ÜROLOJİDE SAKRAL NÖROMODÜLASYON Dr. Kubilay İnci 1, Dr. Levent Mert Günay 2

Transkript

1 ÜROLOJİDE SAKRAL NÖROMODÜLASYON Dr. Kubilay İnci 1, Dr. Levent Mert Günay 2 1 Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı, Ankara 2 Özel Sistem Cerrahi Tıp Merkezi, Mersin Sakral nöromodülasyon (SNM) ilk olarak 1981 yılında gündeme gelmiş ve giderek yaygınlaşarak konservatif tedaviye yanıtsız sıkışma inkontinansı (urge inkontinans), sıkışma sıklık (urge-frekans) ve obstrüksiyona bağlı olmayan üriner retansiyon gibi alt üriner sistem semptomları (AÜSS) olan hastalarda bir tedavi şekli olarak kabul edilmiştir. Ancak endikasyonlar bunlarla sınırlı kalmayıp genişlemeye devam etmektedir. İşlem basit, güvenli ve kalıcı implant yerleştirilmeden önce hastanın tedaviye uygun olup olmadığını belirlemeye imkân verdiği için geri dönüşümlüdür. Bu yöntemle konservatif tedavi yöntemleri ile cerrahi tedaviler arasındaki boşluk kapatılmıştır. Etki mekanizması net olarak anlaşılmadığı gibi bazı hastaların neden bu tedaviye cevap vermediği de bilinmemektedir. Günümüzde tedavinin etkinliğini belirleyecek klinik parametreler olmadığı için tüm hastalar endikasyondan bağımsız olarak kalıcı implantasyon öncesi test stimülasyonu yapılmalıdır. Sakral nöromodulasyonda en son yenilik dişli (tined) elektrotlardır. Bu quadripolar elektrotlar tamamen perkütan yolla yerleştirilebilir ve periferik sinir değerlendirmesine göre daha uzun ve daha güvenilir bir deneme süresine olanak verir. Başarı ölçütlerine bağlı olarak başarı oranları %50-70 arasında değişmektedir. Sonuç olarak, SNM konservatif tedavi seçeneklerine yanıtsız alt üriner sistem hastalıklarının tedavisinde önemli bir yere sahiptir. Giriş Nörostimülasyon; santral ya da periferal sisteme elektriksel uyarı verilmesi, nöromodülasyon ise elektriksel uyarımın hedef organda etkisi olarak tanımlanmaktadır. Alt üriner sistem disfonksiyonu tedavisinde sakral nöromodülasyon (SNM) yeni bir yöntem olarak bilinse de ilk olarak 1890 da, Robert Ultzmann, mesane, vajen, üretra ve rektuma kateter yerleştirerek elektriksel uyarı ile işeme disfonksiyonunu ve daha sonra 1898 de L. Frankl-Hochwarth ve Otto Zucherkandl, lokal elektroterapi ile mesanenin sinirsel hastalığı nı tedavi etmeye çalışmıştır lerde Tanagho ve Schmidt, spinal kord hasarına bağlı arefleksik mesanede bladder pacemaker olarak adlandırılan nöromodülasyon sistemini kullanmaya başlamış ve genel prensipleri 1980 lerde bu ekip tarafından yayınlanmıştır. 1 Takiben SNM 1997 de sıkışma inkontinansı ve 1999 da obstrüksiyona bağlı olmayan üriner retansiyon ve sıkışma-sıklık sendromu için FDA (United States Food and Drug Administration) onayı almıştır. Etki mekanizması SNM nin etki mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber sakral sinirler üzerinden mesane, sfinkter ve pelvik tabanı etkileyen nöral reflekslerin modülasyonunu sağladığı düşünülmektedir. Ancak supraspinal seviyede de değişikliklere neden olabilmektedir. 2 Genel olarak SNM nin etki mekanizması ile ilgili iki ana teori mevcuttur. Birincisi çizgili üretral sfinktere giden efferent sinir liflerinin aktivasyonu ile detrüsörün refleks olarak gevşemesidir. İkincisi de afferent liflerin selektif aktivasyonunun spinal ve supraspinal seviyelerde oluşturduğu inhibisyondur. Nöromodülasyonun mesanenin depolama ve boşaltma fazlarındaki etkisi sakral kökler seviyesinde oluşturulan somatik sakral afferent uyarının mesane ve SSS (santral sinir sistemi) nin bu fonksiyonlarını sağlayan reflekslerini aktive etmesidir. 3 Malaguti ve arkadaşları, SNM'nin oluşturduğu kortikal somatosensör uyarı potansiyellerini takip ederek, SNM'nin afferent aktivite ve bu yolla beynin somatosensör merkezlerinin uyarılması yoluyla etki ettiği sonucuna varmışlardır. 4 S2-4 foramenlerden çıkan sinirler pudental siniri oluşturur. Pudental sinir mesane, birçok pelvik organ ve pelvik tabanın sinirsel uyarımını sağlar. Pudental sinirin %70 ini S3 sinir kökünden çıkan lifler oluştururken, kalan %30 u S2 ve S4 den çıkan lifler oluşturur. Pelvik sinirin içinde yer alan sakral parasempatik pregangliyonik liflerin mesane üzerinde uyarıcı etkisi varken, spinal kordun torakolomber bölgesinden köken alan sempatik liflerin parasempatik etkiyi dengeleyen engelleyici etkisi vardır. Pelvik sinir otonomik uyarımı sağlarken pudental sinir somatik uyarımdan sorumludur. 1 Nöromodülasyonun afferent sinirler, özellikle S3 üzerinden, spinal inhibitör reflekslerin aktivasyonu ile spinal ve supraspinal düzeyde inhibisyona neden olduğu teorisi sıkışma şikayetleri olan hastalarda kısmi bir açıklama getirmektedir. 1 Ayrıca SNM detrüsör aşırı aktivitesinde mesane refleks yolaklarındaki internöronal transmisyonu baskılayarak veya tamamen engelleyerek etki ettiği de düşünülmektedir. 3 Mesaneden pontin işeme merkezine (PİM) giden duyu hissi bu inhibisyon ile düzenlenir. İşeme refleksine yapılan bu tip müdahaleler ile detrüsör kasılmaları engellenir. 16

2 Nöromodülasyon tarafından afferent sistemin uyarılmasının spino-bulbo-spinal yollar üzerinden etkili olabileceği yönünde de çalışmalar vardır. 5 Yapılan hayvan çalışmalarında afferent uyarıların mesane depolama ve boşaltma fazında görev alan reflekslerinin modülasyonunda görev aldıklarını ortaya koyulmuştur. 6 Elektriksel uyarım ile düşük akımlarda (5-10 Hz) S3 kökünün uyarılması ile selektif olarak santral inhibitör sistem, eksternal üretral sfinkter, pelvik taban ve anal sfinkter uyarılır, üretral sfinkter aktivitesi artırılır ve kasılmış üretral sfinkter detrüsör kontraksiyonlarını inhibe eder. Bu açıklamayı destekleyen çalışmalarda pudental sinirin afferent dalları olan dorsal klitoral sinir ve dorsal penil sinirin kedilerde elektriksel uyarımının, işeme refleksini inhibe ettiği ve detrüsör hiperrefleksiyi engellediği rapor edilmiştir. 7, 8 Ancak ilginç bir şekilde istemli işemede herhangi bir bozukluk görülmez. Nöromodülasyon, uyarılmış afferent sistemi internöronal mekanizmayı baskılayarak inhibe eder ancak supraspinal olarak kontrol edilen istemli işeme üzerine etkisi yoktur. Bir diğer açıklama olarak da mesaneden PİM e giden duyu yolağındaki Aδ-liflerinin korunarak PİM den sakral merkezlere inen yolağın aktive edilmesi ileri sürülmektedir. 3 Mesanenin tam boşalabilmesi için üretral sfinkter ve detrüsör kasılması uyum içinde çalışmalıdır. Sfinkter aktivitesini kontrol eden suprasakral merkezlerde hasar oluşursa, idrarı kaçırmadan biriktirebilmeyi sağlayan korunma ve üretra refleksleri baskılanamaz ve idrar retansiyonu gelişir. Spinal travma ve detrüsör-sfinkter dissinerjisi hastalarında detrüsör kasılma işlevini yerine getirse de üretral sfinkter eş zamanlı gevşemediğinden idrar retansiyonu görülür. Sonuç olarak obstrüksiyona bağlı olmayan üriner retansiyonda ise patolojiden işeme refleksinin aşırı inhibisyonu ve pelvik taban spastisitesi ve/veya bu kasların istemli kontrolünün kaybı sorumludur. SNM, muhtemelen aberran nöral aktiviteyi düşürerek hastaların pelvik tabanı algılamalarına yardımcı olur ve pelvik taban kaslarını istemli kontrolüne olanak sağlar. 9 Üretral sfinkterin uyarılarak gevşetilmesi ile korunma refleksinin baskılanmasının retansiyonu gidereceği de bir diğer hipotezdir. İnterstisyel sistitte NSM nin, aktive olan demiyelinize C afferrent sinirlerini inhibe ederek etkili olduğu ileri sürülmektedir. S3 sinirin stimülasyonu C fiber afferentleri kontrol eder ve ayrıca nöropeptit içeriğinde de değişikliğe neden olur. 10 Hasta Seçimi ve Ürolojide Endikasyonlar Nöromüsküler hastalıklara bağlı AÜSS de öykü ve fizik muayene ile önemli ipuçları elde edilebilir. İşeme günlükleri bu açıdan son derece faydalıdır. İşeme sorununun akut veya kronik olması ve muhtemel nedenlerin (nörojenik, anatomik, cerrahiye bağlı, inflamatuvar ve/veya idiyopatik) ortaya konulması önemlidir. İdrar analizi rutin olarak uygulanır. İrritatif belirtilerin ön planda olduğu hastalarda idrar sitolojisi yapılması önerilir. Videoürodinami, basınç akım çalışması, sfinkter ve pelvik taban kaslarının elektromiyografisi seçilmiş hastalarda yapılması gereken tetkiklerdendir. Multipl skleroz ve spinal kord yaralanması olan hastalarda mesane fonksiyonundaki bozukluklar progresyon gösterebilir. Bu gibi durumlarda belli aralıklarla veya belirtilerde değişiklik gözlenmesi durumunda ürodinamik incelemeleri tekrarlamak gerekir. Refrakter aşırı aktif mesane, sıkışma-sıklık ve obstrüksiyona bağlı olmayan üriner retansiyonda erken dönem sonuçlar ve uzun dönem deneyimler SNM'nin etkili olduğunu göstermiştir. 11 Ancak endikasyonları bunlarla sınırlı kalmayıp giderek genişlemektedir. İlk kullanıldığı dönemde nörolojik hastalıklara bağlı AÜSS de uygulanmaz iken son zamanlarda bu grup hastalarda da kullanılmaya başlanmıştır. Ayrıca hedef hasta grubu olarak yaşlı ve çocuk hastalarda da kullanım yaygınlaşmaktadır. Kronik pelvik ağrıda kullanımı ile ilgili cesaret verici sonuçlar yayınlanmaktadır. Cerrahi Teknik SNM nin hastada etkili olup olmayacağını demografik veriler ve ürodinamik çalışmalar ameliyat öncesi göstermede yetersiz kalmaktadır. 12 Test uyarımı ile değerlendirmek hastanın bu tedaviye cevap verip vermeyeceğinin tek göstergesidir. Aynı zamanda test uyarımı ile uygulanacak sinirin bütünlüğü ortaya konulur ve stimülasyon için en uygun sinir tespit edilir. Test süresi ortalama 1 haftadır. Testin başarılı olması hastanın semptomlarında %50 ve daha fazla azalmadır. Sınırda olan durumlarda test tekrar edilebilir. İşlem iki basamaktan oluşmaktadır. İlk basamakta kalıcı implantasyon öncesi test stimülasyonu yapılır, levatör ani kasının kasılması ve ayak başparmağının fleksiyonu ile en uygun cevabı veren sakral sinir tespit edilir, deneme süresince kullanılmak üzere elektrot yerleştirilir. Test stimülasyonu için başlangıç dönemlerinde kullanılan periferal sinir değerlendirmesi [Peripheral Nerve Evaluation (PNE)], perkütan olarak yerleştirilen elektrotun yer değiştirmesi nedeni ile yüksek başarısızlık oranları, başarılı olsa bile kalıcı elektrotla aynı başarı oranlarının elde edilememesi gibi dezavantajlar doğurmuştur. 13 Ayrıca PNE deki başarı oranları daha sonra geliştirilen yöntemlerden daha düşüktür. 13 Bu nedenlerle ilk olarak basamaklı prosedür ve takiben işlemi daha az invazif hale getirmek için dişli (tined) elektrotlar geliştirilmiştir. 14 Bu elektrot, kuadripolar bir elektrot olup tamamen perkütan yolla yerleştirilmekte, hastanın periferik sinir 17

3 değerlendirmesine göre daha uzun ve daha güvenilir bir deneme süresi geçirmesine olanak vermekte ve test stimülasyonu sonucu başarıyı artırmaktadır. Bu metotla birinci basamaktan ikinci basamağa geçen hasta oranı yükselmiştir. 15 Bunlara ek olarak kuadripolar elektrot ile monopolar elektrottan daha büyük elektriksel alan oluşturulduğu öne sürülen bir diğer avantajdır. 16 Dişli Elektrot ile Teknik İşlem sedasyon desteği ile lokal anestezi ile ya da kas gevşetici kullanılmaksızın genel anestezi ile yapılabilir. Hasta prone pozisyonuna alınır. Muhtemel S3 lokalizasyonu belirlenir ve lokal anestezi bu bölgeye uygulanır. Anesteziyi takiben foramen iğnesi ile girilir. Bu aşama ve sonrası floroskopi altında yapılmalıdır. Elektriksel uyarım ve radyolojik olarak ideal foramen olduğu tespit edildikten sonra foramen üzerine küçük bir insizyon yapılır. Foramen iğnesi içinden kılavuz tel gönderilir. Takiben kılavuz tel içeride bırakılarak foramen iğnesi çekilir ve kılavuz tel üzerinden dilatör gönderilir. Kılavuz tel çekilir ve dilatör içinden elektrot seçilen sinire paralel bir biçimde yerleştirilir. Test döneminin başarılı olması durumunda nörostimülatörün yerleştirileceği aynı taraf kalçanın üst kısmına 5cm lik bir insizyon yapılır ve burada subkütan bir cep oluşturulur. Sakrum üzerindeki insizyondan bu insizyona bir cilt altı tünel oluşturulur ve tünel alet ile elektrot yeni insizyondan çıkarılır. Burada kuadripolar elektrot ve perkütan uzantısı birbirine bağlanır. Perkütan uzantının çıkacağı karşı taraf kalça üst kısmına bistüri ile girilir. İki taraf tekrar tünel aleti ile oluşturulan tünel ile birleştirilir. Perkütan uzantı bu tünelden geçirilerek test stimülatörüne bağlanır. Testin başarılı olması durumunda aynı taraf kalçadaki insizyon genişletilerek jeneratör yerleştirilir. Bilateral Nöromodülasyon Sakral 3 köklerine elekrotların bilateral mi unilateral mi yerleştirileceği konusunda tartışmalar devam etmektedir. 17 Bilateral elektrot yerleştirilmesi halinde her iki S3 kökü de değerlendirilerek en iyi çalışan elektrot jeneratöre bağlanır. Bilateral stimülasyon önerisinin altında yatan teori hayvan çalışmalarında bilateral stimülasyon ile unilaterale göre mesanenin kontrolsüz kasılmalarında daha fazla inhibisyon sağlandığının gösterilmesidir. 18 Oysa bu konuda yapılmış ilk klinik çalışmada sıkışma inkontinansı, işeme sıklığı ve kaçırmanın şiddeti arasında anlamalı fark gösterilememiştir. 16 Retansiyon nedeniyle bilateral nörostimülasyon uygulanan çok az sayıdaki olguda işeme başına boşaltılan idrar miktarının daha yüksek olduğu görülmüştür. Pham ve arkadaşları ise 2008 yılında birinci basamak nöromodülasyon testinde bilateral elektrot yerleştirilen hastaların refrakter işeme belirtilerindeki iyileşmenin, tek taraflı elektrot yerleştirilenlere göre daha iyi olduğunu bildirmiştir. 19 Uyarılar Hastaya test süresince ani hareketlerden kaçınması, motorlu araç kullanırken stimülatörü kapatması, infeksiyon belirtisi, barsak hareketlerinde değişiklik ya da ağrı durumlarında doktoruna başvurması önerilir. Hastalar metal detektörleri ve güvenlik amacıyla kullanılan diğer tarama araçlarının stimülatörü açıp kapatabilecekleri hakkında bilgilendirilmelidirler. Ayrıca hastalara manyetik rezonans görüntüleme işlemi, cihazın ayarlarını bozabileceği, cihaza ve hastaya zarar verebileceği için yapılmamalıdır. Bu özellikle düzenli olarak manyetik rezonans görüntüleme işlemine maruz kalan multipl sklerozlu hastalar için önemlidir. Elektrokoterler ve eksternal defibrilatörler sistemin bozulmasına neden olabileceğinden dikkatle kullanılmalıdırlar. Sakral nörostimülasyonun başarısını öngören faktörler Hastanın SNM'den fayda görüp görmeyeceğini öngörmeye yönelik çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Ürodinamik parametrelerin de bu konuda faydası tam tanımlanamamıştır. South ve arkadaşları, 2007 yılında 104 hastanın verilerini retrospektif olarak incelediklerinde ürodinamik olarak tespit edilen detrüsör aşırı aktivitesi varlığı veya yokluğunun SNM stimülasyon testine yanıtın başarısı ile ilgili fikir vermediğini görmüşlerdir. 20 Bu çalışmada hasta grubunu refrakter sıkışma inkontinansı olan hastalar oluşturmuş, ürodinamik olarak detrüsör aşırı aktivitesi tespit edilmeyen hastalar da SNM ye iyi cevap vermişlerdir. Amundsen ve arkadaşlarının çalışmasında tedavi başarısı ile ilişkili preoperatif faktörler prospektif olarak değerlendirilmiştir. 21 Nöromodülasyon başarısı kalıcı cihazın implantasyonundan sonra kaçırma olmaması olarak tanımlanmıştır. Elli beş yaş altı grupta başarı %65 iken, daha yaşlılarda %37 olarak tespit edilmiştir. Bu çalışmaya göre başarıyı düşüren bağımsız faktörler 55 yaş üzerinde olmak ve üçten fazla kronik hastalığı olmaktır. Bir çalışma da obstrüksiyona bağlı olmayan üriner retansiyonda ise işlem öncesi bir miktar idrar yapanlarda hiç idrar yapamayanlara göre daha iyi cevap elde edilmiştir (%67 e, %18, P:0.02) 22 Ancak bu çalışmayı destekleyen çalışmalara ihtiyaç vardır. Koldewijn ve arkadaşları cinsiyet, hasta yaşı, öykü özellikleri veya tanının SNM de başarıyı öngörme de faydalı olmağını bildirmişlerdir

4 Klinik Etkinlik Nörojenik Olmayan AÜSS Nörolojik hastalıkları ve stres inkontinans şikayetleri olan hastalarla, primer pelvik ağrı tanısı almış hastaların çalışma dışı bırakıldığı, standart tedavilere yanıt vermeyen sıkışma inkontinansı hastalarını içeren prospektif, randomize, çapraz bir çalışmada 52 hasta tedavi, 46 hasta kontrol grubuna alınmış, işlem öncesi, 3. ve 6. aylarda sübjektif ve objektif kriterlerle değerlendirilmiştir. 24 SNM grubunda inkontinans sayısının 9,7 ± 6,3 ten 2,6±5,1 e (% 47 si tamamen kuru), günlük ped sayısının 6,2±5,0 den 1,1±2,0 a, inkontinansın şiddetinin 2,0±0,7 den 0,8±0,9 a düştüğü ve SF-36 Sağlık Anketi ile değerlendirilen yaşam kalitesinde belirgin düzelme olduğu rapor edilmiştir. Yine refrakter sıkışma inkontinansı hastalarında uzun dönem sonuçlarının değerlendirildiği bir diğer çalışmada ortalama 30,8±14,8 aylık takip süresinde, 96 implantasyon yapılan hastada başlangıç değerlerine göre günlük inkontinans atağı sayısında, inkontinansın şiddetinde ve günlük ped sayısında anlamlı düşme olduğu rapor edilmiştir. 25 Aynı çalışmada 96 hastanın 11 inde etkinin kaybolması, ağrı ve barsak fonksiyon bozuklukları nedeniyle stimülatör kalıcı olarak çıkarılmıştır. Aynı şekilde nörolojik hastalıkları ve stres inkontinans olan hastalarla, primer pelvik ağrı tanısı almış 100 ml den küçük mesane kapasitesi olan hastaların çalışma dışı bırakıldığı standart tedavilere yanıt vermeyen sıkışma-sıklık sendromu olan hastaları içeren prospektif, randomize, çapraz bir çalışmada 25 hasta tedavi, 26 hasta kontrol grubuna alınmış, işlem öncesi ve 1, 3. ve 6. aylarda sübjektif ve objektif kriterlerle değerlendirilmiştir. 26 SNM yapılan hastalarda günlük idrara çıkma sayısının 16,9±9,7 den 9,3±5,1 e düştüğü, her seferde yapılan idrar miktarının 118±74 den 226±124 ml ye ve ilk idrar hissi 107±97 den 161±119 ml ye çıktığı ve SF-36 Sağlık Anketi ile yaşam kalitesinde belirgin düzelme olduğu bildirilmiştir. Obstrüksiyona bağlı olmayan üriner retansiyonun tedavisinde SNM ile yüksek başarı oranları bildirilmektedir Obstrüksiyona bağlı olmayan üriner retansiyon tanısı almış hastalarda yapılan prospektif, randomize, çapraz bir çalışmada ise 177 hastada test uyarımı yapılmış ve 68 hasta implantasyon için uygun bulunmuştur. 32 İmplantasyon için uygun bulunan hastaların 37 si tedavi, 31 i ise kontrol grubuna alınmış ve 1., 3., ve 6. aylarda değerlendirilmiştir. Tedavi grubundaki hastaların işeme sonrası rezidüleri 613±461 ml den 72±145 ml ye düşmüş ve hastaların % 69 unun kateter kullanmaya ihtiyacı kalmamıştır. Tedavinin geçici olarak durdurulması rezidüel hacmin artmasına neden olmuş ve implantasyonun 18. ayında tedavinin etkinliğinin devam ettiği gösterilmiştir. Obstrüksiyona bağlı olmayan üriner retansiyon tanısı almış hastalarda ortalama 37 aylık takibe sahip uzun dönem sonuçları bildirilen bir diğer çalışmada implantasyon yapılan 26 kadın hastanın 20 sinin bu süre sonunda spontan olarak idrar yapabildikleri, sadece 3 hastanın günde 1 kez kateterizasyon ihtiyacı duydukları, ancak uzun dönemde hastaların %54 ünde revizyon ihtiyacının ortaya çıktığı rapor edilmiştir. 33 SNM konusunda literatürdeki en geniş serilerden biri olan 581 hastadan oluşan çok merkezli bir çalışmada birincil tedavilere yanıtsız 184 sıkışma inkontinansı, 220 sıkışma-sıklık sendromu ve 177 obstrüksiyona bağlı olmayan üriner retansiyon tanısı olan hastaya SNM uygulanmıştır. 11 Hastaların 260 ında başarılı bir test dönemi gözlenmiş ve 219 hastaya kalıcı implant yerleştirilmiş ve 6 ayda bir değerlendirilmiştir. On sekizinci ayda sıkışma inkontinansı hastalarında (inkontinans atak sayısında %50 den fazla azalma) %76, sıkışma - sıklık sendromu olan hastalarda (günlük idrara çıkma sayısında azalma) %63 ve obstrüksiyona bağlı olmayan üriner retansiyon hastalarında (kateterizasyon ihtiyacının ortadan kalması ya da günlük kateterizasyon sayısında %50 den fazla azalma) %71 oranlarında başarı elde edilmiştir. Nörojenik olmayan durumlar için Brazzelli ve arkadaşlarının yaptığı analize 4 adet randomize kontrollü çalışmadaki 120 hasta değerlendirilmiştir. 34 Kontrol grubunda %3 oranında kontinans ya da inkontinans şikayetlerinde %50 den daha fazla iyileşme elde edilirken, bu oran SNM grubunda %80 olarak bulunmuştur. Aynı çalışmada 22 vaka kontrol serisi de değerlendirilmiş ve 501 hastada %67 oranında inkontinansta kür ya da %50 den fazla azalma elde edilmiştir. Herbison ve Arnold'un Cochrane derlemesinde 8 randomize kontrollü çalışma değerlendirilmiş ve sonuç olarak aşırı aktif mesane ve kronik retansiyonlu hastalarda da SNM başarılı bulunurken hasta seçimi kriterlerinin daha iyi tanımlanması gerektiği vurgulanmıştır. 35 Nörojenik AÜSS Multipl Skleroz (MS) hastaları MS hastalarında detrüsör aşırı aktivitesi, detrüsör sfinkter dissinerjisi (DSD), arefleksi gibi durumlar tek başlarına veya kombinasyon şeklinde görülebilirler. Hasta sayıları az olsa da multipl skleroz hastalarında SNM'nin etkili olduğuna dair yayınlar da mevcuttur. 36, 37 MS ve üriner retansiyonu olan 14 hastalık bir vaka kontrol serisinde tüm hastalara birinci basamak deneme süreci uygulanmış 12 sine (%86) kalıcı implant yerleştirilmiştir. 38 Ortalama 4,32±1,32 yıllık takip sonucunda bu hastalarda işeme sonrası rezidü 19

5 50,5±21,2 ml olarak belirtilmiştir. Bir diğer MS ve nörojenik alt üriner sistem semptomları olan 25 hastalık vaka kontrol serisinde 15 hastaya (%66) kalıcı implant yerleştirilmiştir. 39 Ortalama 49,4 aylık takip sonucunda üriner retansiyonu olanlarda belirgin olarak rezidü idrarda azalma, asıl problemi inkontinans olanlarda belirgin olarak işeme sayısının azaldığı ve işenen hacmin arttığı rapor edilmiştir. Bu hastalarda yapılmış prospektif randomize çalışma yoktur. Sınırlı hasta sayılarıyla yapılan çalışmalarda nöromodülasyon için en iyi adayların hafif, pogresyonsuz MS'i olan mesanelerinde aşırı aktivite ve retansiyon sorunu olanlar (arefleksik mesanesi olmayan) olduğu bildirilmiştir. 37,40 Spinal kord yaralanmaları Spinal kord yaralanmalarında mesane problemleri bir spektrum şeklinde ortaya çıkar. Ürodinamik olarak detrüsör arefleksisi, nörojen detrüsör aşırı aktivitesi, DSD gibi durumlar belirlenebilir. Rekürren enfeksiyonlar, mesane taşı oluşumu, üst sistem fonksiyon bozuklukları gibi tehditleri önlemek için düşük basınçta depolayabilen ve istenildiğinde boşaltılabilen bir mesane fonksiyonu sağlamak gerekir. Lombardi ve arkadaşlarının inkomplet spinal kord yaralanması olanlarda yaptığı çalışmada SNM nin bu hasta grubundaki etkinliği ortanca 61 aylık takip sonunda değerlendirilmiştir. Bu çalışma da hastalar üriner retansiyonu olanlar (n:13) ve aşırı aktif mesane semptomları olan hastalar (n:11) ayrı ayrı değerlendirilmiştir ve tümüne kalıcı implant yerleştirilmiştir. 41 Üriner retansiyonu olan hastaların ortalama günlük kateter takma sayısı 3,7±1,1 den 0,8±0,7 ye düşmüş ve hastaların %38 i TAK yapmayı bırakmıştır. Aşırı aktif mesane semptomları olan hastaların günlük işeme sayısında %80 azalma elde edilmiş ve sıkışma inkontinansı olan 7 hastanın 3 ünde kuruluk elde edilmiştir. Ayrıca aynı grubun daha sonraki çalışmasında inkomplet spinal kord yaralanması olanlarda nörojenik alt üriner semptomları ile beraber olan nörojenik barsak semptomları ve nörojenik erektil disfonksiyonda da iyileşme olduğu gösterilmiştir. 42 PİM ile ilişkinin tam kesildiği komplet kord yaralanmalarında, parsiyel yaralanmalara göre başarı düşüktür. 43 Ancak komplet spinal kord yaralanması olanlarda spinal şok döneminde erken SNM detrüsör aşırı aktivitesi ve üriner inkontinansı engellemektedir. 44 Kessler ve arkadaşları tarafından yapılan metaanalizde genel olarak SNM kalıcı implant yerleştirilenlerde başarı %77 (47/61) olarak belirlenmiştir. Bu oran komplet yaralanması olanlarda %83 (10/12), inkomplet olanlarda %81 (30/37) olarak bulunmuştur. Ancak bu sonuçların randomize çalışmalar tarafından doğrulanması gerekmektedir. 45 Ayrıca nörojenik hastalarda da son dönem fibrozisi gelişmemişse bu yöntemin başarılı olabileceği unutulmamalıdır. Diğer nörolojik hastalıklar MS, Parkinson hastalığı, serebrovasküler olay, spina bifida, serebral palsi, disk hastalığı, nörofibramatozis, ensefalit ve polinöropati ile beraber AÜSS olan toplam 33 hastada SNM nin etkinliği çalışılmıştır. 46 MS hastalarının %81 ine (13/16), Parkinson hastalığı olanların %67 sine (4/6), serebrovasküler olay öyküsü olanların %100 üne (2/2), spina bifida hastalarının %100 üne (2/2), serebral palsililerin %100 üne (1/1) ve diğer nörolojik hastalıkları olanların %100 üne (6/6) kalıcı implant yerleştirilmiştir. Test periyodunda 24 saat içindeki inkontinans atak sayısında %68, işeme sayısında %43, noktüride %70, temiz aralıklı kateter sayısında %58 azalma kaydedilmiştir. İmplant sonrasında hastaların %93 ü memnun olduklarını belirtmiştir. Yakın zamanda nörojenik nedenlere bağlı alt üriner sistem semptomları olan hastalarda SNM nin etkinliğini değerlendiren bir sistematik derleme ve meta-analiz yayınlanmıştır. 45 Bu detaylı çalışmada 26 SNM çalışmasından alınan 357 hastanın verileri değerlendirilmiştir. Bu çalışmaların 4'ü sadece birinci basamak test evresindeki hastaları, 9'u kalıcı SNM jeneratörü yerleştirilmiş hastaları, 13'ü ise her iki evredeki hastaları değerlendirmiştir. Kanıt düzeyi 2b ve 4 arası olan bu çalışmalardan derlenen bilgiler ışığında SNM'nin test evresi için başarı oranı %68 ve kalıcı jeneratör yerleştirilmesi sonrası ortalama 26 aylık takipte başarı oranı ise %92 olarak bildirilmiştir. AÜSS tipine göre implantasyon oranları irdelendiğinde kronik üriner retansiyon için %56 (67/119), sıkışma-sıklık sendromu için %75 (6/8), sıkışma inkontinansı için %60 (46/77) ve kombine olanlar için %90 (26/29 ) olarak bulunmuştur. Yan etki oranı test dönemi için %0, kalıcı implant dönemi için %24 olarak belirlenmiştir. Özel Hasta Grupları İnterstisyel sistit (İS) C-fos proteini ekspresyonu alt üriner sistem irritasyonu sonrası spinal kordda görülür ve afferent C fiberleri üzerinden gerçekleşir. Hayvan çalışmalarında mesane içine asetik asit verilmesi ile artan işeme sayısı ve C-fos geni ekspresyonu nöromodülasyon ile düşmektedir. Bu çalışma ile interstisyel sistitte etki mekanizmasının C fiber afferent aktivitenin nöromodülasyon tarafından inhibe edilmesi olduğu düşünülmüştür. 47 Bir diğer teori ise çıkış teorisidir. Somatik bir orijinden miyelinize kalın sinirler ile viseral organlardan ise daha az miyelinize ince sinirler ile iletim sağlanmaktadır. Somatik nöromodülasyonun C fiber 20

6 iletiminin somatik afferent inhibisyonuyla (miyelinize kalın sinirlerin ince sinirler ile iletimi bozarak) hissedilen ağrıyı bloke etmesi bir diğer açıklamadır. 48 SNM ile tedavi edilen interstisyel sistit hastalarında pelvik ağrıda azalma, günlük sıklık ve noktürnal sıkışma sayısında azalma ve ortalama yapılan idrar miktarında artma, günlük işeme sayısında belirgin azalma, ağrıda azalma, yapılan idrar hacminde artma ve idrar heparin-binding epidermal büyüme faktörü ve antiproliferatif faktörde normalizasyon rapor edilmiştir. 10, 49 Ayrıca Comiter 25 interstisyel sistit hastasının 17 sinin test uyarımına yanıt verdiğini ve 14 aylık ortalama izlemlerinde günlük işeme sayısında, gece idrara çıkma sayısında ve ağrıda belirgin azalma yapılan idrar hacminde belirgin artma ve interstisyel sistit semptom ve problem indeksinde belirgin düzelme olduğunu bildirmiştir. 50 Otuz üç kadın hastanın dahil edildiği çok merkezli bir çalışmada, interstisyel sistit semptom indeksi; 16,4±3,0 den 0,3±5,4 e, interstisyel sistit problem indeksi; 13,8±2,4 den, 8,6±5,3 e düşmüştür. Hastaların %76,7 si %50 den daha fazla subjektif iyileşme rapor etmiştir. On yedi hastaya (%51,5) kalıcı implant yerleştirilmiştir. 51 Prospektif bir çalışmada 25 interstisyel sistit hastasına test prosedürü uygulanmış ve 17 hastaya (16 kadın, 1 erkek) implantasyon gerçekleştirilmiştir. Ortalama takip 14 aylık takip sonunda; idrara çıkma sayısı; 17,1 den 4,5 a, noktüri; 8,7 den 1,1 e, ortalama ağrı skoru; 5,8 den 1,6 ya, problem indeks skoru; 6,8 den, 5,4 e, interstisyel sistit semptom skoru; 16,5 den 14,5 e düşmüştür. Kalıcı implant yerleştirilenlerin %94 ünde kalıcı iyileşme elde edilmiştir. 50 Bir diğer çalışmada, kalıcı implantasyon yapılan 26 hastada ortalama 5,6 aylık takip sonunda, işeme sıklığında %51 azalma elde edilirken, 2/3 ünden fazlasında orta-belirgin derecede üriner sıklık, ani sıkışma, pelvik ağrı, pelvik basınç hissi, inkontinans ve genel hayat kalitesinde iyileşme elde edilmiştir. Hastaların %96 sı, aynı ameliyatı tekrar olabileceğini ve bu ameliyatı aynı şikayetleri olan arkadaşına önereceğini belirtmiştir. 52 Bilateral kaudal epidural SNM yapılan toplam 30 (21 kadın 9 erkek) kronik pelvik ağrı ve interstisyel sistit hastasından 23 üne (%77) kalıcı implantasyon yapılmıştır. Ortalama 15 aylık takip sonucunda ağrı skorunda %40, Urogenital Distress Inventory (UDI) skorunda %26 ve semptomlarda genel olarak %42 iyileşme elde edilirken hayat kalitesinde belirgin düzelme izlenmemiştir. 53 Genel olarak sakral sinir stimülasyonu İS nin neden olduğu sıklıkta etkili iken ağrıyı engellemeyebilir. Bu nedenle sakral sinir stimülasyonundan sonra medikal tedavi devam etmelidir. On sekizi narkotik analjezik kullanan toplam 21 İS hastasında (17 kadın, 4 erkek) SNM sonrası; narkotik analjezik dozunda %36 azalma elde edilmiş, hastaların %22 si analjezik kullanmayı bırakmıştır. 54 Özet olarak SNM, standart tedavilere refrakter kronik pelvik ağrısı olan hastalarda, ağrının şiddetinde, süresinde, sıklığında azalma, yaşam kalitesinde düzelmeye neden olmaktadır ve ağrı kesici kullanımını 54, 55 azaltmaktadır. Yaşlı hasta grubunda SNM Uygun hasta seçimi tedavinin başarısı için çok önemlidir. 56 Günümüzde başarıyı öngören faktörler net olarak ortaya konulamamıştır. Ancak yaşlı hastalarda beraberinde yer alan komorbiditelerin başarıda rol oynayacakları düşünülmektedir. Başarılı bir test periyodu geçiren 55 hastanın prospektif olarak değerlendirildiği bir çalışmada yaşı 55 in üzerinde olan ve beraberinde 3 ya da daha fazla komorbiditesi olanlarda başarının daha düşük olduğu belirtilmiştir. 21 Bunun yanında hastanın yerleştirilen pili etkin bir şekilde kullanması önemlidir. Yaşlı hastalarda el fonksiyonlarını iyi bir şekilde kullanmak önemlidir. Ayrıca yaşlı hastalarda bozulmuş olan kognitif fonksiyonlar (Alzheimer ya da vasküler demans) nedeni ile hastanın ne kadar fayda gördüğünü ya da programlama ihtiyacı olup olmadığını değerlendirmek mümkün olmamaktadır. Yaşlı popülasyon ile ilgili çalışmalar daha genç popülasyon ile ilgili çalışma sayısından azdır. Amundsen ve Webster 55 yaş üzerindeki 25 sıkışma inkontinansı hastasının sonuçlarını yayınlamışlardır. 57 Test dönemini başarılı geçiren 12 (%48) hastaya kalıcı implant yerleştirilmiştir. Ortalama 7,8 aylık takipte hastaların tamamında %50 den fazla iyileşme elde edilmiş olup hastaların 2 sinde (%17) tam kuruluk elde edilmiştir. White ve arkadaşlarının 70 yaş ve üzerindeki refrakter aşırı aktif mesanesi olan 19 kadın hastanın sonuçlarını değerlendirdikleri araştırmalarında hastaların %89,5 ine kalıcı implant yerleştirilmiştir. 58 Ortalama 48,5 aylık takip sonucunda 11 hasta (%64,7) hala SNM kullanmakta olup 70 yaş altındaki hastalara göre yan etki oranında fark izlenmemiştir. Ancak 70 yaşın üzerindeki hastalardaki cihazın çıkarılma oranı daha yüksektir (17 hastanın 5 inde). Elektrot migrasyonu olan 2 hastada hastalar genç hastaların tersine revizyon istemediklerinden cihaz çıkarılmış olup, diğer 3 hastada ise etkinin kaybolması üzerine yapılan başarısız elektrot revizyonu esnasında çıkarılmıştır. Bu sonuçlar her ne kadar kanıt düzeyi düşük olsa da geriatrik hastalarda SNM nin güvenli ve etkin bir yöntem olduğunu göstermektedir. Çocuk hasta grubunda SNM SNM nin kullanım alanları hedef hasta popülasyonunda giderek artmaktadır. Bu hasta gruplarından biri de çocuk yaş grubudur. Bu hedef hasta popülasyonu ile ilgili literatür sayısı da giderek 21

7 artmaktadır. Bu konuda yapılan ilk çalışmalardan birine Guys ve arkadaşları spina bifidası olan 42 hastayı dahil etmişlerdir. 59 Yaş ortalaması 11,9 olan hastalar 2 gruba ayrılmış ve SNM implante edilenler, edilmeyenlerle karşılaştırılmıştır. Genel olarak ürodinamik değerlendirmelerde gruplar arasında fark yokken, fonksiyonel kapasite kontrol grubunda, kaçırma basınçları SNM grubunda daha iyi bulunmuştur (p<0,05). İmplant grubunda mesane kompliyansı ve kapasitesinde 6. ve 9. ayda iyileşme görülürken bu iyileşme 12. ayda kaybolmuştur. İmplant grubunda 9 hastada barsak geçiş zamanında iyileşme, 5 hastada idrar yolu enfeksiyonunun kaybolması ve 6 hastada mesane hissinin geri dönmesi gözlenirken, kontrol grubunda herhangi bir iyileşme görülmemiştir. Humphreys ve arkadaşları tarafından yapılan bir diğer çalışmaya yaşları 6-15 arasında olan 23 hasta dahil edilmiş ve ortalama 13,3 ay izlenmiştir. 60 Bu çalışmada 19 inkontinans hastasının 3 ünde tam kuruluk, 13 nde önceki durumuna göre iyileşme, elde edilirken 2 sinde değişiklik olmamış, bir hastada öncekine göre daha şiddetli inkontinans gözlenmiştir. Noktürnal enürezisi olan 16 hastadan 2 sinde tam kuruluk, 9 unda iyileşme elde edilirken, 4 hastada değişiklik izlenmemiş, bir hasta ise daha kötü hale gelmiştir. Temiz aralıklı kateterizasyon (TAK) yapan 6 hastanın 2 sinde bu ihtiyaç ortadan kalkmış, 2 sinde TAK sayısında azalma elde edilmiştir. Ağrılı mesane sendromu olanlarda %67 (8/12), sıkışma semptomu olanlarda %75 (12/16), sıklık semptomu olanlarda %73 (11/15) ve kabızlık şikayeti olanlarda %80 (12/15) iyileşme elde edilmiştir. Genel hasta memnuniyeti %64 olarak belirlenmiştir. Yakın zamanda yapılan çok merkezli, randomize, çaprazlamalı bir çalışmada 5 yaşından büyük, ortalama yaşı 12,2 olan 33 hastanın sonuçları yayınlanmıştır. 61 Çalışmaya test periyoduna giren 41 hasta ile başlanıp, test periyodu başarılı geçen 33 (%80,5) hastanın randomizasyonu ile devam edilmiştir. Otuz üç hastanın 28 inde etiyoloji nörolojik nedenlerden kaynaklanırken, 19 hastada fekal ve üriner inkontinans, 9 hastada sadece üriner inkontinans ve 5 hasta fekal inkontinans nedeni ile SNM işlemi gerçekleştirilmiştir. Başarı idrar kaçırma ve/veya fekal kirlenmenin ortadan kalkması, ya da kaçırma ve/veya fekal kirlenme sayısında minimum korunma sağlayacak %50 den fazla azalma olarak tanımlanmıştır. Çalışma sonunda sistometrik kapasitede artış dışında ürodinamik parametrelerde artış görülmezken, idrar fonksiyonları için %81 ve barsak fonksiyonları için %78 başarı sağlanmıştır. Çaprazlama ile bu sonuç doğrulanmıştır. Sonuç olarak otörler SNM nin bu hasta grubunda etkin bir tedavi olduğunu ve geri dönüşümsüz cerrahi öncesi uygulanması gereken bir tedavi yöntemi olduğuna karar vermiştir. Komplikasyonlar Komplikasyonlar olarak implant yerinde ağrı (%15,3), elektrotun yer değiştirmesi (%8,4), infeksiyon (%6,4), geçici elektrik şoku (%5,5), elektrot yerinde ağrı (%5,4), barsak fonksiyonlarında değişiklikler (%3), teknik problemler (%1,7), menstüral siklusta değişiklikler (%1), işeme fonksiyonlarında değişiklikler (%0,6), sinir yaralanması (%0,5) ve rejeksiyon (%0,5) sayılabilir. 11 Perkütan sinir değerlendirmesi güvenli bir yöntemdir ve sinir yaralanması dahil herhangi bir majör komplikasyon bildirilmemiştir. En sık görülen komplikasyon %15 oranlarında görülebilen elektrotun yer değiştirmesidir. 24 Bu oran dişli elektrodun kullanıma girmesinden sonra düşmüştür. 14 Ancak kalıcı implant sonrası komplikasyonlar daha fazla görülmektedir. Bosch ve Groen kalıcı stimülatör yerleştirilen 17 hastanın 8 inde lokal ağrı şikayetleri olduğunu bildirirken, bu oran Siegel ve arkadaşlarının 10 hastalık serisinde %40 olarak rapor edilmiştir. 55,62 Bazı araştırmacılar SNM nin zamanla etkisini kaybettiğini rapor etmektedir. Spinelli ve arkadaşlarının serisinde değişik nedenlerle yapılan revizyon oranı %15,5 olarak bildirilmiştir. 30 Kessler ve arkadaşlarının meta-analizinde test evresi için neredeyse önemli hiçbir komplikasyon bildirilmezken, kalıcı jeneratör yerleştirilmesi sonrası komplikasyon oranı %24'e çıkmaktadır. 45 Başlıca komplikasyonlar arasında elektrot migrasyonu, kalıcı jeneratör sahasında ağrı ve infeksiyon dikkat çekmektedir. Genellikle komplikasyonlara bağlı cerrahi hem elektrotun hem de jeneratörün çıkarılmasıyla sonuçlanmaktadır. Her ne kadar ciddi bir istenmeyen etki ya da yan etki veya kalıcı hasar bildirilmese de dişli elektrot öncesi cerrahi revizyon %33 oranında iken bu oran dişli elektrotların kullanıma girmesinden sonra yarı yarıya düşmüştür. 11,63 Hijaz ve arkadaşlarının 161 hasta üzerinden bildirdikleri rapora göre 26 hastada mekanik nedenler, stimülatör yerinde ağrı, elektrot migrasyonu ve infeksiyon nedeni ile revizyon gerekirken, 17 (%10,5) hastada (8 infeksiyon, 7 klinik cevap kaybı) stimülatör çıkarılmıştır. 63 Sonuç SNM konservatif tedavi seçeneklerine yanıtsız alt üriner sistem hastalıklarının tedavisinde önemli bir yere sahiptir. Yeni gelişmelerle işlem basit ve güvenli bir hale getirilmiş ve başarı oranları yükseltilmiştir ve cerrahi öncesi hastalara önerilebilecek önemli bir alternatif haline gelmiştir. 22

8 KAYNAKLAR 1. Tanagho EA, Schmidt RAElectrical stimulation in the clinical management of the neurogenic bladderj Urol, 140: 1331, Bemelmans BL, Mundy AR, Craggs MD. Neuromodulation by implant for treating lower urinary tract symptoms and dysfunction. Eur Urol 36: 81, Leng WW, Chancellor MB. How sacral nerve stimulation neuromodulation Works.. Urol Clin North Am 32: 11, Malaguti S, Spinelli M, Giardiello G, et al. Neurophysiological evidence may predict the outcome of sacral neuromodulation. J Urol 170: 2323, Goodwin RJ, Swinn MJ, Fowler CJ. The neurophysiology of urinary retention in young women and its treatment by neuromodulation. World J Urol 16: 305, Chancellor MB, Chartier-Kastler EJ. Principles of sacral nerve stimulation for the treatment of bladder and urethral sphincter dysfunctions. Neuromodulation 3: 15, Shefchyk SJ, Buss RR. Urethral pudendal afferentevoked bladder and sphincter reflexes in decerebrate and acute spinal cats Neurosci Lett 244: 137, Gustafson KJ, Creasey GH, Grill WM. A catheter based method to activate urethral sensory nerve fibers. J Urol 170: 126, Schmidt RA. Advances in genitourinary neurostimulation. Neurosurgery 19: 1041, Chai TC, Zhang C, Warren JW, et al. Percutaneous sacral third nerve root neurostimulation improves symptoms and normalizes urinary HB-EGF levels and antiproliferative activity in patients with interstitial cystitis. Urology 55: 643, Siegel SW, Catanzaro F, Dijkema HE, et al. Long-term results of a multicenter study on sacral nerve stimulation for treatment of urinary urge incontinence, urgency-frequency, and retention. Urology 56: 87, Groen J, van Mastrigt R, Bosch JL. Computerized assessment of detrusor instability in patients treated with sacral neuromodulation. J Urol 165: 169, Diokno AC, Leu PB, Konstandt DB. A simplified method of implanting a neuromodulator device. J Urol 169: 1466, Spinelli M, Giardiello G, Gerber M, et al. New sacral neuromodulation lead for percutaneous implantation using local anesthesia: description and first experience. J Urol 170: 1905, Spinelli M, Giardiello G, Arduini A, et al. New percutaneous technique of sacral nerve stimulation has high initial success rate: preliminary results. Eur Urol 43: 70, Scheepens WA, de Bie, RA, Weil EH, et al. Unilateral versus bilateral sacral neuromodulation in patients with chronic voiding dysfunction. J Urol 168: 2046, Van Kerrebroeck EV, Scheepens WA, de Bie RA, et al. European experience with bilateral sacral neuromodulation in patients with chronic lower urinary tract dysfunction. Urol Clin North Am 32: 51, Schultz-Lampel D, Jiang C, Lindstrom S, et al. Experimental results on mechanisms of action of electrical neuromodulation in chronic urinary retention. World J Urol 16: 301, Pham K, Guralnick ML, O'Connor RC. Unilateral versus bilateral stage I neuromodulator lead placement for the treatment of refractory voiding dysfunction. Neurourol Urodyn 27: 779, South MM, Romero AA, Jamison, MG, et al. Detrusor overactivity does not predict outcome of sacral neuromodulation test stimulation. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 18: 1395, Amundsen CL, Romero AA, Jamison MG, et al. Sacral neuromodulation for intractable urge incontinence: are there factors associated with cure? Urology 66: 746, Goh M, Diokno AC. Sacral neuromodulation for nonobstructive urinary retention--is success predictable? J Urol 178: 197, Koldewijn EL, Rosier PF, Meuleman EJ, et al. Predictors of success with neuromodulation in lower urinary tract dysfunction: results of trial stimulation in 100 patients. J Urol 152: 2071, Schmidt RA, Jonas U, Oleson KA, et al. Sacral nerve stimulation for treatment of refractory urinary urge incontinence: Sacral Nerve Stimulation Study Group. J Urol 162: 352, Janknegt RA, Hassouna MM, Siegel SW, et al. Longterm effectiveness of sacral nerve stimulation for refractory urge incontinence. Eur Urol 39: 101, Hassouna MM, Siegel SW, Nyeholt AA, et al. Sacral neuromodulation in the treatment of urgencyfrequency symptoms: a multicenter study on efficacy and safety. J Urol 163: 1849, Aboseif S, Tamaddon K, Chalfin S, et al. Sacral neuromodulation in functional urinary retention: an effective way to restore voiding. BJU Int 90: 662, Elabbady AA, Hassouna MM, Elhilali MM: Neural stimulation for chronic voiding dysfunctions. J Urol 152: 2076, Shaker HS, Hassouna M. Sacral root neuromodulation in idiopathic nonobstructive chronic urinary retention. J Urol 159: 1476, Spinelli M, Bertapelle P, Cappellano F, et al. Chronic sacral neuromodulation in patients with lower urinary tract symptoms: results from a national register. J Urol, 166: 541, Swinn MJ, Kitchen ND, Goodwin RJ, et al. Sacral neuromodulation for women with Fowler's syndrome. Eur Urol 38: 439,

9 32. Jonas U, Fowler CJ, Chancellor MB, et al. Efficacy of sacral nerve stimulation for urinary retention: results 18 months after implantation. J Urol 165: 15, Dasgupta R, Wiseman OJ, Kitchen N, et al. Long-term results of sacral neuromodulation for women with urinary retention. BJU Int 94: 335, Brazzelli M, Murray A, Fraser C. Efficacy and safety of sacral nerve stimulation for urinary urge incontinence: a systematic review. J Urol 175: 835, Herbison GP, Arnold EP. Sacral neuromodulation with implanted devices for urinary storage and voiding dysfunction in adults. Cochrane Database Syst Rev: CD004202, Chartier-Kastler EJ, Ruud Bosch JL, Perrigot M, et al. Long-term results of sacral nerve stimulation (S3) for the treatment of neurogenic refractory urge incontinence related to detrusor hyperreflexia. J Urol 164: 1476, Ruud Bosch JL, Groen J. Treatment of refractory urge urinary incontinence with sacral spinal nerve stimulation in multiple sclerosis patients. Lancet, 348: 717, Marinkovic SP, Gillen LM. Sacral neuromodulation for multiple sclerosis patients with urinary retention and clean intermittent catheterization. Int Urogynecol J 21: 223, Minardi D, Muzzonigro G. Sacral neuromodulation in patients with multiple sclerosis. World J Urol, 30: 123, Minardi D, Muzzonigro G. Lower urinary tract and bowel disorders and multiple sclerosis: role of sacral neuromodulation: a preliminary report. Neuromodulation 8: 176, Lombardi G, Del Popolo G. Clinical outcome of sacral neuromodulation in incomplete spinal cord injured patients suffering from neurogenic lower urinary tract symptoms. Spinal Cord 47: 486, Lombardi G, Nelli F, Mencarini M, et al. Clinical concomitant benefits on pelvic floor dysfunctions after sacral neuromodulation in patients with incomplete spinal cord injury. Spinal Cord, 49: 629, Schurch B, Reilly I, Reitz A, et al. Electrophysiological recordings during the peripheral nerve evaluation (PNE) test in complete spinal cord injury patients. World J Urol 20: 319, Sievert KD, Amend B, Gakis G, et al. Early sacral neuromodulation prevents urinary incontinence after complete spinal cord injury. Ann Neurol 67: 74, Kessler TM, La Framboise D, Trelle S, et al. Sacral neuromodulation for neurogenic lower urinary tract dysfunction: systematic review and meta-analysis. Eur Urol 58: 865, Wallace PA, Lane FL, Noblett KL. Sacral nerve neuromodulation in patients with underlying neurologic disease. Am J Obstet Gynecol 197: 96 e1, Wang Y, Zhou Y, Mourad MS, et al. Neuromodulation reduces urinary frequency in rats with hydrochloric acid-induced cystitis. BJU Int 86: 726, Melzack R, Wall PD. Pain mechanisms: a new theory. Science 150: 971, Maher CF, Carey MP, Dwyer PL, et al: Percutaneous sacral nerve root neuromodulation for intractable interstitial cystitis. J Urol 165: 884, Comiter CV. Sacral neuromodulation for the symptomatic treatment of refractory interstitial cystitis: a prospective study. J Urol 169: 1369, Whitmore KE, Payne CK, Diokno AC, et al. Sacral neuromodulation in patients with interstitial cystitis: a multicenter clinical trial. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 14: 305, Peters KM, Carey JM, Konstandt DB. Sacral neuromodulation for the treatment of refractory interstitial cystitis: outcomes based on technique. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 14: 223, Zabihi N, Mourtzinos A, Maher MG, et al. Short-term results of bilateral S2-S4 sacral neuromodulation for the treatment of refractory interstitial cystitis, painful bladder syndrome, and chronic pelvic pain. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 19: 553, Peters KM, Konstandt D. Sacral neuromodulation decreases narcotic requirements in refractory interstitial cystitis. BJU Int 93: 777, Siegel S, Paszkiewicz E, Kirkpatrick C, et al. Sacral nerve stimulation in patients with chronic intractable pelvic pain. J Urol 166: 1742, Siegel SW. Selecting patients for sacral nerve stimulation. Urol Clin North Am 32: 19, Amundsen CL, Webster GD. Sacral neuromodulation in an older, urge-incontinent population. Am J Obstet Gynecol 187: 1462, White WM, Mobley JD 3rd, Doggweiler R, et al. Sacral nerve stimulation for refractory overactive bladder in the elderly population. J Urol 182: 1449, Guys JM, Haddad M, Planche D, et al. Sacral neuromodulation for neurogenic bladder dysfunction in children. J Urol 172: 1673, Humphreys MR, Vandersteen DR, Slezak JM, et al. Preliminary results of sacral neuromodulation in 23 children. J Urol 176: 2227, Haddad M, Besson R, Aubert D, et al. Sacral neuromodulation in children with urinary and fecal incontinence: a multicenter, open label, randomized, crossover study. J Urol 184: 696, Bosch JL, Groen J. Sacral (S3) segmental nerve stimulation as a treatment for urge incontinence in patients with detrusor instability: results of chronic electrical stimulation using an implantable neural prosthesis. J Urol 154: 504, Hijaz A, Vasavada SP, Daneshgari F, et al. Complications and troubleshooting of two-stage sacral neuromodulation therapy: a single-institution experience. Urology 68: 533,