralize edici bulgu gözlemifllerdir. Yap lan çal flmalar, uykunun baz evrelerinin epileptiform deflarjlar ortaya ç karmada etkili oldu unu göstermifltir. [8,16,18] Saf uyku epilepsisi olan olgularda interiktal deflarjlar n REM uykusunda %9, NREM uykusunda %41 oran nda ortaya ç kt ; bu olgular n büyük bir bölümünde gün içinde çekilen rutin EEG lerin normal oldu u belirtilmifltir. [19] NREM I ve II evrelerinde fokal deflarjlar n, NREM III ve IV evrelerinde jeneralize deflarjlar n artt, REM uykusunda ise bu deflarjlar n azald bildirilmifltir (fiekil 1). [7] senkronizasyona ve nöronal eksitabiliteye neden olmakta, böylelikle interiktal dönemden iktal döneme geçifl kolaylaflmaktad r. [4] Uyku, uyku deprivasyonu gibi faktörler nöronal senkronizasyonu art rmakta ve iktal duruma geçifli kolaylaflt rmaktad r. [1] nsan uykusu, senkronize/nrem ve desenkronize/rem dönemlerinden oluflmaktad r. [5] Beyin sap nda yerleflmifl olan REM on ve REM off hücreler karfl l kl etkileflim yoluyla REM uykusunu düzenlemektedirler. REM uykusu s ras nda kolinerjik hiperaktivite ve aminerjik hipoaktivite oluflmaktad r. [5,6] Kolinerjik ve aminerjik nöronlar aras ndaki etkileflim REM-NREM siklusunu düzenlemektedir. Epileptogenez için gerekli olan kortikal eksitabilite, uyku s ras nda, uyan kl k haline göre daha yüksek düzeylere ulaflmakta; inhibitör mekanizmalar uykuda daha az etkili olmakta, bu da epileptiform deflarjlar n aktive olmas na neden olmaktad r. [7] NREM uykusu s ras nda fizyolojik olarak talamokortikal inputlar arac l yla yayg n kortikal senkronizasyon oluflmakta, kortikal eksitabilite ile birlikte diken aktivitesi de artmaktad r. [8-10] REM uykusu s ras nda ise, talamokortikal senkronizasyonun inhibe olmas, senkronize epileptiform deflarjlar n önlenmesine, hemisferler aras impuls trafi inin azalmas na ve jeneralize epileptiform deflarjlar n yay l m n n s n rlanmas na yol açmaktad r. [3,11-13] NREM uykusunfiekil 1. Non-REM de epileptiform deflarj örne i. 18

3 UYKU LE NÖBET T PLER ARASINDAK L fik Jeneralize epilepsiler Primer jeneralize tonik-klonik nöbetler: Uyku ile jeneralize tonik-klonik nöbet (JTKN) geliflimi aras ndaki iliflki çeflitli çal flmalarda gösterilmifltir. Primer JTKN si olan hastalarda nöbetler genellikle uykuya dald ktan k sa bir süre sonra ya da sabaha karfl görülür. [1] Absans ya da miyoklonik nöbetlerin efllik etti i JTKN ler ço unlukla uyan rken ortaya ç karlar. Nöbetler s kl kla NREM uykusunda geliflirler. [1] nteriktal deflarjlar NREM de art fl gösterirken, REM de azal rlar. [20,21] Bu deflarjlar NREM evre III ve IV de de görülebilmekle birlikte, evre I ve II de en belirgin olarak ortaya ç kmaktad r. [22] Jüvenil miyoklonik epilepsi: Sabahlar ortaya ç - kan miyoklonilerle ve JTKN lerle karakterize nöbetlerdir. nteriktal deflarjlar jeneralize çokludiken ve çoklu-diken-dalga deflarjlar ndan oluflurlar. Deflarjlar NREM de art fl gösterirken, REM de azal rlar. [1,23] Absans epilepsisi: Absans nöbetleri genellikle 10 yafl na kadar bafllarlar. Ani geliflen yan ts zl k söz konusu olup, nöbetler 5-15 saniye sürer ve gün içinde defalarca tekrarlan r. Uykudan uyanmak nöbet geliflimini aktive eder. [1,2] Absans epilepsisinde uyan kl k EEG sinde 3 Hz frekans nda diken-dalga aktivitesi görülmekte, uyku bu deflarjlar aktive edebilmektedir. nteriktal deflarj aktivasyonu uykunun ilk siklusunda en belirgindir. nteriktal deflarjlar NREM nin tüm evrelerinde görülmekle birlikte evre II de en belirgin olarak aktive olmaktad rlar. REM de interiktal deflarjlar azalmaktad r. [9,24-26] West sendromu: Bebeklik döneminde bafllayan, bafl, gövde ve bacaklarda fleksor ya da ekstansor spazmlarla karakterizedir. Spazmlar genellikle uykudan uyan rken ya da uykuya dalarken görülürler. [8,27] Elektroensefalografi, disorganize temel aktivite üzerine eklenmifl olan multifokal ve jeneralize yüksek amplitüdlü diken aktivitesi ile karakterizedir (hipsaritmi). NREM de temel aktivite amplitüdü art fl gösterir; diken-yavafl dalga deflarjlar gruplaflmaya bafllarlar ve periyodik görünüm kazan rlar. REM de ise hipsaritmik patern belirgin olarak azal r veya kaybolur. [1] Lennox-Gastaut sendromu: Bu sendromda nöbetler tonik, miyoklonik, jeneralize tonik-klonik, atonik ve atipik absans nöbetlerinden oluflur. Nöbetler medikal tedaviye dirençlidir; hastalar n ço- unda zeka gerili i vard r. Nöbetler uyan kl kta olabilece i gibi uyku ile art fl gösterir. Uyku ile en çok tonik nöbetler aktive olur. Elektroensefalografide Hz frekans nda jeneralize yavafl diken-dalga deflarj görülür. NREM de deflarjlar periyodik görünüm kazan rlar. [1,28] Parsiyel epilepsiler Parsiyel nöbetler gün içinde s k geliflmekle birlikte, iktal fenomenler uykuda da görülebilmektedir. [1,7,29,30] Kompleks parsiyel nöbetlerde uykuda epileptiform anomaliler artmakta, diken aktivitesi NREM de art fl göstermektedir. Temporal lobdan kaynaklanan deflarjlar uykunun ilk aflamalar nda aktive olmakta, nöbetler de en fazla evre II de görülmektedir. Parietal veya frontal yap lardan kaynaklanan deflarjlar ise NREM uykusunun çeflitli evrelerinde eflit s kl kta ortaya ç karlar. Parsiyel epilepsilerde interiktal deflarjlar NREM de artar, REM de azal r ya da kaybolurlar. [30,31] REM de fokal temporal deflarjlar art fl gösterebilir. [1] NREM de ana odaktan hem ipsilateral, hem de kontralateral yay l m olur. REM de deflajlar n fokalize olmas en üst düzeydedir. [7,30,31] Epileptik bölgenin anlafl lmas nda REM kayd n n NREM kayd na göre daha iyi oldu u bildirilmifltir. [17] Sentrotemporal dikenlerin efllik etti i benign epilepsi, çocukluk ça n n uyku epilepsisi olup, bafllang ç 1-13 yafllar aras ndad r. Nokturnal nöbetler söz konusu olup, bu nöbetlerde hipersalivasyon; dudaklar ve çenede, bazen kollarda, nadiren de bacaklarda klonik kas lmalar görülebilir. Nöbetler nadiren jeneralize olur. Elektroensefalografide frontal, santral ve midtemporal bölgelerde yavafl diken aktivitesi veya keskin dalgalar izlenir. Nöbetler olgular n yaklafl k yar s nda NREM de görülür; deflarj oran NREM de artmakta, REM de azalmaktad r. [1] Otozomal dominant nokturnal frontal lob epilepsisi 20. kromozom ile kal t l r. Nöbetler 8-19

4 11 yafllar aras nda bafllar. Uykuda motor nöbetler söz konusudur. Birkaç saat içinde yaklafl k 8-10 adet nöbet görülür. Uyku deprivasyonu nöbet geliflimini aktive eder. Elektroensefalografide NREM evre II de bifrontal veya tek tarafl frontal 8-11 Hz frekans nda diken aktivitesi izlenir. [32] Landau-Kleffner sendromu, nöbetler ile birlikte afazinin görüldü ü tablodur. Hastal k 3-9 yafllar nda bafllar. lerleyici sensoriyel afaziye parsiyel motor nöbetler, JTKN, atipik absans efllik eder. Ayr ca, hiperkinezi, kiflilik bozuklu u görülür. Elektroensefalografide iki tarafl temporal bölgelerde diken veya diken-dalga deflarj vard r. Uykuda deflarjlar aktive olur ve diffüz hale gelir. [1,32] Uykuda elektriksel status epileptikus, 5-15 yafl aras çocuklarda görülen nadir bir tablodur; uyan kl kta jeneralize Hz frekans nda diken-dalga deflarj veya frontosantral yerleflim gösteren fokal dikenler vard r. Bunlar uyan kl kta EEG trasesinde %25 den az oranda yer kaplarken, uykuda %85 den fazla oranda yer kaplarlar. Parsiyel ya da jeneralize nöbetler, atipik absans nöbeti klini e efllik edebilirken, tonik nöbetler gözlenmemektedir. [1,32] UYKU DEPR VASYONUNUN EP LEPS YE ETK LER Uyku deprivasyonu, hem nöbetleri hem de interiktal epileptiform anormallikleri aktive etmekte ve EEG laboratuvarlar nda bir aktivasyon yöntemi olarak kullan lmaktad r. [3,15,33,34] Uyku deprivasyonu NREM de daha belirgin flekilde ortaya ç kmaktad r. Uyku deprivasyonu özellikle de uyan kl ktan uykuya geçifl zaman nda interiktal deflarjlar art rmaktad r. [33] Bütün nöbet tipleri ve tüm yafl gruplar deprivasyondan etkilenir. Deprivasyonun etkileri gençlerde ve primer jeneralize nöbeti olanlarda en belirgindir. Deprivasyon etkisi spesifik bir olayd r; sadece epilepsili hastalarda ortaya ç kar, sa l kl bireylerde görülmez. Deprivasyonun etkileri uykuda daha belirgin iken, uyan kl kta da görülebilir. Uyku deprivasyonu, ayr ca, fotik stimülasyon ve hiperventilasyonun tetikledi i interiktal deflarjlar n ortaya ç k fl n da kolaylaflt r r. Uyku deprivasyonu olgularda traseye %30 ile %50 oranlar nda yeni interiktal deflarjlar eklemektedir. [1,33,35,36] EP LEPS N N UYKU ÜZER NE ETK LER Epilepsi hastalar nda uyku bozukluklar s k karfl lafl lan bir durumdur. Uykuda geliflen nöbetler uyku latans n n uzamas na, uyku evrelerinin yer de ifltirmesine, evre I-II nin süresinin uzamas na neden olmaktad r. Uykuya dald ktan sonra, uyanmalar görülür (waking after sleep onset - WASO), uyku i cikleri yo unlu u de- iflir. [1] Ayr ca nöbetler REM latans n art r p, REM süresini k salt rlar. Uyku bozukluklar hem parsiyel hem de primer jeneralize tüm nöbetlerde ortaya ç kmaktad r. Basit parsiyel ve kompleks parsiyel nöbetler gece boyunca tekrar ederse uykuyu bozabilirler. Ayr ca, bozulmufl uyku paterni nöbet efli ini düflürüp baflka nöbetlerin geliflmesine de neden olabilmektedir. Kabus görme, gece terörü, uykuda yürüme, yorgun uyanma fleklinde yak nmalar da görülebilir. Nöbetler ne kadar s k ise uyku semptomlar da daha s k olarak ortaya ç kmaktad r. [37] Nöbet olmayan akflamlarda REM uykusunun süresi normalken, primer ya da sekonder jeneralize nöbetlerin oldu u akflamlarda REM Tablo 1. Epilepsi tedavisinde s k kullan lan ilaçlar n uyku kalitesi ve uykunun evreleri üzerine etkileri laç Uyku Toplam uyku Uyanma Evre 1 Evre 2 Evre 3-4 REM latans zaman (%) (%) (%) (%) Benzodiazepin Karbamazepin Fenobarbital Fenitoin Valproik asit 20

5 uykusunun süresi k sad r. S k tekrarlayan nokturnal jeneralize nöbetler, kronik REM deprivasyonuna; bu durum da kortikal nöronal eksitabiliteyi art rmak suretiyle nöbet efli inin düflmesine neden olmaktad r. Epilepsili hastalarda geliflen uyku bozukluklar antiepileptik ilaç tedavisine yan t vermektedir. [1] EP LEPS TEDAV S NDE KULLANILAN LAÇLARIN UYKU ÜZER NE ETK LER Antiepileptik ilaçlar n uykuyu stabilize edici özellikleri bulunmaktad r. Antiepileptik ilaçlar sedatif özelliklerinden dolay mikrouyan kl klar bask lay p uyku bölünmesini ve uyanmalar (WASO) azalt rlar; bu flekilde uykuyu normallefltirirler. [1,38] Antiepileptik ilaçlar n uykunun evreleri üzerine de iflik etkileri bulunmaktad r. [1,38-40] Tablo 1 de epilepsi tedavisinde yayg n olarak kullan lan ilaçlar n uyku kalitesi ve uykunun evreleri üzerine olan etkileri gösterilmifltir. KAYNAKLAR 1. Chokroverty S. Sleep disorders medicine: basic science, technical considerations, and clinical aspects. Boston: Butterworth-Heinemann; Mendez M, Radtke RA. Interactions between sleep and epilepsy. J Clin Neurophysiol 2001;18: Martins da Silva A, Aarts JH, Binnie CD, Laxminarayan R, Lopes da Silva FH, Meijer JW, et al. The circadian distribution of interictal epileptiform EEG activity. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1984;58: Engel J Jr. Seizures and epilepsy. Philadelphia: FA Davis; Chokroverty S. The assessment of sleep disturbances in autonomic failure. In: Bannister R, Mathias CJ, editors. Autonomic failure: A textbook of the autonomic nervous system. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; p Hobson AJ, Lydic R, Bagdhoyan HA. Evolving concepts of sleep cycle generation from brain centers to neuronal populations. Behav Brain Sci 1986;9: Rossi GF, Colicchio G, Pola P. Interictal epileptic activity during sleep: a stereo-eeg study in patients with partial epilepsy. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1984;58: Kellaway P. Sleep and epilepsy. Epilepsia 1985;26 Suppl 1:S Alarcon G, Guy CN, Binnie CD, Walker SR, Elwes RD, Polkey CE. Intracerebral propagation of interictal activity in partial epilepsy: implications for source localisation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57: Steriade M, McCormick DA, Sejnowski TJ. Thalamocortical oscillations in the sleeping and aroused brain. Science 1993;262: Tassinari CA, Michelucci R, Forti A, Salvi F, Plasmati R, Rubboli G, et al. The electrical status epilepticus syndrome. Epilepsy Res Suppl 1992;6: Calvo JM. Amygdaloid kindling during wakefulness and paradoxical sleep in the cat. 1. Inhibitory influence of paradoxical sleep on kindling development. Epilepsy Res 1991;9: Sammaritano M, Gigli GL, Gotman J. Interictal spiking during wakefulness and sleep and the localization of foci in temporal lobe epilepsy. Neurology 1991;41(2 Pt 1): Kryger MH, Roth T, Dement WC, editors. Principles and practice of sleep medicine. 3rd ed. Philadelphia: W. B. Saunders; Binnie CD. Epilepsy in adults: diagnostic EEG investigation. In: Kimura J, Shibasaki H, editors. Recent advances in clinical neurophysiology. Proceedings of the 10th International Congress of EMG and Clinical Neurophysiology; Oct 15-19, 1995; Kyoto, Japan. Amsterdam: Elsevier; p Malow BA, Kushwaha R, Lin X, Morton KJ, Aldrich MS. Relationship of interictal epileptiform discharges to sleep depth in partial epilepsy. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1997;102: Adachi N, Alarcon G, Binnie CD, Elwes RD, Polkey CE, Reynolds EH. Predictive value of interictal epileptiform discharges during non-rem sleep on scalp EEG recordings for the lateralization of epileptogenesis. Epilepsia 1998;39: Aydın H, Öztura, Baklan B. Nokturnal nöbetli hastalarda polisomnografi incelemesi. Epilepsi 2003; 9: Gotman J, Marciani MG. Electroencephalographic spiking activity, drug levels, and seizure occurrence in epileptic patients. Ann Neurol 1985;17: Autret A, Laffont F, Roux S. Influence of waking and sleep stages on the inter-ictal paroxysmal activity in partial epilepsy with complex seizures. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1983;55: Autret A, Lucas B, Laffont F, Bertrand P, Degiovanni E, De Toffol B. Two distinct classifications of adult epilepsies: by time of seizures and by sensitivity of the interictal paroxysmal activities to sleep and waking. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1987;66: Declerck AC. Interaction sleep and epilepsy. Eur Neurol 1986;25 Suppl 2: Duncan JS. Idiopathic generalized epilepsy of childhood and adolescence.. In: Hopkins A, Shorvon S, Cascino G, editors. Epilepsy. London: Chapman & Hall; p Morrell F. The role of secondary epileptogenesis in human epilepsy. Arch Neurol 1991;48: Spencer SS, Williamson PD, Bridgers SL, Mattson RH, Cicchetti DV, Spencer DD. Reliability and accuracy of localization by scalp ictal EEG. Neurology 1985;35: Risinger MW, Engel J Jr, Van Ness PC, Henry TR, Crandall PH. Ictal localization of temporal lobe 21

6 seizures with scalp/sphenoidal recordings. Neurology 1989;39: Gomez MR, Klass DW. Epilepsies of infancy and childhood. Ann Neurol 1983;13: Dinner DS. Sleep and pediatric epilepsy. Cleve Clin J Med 1989;56 Suppl Pt 2:S Laverdiere M, Montplaisir J. Frequency of epileptic spike activity and sleep disturbances in temporal lobe epilepsy. Sleep Res 1984;13: Montplaisir J, Laverdiere M, Saint-Hilaire JM, Rouleau I. Nocturnal sleep recording in partial epilepsy: a study with depth electrodes. J Clin Neurophysiol 1987;4: Lieb JP, Joseph JP, Engel J Jr, Walker J, Crandall PH. Sleep state and seizure foci related to depth spike activity in patients with temporal lobe epilepsy. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1980;49: Beaumanoir A. The Landau-Kleffner syndrome. Roger J, Bureau M, Dravet C, Genton P, Tassinari CA, Wolf P, editors. Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. 3rd ed. London: John Libbey; p Rowan AJ, Veldhuisen RJ, Nagelkerke NJ. Comparative evaluation of sleep deprivation and sedated sleep EEGs as diagnostic aids in epilepsy. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1982;54: Degen R. A study of the diagnostic value of waking and sleep EEGs after sleep deprivation in epileptic patients on anticonvulsive therapy. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1980;49: Degen R, Degen HE, Reker M. Sleep EEG with or without sleep deprivation? Does sleep deprivation activate more epileptic activity in patients suffering from different types of epilepsy? Eur Neurol 1987; 26: Tartara A, Moglia A, Manni R, Corbellini C. EEG findings and sleep deprivation. Eur Neurol 1980;19: Hoeppner JB, Garron DC, Cartwright RD. Self-reported sleep disorder symptoms in epilepsy. Epilepsia 1984;25: Gigli GL, Gotman J, Thomas ST. Sleep alterations after acute administration of carbamazepine in cats. Epilepsia 1988;29: Roder-Wanner UU, Noachtar S, Wolf P. Response of polygraphic sleep to phenytoin treatment for epilepsy. A longitudinal study of immediate, short-and long-term effects. Acta Neurol Scand 1987;76: Harding GF, Alford CA, Powell TE. The effect of sodium valproate on sleep, reaction times, and visual evoked potential in normal subjects. Epilepsia 1985;26: