Kanser Tedavilerinin Over Fonksiyonlar na Etkisi ve Fertilite Koruyucu Yaklafl mlar

Transkript

1 REVIEW Kanser Tedavilerinin Over Fonksiyonlar na Etkisi ve Fertilite Koruyucu Yaklafl mlar Jale MET ND R 1, Ceyhun BOZKURT 2 1 Gynecology Clinic, Ankara Oncology Hospital, Ankara, Turkey 2 Department of Pediatric Oncology, Dr. Sami Ulus Child Health and Diseases Center, Ankara, Turkey Received 23 December 2004; received in revised form 19 January 2005; accepted 21 January 2005 Abstract Impact of Cancer Therapy on the Ovarian Function and Fertility Preserving Management Cancer therapy includes surgery, chemotherapy and irradiation. Depending on the diagnosis, the location of the neoplasm and the age of the patient, these treatment modalities may be given alone or in combination. Surgery for several cancers has become less aggressive in order to preserve quality of life. Cancer treatment has improved the rate of survival associated with several neoplasms and cancer survivors are interested in preserving fertility potential. Therefore conservative surgical management is discussed for gynecologic cancers. All forms of cancer therapy can affect the hypothalamic-pituatary-gonadal axis. High dose chemotherapy and radiotherapy have increased the long-term survival of young patients with cancer; nevertheless, the toxic effects on ovarian function causing amenorrhoea, premature menopause and infertility, are still severe. Sex hormone production in the female is dependent on the presence of germ cells. The sensitivity of both the hypothalamic-pituatary axis and the gonads is highly age dependent. According to current knowledge the hypothalamic-pituatary axis is not affected by conventional doses of chemotherapy. Radiotherapy has by far the most damaging effect on the reproductive axis, having serious adverse effects on both the hypothalamic-pituatary area as well as on the gonads themselves. The harmful effect of irradiation depends on the total dose of irradiation, the radiation fields, as well as the number and size of fractions given. Despite the effects of cancer treatments on fertility, new developments in artificial reproductive technologies may also allow many women to have children in the future. Keywords: gynecologic neoplasm, chemotherapy, radiotherapy, fertility, ovarian function Özet Kanser tedavi modaliteleri cerrahi tedavi, kemoterapi ve radyoterapiyi içermektedir. Hastal k teflhis edildi inde hastan n yafl na, neoplazm n yerine ve türüne göre bu tedavi modaliteleri tek bafl na veya beraber uygulanabilir. Pek çok kanserin cerrahi tedavisinde yaflam kalitesini koruyucu, daha az agresif tedaviler tercih edilmektedir. Genç yafltaki kanser hastalar tedavilerinde yaflam süreleri kadar fertilitelerinin korunmas yla da ilgilenir. Bu nedenle özellikle genital kanserlerde fertilite koruyucu cerrahi tedaviler tart fl lmaya bafllanm flt r. Kanser tedavilerinin tüm formlar hipotalamik-hipofizer-gonadal aks etkileyebilir. Özellikle yüksek doz kemoterapi ve radyoterapi kanserli genç hastalar n sa kal m n uzat r, ancak over fonksiyonunu etkileyerek amenore, prematür menopoz ve infertiliteye yol açabilir. Kad nda seks hormon yap m germ hücrelerinin varl - na ba l d r. Hipotalamik-hipofiz gonad duyarl l yafla ba l d r. Kemoterapötik ajan n tipine ve total dozuna ba l olarak gonadal hasar de iflir. Son bilgilere göre konvansiyonel doz kemoterapi hipotalamik-hipofizer aks etkilemez. Gonadlar üzerine oldu u kadar hipotalamik-hipofizer bölgeye olan radyoterapi de fertiliteye ciddi olarak zarar verir. Radyasyonun zararl etkisi total dozuna, radyasyon alan na, verilen fraksiyonun büyüklü üne ve say s na ba l d r. Kanser tedavilerinin fertilite üzerine etkileri bilinmesine ra men yard mc üreme teknolojilerindeki yeni geliflmeler gelecekte pek çok kanserli kad n n çocuk sahibi olmas n sa layacakt r. Anahtar sözcükler: jinekolojik neoplazi, kemoterapi, radyoterapi, fertilite, ovaryen fonksiyon Corresponding Author: Dr. Jale Metindir Mithatpafla CaddesiNo:48/ K z lay, Ankara, Türkiye Phone : Fax : jmetindir@ttnet.net.tr J TURKISH GERMAN GYNECOL ASSOC, Vol. 6, Suppl. 1, 2005:

2 Metindir et al. J TURKISH GERMAN GYNECOL ASSOC, Vol. 6, Suppl. 1, 2005 Girifl Çocuk ve genç eriflkin kanserleri gelecekteki fertilite fonksiyonlar bak m ndan çok önemlidir. Bu hastalar n tedavisinde uzun süreli sa kal m beklenir. Son 30 y ld r çocukluk kanserlerinin prognozu dramatik olarak düzeldi ve tüm hastalar n %70 inden fazlas nda kür ve uzun süreli sa kal m sa land (1). Hastan n kaliteli yaflam n sürdürmesi aç s ndan kanserli hastan n cerrahi girifliminin geniflli ine karar vermek çok önemlidir. Özellikle son y llarda organ fonksiyonu ve fertiliteyi korumak önem kazanm flt r. Kanser hastalar tedavide yaflam sürelerinin düzelmesi kadar fertilitelerinin korunmas yla da ilgilenmektedir. Bugün serviks kanserinde uygulanan radikal trakelektomi, erken endometriyum kanserinde hormonal tedavi, erken evre epitelyal over kanserlerinde konservatif cerrahi giriflimler ve yard mc üreme teknolojileri ile kanser tedavisinden sonra over fonksiyonlar korunmaktad r. Overin germinatif epiteli özellikle antiproliferatif tedavinin hedef organ d r. Kad nlar do umda s n rl say da germ hücresine sahiptir. Pubertede overde follikül vard r. Yaflla beraber azalarak menopozda 400 e ulafl r. Kemoterapi ve radyoterapi germ hücrelerini ve primordiyal folliküllerin azalmas n h zland r r ve erken menopoza neden olur. Kemoterapi ve radyoterapinin en yayg n toksik etkisi prematür menopozdur (2). Over hasar ve over yetmezli i kemoterapinin en önemli ve yayg n uzun süreli etkisidir. Kemoterapiden sonra amenore geliflimi %40-60 aras ndad r (2). Antitümöral tedaviden sonra normal menstrüel siklusa dönen hastalar da azalan folliküler rezerv nedeniyle erken menopaza girer. Kemoterapinin bu yan etkisi hastalar için ciddi bir sorundur. Çünkü hastalar gençtir ve normal fertil bir yaflam ister. Kemoterapi over folliküllerini azaltmakla kalmaz ayn zamanda geliflim ve matürasyonlar na da zarar verir. Himelstein-Braw ve arkadafllar (3) lösemi nedeniyle kemoterapi alan hastalar n otopsi çal flmalar nda primer folliküllerden çok sekonder folliküllerde belirgin olarak azalma saptam fllard r. Folliküller siklusun proliferatif faz nda daha duyarl d r. Düflük doz radyoterapi ço u follikülün korunmas na ve oluflan hasar n geri dönmesine olanak sa lar. Cerrahi Kanser tedavisinde istenen sonuç hastan n hastal ktan kurtulmas n sa lamakt r. Ancak kanser tedavilerinin uzun süreli etkileri majör psikolojik sorunlara yol açar. Zira fertilite ve seksüel fonksiyon bozukluklar, kozmetik olarak görüntünün kabul edilmezli i, organ fonksiyonlar nda ortaya ç kan kay plar nedeniyle yaflam kalitesini kal c olarak bozar. Son y llarda baz kanserlerde radikal cerrahi yaklafl mlardan kombine kanser tedavileri ile daha minimize cerrahi yaklafl mlara geçilmifltir. Bu bölümde jinekolojik kanserlerde fertilite koruyucu konservatif cerrahi yaklafl mlardan bahsedilecektir. a. Serviks Kanseri Serviks kanserinin %10-15 i çocuk do urma yafl nda saptanmaktad r (4). Bat da kad nlar genellikle çocuk do urmay 30 lu yafllara b rak r. Bu nedenle genellikle kanser tespit edildi inde hastalar henüz çocuk sahibi de ildir. Bu durum pek çok kad nda uterus kayb n n ciddi bir problem olarak karfl m - za ç kmas na sebep olur. Kad nlar n suni döllenme, embriyonun dondurularak saklanmas, tafl y c anne gibi seçenekleri bulunabilmesine karfl n bu tekniklerin uygulanmas nda teknik ve etik problemlerle karfl lafl labilmektedir (5). Erken evre serviks kanserinde radikal trakelektomi uterus gövdesini koruyarak fertilite fonksiyonun devaml l n sa layan yeni bir tedavi seçene i olmufltur. Bu operasyon ilk olarak Dargent taraf ndan tariflenmifltir (6). fllem laparoskopik pelvik lenfadenektomi ile bafllar. Nodlar frozena gönderilir. E er negatif ise trakelektomi yap l r. Endoservikal s n r n analizi için spesmen de frozena yollan r. Befl ile 8 mm lik s n r yeterlidir. E er bu s n r sa lanamam flsa daha fazla endoserviks ç kar l r veya komplet radikal vaginal histerektomiye gidilir. Total 130 vakal k de iflik serilerde (6-9) lezyonlar n ço u skuamöz, evre IB1 veya daha az, vasküler alan invazyonu olmayan ve 2 cm nin alt ndaki tümörlerdir. Sadece Dargent, evre IIB vakalara bu ifllemi yapm flt r. Onun hastalar nda da ekstrauterin yay l m riski çok yüksektir (6). Dargent in grubu d fl ndaki serilerde operasyon süresi standart radikal histerektomiden daha uzun, fakat kan kayb, transfüzyon h z ve hastanede kal fl süresi daha k sad r. Komplikasyon laparoskopik lenfadenektomide vasküler, trakelektomide iatrojenik sistotomi fleklindedir. Bu hastalarda rekürrens h z %3.1 (4/130) bulunmufltur. Bu oran radikal histerektomi sonras bildirilenden fazla de ildir (6-9). Trakelektomi için seçilen hastalar n ço u erken kanserler olmas na ra men %2-5 pozitif noda rastlanmaktad r. Dargent trakelektomi ile kombine olarak, intraservikal Patent blue enjeksiyonu ile sentinel nodun laparoskopik ayr m sayesinde gelecekte pelvik lenfadenektominin s n rlanaca yaklafl mlar öne sürmüfltür (10). Radikal trakelektomi yap lan 36 kad nda 49 gebelik ve 26 canl do um bildirilmifltir. Bu kad nlar n ço u do al yolla gebe kalm flt r (6,8). Bu vakalar aras nda erken do um eylemlerinin s kl, yetersiz mukus pla nedeniyle oluflan subklinik koryoamnionite ba lanm fl, Dargent gebeli in 14. haftas nda hastalara Saling giriflimi uygulamaya bafllam flt r. Bu giriflimde genel anestezi alt nda vaginal mukoza ile external os kapat lm fl, böylece asendan enfeksiyon önlenmifltir. Sezaryan s ras nda dijital perforasyon ile serviks restore edilmifltir. Bu giriflimden sonra erken do um eylemi görülmemifltir. Serviks kanserinde erken tan yöntemlerinin geliflmesi ile hastalar çok erken dönemde teflhis edilebildi i için (9) radikal trakelektomi gelecekte fertilitesini korumak isteyen hastalar için önemli bir tedavi seçene i olacakt r. 24

3 J TURKISH GERMAN GYNECOL ASSOC, Vol. 6, Suppl. 1, 2005 b. Endometriyum Kanseri Endometriyum kanseri tipik olarak postmenopozal kad nlarda görülen bir kanserdir. Standart tedavi total abdominal histerektomi, bilateral salpingo-ooferektomi ve gerekti inde lenf nod diseksiyonudur. Endometriyal kanserlerin %3-5 i 45 yafl n alt ndaki kad nlarda görülmektedir (11,12). Çok nadir olarak 25 yafl n alt nda görülür (13,14). Genç hastalarda endometriyum kanseri genellikle hastalar n infertilite problemlerinin araflt r lmas s ras nda ortaya ç kar. Bu hastalar kronik anovülasyonlu, düzensiz âdetleri olan, obez, polikistik overli hastalard r (12,14). Literatürde iyi differensiye adenokarsinomlu, fertilitesinin korunmas n isteyen seçilmifl genç hastalara progestin tedavisi kullan labilece ine dair görüfller vard r (15). Literatürdeki genç endometriyal kanserli hastalar n büyük ço unlu u iyi differansiye, myometriyal invazyonu olmayan veya minimal olan prognozu çok iyi adenokarsinomlu hastalard r. Gynecologic Oncology Grubu nun verilerine göre erken kanserlerdeki kür oran %95 ten fazlad r (16). Bu de er, cerrahi sonras evrelenen hastalar için verilmifltir. Fertilite koruyucu yaklafl mda adenokarsinomatöz olay n gerilemesi için yüksek doz progesteron kullan l r. Megesterol asetat (Megace) mg/gün ABD de en s k kullan lan ilaçt r. Tedavi süresi, dozu ve en iyi progestasyonal ajan konusunda bir konsensus yoktur (17,18). Baz yazarlar progesteron verilmesini takiben tamoksifen kullan m n n progesteron reseptörleri üzerine down-regülasyon yaparak progesteron reseptörlerini art raca üzerinde durmufllard r (19). En iyi komplet gerileme 3-6 ay içinde görülür. Her 3-6 ayda bir dilatasyon-küretaj ile tedaviye cevap monitörize edilmelidir. Monitörizasyona sonografi ilave edilebilir. Randall n (17) serisinde 33 iyi differansiye 40 yafl n alt ndaki adenokarsinomlu hastadan 13 ü progesteron ile tedavi edilmifl, 9 (%75) hastada tedavinin ortalama 9 ay nda komplet gerileme olmufltur. Daha genifl serilerde progesterona cevap %60-75 olarak bulunmufltur (17,20). Progesteronla tedavi olan hastalar aras nda 20 gebelik oluflmufl hastalar n ço unun hastal ks z olarak yaflad bildirilmifltir (18-23). Bu hastalardan baz lar infertilite problemleri nedeniyle ovülasyon indüksiyonu ve IVF yöntemi ile gebe kalm flt r (20-24). Yüksek doz gonadotropinlerin kullan m - n n riski bilinmemektedir. Ovülasyon indüksiyonunda kullan lan ilaçlar n kanser riskini art rd na yönelik kan t yoktur. Gebeli in endometriyal kansere karfl koruyuculu unun bilinmesine karfl n 1927 den beri 24 gebelikle beraber endometriyal kanser bildirilmifltir (24). Bu vakalar spontan veya iste e ba l küretaj s ras nda saptanm flt r. Progesteronla konservatif tedavi yaklafl mlar risksiz de ildir. Kim ve arkadafllar n n çal flmas nda (20) progestinle tedavi edilen üç hastada daha sonra rekürrens ve metastatik hastal k geliflmifltir. Seriler düflük say da hasta grubunu içerdi i ve takipler k sa oldu u için do ru rekürrens h z hesab zordur. Çal flmalar grade 2 ve 3 endometriyal adenokarsinomlarda progesteronlar n daha az etkili olabilece ini göstermifltir (25). Genç hasta grubunda görülen endometriyal kanserlerde over metastaz veya eflzamanl over kanseri yüksek oranda (%16-29) görülmektedir (11,17,26). Polikistik over hikâyesi olan hastalarda over kanseri riskinin 2,5 kat artt n gösteren bir çal flma mevcuttur (27). Bu nedenle progesteron ile konservatif tedavi edilen hastalar n over kanseri yönünden sonografi, kompüterize tomografi veya MR ile takibi gereklidir. Histerektomiye al nan hastalar n operasyon s ras nda adneksleri normal de görünse ç kar lmas önerilmektedir (28). Progesteron ile tedavi s ras nda hastal k progresyon h z n n saptanmas zor olmakla beraber Kim ve arkadafllar bu oran %5 olarak vermifllerdir (20). Ancak konservatif tedavinin güvenilirli inin daha kesin bildirilmesi için daha fazla veriye ve uzun süreli takiplere ihtiyaç vard r. Ailenin tamamlanmas ndan sonra histerektomi yap lmas tart flmal d r. Ancak progesteronlar kestikten sonra neoplazi ve rekürren hiperplazi riski vard r (13,17,20,23). Risk çok yüksek de ildir ve progesteronla geri çevrilebilir (17). Muechler in raporlad bir vakada ovülasyon indüksiyonunu takiben gebe kalan ve do umdan 8 ay sonra histerektomi yap lan bir kad nda persisten adenomatöz hiperplazi saptanm flt r (23). Çocuk sahibi olmaya haz r olmayan ve konservatif tedavi uygulanan hastalarda rekürren kanserin önlenmesi için belirlenmifl bir yaklafl m yoktur. Baz yazarlar siklik progesteron veya devaml kontraseptif ajanlar önermektedirler (20). c. Over Kanseri Teflhis edildi i zaman 40 yafl alt nda over kanseri hastalar %3-17 oran ndad r. Tüm evre 1 epitelyal over kanserlerinin %7-8 i 35 yafl n alt ndad r (29-31). Evre IA-B grade 1 ve 2 kanser hastalar fertilitelerinin korunmas n isterlerse uygun cerrahi evreleme yap larak ki bu vakalarda %30 ileri hastal k bulunur over koruyucu cerrahi yap labilir (29-31). Her iki over tutulu ise ve hasta uterusunun korunmas n isterse b rak labilir. Konservatif cerrahinin riski karfl overde mikroinvazif karsinom olmas d r. Bu risk %5-7 dir. leri evre hastal kta konservatif cerrahi tart flmal d r (30). Agresif tedaviye ra men hastalar n prognozu kötüdür. Ayr - ca tek over b rak lsa bile verilen kemoterapilerle prematür over yetmezli i geliflece i için hastalar n gebelik flanslar düflüktür. Bu hastalara ovülasyon indüksiyonu ilaçlar n n kullan m da tart flmal d r. Zira infertilite ilaçlar ve over kanseri iliflkisini gösteren çal flmalar vard r. Oosit ve embriyo transferi denenebilir. Ancak etik ve teknik sorunlar fazlad r. Son dönemlerde borderline, germ hücreli ve epitelyal over kanserlerinde laparoskopik cerrahi yaklafl m gündeme gelmifltir. Bu hastalarda yap fl kl k azalaca ndan fertilite h z yükselebilir. 25

4 Metindir et al. J TURKISH GERMAN GYNECOL ASSOC, Vol. 6, Suppl. 1, 2005 d. Borderline Tümörler Borderline tümörler genellikle genç hastalarda görülür, rekürrens veya persistans h zlar %4.6 d r. Tek tarafl salpingoooferektomi yeterli tedavidir. Cerrahi evreleme çok iyi yap lmal d r. Nadiren kemoterapi gerekebilir (32). Komplet ooferektomi yerine ovariyen kistektomi ile ilgili sonuçlar rekürrens h z yönünden benzerdir (%12-15) (33-35). Yard mc Üreme Teknolojileri Kemoterapi sonras over fonksiyonlar düzelen hastalar spontan gebe kalamazlarsa ovülasyon indüksiyonu veya IVF denenebilir. Follükül stimüle edici hormonu (FSH) yüksek hastalar için sonuçlar çok iyi de ildir. Bu nedenle kanser tedavisi öncesi oosit veya embriyolar n dondurularak saklanmas gündeme gelmifltir (36). Bir di er yöntem laparoskopik over kortikal dokusunun toplanmas d r. Bu sayede primordiyal over follikülleri elde edilir ve dondurularak saklan r. Bu yöntemin pek çok avantajlar vard r. Kanser tedavisinin gecikmeden yap lmas n sa lar, oosit ve embriyo saklanmas için gerekli ovariyen hiperstimülasyona gerek kalmaz ki bu meme kanserli hastalarda kontrendike olabilir. Ovariyen hiperstimülasyon yap lamayacak prepubertal k zlar için de avantaj sa lar (37). Yeni yaklafl mlar n uygulanmas yla ilgili riskler, endikasyonlar, etkileri ve güvenlikleri konusunda pek çok etik sorun çözümlenmelidir. Kemoterapi Son otuz y ld r çocukluk ça malignitelerinde önemli ölçüde sa kal m oranlar elde edilmifltir. Bu, daha uzun süre yaflayan ve ergenli e ulaflan hastalarda, verilen tedavilerin ileri dönem yan etkileri sorununu ortaya ç karm flt r (38,39). Hormonal bozukluklar uzun dönem yan etkilerden biridir. Bu bozukluklar tümörlerin lokalizasyonu ve bas lar na ba l geliflen tekli ya da çoklu hormonal yetmezli e ba l olabilece i gibi cerrahi, radyoterapi, kemoterapi gibi tedavi uygulamalar ndan sonra da geliflebilmektedir. Ayr ca beslenme bozukluklar, psikososyal disfonksiyonlar ve hastal n geliflim süreci kanser tedavisinin endokrin sistem üstüne olan olumsuz etkisini art rmaktad r (39). Endokrin sorunlardan biri gonadal disfonksiyonlard r (38). Uzun süre yaflayan kanser hastalar nda pubertal geliflim, y ll k olarak çekilen el-bilek grafileri ile iskelet yafl n belirleyerek takip edilebilece i gibi, erken seksüel geliflim (k zlarda 8 yafl ndan önce gö üs geliflimi, erkeklerde 9 yafl ndan önce testiküler büyüme olmas ) ya da seksüel geliflimde gecikme (k zlarda 13 yafl nda, erkeklerde 14 yafl ndan itibaren puberte belirtilerinin olmamas ) gibi patolojik bulgular belirlenerek uygun hormonal testlerle de takip edilebilir (39). Kemoterapinin over dokusu üzerine etkileri kullan lan ajana, dozuna ve hastan n yafl na ba l d r. Yüksek doz alkilleyici ajanlar (busulfan, klorambusil, sisplatin, siklofosfamid, klormethin, melfalan, nitrozüre, prokarbazin), antimetabolitler (Sitozin arabinozid), Vinblastin gonadal hasar riski en yüksek ajanlard r. Yap lan bir çal flmada siklofosfamid içeren kemoterapi kullan m s ras nda 20 yafl alt nda prematür ovariyen yetmezlik %13 saptan rken, yafllarda %50, 30 yafl üzerinde %100 bulunmufltur (40). Alkilleyici ajanlar n gonadal disfonksiyon yap c etkilerinin di- er kemoterapötiklerden farkl olmad n bildiren yay nlar da vard r. Matsumoto ve arkadafllar n n çal flmalar nda, 10 yafl ndan önce kemik ili i transplantasyonu (K T) yap lm fl hastalar n ço unda yükselmifl FSH ile birlikte menarfl n oldu u, 10 yafl ndan sonra K T yap lan hastalar n hiçbirisinde menarfl gözlenmedi i tespit edilmifltir. Yine bu çal flmada hastalar n K T haz rlay c rejimlerine siklofosfamid gibi alkilleyici ajanlar eklemenin gonadal disfonksiyonu art rmad belirtilmifltir (5). Germ hücreli tümörler ile ilgili bir çal flmada alkilleyici ajan ya da platinium içerikli ilaç kullan lan protokollerin her ikisinde de fertilite yönünde bir farkl l k gözlenmemifltir (41). Çocukluk ça kemoterapilerinin gonadotoksik etkisi ile ilgili bir çal flmada küçük antral foliküllerden sal nan inhibin-b düzeyindeki de iflikli in gonadal disfonksiyonun göstergesi oldu u ve Follikül Stimüle Edici Hormon (FSH) düzeyleri ile birlikte gonadal disfonksiyonu göstermede kullan labilece i bildirilmifltir (42). Kemoterapi ve radyoterapinin fertilite üzerine olumsuz etkileri sadece overlere ait yap sal veya hormonal bozukluklarla kalmaz, implantasyonun gerçekleflti i endometrial yap ve fonksiyonlarda da bozukluk yapar. Endokrin incelemeler adolesan k z çocuklar nda kemoterapi, radyoterapi kombine tedavisinden sonra primer ovariyen yetmezli in nadir oldu unu göstermifltir. Regüler menstrüel sikluslar olan k zlarda tedavi sonras geliflen anovülasyon veya yetersiz luteal faz malign hastal n yaratt stres, anksiyete ve emosyonal de iflikliklere ba l hipotalamik etkiye ba l olabilmektedir (43). Menarfltan önce tedavi olan k z çocuklar nda kemoterapi s - ras nda menstrüasyon genellikle bafllamaz, ancak hemen tümünde tedavinin kesilmesinden k sa bir süre sonra menarfl bafllar (44). Menarfltan sonra tedavi edilen k zlar n ço unda amenore geliflirken düflük doz tedavi rejimleri alanlarda irregüler sikluslar oluflur. Seksen alt k z üzerinde yap lan bir klinik çal flmada, 75 (%86) k z çocukta tedavi sonras normal menstrüel fonksiyon, 40 nda gebelik, bu gebeliklerin 31 inde normal do um, 3 ünde düflük, 4 ünde isteye ba l küretaj, 2 sinde sürmekte olan gebelik saptanm flt r. Ovariyen yetmezlikli 11 k zdan 8 ine ooforopeksi yap lm flt r (45). Malign olmayan inflamatuar hastal klarda alkilleyici ajan kullan m sonras gonadal fonksiyonlar n de erlendirildi i bir çal flmada siklofosfamid kullanan hastalar n yaklafl k %22 sinde amenore tarz nda ovariyen yetmezlik bulgusu ortaya ç km flt r (46). Papadakis ve arkadafllar çocukluk ça Hodgkin lenfoma tan s ile alkilleyici ajanlar içeren kemoterapi alan 29 k z hastada yapt klar çal flmada ortalama %17 hastada tedaviden hemen sonra Luteinizan Hor- 26

5 J TURKISH GERMAN GYNECOL ASSOC, Vol. 6, Suppl. 1, 2005 mon (LH)-FSH yüksekli i tarz nda ovarian disfonksiyon tespit etmifllerdir. Fakat ço u hastada daha sonra bu de erlerin normale döndü ü gözlenerek tedavi sonras hormon düzeylerinin bu hastalar n ileri dönemdeki fertiliteleri hakk nda bir fikir veremeyece i ve hastalar n takip edilmeleri gerekti i sonucuna ulaflm fllard r (47). Prepubertal ya da pubertal dönemde kanser tedavisi gören hastalar n önemli bir k sm nda gonadal fonksiyonlar n spontan düzeldi i gözlenmifltir. Bu yönde yap lan bir çal flmada tedaviden ortalama 4-7 y l sonra k z hastalar n %50 sinde gonadal fonksiyonlar n düzeldi i tespit edilmifltir. Gonadal fonksiyon bozuklu u devam eden hastalara hormon tedavisi önerilmifltir (48). Maneschi (49) ve arkadafllar neoadjuvant kemoterapi ile tedavi edilen lokal ileri servikal kanserli 10 fertil kad n araflt rd. Hastalara 21 gün aralarla yüksek doz sisplatin (40 mg/m günler) ve bleomycin (15 mg/m 2 1. ve 8. günler) verildi. Kemoterapinin ilk küründen sonra 5 kad nda hipergonadotropik amenore geliflti. Menstrüasyonlar devam eden 5 kad ndan 2 sinde ovülatuar siklus, üçünde folliküler faz paterni saptand. kinci kemoterapiden sonra bir hastada daha amenore olufltu. Endokrin incelemelerinde iki hastada hipergonadotropik amenore saptand. Hipergonadotropik dört hastada 7-9 hafta sonra hormon düzeyleri folliküler seviyeye döndü. Üçünde follüler faz hormon patterni operasyona kadar olufltu ve birinde ovülasyon meydana geldi. Meme kanseri saptanan hastalar n ço unda adjuvant kemoterapinin prematür ovariyen yetmezli e sebep oldu u bilinir. Kemoterapi ovariyen ablasyonla ayn etkidedir. Adjuvant kemoterapinin yarar, meme kanserli premenopozal hastalardaki erken menopoz riskine karfl dikkatle araflt r lmal d r (50). Kemoterapi s ras nda gonadotropin- releasing hormon kullan m n n primordiyal folliküllerin kayb n azaltarak kemoterapinin sitotoksik etkisini azaltt na dair çal flmalar varsa da prospektif randomize kontrollü çal flmalara ihtiyaç vard r. Germ hücreli tümörler ile ilgili Japon kad nlar nda yap lan bir çal flmada tedavi gören hastalar n hiçbirisinde do umun gerçekleflmemesinin önemli bir fertilite sorununun göstergesi oldu u bildirilmifltir (51). Eriflkin ovariyen germ tümörlü hastalarda tedavi sonras fertiliteyi de erlendiren bir baflka çal flmada fertilite oranlar genel toplum oranlar na yak n bulunmufl, bu hastalardaki düflük oran nda topluma oranla bir artma gözlenmezken, konjenital malformasyonlarda hafif bir art fl gözlenmifltir (52). Pubertal dönemde ortalama boy uzamas toplam eriflkin boyunun %16 s kadard r (53). Gonadal disfonksiyon gösteren hastalarda normal boy uzamas n n yakalanabilmesi için hormonal destek tedavisi önerilmifltir (54). Erken pubertede bafllanan gonadotropin releasing hormon (GnRH) analoglar özellikle gonadlarda kortizol sal n m n bask layarak hastan n ulaflaca nihai boy ölçümünü ideal seviyede tutmaya yard mc olur. Birlikte büyüme hormonu kullan m ideal eriflkin boya ulaflmay sa lar. Hipogonadizm olgular nda düflük doz bafllanan ve 1-2 y l içinde giderek art r lan östrojen pereparat na ek olarak siklüsün son 7 gününü kapsayacak progesteron preparatlar n n kullan m hastalara kemik yo unlu unun idame ettirilmesi, vajinal salg lar n oluflturulmas, libido, enerji ve yaflam kalitesi yönünde çok büyük avantajlar sa layacakt r (39). Radyoterapi Radyoterapi (RT) radyasyon alan na, dozuna ve hastan n yafl na göre over dokusu üzerine zararl etki yapar. Overlerin radyasyona maruz kalmas sonucu öncelikle oositler etkilenir. Primitif folliküllerde yer alan oosit, matür folliküllerdeki ovumdan daha radyosensitiftir. Genç hastalar fazla primordiyal follikül rezervine sahip oldu u için rezidüel over fonksiyonunun korunmas daha önemlidir. Ovariyen follikül proliferatif faz s ras nda daha radyosensitifken siklusun sonunda daha az duyarl d r. Radyoterapinin tipi, dozu ve uygulama flekli de önemlidir. Düflük doz tedavi sa lam follikül say s n art rarak oluflan hasar n biyolojik onar m n kolaylaflt r r (38). Di er önemli bir faktör hücre membran direncidir. Oosit membran radyasyona daha az duyarl membranlar aras ndad r (38). Radyasyon alan n n over fonksiyonlar üzerine etkisini gösteren bir çal flmada, abdominal radyoterapi alan her iki overi içine alan hastalar n %68 inde (17/25), overleri tedavi alan n n s - n r nda olan hastalar n %14 ünde (5/35) over yetmezli i saptan rken, overlerin bir veya ikisi tedavi alan n n d fl nda olan hastalar n hiçbirinde (0/122) over yetmezli i geliflmemifltir (55). Abdominopelvik fl nlamada artan dozlarla beraber prematür over yetmezli i riski de artmaktad r. Yap lan bir çal flmada 20 Gy alt nda ovariyen yetmezlik relatif riski 1.02, 20-35Gy aras nda 1.37, 30 Gy üzerinde 3.27 bulunmufltur (56). Genellikle Gy dozunda pelvik bölgeye uygulanan fl nlar uterusun kas dokusunu ve elastikiyetini etkilemekte ayr ca bazal ve spiral arter yap lar nda bozukluklara yol açarak düflükler, erken do umlar gibi sorunlara neden olmaktad r (57). Kranial radyoterapi alan hastalarda erken pubertal geliflim ya da pubertede gecikme tarz ndaki bulgular n ikisi de gözlenebilmektedir (39,48). Düflük-orta seviyede radyoterapi (ör cGY dozunda akut lenfoblastik lösemide santral sinir sistemi profilaksi dozu) erken pubertal geliflime yol açarken yüksek doz radyoterapi (ör cgy üstü santral sinir sistemi tümörlerinin tedavi dozu) gonadotropin sal n m bozuklu una sebep olmaktad r. Bu tablo, k zlarda primer amenore, puberteye girifl bozukluklar, pubertenin yavafllamas ve durmas, menstrüasyonda düzensizlikler ya da sekonder amenore tarz nda ortaya ç kmaktad r (58). Radyasyona ba l olarak over fonksiyonlar nda meydana gelen de ifliklik yafla ba ml d r ve e er over ablasyonu planlan yorsa uygulanacak radyasyon dozu yafla göre belirlenmelidir. Yafll hastalar radyoterapiye overiyen yetmezlik aç s n- 27

6 Metindir et al. J TURKISH GERMAN GYNECOL ASSOC, Vol. 6, Suppl. 1, 2005 dan daha duyarl d r. 4 Gy fl nlama folliküllerin yar s n n kayb na sebep olmaktad r. Tek doz tedavinin fraksiyone dozlardan daha toksik oldu u tespit edilmifltir. Yaflla beraber ovariyen yetmezlik oluflumu için gerekli doz azalmaktad r. 40 yafl üzeri kad nlarda 6 Gy ile yetmezlik olurken, 40 yafl alt ndaki kad nlarda 20 Gy a ç kmaktad r (59). Radyasyondan koruma için e er mümkünse overlerin direkt fl nlanmas engellenmeli, korumaya al nmal veya cerrahi olarak yeri de ifltirilmelidir. Hodgkin hastal nedeniyle yap lan RT de orta hatta ooforepeksi ve orta hatt n kurflun bloklar ile korunmas ve servikal karsinomada lateral ooforepeksi gibi yöntemler ile overlerin radyasyon maruziyeti engellenebilmektedir. Radyasyon öncesi oosit ve ovariyen dokunun dondurulmas göz önünde bulundurulmal d r. Sonuç Kanser tedavisi alacak hastalar n fertilite performanslar n korumak için neler yap labilir: Cerrahi, kemoterapi veya radyoterapi öncesi Embriyo, oosit ve over dokusunun toplanmas ve dondurularak saklanmas Radyoterapi öncesi Overlerin cerrahi transpozisyonu Kemo-radyoterapi s ras nda Ovariyen bask lama Cerrahi s ras nda Jinekolojik kanser hastalar nda konservatif tedavi seçenekleri Overlerin cerrahi transpozisyonu Kaynaklar 1. Anonymous: Cancer in Children-Clinical Managment. Oxford, Oxford University Press Müller J.Impact of cancer therapy on the reproductive axis. Horm Res. 2003;59(suppl 1): Himelstein-Braw R, Peters H, Faber M. Morphological study of the ovaries of leukaemic children. Br J Cancer. 1978;38: Van der Vange, Weverling G, Ketting B. The prognosis of cervical cancer associated with pregnancy: a matched cohort study. Obstet Gynecol. 1995; 85: Duska L, Toth T, Goodman A. Fertility options for patients stages IA2 and IB cervical cancer: presentation of two cases and discussion of technical and ethical issues. Obstet Gynecol. 1998;92: Dargent D, Martin X, Sacchetoni A. Laparoscopic vaginal radical tracelectomy: a treatment to preserve the fertility of cervical carcinoma patients. Cancer. 2000;88: Plante M, Roy M. Pregnancies following radical trahcelectomy for the treatment of early-stage cervical cancer. In:7th Biennial Meeting of the international Gynecologic Cancer Society. Edited by Pecorelli S, Atlante A, Benedetti Panici P, et al. Bologna: Monduzzi Editore, 1999; Covens A, Shaw P, Murphy J, De Petrillo D, Lickrish G, Stephane L, Rosen B. Is radical trachelectomy a safe alternative to radical hysterectomy for patients with stage IA-B carcinoma of the cervix? Cancer. 1999;86: Shepherd J, Crawford R, Oram D. Radical trachelectomy; a way to preserve fertility in treatment of early cervical cancer. Br J Obstet Gynaecol. 1998;105: Dargent D, Martin X, Roy M, Mathevet P. Identification of sentinel node with laparoscopy in cervical cancer. Gynecol Oncol. 2000;76: Crissman J, Azoury R, Barnes A. Endometrial carcinoma in women 40 years of age or younger. Obstet Gynecol. 1981;57: Gallup D, Stock R. Adenocarcinoma of the endometrium in women 40 years of age or younger.obstet Gynecol. 1984;64: Lee K, Scully R. Complex endometrial hyperplasia and carcinoma in adolescents and young women years of age: a report of 10 cases. Int J Gynecologic Pathol. 1989;8: Farhi D, Nosanchuck J, Silverberg S. Endometrial adenocarcinoma in women under 25 years of age. Obstet Gynecol. 1986;68: Bokhman JV, Chepick OF, Volkova AT,Vishneusky AS. Adjuvant hormone therapy of primary endometrial carcinoma with owyprogesterone caproate. Gynecol Oncol. 1981;11: Morrow CP, Bundy BN, Kurman RJ. Relationship between surgical-pathological risk factors and outcome in clinical stage I and II carcinoma of the endometrium: A gynecologic oncology group study. Gynecol Oncol. 1991; 40: Randall T, Kurman R. Progestin treatment of atypical hyperplasia and welldifferentiated carcinoma of the endometrium in women under age 40. Obstet Gynecol. 1997;90: Sardi J, Anchezar HJ, Paniceres G, et al. Primary hormonal treatment for early endometrial carcinoma. Eur J Gynaecol Oncol. 1998;19: Lai CH, Hsueh S, Chao AS. Successfully pregnancy after tamoxifen and megestrol acetate therapy for endometrial carcinoma. Br J Obstet Gynecol. 1994;101: Kim YB, Holschneider CH, Ghosh K, Nieberg ZK, Montz FJ. Progestin alone as primary tratment of endometrial carcinoma in premenopausal women. Cancer. 1997;79: Kimming R, Strowitzki T, Moller-Höcker J, Kürzl R, Korell M, Hepp H. Conservative treatment of endometrial cancer permitting subsequent triplet pregnancy. Gynecol Oncol. 1995;58: Paulson R, Sauer M, Lobo R. Pregnancy after in vitro fertilization in a patient with stage I endometrial carcinoma trated with progestins. Fertil Steril. 1990;54: Muecler E, Bonfiglio T, Choate J. Pregnancy induced with menotropins in a women with polycistic ovaries, endometrial hyperplasia and adenocarcinoma. Fertil Steril. 1986;46: Ayhan A, Günalp S, Karaer C, Gököz A. Endometrial adenocarcinoma in pregnancy. Gynecol Oncol. 1999;75: Vergote A, Kjorstad K, Abeler V, Kolstad P. A randomized trial of adjuvant progestagen in early endometrial cancer. Cancer. 1989;64: Gitsch G, Hanzal E, Jensen D, NF. Endometrial cancer in premenopausal women 45 years and younger. Obstet Gynecol. 1995;85: Schildkraut JM, Schiwingl PJ, Bastos E, Evanoff A, Hughes C. Epithelial ovarian cancer risk among women with polycystic ovary syndrome. Obstet Gynecol. 1996;88: Hoffman MS, Cavanagh D, Walter TS, Fredrick I, Ruffolo EH. Adenocarcinoma of the endometrium and endometrial carcinoma of the ovary associated with pregnancy. Gynecol Oncol. 1989;32: Duska L, Chang Y, Flynn C, Chen AH, Goodman A, Fuller AF, Nikru N. Epithelial ovarian carcinoma in the reproductive age group. Cancer. 1999; 85: McHale M, DiSaia P. Fertility-sparing treatment of patients with ovarian cancer. Comp Ther. 1999;25: Brown CL, Darmendra B, Barakat RR. Preserving fertility in patients with epithelial ovarina cancer: The role of conservative surgery in treatment of early stage disease. Gynecol Oncol. 2000;76: Trope C, Kaern J. Management of borderline tumors of the ovary: state of art. Semin Oncol. 1998;25: Tazelaar H, Ballon S. Conservative treatment of borderline ovarian tumors. Obstet Gynecol. 1985;66: Lim-Tan S, Cjigas H, Scully R. Ovarian cystectomy for serous borderline tumors: a follow-up of 35 cases. Obstet Gynecol. 1988;72: Gotlieb W, Flikker S, Davidson B. Borderline tumors of the ovary: fertility treatment, conservative management, and pregnancy outcome. Cancer. 1998;82: Anderson R, Kinniburg D, Baird D.Preliminary experience of the use of a gonadotrophin-releasing hormone antagonist in ovulation induction/in-vitro fertilization prior to cancer treatment. Hum Reprod. 1999;14: Radford J, Chalet S, Lieberman B. Fertility after treatment for cancer. Br Med J. 1999;319: Presti A. Lo, Ruvolo G, Gancinato R. A, Cittadini E. Ovarian function following radiation and chemotherapy for cancer. European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology. 2004;113(supp1):

7 J TURKISH GERMAN GYNECOL ASSOC, Vol. 6, Suppl. 1, Moshang T, Weinzimer SA. Endocrine Issues in Survivors of Childhood Cancer. In: Pescovitz Ora H, Eugster Erica A. Pediatric Endocrinology. Mechanisms, Manifestations and Management, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia Brumenfeld Z, Haim N. Prevention of gonadal damage during cytotoxic therapy. Ann Med. 1997;29: Tangir J, Zelterman D, Ma Wenging, Schwartz PE.Reproductive Function After Conservative Surgery and Chemotherapy for Maligant Germ Cell Tumors of the Ovary. Obstet and Gynecol. 2003;101(2): Crofton PM,Thomson AB, Evans AEM, Groome NP, Bath LE, Kelnar CJH,Wallace WHB.Is inhibin B a potential marker of gonadotoxicity in prepubertalchildre treated for cancer. Clin Endocrinol. 2003;58: Distler W, Kuhreke H, Jurgens H, Graf M. Puberty and ovarian function following cytostatic therapy in childhood. Geburtshilfe Frauenheilkd. 1986; 46: Clayton PE, Shalet SM, Price DA, Jones PH. Ovarian function following chemotherapy for childhood brain tumours. Med Pediatr Oncol. 1989;17: Schilsky RL, Lewis BJ, Young RC. Gonadal dysfunction in patients receiving chemotherapy for cancer. Ann Intern Med. 1980;92: Huong DLT, Amoura Z, Duhaut P, Sba A, Costedoat N, Wechsler B, P ette J-C.Risk of Ovarian Failure and Fertility After Intravenous Cyclophosphamide. A Study in 84 Patients. J Rheumatol. 2002;29(12): Papadakis V,Vlachopapadopoulou E, Van SK, Ganshaw L, Kalmanti M, Tan C, Sklar C. Gonadal Function in Young Patients Successfully Treated for Hodgkin Disease. Med Pediatr Oncol. 1999;32: Sarafoglou K, Boulad F, Gillio A, Sklar C. Gonadal function after bone marrow transplantation for acute leukemia during childhood. J Pediatr. 1997;130(2): Maneschi F, Benedetti PP, Scambia G, Salerno MG, D Agostino G, Mancuso S. Menstrual and hormone patterns in women treated with high-dose cisplatin and bleomycin. Gynecol Oncol. 1994;38: Collocchio F, Pandya K. Amenorrea following chemotherapy for breast cancer:effect on disease free survival. Oncology (Huntingt). 1994;8: Sagae S, Sasaki H, Nishioka Y, Terasawa K, Kudo R.Reproductive function after treatment of malignant germ cell ovarians tumors. Molecul Cell Endocrinol. 2003;202: Zanetta G, Bonazzi C, Cantü Maria G, Bini S, Locatelli A, Bratina G, Mangioni Co. Survival and reproductive function After Treatment of Malignant germ Cell Ovarian Tumors. J Clin Oncol. 2001;19(4): Thibaud E, Rodriguez-Macias K, Trivin C, Esperou H, Michon J, Brauner R. Ovarian function after bone marrow transplantation during childhood. Bone Marrow Transplantation. 1998;21: Teinturier C,Hartmann O, Valteau-Couanet D, Benhamou E, Bougneres P.F.,Ovarian function after autologous bone marrow transplantation in childhood: high-dose busulfan is major cause ovarian failure. Bone Marrow Transplantation. 1998;22: Stilman RJ, Schinfeld JS, Schiff I, Gelber RD, Greenberg J, Larson M. Ovarian failure in long term survivors of clildhood malignandy. Am J Obstet Gynecol. 1981;1219: Chiarelli AM, Marrett LD, Darlington G. Early menopause and infertility in females after treatment for childhood cancer diagnosed in in Ontario. Can Am J Epidemiol. 1999;150: Critchley Hillary OD. Factors of Importance for Implantation and Problems After Treatment for Childhood Cancer. Med Pediatr Oncol. 1999;33: Diamond FB, Bercu BB. Endocrine sequale of cancer therapy childhood. Endocrinol Invest. 2001;24: Lushbaugh CC, Casaret GW. The effect of gonadal irridation in clinical radiation therapy: a review. Cancer 1976;37: