GL SEM K TEDAV YE YAKLAfiIMLAR

Transkript

1 ADA AMERICAN DIABETES ASSOCIATION EASD THE EUROPEAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF DIABETES 2015 GL SEM K TEDAV YE YAKLAfiIMLAR 2. Bask Editör Prof. Dr. fiazi mamo lu

2 Atıf önerisi: American Diabetes Association. Approaches to glycemic treatment. Sec. 7. In Standards of Medical Care in Diabetes Diabetes Care 2015; 38 (Suppl. 1): S41 S American Diabetes Association. Okuyucular, çalıflmaya uygun flekilde atıf yapıldı ı, çalıflma kar amaçlı de il e itim amaçlı kullanıldı ı ve çalıflma de ifltirilmedi i takdirde bu makaleyi kullanabilirler. Lisans No.: Medikal ve editöryel yorumlar Prof. Dr. fiazi mamo lu tarafından yapılmıfltır. Basım ve da ıtım hakları e aittir.

3 ÖNSÖZ Prof. Dr. fiazi MAMO LU Amerikan Diyabet Derne i [American Diabetes Association (ADA)] ile Avrupa Diyabet Çalıflma Grubu [The European Association for the Study of Diabetes (EASD)] nun 2012 yılında Tip 2 diyabet ve tedavisi ile ilgili kılavuzu son yıllarda yapılan arafltırmalar ve tedavide yeni kullanıma giren ilaçlar göz önüne alarak 2015 yılında yenilenmifltir k lavuzunda Glisemik Tedaviye Yaklaflımlar bafllı ı altında Tip 1 ve Tip 2 diyabetteki son tedavilerle ilgili önerileri yer almaktadır. Tip 1 Diyabet: Tip 1 diyabette çoklu doz insülin tedavileri [Multiple Daily Injection (MDI)] veya cilt altı devamlı insülin infüzyon [Continuous Subcutaneous Insulin Infusion pump (CSII)] pompa tedavileri önerilmektedir. Tip 1 diyabetli hastaların hipoglisemi riskinin azaltılması amacıyla analog insülinlerin kullanılması önerilmekte ve hastaların insülin dozlarını do ru flekilde uygulayabilmeleri için e itimin önemi vurgulanmaktadır. Eriflkin hastalarda insülin tedavisine ek olarak gastrik boflalmayı geciktiren, pankreastan glukagon sekresyonunu azaltan ve tokluk hissini arttıran bir amilin analo u olan Pramlintid önerilmektedir. Obez hastalarda, Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) agonistleri, Di Peptidil Peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri ve Sodyum-Glukoz Kotransporter-2 (SGLT-2) inhibitörlerinin kullanımı ile ilgili arafltırmaların devam etti i bildirilmektedir. Tip 2 Diyabet: Tedaviye kilo verdirici e itim, egzersiz gibi yaflam tarzını düzenleyici giriflimler ile bafllanması ve bu çabalar ile glisemik hedeflere ulaflılamadı ında veya sürdürülemedi inde, kontraendikasyon veya intolerans yoksa, tanı sırasında veya hemen sonra etkinlik ve güvenilirlik açısından uzun süreli kanıta dayalı bir temele sahip, ucuz ve kardiyovasküler olay riskini azalttı ı bildirilen metformin monoterapisi eklenmesi önerilmektedir. kullanılamayan hastalarda di er sınıflardan kili Tedavi bafllıklı tabloda yer alan bir baflka ilaçla monoterapiye bafllanabilece i belirtilmektedir. Hemoglobin A1c hedefine 3 ay içerisinde eriflilemez ise veya istenen hedef sürdürülemez ise, metformin tedavisine sülfonilüre, tiazolidinedion, DPP-4 inhibitörü, SGLT-2 inhibitörü, GLP-1 reseptör agonisti gruplarındaki ilaçlardan herhangi biri veya bazal insülin tedavisinin ikinci bir ajan olarak eklenmesi önerilmektedir. Hemoglobin A1c %9 olan hastalarda hedeflenen Hemoglobin A1c düzeyine daha hızlı ulaflmak için tedaviye ikili kombinasyon ile bafllanması önerilmektedir. 1

4 Farmakolojik ajan seçiminde hasta odaklı bir yaklaflımın kullanılması, etkinlik, maliyet, olası yan etkiler, kilo, komorbiditeler, hipoglisemi riski ve hasta tercihlerinin de dikkate alınması önerilmektedir. Kılavuzda, Tip 2 diyabetli hastalarda antihiperglisemik olarak kullanılan ajanların avantajlarını ve dezavantajlarını gösteren genifl bir tablo yer almaktadır. Inzucchi S.E. nin Diabetes Care dergisinde yayınlanan 2015 kılavuzu ile ilgili makalesinde (1) son yıllarda yapılan arafltırmaların (2-4) ıflı ında tiazolidinedionlar ile ilgili mesane kanseri yapıyor mu kuflkusunun çok azaldı ını bildirmektedir kılavuzunda yer alan pioglitazonun mesane kanseri yapma riski ile ilgili soru iflaretinin 2015 kılavuzunda yer almadı ını görmekteyiz. Kılavuzda ikili kombinasyonlar etkinlik, hipoglisemi riski, kiloya etki, yan etkiler ve maliyet açısından karflılafltırılmaktadır. kili tedavi ile bafları sa lanamazsa üçlü tedaviye ve bu da yeterli olmazsa enjeksiyon tedavileri (bazal insülin, yemek saati insülini ya da GLP-1- reseptör agonisti) ile kombinasyona gidilmesi önerilmektedir. Hastalara Tip 2 diyabetin ilerleyici yapısı ve insülin tedavisinin zamanla gerekli olaca ı konusunun düzenli ve tarafsız olarak açıklanmasının gereklili i belirtilmektedir. Kılavuzda insülin tedavisine ayrılan bölümde tek baflına bazal insülinin en uygun bafllangıç insülin rejimi oldu u ve hiperglisemi derecesine göre 10 U veya U/kg dozu ile bafllanabilece i bildirilmektedir. nsülin tedavisinin basamakları bir flekil ile açıklanmıfl, e er bazal insülin ile kabul edilebilir bir açlık kan glukoz düzeyine ulafl lm fl ama Hemoglobin A1c hedef üzerinde kalmıflsa, postprandiyal glukoz oyna-malarını düzenlemek için yemek öncesi insülin tedavilerinin eklenebilece i belirtilmifltir. Bazal insülin tedavisine hızlı etkili insülin tedavileri eklendi inde veya premiks insülin kullanımına bafllandı ında sülfonilürelerin, DPP-4 inhibitörlerinin ve GLP-1 reseptör agonistlerinin kullanımı durdurulur. Bu hastalardan glukoz kontrolü yeterli olmayanlarda tiazolidinedion (özellikle pioglitazon) veya SGLT2 inhibitörlerinin insülin tedavilerine eklenmesinin daha iyi glukoz kontrolu sa lanmasına ve gerekli insülin miktarının azaltılmasına yardımcı olabilece i bildirilmektedir. Kılavuzda bariyatrik cerrahi konusuna önemli bir yer ayrılmıfltır. BMI>35 kg/m 2 olan Tip 2 diyabetli eriflkinlerde, diyabetin veya iliflkili komorbiditelerin yaflam tarzı ve farmakolojik tedavi ile kontrol altına alınması zor ise, bariyatrik cerrahi yapılabilece i bildirilmektedir. Bariyatrik cerrahi uygulanmıfl olan Tip 2 diyabetli hastalarda yaflam boyu yaflam tarzı deste i ve medikal monitorizasyonun gereklili i belirtilmektedir. Küçük çaplı arafltırmalarda Tip 2 diyabetli BMI kg/m 2 olan hastalarda bariyatrik cerrahinin glisemik yararı gösterilmiflse de, BMI<35 kg/m 2 olan hastalarda cerrahiyi önermek için halen yeterli kanıt olmadı ından söz edilmekte ve uzun dönemdeki yararların ve risklerin anlaflılması için daha genifl çaplı arafltırmalara gerek oldu u vurgulan- Literatürler 1. Silvio E. Inzucchi, Richard M. Bergenstal, John B. Buse, Michaela Diamant, Ele Ferrannini, Michael Nauck, Anne L. Peters, Apostolos Tsapas, Richard Wender, and David R. Matthews Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient- Centered Approach Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2015;38: Balaji V, Seshiah V, Ashtalakshmi G, Ramanan SG, Janarthinakani M. A retrospective study on finding correlation of pioglitazone and incidences of bladder cancer in the Indian population. Indian J Endocrinol Metab 2014;18: Kuo HW, Tiao MM, Ho SC, Yang CY. Pioglitazone use and the risk of bladder cancer. Kaohsiung J Med Sci 2014;30: Wei L, MacDonald TM, Mackenzie IS. Pioglitazone and bladder cancer: a propensity score matched cohort study. Br J Clin Pharmacol 2013; 75:

5 Diabetes Care THE JOURNAL OF CLINICAL AND APPLIED RESEARCH AND EDUCATION January 2015 Volume 38, Supplement 1 Diyabette Medikal Yaklaşım Standartları Glisemik Tedaviye Yaklaflımlar T P 2 D YABETTE FARMAKOLOJ K TEDAV Öneriler KONUMLANDIRMA, e er kontraendike de ilse ve tolere ediliyorsa, Tip 2 diyabette bafllangıçta tercih edilecek farmakolojik ajandır. A Yeni tanı konmufl ve belirgin düzeyde semptomatik olan ve/veya yükselmifl kan glukoz veya Hemoglobin A1c düzeyleri bulunan Tip 2 diyabetli hastalarda insülin tedavisine bafllanması düflünülmelidir (ek ajanlar ile veya tek baflına). E E er maksimum tolere edilebilen dozda insülin-dıflı monoterapi ile 3 ay içinde Hemoglobin A1c hedefine eriflilemezse veya sürdürülemezse, ikinci bir oral ajan, bir GLP-1 reseptör agonisti ya da bazal insülin ekleyiniz. A Farmakolojik ajan seçiminde rehber olarak hasta merkezli bir yaklaflım kullanılmalıdır. Etkinlik, maliyet, olası yan etkiler, kilo, komorbiditeler, hipoglisemi riski ve hasta tercihleri dikkate alınmalıdır. E Tip 2 diyabetin progresif yapısı nedeniyle insülin tedavisi Tip 2 diyabetli birçok hastada giderek endike hale gelmektedir. B Güncellenmifl Amerikan Diyabet Derne i/ Avrupa Diyabet Çalıflması Grubu durum beyanı verileri de erlendirmifl ve Tip 2 diyabetli hastalarda antihiperglisemik ajanlar hakkında avantajlar ve dezavantajlar dahil olmak üzere öneriler gelifltirmifltir. Hasta tercihleri, maliyet ve her sınıfın olası yan etkileri, kilo üzerindeki etkiler ve hipoglisemi riski dahil olmak üzere hasta merkezli bir yaklaflım üzerinde durulmufltur. Farmakolojik tedaviye ek olarak sa lı a olumlu etki eden yaflam tarzı modifikasyonları vurgulanmalıdır. 3

6 Diabetes Care Volume 38, Supplement 1, January 2015 Bafllangıç Tedavisi Birçok hasta yaflam tarzı de ifliklikleri ile bafllamalıdır (yaflam tarzı danıflmanlı ı, kilo verdirici e itim, egzersiz vs). Tek baflına yaflam tarzını düzenleyici çabalar ile glisemik hedeflere ulaflılamadı ında veya sürdürülemedi inde, kontraendikasyon veya intolerans yoksa, tanı sırasında veya hemen sonra metformin monoterapisi eklenmelidir., etkinlik ve güvenlilik açısından uzun süreli kanıta dayalı bir temele sahiptir, pahalı de ildir ve kardiyovasküler olay riskini azaltabilir. intoleransı veya kontraendikasyonları olan hastalarda fiekil 7.1 de kili Tedavi altında yer alan di er sınıflardan bir bafllangıç ilacı seçilir ve uygun flekilde devam edilir. Kombinasyon Tedavisi Tek baflına metformin ile ikili tedaviyi karflılafltıran çeflitli çalıflmalar olsa da pek azı üzerine eklenen ilaçları do rudan karflılafltırmaktadır. Karflılafltırmalı bir etkinlik meta-analizi bafllangıç tedavisine eklenen her yeni insülin-dıflı ajan sınıfının Hemoglobin A1c yi yaklaflık % azalttı ını göstermektedir. Tablo 7.1 de maliyet dahil olmak üzere kapsamlı bir liste mevcuttur. E er yaklaflık 3 ay sonra Hemoglobin A1c hedefine eriflilemezse, metformin ile flu altı tedavi seçene inden birinin kombinasyonu düflünülmelidir: sülfonilüre, tiazolidinedion, DPP-4 inhibitörleri, SGLT inhibitörleri, GLP-1 reseptör agonistleri veya bazal insülin (fiekil 7.1). laç seçimi çeflitli hasta, hastalık ve ilaç özellikleri yanısıra hasta tercihlerine dayanmalı ve hipoglisemi baflta olmak üzere yan etkiler en aza indirilirken kan glukoz düzeylerinin düflürülmesi hedeflenmelidir. fiekil 7.1 ABD ve/ veya Avrupa da sık kullanılan ilaçları vurgulamaktadır. Yemek saatleri düzensiz olan veya sülfonilüre kullanırken geç postprandiyal hipoglisemi geliflen hastalarda sülfonilüreler yerine hızlı etkili sekretagoglar (meglitinidler) kullanılabilir. fiekilde gösterilmeyen di er ilaçlar (örn. α-glukozidaz inhibitörleri, kolesevelam, bromokriptin, pramlintid) özel durumlarda denenmelidir, ama orta düzeyde etkinlik, uygulama frekansı ve/veya yan etkiler nedeniyle genellikle tercih edilmemektedir. Tüm hastalarda, Hemoglobin A1c %9 ise, hedeflenen Hemoglobin A1c düzeyine daha hızlı ulaflmak için tedaviye ikili kombinasyon ile bafllanması düflünülmelidir. nsülin, di er ajanların etkili olamayabilece i durumlarda etkili olma avantajına sahiptir ve hiperglisemi fliddetli oldu unda, özellikle semptomlar mevcutsa veya herhangi bir katabolik durum (kilo kaybı, ketozis) varsa her kombinasyon rejiminin parçası olarak düflünülmelidir. Kan glukozu mg/dl ( mmol/l) ve/veya Hemoglobin A1c %10-12 oldu unda kombinasyon insülin enjektabl tedavisine bafllanması düflünülmelidir. Hastanın glukoz toksisitesi düzeldikçe, rejim basitlefltirilebilir. nsülin Tedavisi Tip 2 diyabetli birçok hastada zamanla insülin tedavisi gerekli olur ve bundan yarar görürler. Doktorlar Tip 2 diyabetli kiflilerde insülin tedavisine bafllanmasını ve ayarlanmasını planlarken rejim fleksibilitesi isteyebilirler (fiekil 7.2).

7 Diabetes Care Volume 38, Supplement 1, January 2015 Sa l kl beslenme, kilo kontrolü, artm fl fiziksel aktivite ve diyabet e itimi Monoterapi Etkililik* Hipo Riski Kilo Yan Etkiler Maliyet* Düflük risk Etkisiz / azalma GI / laktik asidoz Düflük E er 3 ay sonra kiflisel hedef Hemoglobin A1c de erine ulafl lamazsa, ikili ilaç kombinasyonuna geçin. (Sıra, hastaya ya da hastalı a özgü faktörlere dayalı herhangi bir spesifik tercihi yansıtmamaktadır) kili tedavi Sülfonilüre Tiazolidinedion DPP-4 nhibitörü SGLT2 inhibitörü GLP-1 reseptör agonisti nsülin (genellikle bazal) Etkililik* Hipo Riski Kilo Yan Etkiler Maliyet* yüksek orta düzeyde risk art fl hipoglisemi düflük yüksek düflük risk art fl ödem, KY, Fx s düflük orta düflük risk etkisiz seyrek yüksek orta düflük risk azalma GU, dehidrasyon yüksek yüksek düflük risk azalma GI yüksek en yüksek yüksek risk art fl hipoglisemi de iflken E er 3 ay sonra kiflisel hedef Hemoglobin A1c de erine ulafl lamazsa, üçlü ilaç kombinasyonuna geçin. (Sıra, hastaya ya da hastalı a özgü faktörlere dayalı herhangi bir spesifik tercihi yansıtmamaktadır) Üçlü tedavi Sülfonilüre TZD veya DPP-4-i veya SGLT2-i veya GLP-1-RA veya nsülin Tiazolidinedion SÜ veya DPP-4-i veya SGLT2-i veya GLP-1-RA veya nsülin DPP-4 inhibitörü SÜ veya TZD veya SGLT2-i veya nsülin SGLT2-i SÜ veya TZD veya DPP-4-i veya nsülin GLP-1 reseptör agonisti SÜ veya TZD veya nsülin nsülin (bazal) TZD veya DPP-4-i veya SGLT2-i veya GLP-1-RA Kombinasyon enjektabl terapi # E er üçlü tedavi ile 3 ay içinde Hemoglobin A1c hedefine eriflilemezse ve hasta (1) oran kombinasyonda ise enjektabl ürünlere geçin; (2) GLP-1-RA alıyorsa, bazal insülin ekleyin; veya (3) optimum titre edilmifl bazal insülin alıyorsa, GLP-1-RA veya yemek saati insülini ekleyin. Refrakter hastalarda TZD veya SGLT2-i ekleyin: Bazal insülin Yemek saati insülini veya GLP-1-RA fiekil Tip 2 diyabette antihiperglisemik tedavi: Genel öneriler Çizelgedeki sıra, çıkıfl sırasına ve uygulanma yoluna göre belirlenmifl olup enjektabl ürünler sa dadır; bu durum herhangi spesifik bir tercihe iflaret etmemektedir. Tip 2 diyabette antihiperglisemik tedavinin olası sıralaması gösterilmifl olup ola an ilerleme dikey flekilde yukardan afla ı do ru olmalıdır (duruma göre tedaviler arasında yatay ilerleme de yapılabilir). DPP-4 i, DPP-4 inhibitörü; SU, sülfonilüre; TZD, tiazolidinedion. *Etkinlik kategorisinin tanımı için ilgili referansa bakınız. Hemoglobin A1c %9 oldu unda bu evrede bafllanmalıdır. #Kan glukozu mg/dl ( mmol/l) ve/veya Hemoglobin A1c %10-12 oldu unda, özellikle semptomatik veya katabolik bulgular varsa, bafllangıç rejimi olarak insülin yemek saati insülininin tercih edildi i bu evre ile bafllanmalıdır. Genellikle bir bazal insülin (NPH, glargin, detemir, degludek). Inzucchi ve ark.nın izniyle uyarlanmıfltır. 5

8 Diabetes Care Volume 38, Supplement 1, January 2015 Sınıf Bileflik(ler) Hücresel mekanizma(lar) Primer fizyolojik etki(ler) Avantajlar Dezavantajlar Maliyet* Biguanidler AMP-kinazı aktive eder (?di er) Hepatik glukoz üretimini azalt r Yaygın deneyim Hipoglisemi olmaması KVH olaylarında azalma (UKPDS) Gastrointestinal yan etkiler(diyare, abdominal kramp) Laktik asidoz riski (nadir) Vitamin B12 eksikli i Multipl kontraendikasyonlar: KBY, asidoz,hipoksi, dehidratasyon, vs Düflük Sülfonilüreler 2.nesil Gliburid/ glibenklamid Glipizid Gliklazid Glimepirid β-hücre membranları üzerinde KATP kanallarını kapatır nsülin sekresyonunu artt r r Yaygın deneyim Mikrovasküler riskte azalma (UKPDS) Hipoglisemi Kilo artıflı Miyokardiyal iskemi yapan faktörlerde körleflme? Düflük süreklilik Düflük Meglitinidler (glinidler) Repaglinid Nateglinid β-hücre membranları üzerinde KATP kanallarını kapatır nsülin sekresyonunu artt r r Postprandiyal glukoz artıflında azalma Doz esnekli i Hipoglisemi Kilo artıflı Miyokardiyal iskemi yapan faktörlerin etkilerinde körleflme? Sık doz fleması Orta TZDler Pioglitazon Roziglitazon& Nükleer transkripsiyon faktörü PPAR-γ yı aktive eder nsülin duyarlılı ın artt r r Hipoglisemi olmaması Devaml l k HDL-K da artıfl Trigliseridlerde azalma (pioglitazon) KVH olaylarında azalma? PROactive, pioglitazon) Kilo artıflı Ödem/kalp yetersizli i Kemik fraktürleri LDL-K da artıfl (roziglitazon) MI de artıfl? (meta-analizler, roziglitazon) Düflük α-glukozidaz inhibitörleri Akarboz Miglitol ntestinal α-glukozidazı bask lar ntestinal karbohidrat sindirimini/emilimini yavafllatır Postprandiyal glukoz artıfllarında azalma KVH olaylarında azalma (STOP-NIDDM) Sistemik de ildir Genellikle orta düzeyde Hemoglobin A1c etkinli i Gastrointestinal yan etkiler (fliflkinlik, diyare) Sık doz fleması Orta DPP-4 inhibitörleri Sitagliptin Vildagliptin Saksagliptin Linagliptin Alogliptin DPP-4 aktivitesini bask lar, Postprandiyal aktif inkretin (GLP-1, GIP) konsantrasyonlarını artırır nsülin sekresyonunu artırır (glukoza ba ımlı) Glukagon sekresyonunu azaltır (glukoza ba ımlı) yi tolere edilmesi Anjiyoödem/ürtiker ve di er immün aracılı dermatolojik etkiler Akut pankreatit? Kalp yetersizli ine ba lı hospitalizasyon artıflı? Safra asidi sekestranları Kolesevelam ntestinal traktüste safra asidlerini ba lar, hepatik safra asidi üretimini artırır Hepatik glukoz üretimini azalt r? nkretin düzeylerini artt r r? LDL-K de azalma Genellikle orta düzeyde Hemoglobin A1c etkinli i Konstipasyon Trigliseridlerde artıfl Di er ilaçların emilimini azaltabilir Dopamin-2 agonistleri Bromokriptin (hızlı salımlı) Dopaminerjik reseptörleri aktive eder Hipotalamik metabolizma regülasyonunu düzenler nsülin duyarlılı ını artırır KVH olaylarında azalma? (Cycloset Güvenlilik Çalıflması) Genellikle orta düzeyde Hemoglobin A1c etkinli i Sersemlik/senkop Bulantı Halsizlik Rinit

9 Diabetes Care Volume 38, Supplement 1, January 2015 SGLT2 inhibitörleri Kanagliflozin Dapagliflozin Empagliflozin Proksimal nefronda SGLT2 yi bask lar Böbrekte glukoz reabsorbsiyonunu bloke eder, glukozüriyi artırır Kiloda azalma Kan basıncında düflme Tüm T2DM evrelerinde etkilidir Genitoüriner enfeksiyonlar Poliüri Volum deplesyonu/hipotansiy on/sersemlik LDL-K de artıfl Kreatininde artıfl (geçici) GLP-1 reseptör agonistleri Eksenatid Eksenatid uzatılmıfl salım Liraglutid Albiglutid Liksisenatid Dulaglutid GLP-1 reseptörlerini aktive eder nsülin sekresyonunu artırır (glukoza ba ımlı) Glukagon sekresyonunu azaltır (glukoza ba ımlı Gastrik boflalmayı yavafllatır Toklu u artırır Kiloda azalma Postprandiyal glukoz oynamalarında azalma Bazı kardiyovasküler risk faktörlerinde azalma Gastrointestinal yan etkiler (bulantı/kusma/diyare) kalp hızında art fl Akut pankreatit? C-hücresi hiperplazisi/hayvanlarda medüller tiroid tümörleri Enjektabl E itim gereksinimleri Amilin mimetikler Pramlintid & Amilin reseptörlerini aktive eder Glukagon sekresyonunu azaltır Gastrik boflalmayı yavafllatır Toklu u artırır Postprandiyal glukoz artıfllarında azalma Kiloda azalma Genellikle orta düzeyde Hemoglobin A1c etkinli i Gastrointestinal yan etkiler (bulantı/kusma) nsülin dozu efl zamanlı olarak azaltılmadı ında hipoglisemi Enjektabl Sık doz fleması E itim gereksinimleri nsülinler Hızlı etkili analoglar Lispro Aspart Glulizin Kısa etkili nsan Regüler Orta etkili nsan NPH Bazal insülin analogları Glargin Detemir Degludec Premiks (çeflitli tipler) nsülin reseptörlerini aktive eder Glukoz kullanımını artırır Hepatik glukoz üretimini azaltır Di er Neredeyse tam yanıt Teorik olarak sınırsız etkinlik Mikrovasküler riskde azalma (UKPDS) Hipoglisemi Kilo artıflı Mitojenik etkiler? Enjektabl Hastanın isteksizli i E itim gereksinimleri De iflken # Tablo ABD ve Avrupa daki glukoz düflürücü ajanların tip 2 diyabetli hastalarda kiflisellefltirilmifl tedavi seçeneklerine rehber olabilecek özellikleri (15) KBY, kronik böbrek yetmezli i; KVH, kardiyovasküler hastalık; GIP, glukoza ba ımlı insülinotropik peptid; HDL-K, HDL kolesterol; LDL-L, LDL kolesterol; MI, miyokard infarktüsü; PPAR-γ, peroksizom proliferatör-aktive reseptör γ; PROactive, Makrovasküler Olaylara liflkin Prospektif Pioglitazon Klinik Çalıflması (30) ; STOP-NIDDM, nsüline Ba ımlı Olmayan Diabetes Mellitusu Önleme Çalıflması (31) ; TZD, tiazolidinedion; T2DM, tip 2 diabetes mellitus; UKPDS, Birleflik Krallık Prospektif Diyabet çalıflması. (32,33) Hızlı salımlı bromokriptin için Cycloset çalıflması. (34) *Maliyet sınıfın en düflük fiyatlı üyesine dayanır (bak. ref.15). ABD de ruhsatlı de ildir. Sonraki çalıflmalardan sonra mesane kanserine iliflkin önceki kaygılar azalmaktadır. & Avrupa da tip 2 diyabette ruhsatlı de ildir. #Maliyet, büyük oranda tipe/markaya (analoglar>insan insülinleri) ve doza dayanmaktadır. Inzucchi ve ark.nın izniyle uyarlanmıfltır. (15) Tip 2 diyabetin ve tedavilerinin progresif bir yapısı oldu u hastalara düzenli flekilde ve tarafsızca açıklanmalıdır. Doktorlar insülini bir tehdit olarak tanımlamaktan veya onu bir baflarısızlık ya da ceza gibi göstermekten kaçınmalıdır. nsüline bafllayan Tip 2 diyabetli hastalara, hasta tarafından izlenen kan glukozuna dayalı ve kendisinin ayarlayaca insülin dozları verilmesi glisemik kontrolü arttırmaktadır. 7

10 Diabetes Care Volume 38, Supplement 1, January 2015 # Enjeksiyon Karmafl kl k 1 Bazal insülin (genellikle metformin/- insülin olmayan di er bir ajan ile) düflük Bafllangıç: 10 U/gün veya U/kg/gün Ayarlama: AKG hedefine ulaflmak için haftada 1-2 kez %10-15 veya 2-4 U. Hipo için: Sebebi saptayın ve ele alın; dozu 4 U veya %10-20 azaltın. 2 En büyük yemekten önce hızlı etkili 1 insülin enjeksiyonu ekleyin E er AKG hedefine ulaflıldıktan sonra kontrol altına alınamazsa (veya doz >0.5 U/kg/gün ise), PPG yükselmelerini yemek saati insülini ile tedavi edin (Bafllangıçta GLP-1- RA denenebilir) Günde iki kez premiks insüline geçin orta Bafllangıç: 4U, 0.1 U/kg veya %10 bazal doz. E er Hemoglobin A1c<%8 ise bazal aynı oranda azaltılabilir Ayarlama: SMBG hedefine eriflilene kadar dozu haftada 1-2 kez, 1-2 U veya %10-15 arttırın Hipo için: Sebebi saptayın ve ele alın; dozu 2-4 U veya %10-20 azaltın. Bafllangıç: Mevcut dozu 2/3sabah, 1/3 akflam veya 1/2 sabah, 1/2 akflam olmak üzere bölün. Ayarlama: SMBG hedefine eriflilene kadar dozu haftada 1-2 kez, 1-2 U veya %10-15 arttırın Hipo için: Sebebi saptayın ve ele alın; dozu 2-4 U veya %10-20 azaltın. 3 E er kontrol altına alınamazsa, bazal-bolus kullanın Yemeklerden önce 2 hızlı insülin enjeksiyonu ekleyin ( bazal-bolus ) Bafllangıç: 4 U, 0.1 U/kg veya %10 bazal doz/yemek. E er Hemoglobin A1c<%8, bazalı aynı miktarda azaltın. Ayarlama: SMBG hedefine eriflilene kadar dozu haftada 1-2 kez, 1-2 U veya %10-15 arttırın Hipo için: Sebebi saptayın ve ele alın; dozu 2-4 U veya %10-20 azaltın. E er kontrol altına alınamazsa, bazal-bolus kullanın yüksek Fleksibilite daha fleksibl daha az fleksibl fiekil Tip 2 diyabette insüline bafllanmasına ve ayarlanmasına yaklaflım. AKG, açlık kan glukozu; GLP-1-RA, GLP-1 reseptör agonisti; hipo, hipoglisemi; orta, orta düzeyde; PPG, postprandiyal glukoz; #, sayı. Inzucchi ve ark.nın izniyle uyarlanmıfltır. Tek baflına bazal insülin en uygun bafllangıç insülin rejimi olup hiperglisemi derecesine göre 10 U veya U/kg ile bafllanır. Bazal insülin genellikle metformin ile ve muhtemelen insülin-dıflı ek bir ajan ile birlikte reçete edilir. E er bazal insülin kabul edilebilir bir açlık kan glukoz düzeyine titre edilmiflse ama Hemoglobin A1c hedef üzerinde kalmıflsa, post-prandiyal glukoz oynamalarını düzenlemek için enjektabl kombinasyon tedavisine geçilmesi düflünülmelidir (fiekil 7.2). Seçenekler arasında, bir GLP-1 reseptör agonisti veya hemen yemekten önce bir-üç hızlı etkili insülin analo- u (lispro, aspart veya glulizin) enjeksiyonu eklenmesi yer alır. Daha az arafltırılan bir alternatif olarak bazal insülinden günde iki kez verilen premiks (veya bifazik) insülin analo- una (70/30 aspart miks, 75/25 veya 50/50 lispro miks) geçilmesi düflünülebilir. Regüler insan insülini ve insan NPH-

11 Diabetes Care Volume 38, Supplement 1, January 2015 Regüler premiks formülasyonları (70/ 30), sırasıyla hızlı etkili insülin analoglarına ve premiks insülin analoglarına göre daha az maliyetli alternatiflerdir ama farmakodinamik profilleri nedeniyle postprandiyal glukoz oynamalarını önlemeleri yeterli de ildir. Multipl günlük enjeksiyonlar ile bazal-bolus tedavisine göre daha az sıklıkla kullanılan ve daha maliyetli bir alternatif, CSII dir (insülin pompası). Bazal-bolus rejimi altında yemek saati insülin bafllangıç dozunu saptamakla ilgili önerilere ek olarak, bir di er yöntem, toplam güncel insülin dozunu toplamak ve sonra bu miktarın yarısını bazal, yarısını yemek saati insülini olarak uygulamak ve bu son kısmı üç yeme e paylafltırmaktır. fiekil 7.2 sadece ardıflık insülin stratejileri üzerinde odaklanmakta olup her evrenin enjeksiyon sayısını, göreceli karmaflıklı ını ve fleksibilitesini anlatmaktadır. nsülin rejimine bafllandıktan sonra, kan glukoz düzeylerine ve her formülasyonun farmakodinamik profiline (patern kontrolü) dayanarak yemek saati ve bazal insülin ayarlamaları ile doz titrasyonu yapılması önemlidir. Bazal insülinden daha karmaflık insülin rejimleri kullanıldı ında, sülfonilürelerin, DPP- 4 inhibitörlerinin ve GLP-1 reseptör agonistlerinin bırakılması tipik olsa da, insülin olmayan ajanlara devam edilebilir. Suboptimal kan glukoz kontrolü altındaki hastalarda, özellikle insülin dozlarının arttırılması gerekenlerde, adjuvan tiazolidinedion (özellikle pioglitazon) veya SGLT2 inhibitörleri kullanımı daha iyi kontrol sa lanmasında ve gerekli insülin miktarının azaltılmasında yardımcı olabilir. Kan glukozunun hasta tarafından monitorizasyonu, diyet, egzersiz ve hipoglisemiden kaçınmak ve hipoglisemiye yanıt konularında kapsamlı e itim verilmesi, insülin kullanan her hastada kritik önem taflımaktadır. BAR YATR K CERRAH Öneriler BMI>35 kg/m 2 ve Tip 2 diyabeti olan eriflkinlerde, özellikle diyabetin veya iliflkili komorbiditelerin yaflam tarzı ve farmakolojik tedavi ile kontrol altına alınması zorsa, bariyatrik cerrahi düflünülebilir. B Bariyatrik cerrahi geçirmifl olan Tip 2 diyabetli hastalarda yaflam boyu yaflam tarzı deste i ve medikal monitorizasyon gereklidir. B Küçük çalıflmalarda Tip 2 diyabetli BMI kg/m 2 olan hastalarda bariyatrik cerrahinin glisemik yararı gösterilmiflse de, BMI<35 kg/m 2 olan hastalarda cerrahiyi önermek için halen yeterli kanıt yoktur. E Bariyatrik ve metabolik cerrahiler, ister gastrik bantlama, isterse mide ve ince barsak bölümlerinin rezeksiyonu, bypass yapılması veya transpozisyonu olsun, yaflam boyu yaflam tarzı deste i ve medikal monitorizasyonla birlikte kapsamlı kilo yönetimi programının bir parçası olarak yapıldıklarında ciddi obezitede etkili kilo verdirici tedaviler olabilirler. Ulusal rehberler BMI>35 kg/m 2 olan Tip 2 diyabetli kiflilerde bariyatrik cerrahinin düflünülmesini desteklemektedir. 9

12 Diabetes Care Volume 38, Supplement 1, January 2015 Avantajlar Bariyatrik cerrahi tedavisinin ameliyattan sonraki 2 yıl içinde hastaların %72 sinde glisemide tam veya tama yakın normalleflme sa ladı ı gösterilmifltir (yaflam tarzı ve farmakolojik giriflimler ile tedavi edilen efllefltirilmifl kontrol grubunda, %16). Bir çalıflmada cerrahi giriflim (Roux-en-Y gastrik bypass veya sleeve gastrektomi) ve intensif medikal tedaviye göre (üç ayda bir ziyaret, farmakolojik tedavi, hasta tarafından kan glukozu monitorizasyonu, diyabet e itimi, yaflam tarzı danıflmanlı ı ve Weight Watchers a katılmanın desteklenmesi) sadece intensif medikal tedavinin uzun süreli (3 yıllık) sonuçları, kontrolsüz Tip 2 diyabeti olan (ortalama Hemoglobin A1c %9.3) obez hastalarda Hemoglobin A1c %6 hedefine eriflmek açısından de erlendirilmifltir. Bu Hemoglobin A1c hedefine, gastrik by-pass grubunda %38 (p<0.001), sleeve gastrektomi grubunda %24 (p=0.01) ve medikal tedavi alan grupta %5 oranında eriflilmifltir. Diyabet remisyon oranları ince barsak kısımlarını bypass eden prosedürlerde daha yüksek olma e ilimindeyken sadece mideye sınırlı prosedürlerde daha düflük olma e ilimindedir. Daha genç yafl, daha kısa Tip 2 diyabet süresi, daha düflük Hemoglobin A1c, daha yüksek serum insülin düzeyleri ve insülin kullanımı olmaması bariyatrik cerrahiden sonra daha yüksek remisyon oranları ile iliflkili bulunmufltur. Her ne kadar bariyatrik cerrahinin Tip 1 diyabette morbid obez hastaların metabolik profillerini düzeltti i gösterilmiflse de, bariyatrik cerrahinin bu tür hastalardaki rolünün anlaflılması için daha genifl ve uzun çalıflmalar gerekmektedir. Dezavantajlar Bariyatrik cerrahi maliyetlidir ve riskleri vardır. Cerrahi ile do rudan ba lantılı morbidite ve mortalite oranları son yıllarda önemli oranda azalmıfl olup günümüzde 30 günlük mortalite oranları, laporoskopik kolesistektomiye benzer flekilde, %0.28 dür. Sonuçlar prosedüre, cerrahın ve merkezin deneyimine göre de ifliklik göstermektedir. Uzun dönemdeki sorunlar arasında vitamin ve mineral eksiklikleri, osteoporoz ve insülin hipersekresyonuna ba lı nadir ama genellikle fliddetli hipoglisemi yer almaktadır. Cerrahi uygulanan ve uygulanmayan hastaları efllefltiren kohort çalıflmaları, bu prosedür ile uzun dönemdeki mortalite oranlarının azalabilece ini düflündürmektedir. Aksine, Veterans Affairs Medical Centers da daha yafllı, ciddi obez hastaların e ilim skoru yönünden ayarlanmıfl analizinde, bariyatrik cerrahinin, ola an bakıma göre azalmıfl mortalite ile iliflkili olmadı- ı saptanmıfltır (ortalama izlem 6.7 yıl). Retrospektif analizler ve modelleme çalıflmaları bariyatrik cerrahinin Tip 2 diyabetli hastalarda maliyet yönünden etkin olabilece ini düflündürmektedir, ama bulgular, büyük oranda, prosedürlerin uzun dönemdeki etkinlikleri ve güvenlilikleri hakkında tahminlere dayanmaktadır. Tip 2 diyabetli kiflilerde bariyatrik cerrahinin uzun dönemdeki yararlarının ve risklerinin anlaflılması için, özellikle ciddi obez olmayanlarda, uygun medikal tedavinin kontrol grubu olarak kullanıldı ı iyi düzenlenmifl klinik çalıflmalar gereklidir. Ne yazık ki bu tür çalıflmaların yapılması mümkün olmayabilir.

13 ADA & EASD 2015 UPDATE ABD ve Avrupa da mevcut glukoz düflürücü ajanların Tip 2 diyabet hastalarında bireysel tedavi seçimine rehberlik edebilecek özellikleri 1 S n f Bileflikler Selüler Mekanizma Primer Fizyolojik Etki Avantajlar Dezavantajlar Maliyet Tiazolidinedionlar Pioglitazon Rosiglitazon Nükleer transkripsiyon faktörü PPAR-γ y aktive eder. nsülin sensivitesini artt r r. Hipoglisemi yapmaz. Uzun etki süresi HDL-K yi artt r r. Trigliseridleri düflürür. (pioglitazon) Kilo art fl Ödem/kalp yetersizli i Kemik fraktürleri Düflük KVH yi azalt r. (ProACTIVE, pioglitazon) Özellikle pioglitazon olmak üzere tiazolidinedionların mesane kanseri ile iliflkili oldu u hakkındaki önceki endifleler, sonraki kanıtlarla giderilmifltir. ADA & EASD 2012 Mevcut glukoz düflürücü ajanların Tip 2 diyabet hastalarında bireysel tedavi seçimine rehberlik edebilecek özellikleri 2 S n f Bileflikler Selüler Mekanizma Primer Fizyolojik Etki Avantajlar Dezavantajlar Maliyet Tiazolidinedionlar Pioglitazon Rosiglitazon Nükleer transkripsiyon faktörü PPAR-γ y aktive eder. nsülin sensivitesini artt r r. Hipoglisemi yapmaz. Uzun etki süresi HDL-K yi artt r r. Trigliseridleri düflürür. (pioglitazon) KVH yi azalt r. (ProACTIVE, pioglitazon) Kilo art fl Ödem/kalp yetersizli i Kemik fraktürleri Mesane kanserini artt r r? (pioglitazon) Literatürler 1. Inzucchi SE et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach: Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care Jan;38(1): Inzucchi SE et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care Jun;35(6):

14 Ek tablo Tip 2 diyabetlilerde hiperglisemi tedavisinde kullanılan ajanların özelliklerine göre sınıflandırılması Hepatik glukoz üretimini azaltanlar Sınıf Biguanidler Bileflik(ler) Hücresel mekanizma (lar) AMP-kinazı aktive eder (?di er) Primer fizyolojik etki(ler) Hepatik glukoz üretimini azalt r Avantajlar Yaygın deneyim Hipoglisemi olmaması KVH olaylarında azalma (UKPDS) Dezavantajlar Gastrointestinal yan etkiler(diyare, abdominal kramp) Laktik asidoz riski (nadir) Vitamin B12 eksikli i Multipl kontraendikasyonlar: KBY, asidoz,hipoksi, dehidratasyon, vs Maliyet* Düflük nsülin duyarl l n artt ranlar TZDler Pioglitazon Nükleer transkripsiyon faktörü PPAR-γ yı aktive eder nsülin duyarlılı ın artt r r Hipoglisemi olmaması Devaml l k HDL-K da artıfl Trigliseridlerde azalma (pioglitazon) KVH olaylarında azalma? PROactive, pioglitazon) Kilo artıflı Ödem/kalp yetersizli i Kemik fraktürleri Düflük Sülfonilüreler 2. nesil Gliburid/ glibenklamid Glipizid Gliklazid Glimepirid β-hücre membranları üzerinde KATP kanallarını kapatır nsülin sekresyonunu artt r r Yaygın deneyim Mikrovasküler riskte azalma (UKPDS) Hipoglisemi Kilo artıflı Miyokardiyal iskemi yapan faktörlerde körleflme? Düflük süreklilik Düflük Meglitinidler (glinidler) Repaglinid Nateglinid β-hücre membranları üzerinde KATP kanallarını kapatır nsülin sekresyonunu artt r r Postprandiyal glukoz artıflında azalma Doz esnekli i Hipoglisemi Kilo artıflı Miyokardiyal iskemi yapan faktörlerin etkilerinde körleflme? Sık doz fleması Orta nsülin sekresyonunu/miktar n artt ranlar DPP-4 inhibitörleri GLP-1 reseptör agonistleri nsülinler Sitagliptin Vildagliptin Saksagliptin Linagliptin Alogliptin Eksenatid Eksenatid uzatılmıfl salım Liraglutid Albiglutid Liksisenatid Dulaglutid Hızlı etkili analoglar Lispro Aspart Glulizin Kısa etkili nsan Regüler Orta etkili nsan NPH Bazal insülin analogları Glargin Detemir Degludec Premiks (çeflitli tipler) DPP-4 aktivitesini bask lar, Postprandiyal aktif inkretin (GLP-1, GIP) konsantrasyonlarını artırır GLP-1 reseptörlerini aktive eder nsülin reseptörlerini aktive eder nsülin sekresyonunu artırır (glukoza ba ımlı) Glukagon sekresyonunu azaltır (glukoza ba ımlı) nsülin sekresyonunu artırır (glukoza ba ımlı) Glukagon sekresyonunu azaltır (glukoza ba ımlı) Gastrik boflalmayı yavafllatır Toklu u artırır Glukoz kullanımını artırır Hepatik glukoz üretimini azaltır Di er yi tolere edilmesi Kiloda azalma Postprandiyal glukoz oynamalarında azalma Bazı kardiyovasküler risk faktörlerinde azalma Neredeyse tam yanıt Teorik olarak sınırsız etkinlik Mikrovasküler riskde azalma (UKPDS) Anjiyoödem/ürtiker ve di er immün aracılı dermatolojik etkiler Akut pankreatit? Kalp yetersizli ine ba lı hospitalizasyon artıflı? Gastrointestinal yan etkiler (bulantı/kusma/diyare) kalp hızında art fl Akut pankreatit? C-hücresi hiperplazisi/hayvanlarda medüller tiroid tümörleri Enjektabl E itim gereksinimleri Hipoglisemi Kilo artıflı Mitojenik etkiler? Enjektabl Hastanın isteksizli i E itim gereksinimleri De iflken #

15 SGLT2 inhibitörleri Kanagliflozin Dapagliflozin Empagliflozin Proksimal nefronda SGLT2 yi bask lar Böbrekte glukoz reabsorbsiyonunu bloke eder, glukozüriyi arttırır Kiloda azalma Kan basıncında düflme Tüm T2DM evrelerinde etkilidir Genitoüriner enfeksiyonlar Poliüri Volum deplesyonu/hipotansiyon/sersemlik LDL-K de artıfl Kreatininde artıfl (geçici) Dopamin-2 agonistleri Bromokriptin (hızlı salımlı) Dopaminerjik reseptörleri aktive eder Hipotalamik metabolizma regülasyonunu düzenler nsülin duyarlılı ını arttırır KVH olaylarında azalma? (Cycloset Güvenlilik Çalıflması) Genellikle orta düzeyde Hemoglobin A1c etkinli i Sersemlik/senkop Bulantı Halsizlik Rinit Di er Amilin mimetikler Pramlintid & Amilin reseptörlerini aktive eder Glukagon sekresyonunu azaltır Gastrik boflalmayı yavafllatır Toklu u arttırır Postprandiyal glukoz artıfllarında azalma Kiloda azalma Genellikle orta düzeyde Hemoglobin A1c etkinli i Gastrointestinal yan etkiler (bulantı/kusma) nsülin dozu efl zamanlı olarak azaltılmadı ında hipoglisemi Enjektabl Sık doz fleması E itim gereksinimleri α-glukozidaz inhibitörleri Akarboz Miglitol ntestinal α-glukozidazı bask lar ntestinal karbohidrat sindirimini/emilimini yavafllatır Postprandiyal glukoz artıfllarında azalma KVH olaylarında azalma (STOP-NIDDM) Sistemik de ildir Genellikle orta düzeyde Hemoglobin A1c etkinli i Gastrointestinal yan etkiler (fliflkinlik, diyare) Sık doz fleması Orta Safra asidi sekestranları Kolesevelam ntestinal traktüste safra asidlerini ba lar, hepatik safra asidi üretimini artırır Hepatik glukoz üretimini azalt r? nkretin düzeylerini artt r r? LDL-K de azalma Genellikle orta düzeyde Hemoglobin A1c etkinli i Konstipasyon Trigliseridlerde artıfl Di er ilaçların emilimini azaltabilir Tablo, 1 no lu referanstan uyarlanm flt r. ABD ve Avrupa daki glukoz düflürücü ajanların Tip 2 diyabetli hastalarda kiflisellefltirilmifl tedavi seçeneklerine rehber olabilecek özellikleri KBY, kronik böbrek yetmezli i; KVH, kardiyovasküler hastalık; GIP, glukoza ba ımlı insülinotropik peptid; HDL-K, HDL kolesterol; LDL-L, LDL kolesterol; MI, miyokard infarktüsü; PPAR-γ, peroksizom proliferatör-aktive reseptör γ; PROactive, Makrovasküler Olaylara liflkin Prospektif Pioglitazon Klinik Çalıflması; STOP-NIDDM, nsüline Ba ımlı Olmayan Diabetes Mellitusu Önleme Çalıflması; TZD, tiazolidinedion; T2DM, Tip 2 diabetes mellitus; UKPDS, Birleflik Krallık Prospektif Diyabet çalıflması. Hızlı salımlı bromokriptin için Cycloset çalıflması. *Maliyet sınıfın en düflük fiyatlı üyesine dayanır ( lgili referansa bak n z). ABD de ruhsatlı de ildir. Sonraki çalıflmalardan sonra mesane kanserine iliflkin önceki kaygılar azalmaktadır. & Avrupa da Tip 2 diyabette ruhsatlı de ildir. #Maliyet, büyük oranda tipe/markaya (analoglar>insan insülinleri) ve doza dayanmaktadır. Inzucchi ve ark.nın izniyle uyarlanmıfltır. Referans 1. Silvio E. Inzucchi, Richard M. Bergenstal, John B. Buse, Michaela Diamant, Ele Ferrannini, Michael Nauck, Anne L. Peters, Apostolos Tsapas, Richard Wender, and David R. Matthews Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient- Centered Approach Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2015;38:

16 Ek-1 Hint Toplumunda Pioglitazon ile Mesane Kanseri nsidansı Arasındaki Korelasyonu Bulmak Üzere Yapılan Retrospektif Çalıflma Balaji V, Seshiah V, Ashtalakshmi G, Ramanan SG, Janarthinakani M. A retrospective study on finding correlation of pioglitazone and incidences of bladder cancer in the Indian population. Indian J Endocrinol Metab 2014;18: Amaçlar Bu retrospektif kohort çalıflma Chennai kanser hastanesinde yapılmıfl olup kanser hastalarının klinik verilerinde, pioglitazon dahil olmak üzere antidiyabetik ajan kullanımı ile mesane kanseri arasındaki iliflkinin (iliflki varsa) incelenmesi amaçlanmıfltır. Gereç ve yöntem Diyabeti olan ve olmayan toplam 5079 kanser hastası, bu retrospektif çalıflmaya dahil edilmifltir. Bulgular 5079 hastada 1077 hasta verisi taranmıfltır. Toplam 20 hastada mesane kanseri saptanmıfltır hastanın 31 i 2 yıldan az olmamak üzere pioglitazon kullanmaktadır. Geride kalan 1046 hasta pioglitazon dıflındaki ilaçları kullanmıfltır. Pioglitazon grubunda 31 hastadan 1 inde ve pioglitazon-dıflı grupta 1046 hastanın 19 unda mesane kanseri geliflti i gözlenmifltir. Analiz sonucu, pioglitazon ile mesane kanseri arasında hiçbir anlamlı iliflki olmadı ını göstermektedir (p=0.918). Sonuç Bu retrospektif çalıflmada mesane kanseri bulunan ve pioglitazon kullanan diyabetli hasta sayısı, hastalı ı olan ve di er ilaçları kullanan diyabetli hasta sayısından azdır. Ayrıca, herhangi bir spesifik ilaç kullanımı ile mesane kanseri arasında bir ba lantı saptanmamıfltır. Mesane kanseri geliflen daha az sayıda hasta pioglitazon kullanmaktadır. Bu durum, tek baflına pioglitazonun diyabetli hastalarda mesane kanseri insidansı artıflının nedeni kabul edilemeyece ini düflündürmektedir.

17 Ek-2 Pioglitazon Kullanımı ve Mesane Kanseri Riski Kuo HW, Tiao MM, Ho SC, Yang CY. Pioglitazone use and the risk of bladder cancer. Kaohsiung J Med Sci 2014;30: Bu çalıflma pioglitazon maruziyeti ile mesane kanseri arasındaki risk iliflkisini saptamayı amaçlamıfltır. Ulusal Sa lık Sigorta kayıtlarından rastgele örneklenen bir temsil edici veritabanı kullanılarak yuvalanmıfl olgu-kontrol çalıflması yapılmıfltır. Kaynak kohortu 1997 ile 2009 arasında yeni tanı almıfl diyabeti hastalardan oluflmufltur. Olgular 2002 ile 2009 arasında mesane kanseri tanısı alanlar olarak tanımlanmıfltır. Her olgu için, rastgele, dört efllefltirilmifl kontrol seçilmifltir. Pioglitazon kullanımı ile iliflkili riskin göreceli büyüklü ünü hesaplamak için çoklu lojistik regresyon modeli kullanılmıfltır. Kullanmayanlara göre, bu de erler, kümülatif pioglitazon kullanımı 8268 mg olanlarda 1.08 ( ) ve kümülatif pioglitazon kullanımı>8268 mg olanlarda 1.35 ( ) dir. Bu çalıflma pioglitazon maruziyeti ile mesane kanseri arasında risk iliflkisini desteklememektedir. Göreceli olarak daha kısa maruziyet süresi, daha düflük kümülatif doz ile ve küçük olgu sayısı nedeni çalıflmayı kısıtladı ından, daha ileri do rulamaya gerek vardır. Toplamda, 259 olgu ve 1036 kontrol belirlenmifltir. Pioglitazon prevalan kullanımı olgularda ve kontrollerde benzerdir (ayarlanmıfl odds oranı, 1.20; %95 güvenlilik aralı ı, ). 15

18 Ek-3 Pioglitazon ve Mesane Kanseri: E ilim Skoru Efllefltirilmifl Kohort Çalıflma Wei L, MacDonald TM, Mackenzie IS. Pioglitazone and bladder cancer: a propensity score matched cohort study. Br J Clin Pharmacol 2013;75: Amaç Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda pioglitazon kullanımın n mesane kanseri insidansı artıflı ile iliflkisi olup olmadı ını arafltırmak. Yöntem 2001 ile 2010 arasında Genel Pratik Arafltırma Veritabanı nda bir kohort çalıflma yapılmıfltır. Tip 2 diyabetli, 40 yaflında 207,714 hasta incelenmifltir (23,548 hasta pioglitazon alırken 184,166 hasta pioglitazon dıflındaki di er antidiyabetik ilaçları almıfltır). Pioglitazon kullanımı ile mesane kanseri riski arasındaki iliflki Cox regresyon modeli ile de erlendirilmifltir. Bafllangıç özellikleri verileri kayıp olmayan bir grup hastada e ilim skoru efllefltirilmifl analizi yapılmıfltır. Bulgular Pioglitazon grubunda ve di er grupta sırasıyla 66 ve 803 yeni mesane kanseri olgusu ortaya çıkmıfltır (oranlar, sırasıyla 100,000 hasta yılı baflına 80.2 (%95 GA 60.8, 99.5) ve 81.8 (%95 GA 76.2, 87.5) dir. Pioglitazon, mesane kanseri riskini di er antidiyabetik ilaç tedavi gruplarına göre anlamlı arttırmamıfltır (ayarlanmıfl hazard oranı (HR), 1.16, %95 GA 0.83, 1.62). Benzer bafllangıç özellikleri olan gruplarda (her grupta 17,249 hasta), efllefltirilmifl e ilim skoru analizinde, ayarlanmıfl HR 1.22 (%95 GA 0.80, 1.84) dir. Sonuç Bulgular pioglitazonun Tip 2 diyabetli hastalarda mesane kanseri riski artıflı ile anlamlı iliflkisi olmayabilece ini düflündürmektedir.

19 ADA KILAVUZUNDA KULLANILAN KANIT HARFLER N N ANLAMI: A Genellefltirilebilen iyi yürütülmüfl randomize kontrollü arafltırmalarla gösterilen kanıtlar. yi yürütülmüfl çok merkezli arafltırmalardan gelen kanıtlar Analizlerde nitelikleri birlefltirilmifl meta analizlerden gelen kanıtlar Centre for Evidence Based Medicine at the University of Oxford tarafından gelifltirilmifl hepsi veya hiçbiri kuralına göre de erli kabul edilen deneysel olmayan kanıtlar yi yürütülmüfl yeterince güçlü randomize kontrollü arafltırmalardan gelen kanıtlar yi yürütülmüfl bir veya daha çok merkezli arafltırmalardan gelen kanıtlar Analizlerde kalite oranları derlenmifl meta analizlerden gelen kanıtlar B yi yürütülmüfl toplum arafltırmalarından gelen kanıtlar yi yürütülmüfl prospektif toplum arafltırmaları veya toplum kayıtlarından gelen kanıtlar yi yürütülmüfl toplum arafltırmalarının meta analizlerden gelen kanıtlar yi yürütülmüfl olgu-kontrol arafltırmalardan gelen kanıtlar C Zayıf kontrollü veya hiç kontrolü olmayan arafltırmalardan gelen kanıtlar Bir veya daha fazla majör veya üç veya daha fazla minör metodolojik hatası olan geçersiz sonuçları olabilen arafltırmalardan gelen kanıtlar Taraflılık potansiyeli yüksek olan gözlemsel arafltırmalardan gelen kanıtlar Olgu serileri veya olgu raporlarından gelen kanıtlar Öneriyi destekleyen kanıtın a ırlı ı çeliflkili olan kanıtlar E Uzman kifliler veya klinik deneyimler

20