Böbre in Kal tsal Kistik Hastal klar Hereditary Renal Cystic Diseases

Transkript

1 DERLEME Böbre in Kal tsal Kistik Hastal klar Hereditary Renal Cystic Diseases Alper Azak 1, M. Deniz Ayl 2 1Ankara Numune E itim ve Araflt rma Hastanesi, ç Hastal klar Klini i, Ankara 2Ankara Numune E itim ve Araflt rma Hastanesi, Nefroloji Klini i, Ankara ÖZET Polikistik böbrek hastal (PBH), son dönem böbrek yetmezli inin en s k nedenleri aras nda yer almaktad r. Kistik böbrek hastal y llar içinde pek çok faktör nedeniyle oluflabilece i gibi, ço unlukla kal tsald r. Otozomal dominant polikistik böbrek hastal (ODPBH), otozomal resesif polikistik böbrek hastal (ORPBH), nefronofitizis ve medüller kistik hastal k kal tsal polikistik böbrek hastal klar n oluflturmaktad r. ODPBH, 16. kromozom üzerine PKD1 ve 4. kromozom üzerinde PKD2 gen mutasyonlar nedeniyle oluflmaktad r. Sorumlu oldu u düflünülen PKD3 geninin lokusu henüz tan mlanamam flt r. PKD1 gen mutasyonu PKD2 gen mutasyonundan daha s k görülmekte ve daha kötü prognoza neden olmaktad r. Apoptozisin bask lanamamas n n, epidermal büyüme faktörü (EGF) reseptörlerinin yanl fl yerleflimi ve fazlal nedeniyle polikistik böbrek hastal na neden oldu u gösterilmifltir. Tübül hücrelerindeki intrasellüler sinyal iletiminde önemli rolü bulunan mekanoreseptörlerin yoklu u veya bozuklu u sonucu artm fl apoptozis, bozulmufl proliferasyon, büyüme faktörlerindeki fonksiyonel de iflim, polarite bozuklu u kist oluflumuna neden olmaktad r. Kistlerin geliflimi böbrek tübül segmentlerinin anormal proliferasyonu sonucu olmaktad r. Apoptozis ve EGF reseptör aktivatörü tirozin kinaz n engellenmesi tedavi yaklafl mlar aras nda yer almaktad r. Anahtar sözcükler: polikistik böbrek hastal, kal t m, mutasyon, kist ABSTRACT Polycystic kidney disease is one of the most common reasons of end stage renal failure. Polycystic kidney disease may result from many etiological factors, but frequently arises hereditarily. Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD), autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD), nephronophthisis and medullary cystic kidney disease are the genetically inherited forms of polycystic kidney disease. The mutations of PKD1 gene at 16th chromosome and the mutations of PKD2 gene at 4th chromosome cause ADPKD. Mutations of a third gene are also thought to be responsible of polycystic kidney disease, but the locus of the gene has not been defined yet. PKD1 gene mutations are seen more frequently than PKD2 gene mutations and also PKD1 mutations are related with poor prognosis. It has been demonstrated that persistence of apoptosis after birth and overexpression or dislocation of EGF (epidermal growth factor) receptors are the causes of polycystic kidney disease. Absence or impairment of mechanoreseptors which conduct extracellular signals causes increased apoptosis, impaired proliferation, overexpression of growth factors, impaired polarity causes cyst formation. Gene therapy approaches include inhibition of apoptosis and EGF receptor activator tyrosine kinase. Keywords: polycystic kidney disease, inheritance, mutation, cyst 2006;15 (2) Polikistik Böbrek Hastal Polikistik böbrek hastal (PKBH) son dönem böbrek yetmezli inin (SDBY) en s k nedenlerinden biridir. Genel popülasyonda yaklafl k 1: s kl nda görülmektedir (1,2). PKBH nadiren y llar Yaz flma Adresi: Dr. Alper Azak Ankara Numune E itim ve Araflt rma Hastanesi 3. Dahiliye Klini i Talatpafla Bulvar 06000, Ulus, Ankara Tel : 0 (312) /3122 E-posta : alper007@ttnet.net.tr boyunca oluflabilece i gibi, ço unlukla kal tsald r. Y llar içinde basit kistler oluflabilir; ayr ca diyaliz, ilaçlar, hormonlar gibi nedenler de polikistik hastal a neden olabilir (3-6). Kal tsal polikistik böbrek hastal klar ndan tek gen bozuklu una ba l olanlar aras nda otozomal dominant polikistik böbrek hastal (ODPBH) ve otozomal resesif polikistik böbrek hastal (ORPBH), nefronofitizis ve medüller kistik hastal k yer almaktad r. Kal t m flekli mendeliyan kal t ma uymaktad r. Genetik kal t m özellikleri, mutasyona u rayan gen ve kodlanan 77

2 Hereditary Renal Cystic Diseases Tablo I. Polikistik böbrek hastal n n özellikleri (8) Kal t m Bozulan Kromozomal Transkripsiyon Kodlanan Molekül Hastal k flekli gen yerleflim uzunlu u (kb) protein a rl (kd) Polikistik böbrek hastal Otozomal dominant OD PKD1 16P Polikistin OD PKD2 4q Polikistin Otozomal resesif OR PKHD1 6p21.1p Fibrokistin/ 447 poliduktin Nefronofitizis Juvenil OR NPH1 2q Nefrokistin 83 nfantil OR NPH2 9q22-31 nversin 98 Adölesan OR NPH3 3q21-22 Medüller kistik böbrek hastal OD MCKD1 1q21 OD MCKD2 16p12 proteinler Tablo I de gösterilmifltir. Yaflla birlikte semptomlar a rlaflmakta, son dönem böbrek yetmezli ine ilerleyifl veya ölüm daha s k görülmektedir (7,8). ODPBH ve ORPBH tek gen mutasyonu ile oluflan polikistik böbrek hastal klar n n temel örnekleridir. Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastal Otozomal dominant polikistik böbrek hastal PKBH nin en s k nedenidir. Hastalar n en az yar - s nda 60 yafl na kadar kronik böbrek yetmezli i geliflmektedir. ODPBH nin en az üç farkl genin mutasyonu sonucu ortaya ç kt bilinmektedir (8,9). PKD1 ve PKD2 genleri s ras yla kromozom 16p13.3 (10) ve kromozom 4q21.2 üzerinde gösterilmifltir (11,12). PKD1 ve PKD2 de mutasyon saptanmayan hastalar n varl, PKD3 geni olas l n düflündürmekle birlikte, henüz üçüncü lokus tan mlanmam flt r (8,13). PKD1 genindeki mutasyonlar ODPBH nin yaklafl k %85-90 ndan sorumludur. PKD2 deki gen mutasyonu ise %10-15 oran nda hastal k nedenidir. Bu iki gen s ras yla polikistin 1 ve polikistin 2 yi kodlar (14,15). Polikistin 2 nin L- tipi kalsiyum kanal na yap ca benzemesi nedeniyle, kalsiyum geçirici bir kanal oldu u düflünülmektedir. Polikistin 1 ise birçok lipit, karbonhidrat ve proteinle etkileflime girerek hücre içi sinyal iletiminde ve fosforilasyon yollar üzerinde etkili olmaktad r (16). PKD1 tip 1 ODPBH, PKD2 tip 2 ODPBH olarak isimlendirilmekte olup, tip 1 de ortalama ölüm veya son dönem böbrek yetmezli i geliflme yafl 53.0 ( ) iken tip 2 de 69.1 ( ) olarak saptanmas nedeniyle tip 2 daha l ml bir klinik seyre sahiptir (7). Polikistin 1 ve 2 yi kodlayan genlerde birçok mutasyon tan mlanm fl olmakla birlikte, bu genlerin 3 ucundaki mutasyonlar 5 ucundaki mutasyonlara göre daha a r klini e neden olmaktad r (17). Hastalar n üçte birinden aile öyküsü al namamas yüksek spontan mutasyon oran n veya çevresel ve epidemiyolojik faktörlerin etkisini düflündürmektedir. Klinik belirtiler üçüncü veya dördüncü dekada kadar ortaya ç kmayabilirken, hipertansiyon, renal hemoraji, gebelik say s, erkek cinsiyet, PKD1 genotipi h zl ilerleyen hastal k ile iliflkilidir (18). En s k ortaya ç kan semptom ise a r d r (19). Kistler çok büyük boyutlara ve say lara ulaflabilir. Hastalar n baflvuru flikayetleri ise yan a r s, s k idrar yolu infeksiyonu, hipertansiyon, poliüri ve hematüri olabilir. Özellikle kad nlarda klinik olarak önemli say lan kistler s kl kla karaci er, pankreas ve ba rsakta bulunur. Bunun yan s ra kalp kapakç klar nda anomaliler ve intrakraniyal anevrizma, bu anevrizmalara ba l intrakraniyal, subaraknoid kanamalar görülebilmektedir (20,21). 78 Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi /Official Journal of the Turkish Society of Nephrology

3 Böbre in Kal tsal Kistik Hastal klar Patoloji ve Patogenez PKD1 ve PKD2 genlerinde meydana gelebilecek delesyon, insersiyon, kayma, missense, nonsense ve nokta mutasyonlar gibi birçok mutasyon ODPKBH ye yol açabilir (22). PKD1 in 100 den fazla mutasyonu tan mlanm flt r. PKD1, 46 ekzonlu genifl bir gen olup 14.5 kb büyüklü ünde transkripsiyona neden olmaktad r. PKD2 ise daha küçük olup 15 ekzonludur; 5.6 kb lik transkripsiyona neden olmaktad r. PKD2 nin de 80 den fazla mutasyonu gösterilmifltir. ODPBH hastalar heterozigot olup bir mutant bir de normal PKD1 geni içermektedirler; yap lan çal flmalarda bu heterojenitenin azalm fl oldu u görülmüfl olup, ikinci vurufl mekanizmas ortaya at lm flt r (23). Bu mekanizma PKD1 veya PKD2 deki germinal mutasyon d fl nda kistlerin oluflumunun bafllamas için somatik mutasyona da gereksinim oldu unu vurgulamaktad r. Mutasyon fliddeti ile orant l olarak kist oluflumu gerçekleflmekte olup PKD1 veya PKD2 genlerinin mutasyon sonucu tamamen kaybedilmesi çok fazla renal kiste neden olmaktad r (24). Oluflan kistler tüm nefronlar n yaklafl k %2 sinden oluflmas na ra men, zamanla çevre yap lar hasarlayarak son dönem böbrek yetmezli ine neden olmaktad r. Polikistin 1, PKD1 taraf ndan kodlanan ve yaklafl k 460 kd büyüklü ünde, genifl bir transmembran molekülü olup uzun bir hücre d fl ve k sa, asidik bir hücre içi parças na sahiptir. Hücre d fl sinyalleri alarak hücre içinde proliferasyon, farkl laflma, migrasyon üzerinde etkili olmaktad r (8,24,25). Polikistin 2, PKD2 taraf ndan kodlanan protein olup 110 kd büyüklü ündedir. Hücre içi N ve C uçlar 6 transmembran parçaya sahip olup L tipi kalsiyum kanallar ile yap sal benzerlik göstermektedir (8,16). Tek bafl na bir katyon kanal gibi davranabildi i gibi, polikistin 1 ile etkileflime de girmektedir. ODPBH da de iflik boyutlarda binlerce kist medulla ve korteksten kaynaklanmakta iken, ORPBH de ise toplay c kanallar n geniflleme ve uzamas sonucu kistler oluflmaktad r (8). Do umdan itibaren normal böbrek morfolojisi ve fonksiyonlar n sa lamak amac yla hücrelerin ço almas ve programl ölümü (apoptozis) dengeli olmak zorundad r. ODPBH ve ORPBH de apoptozis normal d fl nda h zlanm fl olup normal böbrek parankiminin büyük bölümünü hasarlayabilmektedir (26). Fare deneylerinde apoptozis inhibitörünün engellenmesi sonucu kistik böbrek hastal geliflmesi, apoptozisin önemi vurgulanm flt r (27). ODPBH de epitel kollajene daha s k tutunarak daha az migrasyon kapasitesi göstermektedir. Polikistin kompleksleri ile fokal adezyon kinaz (FAK) oluflturulamamakta; Erb-B2 ve Na-K-ATPaz n beta2 altbiriminin do um sonras nda devam eden sentezi sonucu kist oluflumu meydana gelmektedir. Otozomal dominant ve otozomal resesif polikistik böbrek hastal klar nda apoptozis bozulmufl durumda olup böbrek parankiminin yok olmas ve kist epitelinin ço almas na neden olmaktad r. Apoptozisin önemi fare deneylerinde apoptozis inhibitörlerinin inaktivasyonu kistik böbrek hastal na neden olmufltur (28-30). Epidermal büyüme faktörünün (EGF) de kistlerin büyümesinde önemli rolü mevcuttur. Kist s v - lar na EGF salg lanmakta, ayr ca EGF reseptörlerinin hatal olarak kist epitelinin lümene bakan yüzünde yerleflmesi nedeniyle otokrin-parakrin bir etkileflim söz konusu olmaktad r (31). EGF reseptörlerinin çok fazla sentezlenmesi sonras nda renal kistler oluflmaktad r. Kist epitel yüzeyinde fazla miktarda ve bozuk yerleflimi sayesinde otokrin-parakrin etkiyle kist büyümesi meydana gelmektedir. EGF reseptör tirozin kinaz n inhibisyonunun kist say ve genifllemesinde azalma, ayr ca yaflam süresinde art fla neden oldu u faz 1 ve faz 2 genetik çal flmalarda gösterilmifltir (32). Ayr ca kist içinde büyüme faktörü, ATP, anjiyotensin II, endotelin, c- AMP sitokinler, lipid faktörlerin tespiti kistin EGF ba ml büyümesini stimüle etti i in vitro olarak gösterilmifltir (33). Fetal böbreklerde EGF reseptörleri kollektör tübülün apikal membran nda yerleflmifltir. Eriflkin böbre inde ise bazal reseptörler homodimerlerden oluflmufl iken, apikal reseptörler EGF reseptörü ve Erb-B2 heterodimerlerinden oluflur. Erb-B2 inhibitörlerinin polikistik böbrek hastas ndan al nan hücreler üzerinde in vitro olarak koruyucu etki gösterdi inden tedavi de eri tafl yabilece i tahmin edilmektedir (34). Endotel disfonksiyonunun kist oluflumu üzerinde olumsuz etkileri oldu u gösterilmifltir. Muhtemelen nitrik oksit sentaz enziminin aktivitesinde azalma sonucunda, nitrik oksit (NO) sentezin bozulmas n n renal hastal - 79

4 Hereditary Renal Cystic Diseases Genetik Bozulmufl ekstrasellüler matriks Bozulmufl epitel diferansiasyonu Bozulmufl hücre büyümesi K ST Edinsel S v salg lanmas fiekil 1. Kistlerin geliflimi ve büyümeleri; renal tübüler epitelin ço almas, tübülointerstisyel hücre d fl matriksin ifllev ve yap s ndaki bozukluk, genifllemifl tübül segmentinin s v sekresyonu ile dolmas temellerine dayanmaktad r (2,38). n progresyonunu art rabilece i ifade edilmifltir (35). Kistlerin içine s v salg lanmas ; normal böbrekten net s v emilimi (Na + /K + ATPaz) sodyum pompas taraf ndan iyon gradienti sayesinde bazolateral tübüler hücre zar n n apikal ve bazolateral alanlardaki birçok iyon ve s v tafl y c lar yla gerçekleflirken, polikistik böbrek hastas nda bu sodyum pompas anormal olarak tübüler epitelin bazal yerine apikal k sm nda yerleflmifltir ve Na + K + 2Cl - kotransportu hatal olarak epitelin bazal yüzünde meydana gelmektedir (36). Eriflkin normal böbrekte akuaporin-1 proksimal tübül ve Henle kulpunun apikal ve bazolateral bölgelerinde, akuaporin-2 erken toplay c tübül hücrelerinde bulunmakta iken, ODPBH nin erken evrelerinde bile bu yerleflim bölgelerinde bozulmalar görülmektedir. Bu iki su kanal n n azalmas ODPBH de kist oluflumu ile iliflkili bulunmufltur (37). Sonuç olarak, yukar da aç klad m z gen mutasyonlar sonucu ortaya ç kan tübül hücrelerindeki intrasellüler iletimde önemli rolü olan (matriks metalloproteinaz-2 gibi) protein yap s ndaki mekanoreseptörlerin yoklu u veya fonksiyonlar ndaki bozukluk sonucunda artm fl apoptozis, bozulmufl proliferasyon, büyüme faktörlerindeki fonksiyonel de iflim, polarite bozuklu u ile birlikte kist oluflumunun tetiklenmesine neden olmaktad r. Kistlerin geliflimi mevcut renal tübül segmentlerinin anormal proliferasyonu sonucu olmaktad r. Kist boyutu birkaç milimetreyi aflt ktan sonra köken ald klar nefron segmenti ile ba lant s kopmaktad r. Kisti çevreleyen epitelde genellikle anormal ço alma ve farkl laflma meydana gelmektedir. Tübüler epitelin reabsorpsiyon fonksiyonu sekresyon olarak de iflmektedir. Kistlerin genifllemesine neden olacak bir matriks yap s da gerekmektedir. Hem normal hem de kistik böbreklerden elde edilen örneklerde matriks metalloproteinaz-2 (MMP-2) saptanmas na ra men yüksek MMP-2 seviyesi ile kist oluflumu artmaktad r. Kistlerdeki ço alma, sekresyon ve bozulmufl matriks yap lanmas endokrin, parakrin ve otokrin mekanizmalar n kontrolü alt nda geliflmektedir (2,8,38) (fiekil 1). Yayg n bir hastal k olmas nedeniyle genellikle klinik önemi bulunmayan karaci er kistleri s k saptanmaktad r. Radyolojik tan s nda halen en az invazif yöntem olarak ultrasonografi kullan lmaktad r. Genetik inceleme araflt rma amaçl tercih edilmekte olup gençlerde yanl fl negatif sonuç verebilmektedir (7,39). Kesin tan konamam fl veya arada kalan vakalarda bilgisayarl tomografi ve manyetik rezonans görüntüleme tercih edilebilir. Prenatal dönemde DNA incelemeleri, do um öncesi riskli ailelerde uygulanabilmektedir. Di er tan sal testler aras nda rutin kan ve idrar incelemeleri görüntüleme yöntemleri ile desteklenmelidir. Otozomal Resesif Polikistik Böbrek Hastal Dominant formu kadar s k görülmemekle birlikte, yaklafl k olarak ( ) do umda bir rastlan r. Kromozom 6p21.1p12 üzerinde gerçekleflen bir mutasyona ba l olarak poliduktini kodlayan PKHD1 geninin etkilenmesi sonucu oluflmaktad r. Toplay c tübüllerde birçok kist nedeniyle geniflleme, uzama ve ayn zamanda biliyer disgenez ile birlikte görülmektedir. Hepatik portal yoldaki mezenflimal hücrelerde kollajen sentezinin devam etmesi portal fibrozis ve portal hipertansiyona yol açmas na ra men, fibrozis, hepatik lobülleri etkilememektedir (40,41). ORPBH lilerin yaklafl k yar s do umdan sonraki saatlerde bilateral genifllemifl böbrekler sonucu, yetersiz akci er geliflimi ve pulmoner hipoplazi nedeniyle ölmektedir. Daha hafif formunun tan mlanmas ek genlerin bulundu unu düflündürmektedir (42). 80 Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi /Official Journal of the Turkish Society of Nephrology

5 Böbre in Kal tsal Kistik Hastal klar Poliduktin/Fibrokistin PKHD1 taraf ndan kodlanmaktad r. Bu proteinlerin 500 den fazla mutasyonu saptanm fl olup ORPBH ile iliflkilidir. ntegral bir transmembran proteini olup hücre içi fosforilasyon ve hücre d fl protein etkileflme alanlar mevcuttur. Hastal a neden olan PKHD1 mutasyonlar, C ucunda kopmaya neden olmakta ve hasarl kodlanan poliduktin/fibrokistin ORPKBH ile sonuçlanmaktad r (8,43). Prognoz Tüm ODPBH hastalar n n en az yar s 60 yafl na kadar renal replasman tedavisi almak zorunda kalmaktad r (1). PKD1 genotipi tafl yan bireylerde; kad nlarda gebelik say s n n çoklu u, siyah rk, erkek cinsiyet ve hipertansiyonun varl kötü prognoz kriterleri olarak belirtilmektedir. PKD2 genotipinde PKD1 genotipine göre SDBY geliflmesi yaklafl k 10 y l daha geç görüldü ünden, daha iyi prognozludur (7). PKD1 ve PKD2 mutasyonlar n n birlikteli- i daha a r hastal kla iliflkilidir (44). Ailesel Nefronofitizis ve Medüller Kistik Böbrek Hastal Ailesel nefronofitizis ve medüller kistik böbrek hastal klinik olarak birbirine benzemekle birlikte, as l olarak kal t m aç s ndan ayr lmaktad rlar. Ailesel nefronofitizis otozomal resesif kal t m özellikleri gösterirken, medüller kistik böbrek hastal otozomal dominant kal t mla geçmektedir. Ailesel nefronofitizisin juvenil, adölesan ve infantil olarak 3 tipi bulunmakla birlikte, s ras yla NPH1, NPH2 ve NPH3 genlerindeki mutasyonlarla ortaya ç kmaktad r (45,46). Her iki böbrek büzülmüfl ve kistler medulla ve onun korteks s n r ile s n rlanm flt r. Medüller kistik böbrek hastal MCKD1 veya MCKD2 genlerinden birindeki mutasyon sonucu oluflmaktad r (47). Her iki böbrek yine küçülmüfl olup, kistler medullada s n rl d r; tuz kayb ve poliüri s k görülmektedir. Nefrokistin, NPH1 taraf ndan kodlanmakta olup, polikistin ve poliduktinin tersine tamamen hücre içinde yerleflip fokal adezyon proteinlerine ba lanan 83 kd büyüklü ünde bir proteindir. Polikistin ve poliduktin muhtemelen fokal adezyon kompleks proteini ile etkileflerek hücre içi fosforilasyon ve sinyal yollar n bafllatmaktad r. ODPBH, ORPBH ve nefronofitiziste; bazal membranda kal nlaflma, matriks içeri inde de iflme, anormal say da integrin reseptörü oluflmakta, sonuçta fonksiyonel bozukluklar meydana gelmektedir. ODPBH hastalar nda epitel çevre dokulara daha s k yap flm fl olup daha düflük migrasyon kapasitesi göstermektedir. Polikistin 1 in Wnt yolunu aktive etmedi i gösterilmifl olmas na ra men polikistin 1 ve β-kateninin (Wnt) çok fazla ekspresyonu kist oluflumuna neden olmakta ve Wnt yolunun inhibitörleri kullan ld nda epitel hücrelerindeki migrasyon bozuklu u giderilebilmektedir (47-49). Polikistin 1 normal renal epitelde hücre membran - n n lateral yüzünde hücre-hücre tutunma ve hücre matriks birleflme yerinde bulunmakta iken, polarizasyon kayb sonucu bu proteinin büyük k sm hücre içinde yer almaktad r (48). Tedavi Hastalar n en s k baflvuru semptomu a r olmaktad r. Non-steroid antiinflamatuar ilaçlar renal kan ak m n azaltt klar ndan, dikkatli kullan lmal - d r. Kistlerin infeksiyonunda, kist içeri ine geçebilecek lipofilik özellikte antibiyotikler (kinolonlar, trimetoprim, kloramfenikol vb.) tercih edilmelidir. nfekte veya bas bulgular bulunan kistlerin tedavisinde cerrahi drenaj gerekebilir. Afl r büyümüfl kistlerin tedavisinde de cerrahiye baflvurulmaktad r. Hipertansiyon SDBY geliflmeden ortaya ç kt - ndan, anjiyotensin dönüfltürücü enzim inhibitörleri karfl lafl lan hipertansiyonun tedavisinde önerilmektedir (50). Apoptozisin ve EGF reseptörlerinin kist oluflumunda önemli yerleri bulundu undan, apoptozisi inhibe edici faktörlerin inaktivasyonunun engellenmesi ve EGF reseptörlerinin afl r sentezlenmesine neden olan tirozin kinaz n tedavi amaçl inhibisyonuna yönelik çal flmalar umut vericidir (26,28,31). Kaynaklar: 1. Davies F, Coles GA, Harper PS, et al. Polycystic kidney disease re-evaluated: a population-based study. Q J Med 1991; 79: Barry M. Brenner. Brenner & Rector s The Kidney. 7th edition, Saunders, 2004: Hjelle JT, Hjelle JJ, Maziasz TJ, et al. Diphenylthiazole-induced changes in renal ultrastructure and enzymology: toxicologic mechanisms in polycystic kidney disease? 81

6 Hereditary Renal Cystic Diseases J Pharmacol Exp Ther 1987;243: Ojeda JL, Garcia-Porrero JA. Structure and development of parietal podocytes in renal glomerular cysts induced in rabbits with methylprednisolone acetate. Lab Invest 1982;47: Fomitcheva J, Baker ME, Anderson E, et al. Characterization of Ke 6, a new 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase, and its expression in gonadal tissues. J Biol Chem 1998 Aug 28;273 (35): Avner ED, Piesco NP, Sweeney WE Jr, et al. Hydrocortisoneinduced cystic metanephric maldevelopment in serum-free organ culture. Lab Invest 1984;50: Hateboer N, van Dijk MA, Bogdanova N, et al. Comparison of phenotypes of polycystic kidney disease types 1 and 2. European PKD1-PKD2 Study Group. Lancet 1999;353: Wilson PD. Mechanisms of disease: Polycystic kidney disease N Engl J Med 2004;350: Geng L, Segal Y, Peissel B, et al. Identification and localization of polycystin, the PKD1 gene product. J Clin Invest ;98: Reeders ST, Breuning MH, et al. A highly polymorphic DNA marker linked to adult polycystic kidney disease on chromosome 16. Nature (Lond.) 1985;317: Kimberling WJ, Kumar S, et al. Autosomal dominant polycystic kidney disease: localization of the second gene to chromosome 4q13-q23. Genomics 1993;18: Fossdal R, Bothvarsson M, Asmundsson P, et al. Icelandic families with autosomal dominant polycystic kidney disease: families unlinked to chromosome 16p13.3 revealed by linkage analysis. Hum Genet 1993;91: Daoust MC, Reynolds DM, Bichet DG, et al. Evidence for a third genetic locus for autosomal dominant polycystic kidney disease. Genomics 1995;25: International PKD Consortium. Polycystic kidney disease: the complete structure of the PKD1 gene and its protein. Cell 1995;81: Hughes J, Ward CJ, Peral B, Aspinwall R, Clark K, San Millan J, Gamble V, Harris PC. The polycystic kidney disease 1 (PKD1) gene encodes a novel protein with multiple cell recognition domains. Nat Genet 1995;10: Vandorpe DH, Chernova MN, Jiang L, et al.the cytoplasmic C-terminal fragment of polycystin-1 regulates a Ca2+-permeable cation channel. J Biol Chem 2001;276: Harris PC. Molecular basis of polycystic kidney disease: PKD1, PKD2 and PKHD1. Curr Opin Nephrol Hypertens 2002;11: Hateboer N, Lazarou LP, Williams AJ, et al. Familial phenotype differences in PKD11. Kidney Int 1999;56: Badani KK, Hemal AK, Menon M. Autosomal dominant polycystic kidney disease and pain - a review of the disease from aetiology, evaluation, past surgical treatment options to current practice. J Postgrad Med 2004;50: Torres VE, Wiebers DO, Forbes GS. Cranial computed tomography and magnetic resonance imaging in autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 1990; 1: Ha SK, Park CH, Kna JS, et al. Extrarenal manifestations of autosomal dominant polycystic kidney disease. Yonsei Med J 1997;38: Ong AC, Harris PC. Molecular pathogenesis of ADPKD: the polycystin complex gets complex. Kidney Int 2005;67: Pei Y, Watnick T, He N, et al. Somatic PKD2 mutations in individual kidney and liver cysts support a two-hit model of cystogenesis in type 2 autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 1999;10: Brook-Carter PT, Peral B, Ward CJ, et al. Deletion of the TSC2 and PKD1 genes associated with severe infantile polycystic kidney disease a contiguous gene syndrome. Nat Genet 1994;8: Wilson PD. Polycystin: new aspects of structure, function, and regulation. J Am Soc Nephrol 2001;12: Woo D. Apoptosis and loss of renal tissue in polycystic kidney diseases. N Engl J Med 1995;333: Hillman KA, Woolf AS, Johnson TM, et al. The P2X7 ATP receptor modulates renal cyst development in vitro. Biochem Biophys Res Commun 2004;322: Veis DJ, Sorenson CM, Shutter JR, et al. Bcl-2-deficient mice demonstrate fulminant lymphoid apoptosis, polycystic kidneys, and hypopigmented hair. Cell 1993;75: Moser M, Pscherer A, Roth C,et al. Enhanced apoptotic cell death of renal epithelial cells in mice lacking transcription factor AP-2beta. Genes Dev 1997;11: Nadasdy T, Laszik Z, Lajoie G, et al. Proliferative activity of cyst epithelium in human renal cystic diseases. J Am Soc Nephrol 1995;5: Richards WG, Sweeney WE, Yoder BK, et al. Epidermal growth factor receptor activity mediates renal cyst formation in polycystic kidney disease. J Clin Invest 1998;101: Sweeney WE, Chen Y, Nakanishi K, et al. Treatment of polycystic kidney disease with a novel tyrosine kinase inhibitor. Kidney Int 2000;57: Hanaoka K, Guggino WB. camp regulates cell proliferation and cyst formation in autosomal polycystic kidney disease cells. J Am Soc Nephrol 2000;11: Wilson PD. The genes and proteins associated with poly-cystic kidney diseases. Minerva Urol Nefrol 2002;54: Devuyst O. Variable renal disease progression in autosomal dominant polycystic kidney disease: a role for nitric oxide? J Nephrol 2003;16: Review. 36. Wilson PD, Sherwood AC, Palla K, et al. Reversed polarity of Na(+) -K(+) -ATPase: mislocation to apical plasma membranes in polycystic kidney disease epithelia. Am J Physiol 1991; 260:F Devuyst O, Burrow CR, Smith BL, et al. Expression of aquaporins-1 and -2 during nephrogenesis and in autosomal dominant polycystic kidney disease. Am J Physiol 1996;271: F Rankin CA, Itoh Y, Tian C, et al. Matrix metalloproteinase-2 in a murine model of infantile-type polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 1999;10(2): Ravine D, Gibson RN, Walker RG, et al. Evaluation of ultrasonographic diagnostic criteria for autosomal dominant polycystic kidney disease 1. Lancet. 1994;343(8901): Ward CJ, Hogan MC, Rossetti S, Walker D, Sneddon T, Wang X, Kubly V, Cunningham JM, Bacallao R, Ishibashi M, Milli- 82 Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi /Official Journal of the Turkish Society of Nephrology

7 Böbre in Kal tsal Kistik Hastal klar ner DS, Torres VE, Harris PC. The gene mutated in autosomal recessive polycystic kidney disease encodes a large, receptor-like protein. Nat Genet 2002;30(3): Moser M, Matthiesen S, Kirfel J, et al. A mouse model for cystic biliary dysgenesis in autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD). Hepatology 2005;41: Bergmann C, Senderek J, Sedlacek B, et al. Spectrum of mutations in the gene for autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD/PKHD1). J Am Soc Nephrol 2003;14: Bergmann C, Kupper F, Dornia C, et al. Algorithm for efficient PKHD1 mutation screening in autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD). Hum Mutat 2005;25: Pei Y, Paterson AD, Wang KR, et al. Bilineal disease and trans-heterozygotes in autosomal dominant polycystic kidney disease. Am J Hum Genet 2001;68: Haider NB, Carmi R, Shalev H, et al. Bedouin kindred with infantile nephronophthisis demonstrates linkage to chromosome 9 by homozygosity mapping. Am J Hum Genet 1998; 63: Christodoulou K, Tsingis M, Stavrou C, et al. Chromosome 1 localization of a gene for autosomal dominant medullary cystic kidney disease. Hum Mol Genet 1998;7: Scolari F, Viola BF, Ghiggeri GM, et al. Towards the identification of (a) gene(s) for autosomal dominant medullary cystic kidney disease. J Nephrol 2003;16(3): Review. 48. Huan Y, van Adelsberg J. Polycystin-1, the PKD1 gene product, is in a complex containing E-cadherin and the catenins. J Clin Invest 1999;104: Wilson PD, Geng L, Li X, et al. The PKD1 gene product, polycystin-1, is a tyrosine-phosphorylated protein that colocalizes with alpha2beta1-integrin in focal clusters in adherent renal epithelia. Lab Invest 1999;79: Ecder T, Schrier RW. Hypertension in autosomal-dominant polycystic kidney disease: early occurrence and unique aspects. J Am Soc Nephrol 2001;12: