PERTANSİF LERİ LTESİ İÇ HASTALIKLARI A.D./ NEFROLOJİ B.D.

Transkript

1 ANTİHİPERTANS PERTANSİF İLAÇ YAN ETKİLER LERİ DR. GÜLTEKG LTEKİN N GENÇTOY MERSİN ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTES LTESİ İÇ HASTALIKLARI A.D./ NEFROLOJİ B.D.

2 Hipertansiyon Dünyada her yıl 7.6 milyon kişinin ölümüne, 90 milyon kişinin maluliyet haline yol açmaktadır Hipertansiyonun getirdiği yükün % 80 i az gelişmiş veya gelişmekte olan ülkelerde olmaktadır ( Lancet, 2008; 371: ) Ülkemizde her 4 ölümden 1 nin nedenidir ( T.C.Sağlık Bakanlığı, Türkiye nin Hastalık Yükü Çalışması, 2004 )

3 Hipertansiyon Prevalansı 50 Yüzde % ,8 27,5 36, Tüm grup Erkek Kadın Türk Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıkları Derneği Prevalans Çalışması 2003; (PatenT Study; Journal of Hypertension 2005;23: )

4 DÖRT YILLIK HİPERTANSİYON İNSİDANS HIZI * Türk Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıkları Derneği insidans Çalışması 2008

5 TANI & EVRELEME: (ESH-ESC 2007) Kategori Sistolik Diyastolik Optimum <120 ve <80 Normal ve/veya Yüksek normal ve/veya hipertansiyon ve/veya hipertansiyon ve/veya hipertansiyon 180 ve/veya 110 İSH 140 ve <90

6 Antihipertansif tedavinin başlaması: Diğer RF, SOH veya hastalık öyküsü Normal Yüksek normal 1.HT 2.HT 3.HT Başka RF yok KB yönelik ek girişime gerek yok KB yönelik ek girişime gerek yok Birkaç ay YTD KB kontrol edilemezse ilaç Birkaç hafta YTD, KB kontrol edilemezse ilaç YTD+ilaç 1-2 RF YTD YTD Birkaç hafta YTD, KB kontrol edilemezse ilaç 3 RF,DM,MS veya SOH Birkaç hafta YTD, KB kontrol edilemezse ilaç YTD+ilaç YTD YTD+ilaç YTD+ilaç YTD+ilaç YTD+ilaç Saptanmış KV veya böbrek hastalığı YTD+ilaç YTD+ilaç YTD+ilaç YTD+ilaç YTD+ilaç

7 ANTİHİPERTANSİF İLAÇ BAŞLAMA Beş ana ilaç sınıfı: : Tek veya kombinasyon olarak HEDEF Komplikasyonsuz hasta <140/90 mm-hg Proteinürik rik KBH, DM,ASKH < 130/80 mm-hg Kan basınc ncı hedeften 20/10 mm-hg daha fazla ise kombinasyonla başlang langıç

8 ALLHAT (Data from The ALLHAT Officers, JAMA 2002; 288:2981.)

9 CAPP STOP-Hypertension Hypertension-2 NORDIL UKPDS INSIGHT Eşit KB düzeylerinde antihipertansif ilaçlar arasında kardiyovasküler koruma açısından anlamlı fark YOK.

10 AHA 2007, ESC/ESH 2007 Klavuzları: Seçilen ilaç cinsinden ziyade elde olunan KB düşüş miktarı KV risk için i in belirleyicidir. Özel endikasyon durumları veya kontraendikasyon yok ise başlang langıç tedavisinde 3 ana ilaç grubundan biri kullanılabilir. labilir. 1. Tiyazid diüretikler 2. Kalsiyum kanal blokörleri (özellikle uzun etkili DHP) 3. ACE inhibitörleri veya ARB ler.

11 Beta Blokörler Özel endikasyonlar (AMI sonrası,, stabil KY, asemptomatik sol ventrikül disfonksyonu) ) yoksa özellile yaşlı hastalarda başlang langıç tedavisinde uygun olmayabilir. Primer tedavide diğer antihipertansiflerle karşı şılaştırıldıklarında: Daha yüksek y inme riski (Lancet 2005;366:1545) Koroner arter hastalığı (BMJ 1992; 304:405) Bu etkiler özellikle 60 yaş üstü hastalarda gözlenmig 174:1737) zlenmiş (CMAJ 2006; Carvedilol ve nebivolol dışındaki BB lerde glukoz toleransında nda bozulma ve yeni DM gelişimi imi riskinde artış Circulation 2008;117:2706, OJM 2006;99:431) ış (JAMA 2004;292:2227,

12 İlaç seçimi: İlaç grupları ile ilgili hastaya ait önceki deneyimler, İlacın n KV risk faktörleri üzerine özgül l yararlı etkisi, SOH, klinik KVH, diyabet veya böbrek b brek hastalığı gibi özel durumlara yönelik y olumlu etkileri gözönündende bulundurulması Bazı ilaç gruplarının n kullanımını kontraendike kılacak durumlar. Muhtemel ilaç etkileşimleri imleri Maliyet? YAN ETKİ PROFİLİ

13 MAJÖR İLAÇ GRUPLARI VE YAN ETKİLER LERİ I. DİÜRETİKLER HT tedavisinde ilk sıra ilaçlardır. Relatif olarak etkin/güvenilir. Yaşlı hastalar içinde uygun, oral, kombinasyona uygun ve ucuz. Etki Mekanizmaları: Vücut sodyum deposunu azaltırlar. Tam etki 2 adımda gerçekleşir: (1) Başlangıçta toplam kan volümü ve kardiyak outputu (KO) azaltırken PVR ı artırırlar (2) 6-8 hafta içinde KO normale gelir PVR azalır.

14 DİÜRETİKLER / YAN ETKİ Hiponatremi: Tiyazid > loop diüretikleri Tedavinin ilk haftalarında özellikle yaşlı ve bayan hastalarda Na+ + atılımında artış ış, volum deplesyonuna bağlı su alımında artış ve ADH aktivasyonu. Lup diüretiklerinde medullar konsantrasyonun bozulması nedeni ile ADH etkisi daha az. Tedavi: Diüreti retiğinin kesilmesi, sodyum ve volum replasmanı.

15 Hipokalemi (K+tutucular hariç): Uzun süre (>2 hafta) 50 mg/gün ve yüksek dozda HCTZ veya Klortalidon kullanımı sonucu oluşur. Sıklığı % Antihipertansif amaçlı mg/gün klortaidon kullanımına bağlı hipokalemi %7-8 (SHEP study; Hypertension 2000;35:1025) Hiperürisemi/Gut: Doz/süre bağımlı Proksimal tübülde volum deplesyonuna bağlı net ürat reabsorbsyonu artışı sonucu, nadiren ciddi (ÜA>15mg/dl) Spesifik tedavi gerekmez ancak losartan ile birlikte kullanım ÜA retansiyonunu azaltır.

16 Hiperlipidemi: 50 mg/gün ve üstü dozda başlangıçta toplam/ldl kolesterol düzeylerinde %5-10 artış, trigliserid de daha az artuş. Uzun dönem çalışmalarda 1 yıldan sonra kolesterol düzeylerinin normale döndüğü rapor edilmiş. Hiperglisemi: Daha nadir, Doz bağımlı olarak tiyazid diüretiklerin oluşturduğu insülin direnci ile ilişkilidir (BMJ 1994;309;226)

17 Changes in sodium and potassium balance (intake minus excretion) after the administration of 100 mg of hydrochlorothiazide to 3 normal subjects. Negative balance persisted for only three days for sodium and six days for potassium before a steady state was reestablished in which intake and excretion were roughly equal. Data from Maronde, RF, Milgrom, M, Vlachakis, ND, Chan, L, JAMA 1983; 249:237.

18 Metabolic complications induced by bendrofluazide in relation to daily dose (multiply by 10 to get equivalent doses of hydrochlorothiazide). Increasing the dose led to progressive hypokalemia and hyperuricemia and a greater likelihood of a mild elevation in the fasting blood glucose (FBG), all without a further reduction in the systemic blood pressure. Each treatment group contained approximately 52 patients. Data from Carlsen, JE, Kober, L, Torp-Pedersen, C, Johannsen, P, BMJ 1990; 300:975.

19 Kalsiyum Dengesi: Loop diüretikler retikler: HİPERKALSİÜRİ Na/K/2Cl pompası inaktivasyonu henlede lümen pozitif, kapiller negatif gradiyenti bozup pasif Ca reabsorbsyonunu engelleyerek hiperkalsiüri ri. Hiperkalsemi tedavisi Tiyazidler: HİPOKALSİÜRİ 1) Volum deplesyonuna bağlı proksimal Na,, K ve Ca reabsorbsyonunda artış 2) Distal tübülde Na/Cl reabsorbsyonunun azalması, bazolateral Na/Ca değitirici itirici pompa aktivasyonu : distal Ca reabsorbsyonunda artış ış. İdiyopatik hiperkalsiüride ride taş oluşumunu umunu azaltabilir Yaşlı hastalarda negatif kalsiyum dengesini engelleyip BMD de artış ve kırık k riskinde azalma. (Ann Intern Med 1991;115:1) Amilorid: HİPOKALSİÜRİ ENaC ihibe edici etkisi membran hiperpolarizasyonu: Ca reabsorbsyonunu artırır. r.

20 Magnezyum Dengesi: Loop Diüretikler retikler: : MAGNEZÜRİ Henlede lümen pozitif gradiyenti bozarak pasif parasellüler ler Ca ve Mg rebsorbsyonunu azaltır. Magnezüriktirler riktirler. Tiyazidler: : MAGNEZÜRİ Kronik kulanımda :Kortikal kolletör kanallarda hücre h içi i Na da artış bazolateral Na-Mg değişimini imini inhibe eder. Sonuç larak Mg reabsorbsyonu azalır. Akut kullanımda distal tübül hücre içi i Na azaltarak Mg rabsorbsyonunu artırabilir. rabilir. Hipokalemi distal tübül Mg rebsorbsyonunu direkt olarak azaltabilir. K tutucu diüretikler retikler: : HİPOMAGNEZH POMAGNEZÜRİ Epitelyal Na kanallarından ndan Na girişini ini azaltıp p hücre h içi i Na azaltarak Mg reabsorbsyonunu artırırlar. rlar.

21

22 Jinekomasti: Spironolacton: 50 mg/gün ve üzeri dozda %10 hastada. Testiküler testesteron üretimide azalma Periferal testeseron E2 dönüşümünde artma Testesteron SHBG bağlanımında azalma Testesteron/DHT reseptörlerine bağlanma Selektif aldosteron reseptör blokeri Eplerenon da bu etki gözlenememiş.

23 II. SEMPATOLİTİK AJANLAR Santral etkili ( vazomotor merkez/ α2 agonist): α-metildopa, klonidin, guanabenz, guanfacine NE sentez ve salınımını bloke edenler: Rezerpin, guanethidin, guanadrel β-adrenoceptor blokeri: Sempatik ganglion blokeri: Trimethaphan Alfa reseptör blokerleri Renin salınım blokeri: Propranolol ve diğer BB.

24 Klonidin: SANTRAL SEMPATOLİTİK AJANLAR Sedasyon, Ağız kuruluğu, Na+ ve su retansiyonu. Ani kesilme: Hipertansif kriz. Mental depresyon riski olan veya TSAD kullananlarda kontraendike. Alfa-metil Dopa: Sedasyon, halsizlik, kabus, laktasyon (hipotalamus dopaminerjik nöron inhibisyonu). Uzun dönem kullanım: Rh antijenine karşı ak oluşumu: hemolitik anemi. Akut toksik hepatit

25 BETA BLOKÖRLER Kesilme Sendromu: Sinirlilik, taşikardi, anjina, KB artışı. Myokardial rezervde azalma: Sınırda dekompanse KY alevlenme. Karvedilolda bu oran % 6 (NEJM 1996;334:1349) Ancak uzun dönem çalışmalar BB lerin sistolik KY de survi artırdığını ve diyastolik kalp yetmezliğinde iyleşme sağladığını göstermiştir. (MERIT-HF: metoprolol ZOC, MOCHA,PRECISE ve COPERNICUS: karvedilol, CIBIS: bisoprolol, BEST: bucindolol)

26 Periferik vaküler rezistansta artış; vasküler yetersizlik. Astım ve DM kontrolünde bozulma. Plazma Tg konsantrasyonunda artış ve HDL konsantrasyonunda azalma (propranolol) MSS: Bitkinlik, mental depresyon, uykusuzluk, kabus görme. GİS: Diyare, kabızlık, bulantı, kusma.

27 Negatif Kronotropik Etki: Hasta sinüs s sendromu, derece AV blokta kotraendike. Özellikle dijital veya CCB alanlarda ciddi bradiaritmi. Hipoglisemi: Epinefrinin B reseptör r aracılıkl klı glukoneogenetik etkisini engelleyerek. Hipogliseminin nöroglikopenik semptomlarını baskılayabilir.( layabilir.(anksiyete,terleme, çarpıntı) B1 selektif,, ISA olan BBlokerlerde ve karvedilolde bu etki daha az (BMJ 1976;2:7, JAMA 1997;2:40, Ann Intern Med 1997 ;126:955)

28 Depresyon, Yorgunluk ve Cinsel Disfonksiyon: İleri sürülen s bu yan etkiler BB ilaçlar ların n beklenenden daha az kullanılmas lmasına neden olmuştur (Am J Med 2001;110s7A:68) Yorgunluk ve cinsel disfonksyonda hafif artış dışında depresif semptomlar üzerinde ise belirgin bir etkilerinin olmadığı göstermiştir.. (JAMA 2002 ; 288 : 351). 96 hastalık k bir çalışma atenolol un erektil disfonksyon etkisinin bu etkinin bilinmesine bağlı anksiyeteden kaynaklandığı ığını saptamış ış.(eur Heart J 2003;24:1928)

29 Hiperkalemi: Epinefrinin B2 B reseptörler rler üzerindeki etkisi ECF potasyumun hücre h içi i i girişini ini uyarır. r. Özellikle nonselektif BB lerde K yüklemesi, y ağıa ğır egzersiz, hipoaldesteronizm ve ESRD gibi durumlarda oluşur.( ur.(labetolol, propranolol) Atenolol gibi selektif BB lerde bu etki daha az.

30 Kilo alımı: Sistematik bir analiz: BB kullanan grup HT hastalarda özellikle ilk aylarda ort: : 1.2 kilo artış olduğu u saptanmış ış. (Hypertension 2001;37:250). ANA pozitifleşmesi: Belirgin bir romatolojik semptom olmaksızın propranolol, atenolol, asebutolol ve labetolol için in % 10 dan fazla hastada gözlenmig zlenmiş. (Am J Cardiol 1966, Clin Pharacol Ther 1982;31:555)

31 ALFA BLOKÖRLER Prazosin, tetrazosin, doxazosin: Refleks taşikardi ve ilk doz senkopu sık olup eşzamanlı BB kullanımı gerekli olabilir. Fentolamin: Alfa 2 AR negatif feedback bozulmasına bağlı kardiyak stimülasyon taşikardi, ciddi aritmiler ve myokardial iskemiye neden olabilir. Fenoksibenzamin: Postural hipotansiyon, MSS semptomları : yorgunluk sedasyon, bulantı.

32 Ganglion-blokörü Toksisitesi nedeniyle kullanılmamaktadır. Trimethaphan: Sempatik ve parasempatik postgangliyonik nöronlardaki nikotinik kolinerjik reseptörlerin kompetetif blokörü. Kapasitans damarlarda kan göllenmesi, hızlı etki ve belirgin hipotansiyona yol açabilir. Yan Etkileri: (1) Sempatoplejiye bağlı postural hipotansiyon ve seksüel disfonksiyon. (2) Parasempatopleji: Kabızlık, idrar retansiyonu, ağız kuruluğu, glokom presipitasyonu gibi.

33 Nörotransmitter sentez/ salınımını etkileyenler. Rezerpin: Mg2+ ve ATP bağımlı biyojenik amin geri alımını engeller. NE, serotonin ve dopaminin tükenmesine yol açar. Etki tüm nöronlarda ve geri dönüşümsüz. Santral ve periferik etkili olup KO ve PVR ı azaltır. Etkin ancak ciddi YE mevcut mg dozda diüretikle kombine kullanılir. Etkisi çok uzun olup ilaç dolaşımdan temizlendikten sonra da sürer. Yan Etki/ Toksisite: MSS e kolaylıkla geçerek mental depresyon ve parkinson benzri semptomlara yol açabilir. Gastrik asit sekresyonunu uyarıp peptik ülser aktivasyonu yapabilir.

34 Guanetidin, Guanedrel: Etki Mekanizması 1. Sempatik sinir sonlanmalarında NE salınımını bozar. 2. Sinir sonlanımlarındaki NE depolarını tüketir. Yan Etki / Toksisite: (1) Sodyum ve su retansiyonu (2) Postural hipotansiyon, MSS ve kardiak kan akımında azalma. (3) Erkekde ejakulasyonda gecikme. GİS motilite artışı ve diyare. (4) Uzun süre kullanımda effektör düz kas hücrelerinde süpersensitivite. Bu yüzden sempatomimetik ajanlarla birlikte ve feokromositomada kullanımı tehlikeli. (5) TSAD gibi ilaçlar ile birlikte kullanılmamalı.

35 Direk Vazodilatörler: Etki Mekanizması: Arteriyollerde ve venüllerde düz kasları gevşetirler. Hidralazin, minoksidil ve diazoksit K+ kanallarını açarak istirahat membran potansiyelini stabilize eder. Na-nitroprussid hücresel C-GMP yi atırarak düz kas gevşetici etki gösterir.

36 YAN ETKİ VE TOKSİSİTE: Refleks taşikardi, sodyum retansiyonu, nitroprussid için siyanid entoksikasyonu. Minoksidil: 4 haftadan uzn kullanımda hipertrikozize yol açar. Bu yan etkisi nedeni ile erkeklerde kellik tedavisi için kullanılır (Rogaine ).

37 Kalsiyum Kanal Blokörleri (KKB) Tümü L-tipi kalsiyum kanallarını bloke eder. İlk tanımlanan molekül fenilamin (1958), Takiben Verapamil: Açık zincirli papaverin analoğu (1962), Nifedipin: (1967) de tanımlanmış. Kalsiyum antegonisti tanımı yeni bir ilaç olarak: (1969)

38 NON-DİHİDROPRİDİNLER: Kalsiyum kanallarının sitozolik kısmına bağlanırlar. Difenilalkilaminler: Verapamil; kalsiyum kanal tipi seçiciliği düşük. Arterioler düz kaslar ve kalp kası üzerine etkili. Benzotiyazepinler: Diltiazem; Verapamile benzer etkili ancak kariyak ileti ve kontraktilite üzerine daha az etkiye sahip. Bu iki grup vasküler geçirgenliği azaltıcı etkiye de sahiptir. Vazodilatör etkileri daha zayıf ancak kardiyak kontraktilite ve iletiyi depresse edici etkileri daha belirgin.

39 Dihidropiridinler: Vasküler kalsiyum kanallarına affiniteleri kardiyak Ca kanallarından daha fazla. Ca kanallarına eksternal yüzden bağlanırlar. 1. Kısa etkili: Nifedipin (sıvı içeren kapsül) 2. Uzun etkili hafif kardiyodepressan: Felodipin, isradipin, nikardipin, nifedipin GITS ve nisoldipin. 3. Uzun etkili ve kardiyodepressan olmayan: Amlodipin, lacidipin, lerkadipin, barnidipin.

40 KKB YAN ETKİLER LERİ Yan ekiler kullanılan ajana bağlı değişmekle beraber potent vazodilatör olanların %10-20 sinde Başağrısı, halsizlik, başdönmesi, flushing ve periferik ödem yan etkilerinden bir veya fazlası görülebilir. Kabızlık en fazla verapamil ile %12-42 arasında bildirilmiş. (NEJM 1982;307: ; Hypertension 1983;5:125-9) Verapamil ve diltiazem KKY, SA veya AV nodal bloklarda ve BB alanlarda kulanılmamalı.

41 Periferik (ayak bileği) Ödem: Arteriolar vazodilatason: Sistemik KB nın kapillere daha fazla yansımas ması. Lenfatik damarların fazik kontraksiyonlarında nda azalma. (NEJM 1979;300:316,Microvasc Resc 1983;26:182-92) 92) Sık olarak ilaç kesilmesini gerektirebilir. (Prescr J 1991;31:4-6). Nifedipin(%17), amlodipin (%14.7), felodipin (%30), barnidipin (%2.1), isradipin (%1.9). Barnidipin amlodipin ve nitrendipine göre eşit etkinliğe sahip ancak periferik ödem, çarpıntı, diyare ve cilt döküntüsü gibi yan etkileri daha azdır (Blood Pressure Suppl 1998:1:15-21).

42 Kalp yetmezliği: Negtaif inotropik etki ve sempatik aktivite artışı nedeni ile kısa etkili DHP ajanların kullanımından ndan kaçınlmaktad nlmaktadır. Ancak uzun etkili DHP ler: amlodipin, felodipin, barnidipin sistolik disfonksiyonlu KY de anjina ve HT tedavisi içinin kullanılabilirler labilirler.. (Am Heart J 2000;139:185) Post MI: Erken dönemde yüksek doz nifedipinin mortaliteyi artırd rdığı saptanmış ış.. Bu etki belirgin hipotansiyonu ve sempatik aktivasyonu gelişen en hasta grubuna sınırlıdır (Circulation 1995;92:1326; Lancet 1995;346:767). Verapamil ve diltiazemde postmi mortalite açısından anlamlı azalma saptanamamış ış.

43 MI riskinde artış ış: Yüksek doz Nifedipin(>30mg), diltiazem (>180mg) veya verapamil (>240mg) gibi kısa etkili ajanları kullanan Ht hastalarda MI relatif riskinde 1.6 kat artış saptanmış ış.(jama 1995;274:620). Ancak bu risk düşük dozlarda diğer antihipertansiflerden farksız bulunmuş. Kanser Riskine artış : Verapamil ve nifedipinin yaşlı hasta populayonunda doza bağı ğımlı çeşitli kanser tiplerinde 1.7 kat artış rapor edilmiş (Lancet 1996;348:493). Ancak daha sonra yapılan epidemiyoljik gözden geçirmelerde bu verilerin gerçeği yansıtmad tmadığı ve güvenilir olmadığı saptanmış ıştır. (Arch Intern Med 2001;161:1145)

44 KKB ile Diğer Tanımlanm mlanmış Yan Etkiler: Geçici böbrekbrek fonksiyon bozukluğu (nifedipin,lasidipin) Aşırı diürez ve noktüri (nifedipin) ABY ( alerjik TİN N e bağlı: : Diltiazem) Parotitis ( sublingual nifedipin ve nikardipin) Tat alma bozukluğu ( nifedipin) Diyare (Nifedipin, isradipin) Özafajial disfonksyon (nifedipin, isradipin,, diltiazem) Kolonik pseudoobstruksyon İnce barsak obstr. İdiyosenkratik hepatit, granülomat lomatöz hepatit. İmpotans, menstruel irregularite Tronbositopeni, kanama Geçici retinal iskemi, katarakt Parkinsonizm, depresyon, kas krampları

45 ACE inhibitorleri: Kaptopril, enalapril, enalaprilat, lizinopril,benazepril, fosinopril, moexipril, kinapril and ramipril. Kaptopril, enalaprilat ve lisinopril aktif, diğerleri prodrugdır. Etki Mekanizmaları: ACE nin kompetetif inhibisyonu. (1) Ang II oluşumunu azaltırlar; (2) Bradikinin düzeyini artırırlar. (3) Azalmış vazokonstriksyon, azalmış su-sodyum retansiyonu ve artmış vazodilatasyon.

46 ACE İNHİBİTÖRLERİ YAN ETKİLER LERİ Kaptopril: SH grbu ile ilişkili: döküntü, nötropeni, tat alma boz., nefrotik sendrom. Direk veya indirek olarak Ang II azalması ile ilişkili: Hipotansyon, akut böbrek yetmezliği, hiperkalemi, gebelikle ilişkili sorunlar. Kinin yıkımında azalma: Öksürük, anjiyoödem, anaflaktoid rx. Fetotoksik: Gebelikte kontraendike

47 HİPOTANSİYON: Özellikle hipovolemik, kalp yetmezlikli, bazal renin düzeyi yüksek hastalarda. ONTARGET: Ramipril ve/veya Telmisartan alan hastalar: zayıflık, halsizlik ve senkop YE hipotansiyonla ilişkili bulunmuş, %1.7 hastada ilaç kesilmesini gerektirmiş (NEJM 2008;358:1547).

48 AKUT BÖBREK YETMEZLİĞİ: Genellikle hafif ve geri dönüşümlü. Bilateral renal arter stenozu, hipertansif nefroskleroz, KKY, PKBH ve KBY de cidi ve ilerleyici olabilir. ONTARGET: % 1.9 hastada seum kreatinini 2 katına ulaşmış, % 0.7 hastada ramiprilin kesilmesi gerekmiş. Riskli hastalarda renal fonksiyonlar 3. ve 5. günde gözden geçirilmeli (BMJ 1990;301:1197) %95 in üzerindeki renal arter darlığında renal arter trombozu. (Nephron 1991;57:230)

49 HİPERKALEMİ: Ang II deki azalmaya sekonder aldesteron sentezindeki azalma ile ilişkili ACE inhibitörü veya ARB kullanımına na sekonder hiperkalemi (>5.5 meq/l) insidansı %3.3 olarak bildirilmiş (ONTARGET). Renal yetmezlik,, DM, Potasyum tutucu diüretikler retikler, NSAID kullanımı ve yaşlılık riski artırır. Düşük doz riski azaltabilir. Rezidüel el renal fonksyondan bağı ğımsız olarak hemodiyaliz hastalarında da hiperkalemi riski mevcuttur.

50 ÖKSÜRÜK/ K/ BRONKOSPAZM: Kuru öksürük ACE inhibitörü kullanan hastaların % sinde bildirimiş. 29 çalışmalık bir meta analizde ACE inhibitörüne ne bağlı öksürük sıklığı %9.9 (Ann Intern Med 2008;148:16). ONTARGET: Ramipril alan hastaların %4.2 sinde ilaç bırakma nedeni. 1-2 hafta ile 6 ay arası başlang langıçlı Kadınlarda daha sık Çinlilerde (Hong Kong) % 50 Tedavi kesildikten sonra 1-4 günde geçer er,, 4 haftaya kadar devam edebilir. Astmalı hastalarda daha sık değil ancak bronkospazma eşlik edebilir (BMJ 1994;308:18) Substans P ve kinin metabolizmasının bozulması, prostoglandin üretiinde artış ve solunum yollarındaki C fiberların uyarılmas lması ile oluşur ur Araşidonik asit yolağı aktivasyonu ve tromboksan üretimindeki artış ışa bağlı bronkokostrüksyonu ksyonu uyarabilir. Genetik yatkınl nlık?

51 Anjiyoödem /Anaflaktoid reaksiyonlar: Anjiyoödem nadir ancak fatal bir yan etkidir ONTARGET: ramipril ile %0.3 sıklık. Anaflaktoid rxn özellikle yüksek akıml mlı PAN diyalizer kullanımında nda hemodyaliz hastalarında görülebilir

52 Anjiyotensin-II reseptör antagonistleri Lozartan (FDA 1995) ilk onay alan non-peptide AT-II reseptör antegonistidir. Diğer non-peptide antagonistler: Kandesartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan, zolasartan and valsartan. Saralazin: AT-II reseptörünün peptid analoğu ve kompetetif inhibitörü. Parsiyel agonistik etki, oral etkinliği yok. Etki Mekanizması: Kompetitive AT-II reseptor (Tip 1) inhibisyonu AT-II vazokonstrüktör etkisinin blokajı Aldosteron salınım blokajı. Etki AT-II etkisinin blokajına özgün olup bradikinin metabolizmasını etkilemez.

53 Anjiyotensin-II reseptör antagonistleri Öksürük: % YAN ETKİLER Anjiyoödem % 0.1 (ONTARGET; telmisartan) Astım hastalarında bronkokonstruksyonu indüktlemez. Hipotansyon: ONTARGET: telmisartan %2.7 vs ramipril %1.7 Gebelikte kontraendike (Ang II ve metabolit üretiminde artış).

54 ACE inhibitörü / ARB yan etki kıyaslaması: (ONTARGET) Hiperkalemi,, ABY ve senkop insidansları benzer. İlaç bırakma telmisartanda daha az Ramipril öksürük ve anjiyoödem YE daha fazla Telmisatanda semptomatik hipotansiyon daha sık. ARB+ACE kombinasyonu alanlarda; sadece ACEI alan gruba göre: Hipotansiyon, senkop,, renal disfonksiyon, hiperkalemi ve toplam mortalite daha fazla KBH ve proteinüri ri tedavisi içinin iki ilacın kombinasyonu??

55 Direk Renin İnhibitörü: : ALİSK SKİREN Mart 2007 FDA onayı almış ilk oral direk renin inibitörü. Etkinliği diğer antihipertansiflerle benzer. Valsartan ile kombinasyonunda hiperkalemi riskinde artış ış. Diyare %2 Anjiyoödem dem. Gebelikte kontraendike.

56 Ang II Aşısı; Subkutan anti-ang ang II aşısının 72 hasta üzerinde 4-8 hafta kullanımda ABPM de 9/4 mm-hg düşüş yaptığı saptanmış Yan etki: : Flu-like like sendrom. Vazopeptidaz İnhibitörü: Omapatrilat: Hem ACE hem ANP nin endojen metabolizmasını sağlayan nötral endopeptidazı inhibe eder ACE inhibitöründen nden daha etkin ancak anlamlı düzeyde anjiyoödem yapıcı etkisi mevcut.