Otolarengoloji. Nazal Spreylerde Kullan lan Benzalkonyum Kloridin Mukozal Etkileri DERLEME / REVIEW ARTICLE. Girifl. Türk. Arflivi. N.

Transkript

1 TKBBV 2003 Düzelti sonras kabul tarihi / Accepted after revision: Mart / March 10, 2003 Türk Otolarengoloji Turkish Archives of Otolaryngology Arflivi DERLEME / REVIEW ARTICLE Nazal Spreylerde Kullan lan Benzalkonyum Kloridin Mukozal Etkileri N. Kelefl Mucosal Effects of Benzalkonium Chloride Used in Nasal Sprays There are several topical nasal aqueous and suspension delivery systems available for pharmacological agents such as vasoconstrictors, ipratropium bromide, cromolyn and glucocorticosteroids. Benzalkonium chloride is a quarternary ammonium antimicrobial agent included in some nasal solutions to prevent growth of bacteria. However, controversy still exists about the effect of benzalkonium chloride (BKC), a preservative in many nasal sprays, on human nasal mucosa. In this article, recent literature about possible adverse biologic effects of benzalkonium chloride as a nasal spray preservative will be summarized by evaluating its effects on nasal mucociliary transport system. Key Words: Topical nasal drugs, preservatives, benzalkonium chloride. Özet Vazokonstriktörler, ipratropium bromide, kromolin ve glukokortikoidler gibi farmakolojik ajanlar n kullan m için çok çeflitli topikal nazal aköz ya da süspansiyon tafl ma sistemleri mevcuttur. Benzalkonyum klorid (BKK) baz nazal solüsyonlarda bakteri üremesini kontrol etmek amac yla kullan lan antimikrobiyal özellikli bir kuarterner amonyumdur. Ancak, pek çok nazal spreyde koruyucu olarak kullan lan benzalkonyum kloridin nazal mukoza üzerindeki etkileri hakk nda halen farkl görüfller bulunmaktad r. Bu raporda, nazal spreylerde koruyucu olarak kullan lan BKK n n nazal mukozadaki biyolojik etkileri hakk ndaki literatür bilgileri gözden geçirilmifltir. Anahtar Sözcükler: Topikal nazal ilaçlar, koruyucular, benzalkonyum klorid. Turk Arch Otolaryngol, 2003; 41(1): Türk Otolarengoloji Arflivi, 2003; 41(1): Dr. Nesil Kelefl stanbul Üniversitesi stanbul T p Fakültesi Kulak Burun Bo az Hastal klar Anabilim Dal Girifl Mukosiliyer klirens, nazal solunum epitelinin en önemli savunma mekanizmas d r. 1 Zararl olabilecek maddeler bu mukus örtü içinde tutulur ve siliyalar n metakronik hareketleriyle nazal kaviteden uzaklaflt r l r. Bu kompleks sistem akut ya da kronik rinit 2 veya nazal allerjiler 4 gibi patolojik koflullar n yan s ra çeflitli farmakolojik ajanlardan 4 da etkilenmektedirler. K sa ve uzun etkili vazokonstriktörler, ipratropium bromide, kromolin ve kortikosteroidler gibi çe- 31

2 Kelefl N flitli farmakolojik ajanlar n topikal nazal solusyon formülleri nazal patolojilerin tedavisinde yayg n olarak kullan lmaktad r. 5 Püskürtme pompas vas tas ile burun mukozas na uygulanan formüllerin ço u bakteri üremesini önlemek amac yla koruyucu maddeler içermektedirler. Koruyuculardan biri olan benzalkonyum klorid (BKK) çeflitli nazal solüsyonlarda bakteriyel kontaminasyonu önlemek amac yla kullan lmaktad r. Her ne kadar, bu ürünlerin rhinitis medicamentosa, yanma, iritasyon, kuruma ve epistaksis gibi yan etkilerinin genellikle aktif teröpatik ajanlarla ilgili oldu u düflünülmekte ise de, koruyucu maddelerin toksik ve allerjik yan etkileri oldu unu gösteren baz çal flmalar vard r. Bu raporda benzalkonyum klorid in sözü geçen istenmeyen yan etkilerin oluflumuna katk s olup olmad konu ile ilgili literatür bilgileri fl nda de erlendirilecektir. Koruyucu Olarak Benzalkonyum Klorid: Yap s /fonksiyonu ve etki mekanizmas Benzalkonyum klorid multidoz aköz damla ve spreylerin içinde, bakteriyel kontaminasyonu önlemek ve farmakolojik etkiyi sa lamak amac yla kullan lan bir kuarterner amonyumdur. 5 Benzalkonyum klorid in hem antibakteriyel niteli i, hem de yüksek derecede güvenilirli i vard r. Gram pozitif ve gram negatif bakterilere karfl düflük konsantrasyonlarda dahi bakterisidal etkilidir. Benzalkonyum klorid nazal kaviteye ulaflt nda, kimyasal özellikleri nedeniyle, kuvvetli ve geriye dönüflümsüz olarak nazal mukusdaki proteinlere ba lanmakta ve daha sonra mukosiliyer klirens ile temizlenip at lmaktad r. Benzalkonyum klorid in oftalmik mukozit 6 ve kontakt dermatite 7 yol açt na dair yay nlar olmas - na ra men, nazal spreylerdeki BKK n n allerjik etkileri henüz bildirilmemifltir. Benzalkonyum klorid in nazal mukoza üzerindeki etkileri çeflitli mukosiliyer fonksiyon çal flmalar ile araflt r lm flt r. Bu amaçla 3 teknik kullan lmaktad r. 1- Siliyer hareket, 2- Siliyalar n histolojik özellikleri, 3- Mukosiliyer klirens. Siliyer hareket Siliyer hareket ölçümü, nazal mukozadan rasgele seçilen alanlar n siliyer vurum frekans n n fotometrik olarak ölçülmesi olarak tan mlanabilir. Fotosensitif ( fl a hassas) hücreler, vurum yapan siliyalardan yans yan fl daha sonra bir osiloskop ekran na amplifiye edilen elektrik ak m na çevirirler. Bu metodla benzalkonyum klorid in nazal mukozal motilite üzerindeki etkileri çeflitli hayvan ve insan modellerinde çal fl lm flt r. Bu modelin özelli i, al - nan siliyan n mukustan uzak, dolay s yla stres, hormon sekresyonu ya da enflamatuar mediatörler gibi faktörler olmaks z n incelenebilmesidir. 8 Ancak, di er taraftan in vitro siliya kültürleri nazal mukusun koruyucu özelliklerini tam olarak tafl mad klar ndan, nazal mukozan n mukosiliyer fonksiyonunu tam anlam ile gösterememektedirler. 9 Embriyo civciv trakeal mukozas nda benzalkonyum klorid, chlorhexidine (klorheksidin) glukonat ve timerosal gibi koruyucular n siliyer vurum frekans üzerindeki etkilerinin incelendi i bir çal flmada, koruyucular n hepsinin siliotoksik etkileri oldu- u gözlendi. Ancak, van de Donk ve ark. ise benzalkonyum klorid in (0.01% wt/vol) di er koruyuculara göre daha az siliotoksik olmas nedeniyle, nazal damlalarda koruyucu olarak kullan lmas n önermifllerdir. 10 Stanley ve ark. benzalkonyum klorid içeren nazal spreylerin siliyalar üzerindeki etkilerini in vitro olarak sa l kl insan nazal mukozas ndan al nan preperatlarda (alt konka) incelediler. Bu çal flmada BKK içeren nazal spreylerin, in vitro koflullarda siliotoksik etkili oldu u gösterildi. Ancak, ayn çal flmada bu ajanlar n topikal olarak nazal mukozaya uygulanmas ndan 15 dakika sonra nazal mukosiliyer klirens (sakkarin metodu ile) ve al nan nazal mukoza materyallerinin in vitro siliyer vurum frekanslar ölçüldü ünde negatif bir etki saptanmad. 11 Di er bir çal flmada benzalkonyum klorid in siliyer vurum frekans üzerindeki etkileri fare ve kobay trakea mukozas ve insan nazal mukozas nda araflt r ld. BKK n n siliyer vurum frekans n inhibe edici etkisinin insan nazal mukozas nda di erlerine göre daha az oldu u bildirildi Türk Otolarengoloji Arflivi / Turkish Archives of Otolaryngology, Cilt / Volume 41, Say / Number 1, 2003

3 Nazal Spreylerde Kullan lan Benzalkonyum Kloridin Mukozal Etkileri Siliyalar n histolojik özellikleri Siliyalar n histolojik özellikleri kantitatif olarak elektron mikroskopisi ile de erlendirilebilir. Normal bir kolumnar hücre yüzeyinde 6-8 mikron uzunlu unda 200 siliya bulunmaktad r. 8 Ayr ca bu yöntem ile birleflik siliya say s, santral ve periferik mikrotübül defekti, iç ve d fl dynein kollar ve siliyer oryantasyon da gözlemlenebilir. Hayvan çal flmalar : Farelerde intranazal benzalkonyum klorid (0.01, 0.05 ve 0.10% wt/vol) çeflitli konsantrasyonlarda, günde 8 kez nazal kaviteye bir gün süreyle uyguland. Nazal mukozadaki epitelial deskuamasyonu, dejenerasyon, ödem ya da nötrofilik hücre enfiltrasyonu gibi de ifliklikler nazal spreylerde kullan lan (%0.01 wt/vol) BKK dozlar nda de il, ancak yüksek BKK dozlar nda görüldü. 13 Ainge ve ark. kortikosteroidlerin in vivo etkilerini fare ve maymun nazal alt konka mukozas nda transmission ve scanning elektron mikroskopisi ile araflt rd lar. nceleme sonunda BKK içeren kortikosteroid uygulanan grupta silia say s nda farkl l k olmad, scanning ve transmisyon elektron mikroskopisinde de mukozan n intakt oldu u ve ultrastrüktürel de ifliklikler olmad saptand. 14 nsan çal flmalar : Berg ve ark. benzalkonyum klorid içeren oksimetazolin spreyin farkl süre ve de iflik konsantrasyonlarda nazal mukoza üzerindeki in vitro etkilerini scanning ve transmission elektron mikroskopisi ve siliyer vurum h z ölçümü ile araflt rd lar. Konsantrasyon azald kça, dokular morfolojik özelliklerini daha uzun süre korudular. Örne in %3 lük oksimetazolin uygulanan dokularda hiçbir morfolojik de ifliklik olmad görüldü. Ayn zamanda süre azald nda da, dejeneratif de- iflikliklerin az oldu u saptand. In vivo kullan mda nazal mukozay kaplayan mukus içinde oksimetazolin dilue olabilir ya da mukosiliyer sistem spreyin mukozada kalma süresini k saltabilir. Dolay s yla in vitro ve in vivo çal flmalar aras ndaki farkl l klar bu özellikler ile aç klanabilir. Di er taraftan Braat ve ark. insan nazal epitelinde benzalkonyum klorid in siliyalar n morfolojik ve fonksiyonel özellikleri üzerinde etkili olmad n gösterdiler. Bu çift-kör, plasebo kontrollü çal flmada, 6 hafta süreyle allerjik rinitli hastalara BKK içeren flutikazon propiyonat sprey, BKK sprey ve plasebo verildi. De erlendirme sonunda BKK n n nazal mukozada in vivo olarak siliostatik etkisinin olmad görüldü. Elektron mikroskopik incelemelerde de BKK n n negatif etkisi saptanmad. 16 Mukosiliyer klirens Mukus ve siliyer sistemin kombine etkisi mukosiliyer klirens ile de erlendirilmektedir. Mukosiliyer klirens inhale edilen ya da solunan aerosollerin eliminasyonun ölçümüdür ve sakkarin testi ile yap lmaktad r. Bu yöntemde 1/4 sakkarin tablet alt konka ön k sm na konulur, hastadan ilk tat duyusunu alana kadar sakin olarak (hapfl rma, burun çekme, yeme, içme ya da bafl öne e meden) oturmas istenir. Normal sakkarin klirens süresi 7-15 dakika olup, 20 dakikan n üstü patolojiktir. 8 Hayvan çal flmalar : Batts ve ark. kurba a dama n n mukosiliyer transport h z n incelemek amac yla tasarlanan bir modelde benzalkonyum klorid in transportu durdurdu unu gösterdiler. 17 nsan çal flmalar : Ayn araflt rmac sa l kl gönüllülerde yapt bir di er çal flmada, benzalkonyum klorid in nazal mukosiliyer klirens üzerindeki etkisini sakkarin testi ve gama sintigrafi yöntemleri ile inceledi. Söz konusu çal flmada BKK n n her iki yöntem neticesine göre de nazal mukosiliyer klirensi etkilemedi i gösterildi ve bu sonucun baz in vitro bulgulardan farkl oldu unu bildirildi. 18 McMahon ve ark. benzalkonyum klorid in insan nazal mukozas ndaki ani ve k sa dönem etkilerini sa l kl gönüllülerde in vivo olarak araflt rd lar. 19 BKK (%0.02 wt/vol) serum fizyolojik ile karfl laflt r ld nda 10 dakikal k temasta sakkarin klirensinde BKK aleyhine anlaml uzama saptand. Ancak, 2 haftal k düzenli BKK veya flutikazon propiyonat + BKK kullan m ile serum fizyolojik aras nda sakkarin klirens süresi ve siliyer vurum frekans incelendi inde anlaml bir de ifliklik bulunmad. BKK uygulamas sonras geliflen sakkarin klirens zaman ndaki hafif uzama büyük olas l kla bu ajan n lokal anestetik etkisine ba l d r; ancak bu uzama uzun süreli nazal steroid kullan m nda sorun oluflturma- Türk Otolarengoloji Arflivi / Turkish Archives of Otolaryngology, Cilt / Volume 41, Say / Number 1,

4 Kelefl N maktad r. 20 Benzer olarak, di er bir çal flmada allerjik rinitli hastalarda 1 y l süreyle BKK içeren mometazon furoat sprey kullan m n n nazal mukozada doku hasar na neden olmad saptand. 21 Klossek ve ark. perennial allerjik rinitli hastalarda BKK içeren triamsinalon asetonid (TAA) spreyin nazal mukoza kal nl ve mukosiliyer klirens üzerindeki etkilerini çok merkezli, prospektif, randomize bir çal flma ile araflt rd lar. 6 ay süreyle TAA+BKK kullanan hasta grubu ile setirizin tablet kullanan hasta grubunun nazal mukoza kal nl ve indigokarmin sakkarin klirens testleri aras nda anlaml bir farkl l k saptanmad. 22 Serum fizyolojik ile BKK n n (0.1 mg/ml) sa l kl insanlarda nazal mukoza üzerindeki etkilerini araflt r ld bir di er çal flmada BKK akut ve uzun süreli (10 gün) olmak üzere nazal mukozaya uyguland. Nazal semptomlar ve nazal lavaj s v s ndaki alfa 2-makroglobulin ve fukoz seviyeleri plazma eksudasyon ve glandular sekresyon göstergeleri olarak ölçüldü. BKK akut kullan mda nazal mukozada yanma ve hassasiyete ve nazal sekresyonda art fla neden oldu. Ancak 10 günlük kullan mda istenmeyen semptomatik etki ve mukozada eksüdatif reaksiyon saptanmad. 23 In vitro ve in vivo çal flmalar aras ndaki farkl sonuçlar solunum mukozas n n topikal olarak uygulanan ajanlara karfl koruyucu mekanizmas ile aç klanabilir. Koruyucular nazal mukozay kaplayan nazal sekresyonlarla dilüe olabilirler, ya da süregelen mukosiliyer hareket ile nazal mukozadan temizlenebilirler. Ainge ve ark. mukus örtüdeki proteinlerin benzalkonyum klorid i inaktive edebileceklerini öne sürmüfltür. 14 Di er taraftan bu do al koruyucu özellikler kifliden kifliye farkl l k gösterebilir. Benzalkonyum Klorid ve Rhinitis Medicamentosa Benzalkonyum klorid içeren oksimetazolin dekonjestan spreylerin rinitis medicamentosa ya daha s kl kla neden olmas, oksimetazolinin BKK nin nazal mukoza ile daha uzun süreli temas n sa lamas yla ilgili olabilir. Her ne kadar BKK nin nazal mukoza üzerindeki istenmeyen etkileri dekonjestan nazal spreylerle gösterilmifl olsa da, 24 nazal steroidlerde ayn yan etkiler gösterilmemifltir. Di er taraftan nazal steroidler rhinitis medicamentosa tedavisinde kullan lmaktad rlar. Hallen ve ark. taraf ndan yap - lan ve rhinitis medicamentosa tedavisinde flutikasone propiyonat ve plasebo nun (BKK içeren) kullan ld bir çal flmada, flutikazon propiyonat ile daha h zl olmak üzere her iki tedavi grubunda da düzelme oldu u saptanm flt r. 25 Burada, dikkat çekici nokta BKK içeren plasebonun da rhinitis medicamentoza l hastalarda düzelme sa lam fl olmas d r. Sonuç Benzalkonyum klorid in nazal mukoza üzerindeki etkilerini araflt ran in vivo ve in vitro çal flmalar aras ndaki farkl l klar, solunum mukozas n n bir mukus tabakas ile korunmas ve siliyer hareketler ile BKK n n k sa sürede uzaklaflt r lmas yla aç klanabilir. Ayr ca koruyucular nazal sekresyonlar ile kar flarak dilüe olabilirler. Bu do al olarak geliflen olaylar kifliden kifliye farkl l klar gösterebilir. BKK ile serum fizyolojik solüsyonunun karfl laflt r ld in vivo bir çal flmada BKK ile istenmeyen semptomatik bir yan etki ve mukozal reaksiyon ile karfl lafl lmam flt r. 23 Di er taraftan dekonjestanl nazal spreylerin uzun süreli kullan m rhinitis medicamentosa ya neden olmaktad r. Benzalkonyum klorid içeren dekonjestanl spreylerde nazal mukozadaki bu zararl etkiler daha fazla görülmektedir. 26 Bu durum dekonjestanl spreylerin BKK n n nazal mukoza ile daha uzun süre temas etmesini sa lamas ile aç klanabilir. Dolay s yla BKK içeren topikal dekonjestan formüllerinin, k sa süreli olarak kullan lmas nda yarar vard r. Ancak benzalkonyum klorid içeren nazal kortikosteroidler ile yap lan in vivo çal flmalarda henüz bu flekilde net sonuçlar al nmam flt r. Aksine BKK içeren nazal kortikosteroidler ile rhinitis medicamentosa tedavisinde baflar l sonuçlar elde edilmifltir. 25 Kaynaklar 1. Deitmer T. Physiology and pathology of the mucociliary system. Special regards to mucociliary transport in malignant lesions of the human larynx. Arch Otorhinolaryngol 1989; 43: Türk Otolarengoloji Arflivi / Turkish Archives of Otolaryngology, Cilt / Volume 41, Say / Number 1, 2003

5 Nazal Spreylerde Kullan lan Benzalkonyum Kloridin Mukozal Etkileri 2. Sakakura Y, Ukai K, Majima Y, Murai S, Harada Y, Miyoshi Y. Nasal mucociliary clearance under various conditions. Acta Otolaryngol (Stockh) 1983; 96: Ohashi Y, Nakai Y, Kihara S, et al. Ciliary activity in patients with nasal allergies. Eur Arch Otorhinolaryngol 1985; 242: Alberty J, Stoll W. The effect antiallerjik intranasal formulations on ciliary beat frequency of human nasal epithelium in vitro. Allergy 1998; 53: Bernstein IL. Is the use of benzalkonium chloride as a preservative for nasal formulations as a safety concern? A cautionary note based on compromised mucociliary transport. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: de Jong C, Stolwijk T, Kuppens E, de Keizer R, van Best J. Topical timolol with and without benzalkonium chloride: epithelial permeability and autofluorescensce of the human cornea in glaucoma. Graefes Arch Clin Exp Ophtalmol 1994; 232: Klein GF, Sepp N, Fritsch P. Allergic reactions to benzalkonium chloride? Do the use test! Contact Dermatitis 1991; 25: Lale AM, Mason JD, Jones NS. Mucociliary transport and its assessment: a review. Clin Otolaryngol 1998; 23: Richards DH. Preservation of nasal sprays. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: van de Donk HJ, Muller-Plantema IP, Zuidema J, Merkus FW. The effects of preservatives on the ciliary beat frequency of chicken embryo tracheas. Rhinology 1980; 18: Stanley PJ, Griffin WM, Wilson R, Greenstone MA, Mackay IS, Cole PJ. Effect of betamethasone and betamethasone with neomycin nasal drops on human nasal mucociliary clearance and ciliary beat frequency. Thorax 1985; 40: Joki S, Saano V, Nuutinen J, Virta P, Karttunen P, Silvasti M. Effects of some preservative agents on rat and guinea pig tracheal and human nasal ciliary beat frequency. Am J Rhinol 1996; 10: Kuboyama Y, Suzuki K, Hara T. Nasal lesions induced by intranasal administration of benzalkonium chloride in rats. J Toxicol Sci 1997; 22: Ainge G, Bowles JAK, McCormick SG, Richards DH, Scales MDC. Lack of deleterious effects of corticosteroid sprays containing benzalkonyum chloride on nasal ciliated epithelium: in vivo results in laboratory animals. Drug Invest 1994; 8: Berg OH, Henriksen RN, Steinsvag SK. The effect of a benzalkonium chloride-containing nasal spray on human nasal respiratory mucosa in vitro as a function of concentration and time of action. Pharmacol Toxicol 1995; 76: Braat JPM, Ainge G, Bowles JAK, et al. The lack of effect of benzalkonium chloride on the cilia of the nasal mucosa in patients with perennial allergic rhinitis: a combined functional, light, scanning and transmission electron microscopy study. Clin Exp Allergy 1995; 25: Batts AH, Marriott C, Martin GP, Bond SW. The effect of some preservatives used in nasal preperations on mucociliary clearance. J Pharm Pharmacol 1989; 41: Batts AH, Marriott C, Martin GP, Bond SW, Greaves JL, Wilson CG. The use of a radiolabelled saccharin solution to monitor the effect of the preservatives thiomersal, benzalkonium chloride and EDTA on human nasal clearance. J Pharm Pharmacol 1991; 43: McMahon C, Darby Y, Ryan R, Scadding G. Immediate and short-term effects of benzalkonium chloride on the human nasal mucosa in vivo. Clin Otolaryngol 1997; 22: Scadding GK. Adverse effects of benzalkonium chloride on the nasal mucosa: allergic rhinitis and rhinitis medicamentosa. Clin Ther 2000; 22: Minshall E, Ghaffar O, Cameron L et al. Assessment by nasal biopsy of long-term use of mometasone furoate aqueous nasal spray (Nasonex) in the treatment of perennial rhinitis. Otolaryngol Head Neck Surg 1998; 118: Klossek JM, Laliberte F, Laliberte MF, Mounedji N, Bousquet J. Local safety of intranasal triamcinolone acetonide: clinical and histologic aspects of nasal mucosa in the long-term treatment of perennial allergic rhinitis. Rhinology 2001; 39: Storaas T, Andersson M, Persson CG, Steinsvag SK, Marko- Varga G, Greiff L. Effects of benzalkonium chloride on innate immunity physiology of the human nasal mucosa in vivo. Laryngoscope 2000; 110: Graf P. Adverse effects of benzalkonium chloride on the nasal mucosa: allergic rhinitis and rhinitis medicamentosa. Clin Ther 1999; 21: Hallen H, Enderdal J, Graf P. Flutikasone propionate nasal spray is more effective and has a faster onset of action than placebo in the treatment of rhinitis medicamentosa. Clin Exp Allergy 1997; 27: Graf P, Hallen H, Juto JE. Benzalkonium chloride in a decongestant nasal spray aggravates rhinitis medicamentosa in healthy volunteers. Clin Exp Allergy 1995; 25: letiflim Adresi: Dr. Nesil Kelefl stanbul Üniversitesi stanbul T p Fakültesi Kulak Burun Bo az Hastal klar Anabilim Dal Çapa STANBUL Tel: (0212) Faks: (0212) e-posta: nkeles@e-kolay.net Türk Otolarengoloji Arflivi / Turkish Archives of Otolaryngology, Cilt / Volume 41, Say / Number 1,