Hiperlipidemi Tedavisi

Transkript

1 Derlemeler/Reviews Hiperlipidemi Tedavisi Uzm. Dr. Bünyamin YAVUZ*, Prof. Dr. Kudret AYTEMİR** * Keçiören Eğitim ve Araşt rma Hastanesi, Kardiyoloji Bölümü, ** Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dal, ANKARA Kardiyovasküler hastal klar (KVH) endüstrileşmiş ülkelerde morbidite ve mortalitenin başta gelen nedenidir. Dünya çap ndaki tüm ölümlerin %30 unun kardiyovasküler nedenlere bağl olduğu tahmin edilmektedir ve gelişen dünyadaki yaşam şekli değişikliklerine bağl olarak KVH insidans artt ğ ndan bu rakam n daha da yükseleceği düşünülmektedir. Dislipidemi, koroner arter hastal ğ (KAH) n öngören düzeltilebilen önemli bir faktördür. Total kolesterol (TK) veya düşük yoğunluklu lipoprotein- kolesterol (LDL-K) seviyesiyle KAH atak riski aras nda güçlü, bağ ms z, sürekli ve yüksek bir ilişki vard r. Bu ilişki kad nlar ve erkeklerle tüm yaş gruplar nda aç kça gösterilmiştir. Amerika Birleşik Devletleri (ABD) ndeki erişkinlerin yar s ndan fazlas nda TK seviyeleri 200 mg/dl den fazla ve bunlar n %40 nda değerler 240 mg/dl den fazlad r. Genel olarak LDL-K de %1 lik art ş KAH riskini %2-3 oran nda art rmaktad r (1). Değişik risk seviyelerindeki kişilerin aş r lipid düşürücü ilaçlarla tedavisi KAH morbidite ve mortalite oranlar n düşürür ve toplam yaşam beklentisini art - r r. Hiperlipidemi ile KAH aras ndaki ilişki çok önceden saptanmas na rağmen tüm nedenlere bağl mortalite azalmas n n gösterilmesi 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A (HMG CoA) redüktaz inhibitörleri veya statinlerin keşfini beklemiştir. Treatment of Hyperlipidemia Anahtar Kelimeler: Tedavi, hiperlipidemi Key Words: Treatment, hyperlipidemia KLİNİK LİPİD ÇALIŞMALARI Birincil Koruma Çal şmalar a. Bat İskoçya Koroner Koruma Çal şmas (WOSCOPS) (2): Kolesterol değerlerindeki belirgin yükseklik ile nispeten yüksek riskli olan erkeklerin tedavisiyle kalp krizi ve kalp hastal ğ na bağl ölüm riskinde belirgin azalma olduğunu göstermiştir. Çal şmada 45 ve 64 yaşlar aras ndaki sağl kl erkeklerle TK seviyeleri 252 mg/dl ve LDL-K seviyeleri mg/dl olanlara ortalama beş y l boyunca pravastatin (40 mg/gün) veya plasebo verilmiş ve ölümcül olmayan miyokard infarktüsü (MI) veya KAH ölümlerinin insidans nda %31 nisbi azalma olduğu gösterilmiştir. b. Hava kuvvetleri/teksas Koroner Ateroskleroz Önleme Çal şmas (AFCAPS/TexCAPS) (3): Bu çal şmada düşük kolesterol değerlerini içeren, WOSCOPS tan daha tipik, risk profili olan hastalar n yararland ğ n göstermiştir. AFCAPS/Tex- CAPS yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) seviyeleri düşük olan (ortalama, 36 mg/dl) ve TK seviyeleri yüksek olan (ortalama, 221 mg/dl) sağl kl kişilerdeki risk art ş n hedef alm şt r. Kolesterol düşürücü ilaç olan lovastatinle yap lan tedavi ortahafif yüksek kolesterolü ve düşük HDL seviyeleri olan sağl kl erişkinlerde ilk majör koroner atak riskini %36 oran nda azaltm şt r. Sadece hafif yüksek kolesterol ve düşük HDL seviyeleri olan hastalar n dahil edilmesiyle AFCAPS/TexCAPS ABD de kolesterol düşürücü ilaç tedavisi aday olan 8 milyondan fazla kişiyle genişlemiştir. 163

2 Yavuz B, Aytemir K c. Kalp Koruma Çal şmas (HPS) (4): kişiyi günlük simvastatin (40 mg) veya plaseboyu antioksidan ve plasebo ile randomize etmiştir (antioksidan kolda herhangi bir yarar veya zarar görülmemiştir). Çal şma yüksek riskli olan ama önceki klinik pratiğe göre statin tedavisi gerektirmeyen hastalar kapsam şt r. Yüksek risk; 65 yaş alt ndaki erkeklerde KAH olmas veya KAH öyküsü olmas, serebrovasküler hastal k, periferal vasküler hastal k, diabetes mellitus (DM) veya tedavi edilmiş hipertansiyon olmas yla tan mlanm şt r. Simvastatin tedavisi ölüm riskinde %17 lik nisbi azalma sağlam şt r, birincil olarak vasküler ölümlerde %17 lik nisbi risk azalmas olmuştur (vasküler olmayan ölüm insidans aras nda fark saptanmam şt r). Statin tedavisinin faydal etkileri tüm vasküler son noktalarda görülmüştür; ölümcül olmayan MI da %38 nisbi risk azalmas, ilk inme insidans nda %25 nisbi risk azalmas, koroner revaskülarizasyonda %30 azalma ve koroner olmayan revaskülarizasyonda %16 oranlar nda azalma görülmüştür. Vasküler olaylardaki insidans farkl l ğ ilk y lda ortaya ç km ş (ancak istatistiksel olarak anlaml değil) ve önemli azalma daha sonraki y llarda görülmüştür. Atak azalmas tüm alt gruplarda benzer olmuş ve büyük oranda tedavi öncesi lipoprotein değerlerine bağl kalm şt r. LDL seviyesi 100 mg/dl den düşük olsa da tedavi verilmesi vasküler ataklarda faydal bir azalma sağlam şt r. Bu fayda anjiyotensin çevirici enzim (ACE) inhibitörü, betabloker ve aspirin gibi kardiyak aç dan koruyucu diğer tedavileri alanlarda da saptanm şt r. Tam olarak birincil koruma çal şmas olmamakla birlikte HPS Ulusal Kolesterol Eğitim Program [National Cholesterol Education Program (NCEP)] n n k lavuzlar nda belirtilen risklerin tedavisini destekleyen kan tlar sunmuştur. Ancak, HSP nin sonuçlar statinlerin daha önceden endike olmad ğ LDL seviyesi eşiğini (NCEP III ün önerdiği) çürütmüştür. Bu çal şma ayr ca diğer koruyucu tedavileri alanlarda ve tüm yaş gruplar nda statinlerin faydal olduğunu desteklemektedir. d. Vasküler Hastal k Riski Olan Yaşl Bireylerde Pravastatin (PROSPER) (5): Yetmiş-seksen iki yaşlar aras ndaki 5804 hastay plasebo veya pravastatine randomize etmiştir. Bu hastalar n bilinen koroner, serebral veya periferal vasküler hastal ğ veya sigara içme öyküsü vard r. Çal şmada üç y ll k dönem sonunda koroner ölüm, ölümcül olmayan MI ve inme oran nda %15 azalma olduğu gösterilmiştir. Çoğunun birden fazla ilaç kulland ğ bu yaşl kohortunda pravastatin iyi tolere edilmiştir. Bu çal şmada yaşl larda birincil ve ikincil koruman n etkinliği gösterilmiştir. e. Kalp Atağ n Önlemek İçin Antihipertansif ve Lipid-Düşürücü Tedavi Çal şmas (ALLHAT- LLT) (6): Bir diğer koroner risk faktörü ve LDL-K si mg/dl olan hipertansif hastay pravastatin veya normal takibe randomize etmiştir. Çal şmada 4.8 y ll k takip döneminde iki kol aras nda mortalite fark saptanmam şt r. Sonuçlarda görülebilir bir fark n olmamas nispeten orta dereceli LDL düşüşüne bağl olabilir (pravastatin ile %17 ye karş normal takiple %8). İkincil Koruma Çal şmalar a. İskandinav Simvastatin Yaşam Çal şmas (4S) (7): Toplam mortalitede aç k bir düşüşün olduğunu gösteren ilk ikincil koruma çal şmas d r. Simvastatin KAH olan hastalarda toplam mortalite oran n %30 azaltm şt r, bu büyük oranda KAH a bağl ölümlerde %42 azalma sağlamas yla ilgilidir. 4S KAH ve TK seviyeleri mg/dl olan erkek ve kad - n tedavi etmiştir. Bazalde ortalama LDL 188 mg/dl, mg/dl aral ğ ndad r. b. Kolesterol ve Tekrarlayan Ataklar Çal şmas (CARE) (8): Randomize, kontrollü bir çal şmad r, randomizasyondan 3-20 ay önce akut MI geçiren ve orta derecede yüksek TK seviyeleri (ortalama, 209 mg/dl) olan kişide pravastatin tedavisinin etkinliğini saptamak üzere düzenlenmiştir. Tekrarlayan koroner ataklar önlemede pravastatin tedavisinin faydalar yaş, cinsiyet, enjeksiyon fraksiyonu, hipertansiyon, DM ve sigara içiciliğine göre yap lan alt grup analizlerinde benzerdir. Bu ikincil koruma çal şmas n n sonuçlar TK seviyeleri sadece orta derecede yüksek olan geniş bir toplum parças ndaki risk azalmas n n toplum sağl ğ üzerine pozitif etkileri olabileceğini göstermiştir. c. İskemik Hastal klarda Pravastatin ile Uzun Süreli İzlem Çal şmas (LIPID) (9): Stabil olmayan anjina öyküsü olan hastalarda HMG CoA redüktaz inhibitörünün kullan ld ğ ilk çal şmad r. LIPID çal şmas daha önceki çal şmalarda temsil edilmeyen koroner olmayan mortalite (yani inme), kad nlar ve diyabet hastalar gibi diğer gruplarla ilgili yeni bilgiler sağlam şt r. LIPID stabil olmayan anjina da dahil olmak üzere tüm hastalarda KAH sonuçlar nda iyileşme olduğunu göstermiştir. Koroner Revaskülarizasyon Yap lan Hastalarla İlgili Çal şmalar a. Koroner Arter By-pass Graft Sonras Çal şmas nda (10): By-pass operasyonu yap lan ve LDL-K seviyesi mg/dl olan hastaya LDL-K yi düşürmek için agresif veya orta dereceli 164

3 tedavi (lovastatin ve gerekirse kolestiramin ile) ve warfarin veya plasebo verilmiştir. Anjiyografi bazalden ortalama 4.3 y l sonra tekrar edilmiş ve agresif lipid düşürücü tedaviye randomize edilen hastalarda ven graft aterosklerozunun ilerlemesinde azalma saptanm şt r. Agresif LDL-azalt lan grupta koroner revaskülarizasyon oran nda %29 azalma sağlanm şt r. b. Lescol Takip Koruma Çal şmas (LIPS) (11): Bazal kolesterol seviyeleri 135 ve 270 mg/dl ile açl k trigliserid (TG) seviyeleri 400 mg/dl den düşük olan ve ilk perkütan koroner incelemesi yap lan hasta günlük fluvastatin (80 mg/gün) veya plaseboya randomize edilmiştir. Fluvastatin kohort kombine kardiyak ölüm, ölümcül olmayan MI veya koroner revaskülarizasyon riskinde %22 lik nisbi azalma sağlam şt r. HİPERLİPİDEMİ TEDAVİSİNE YAKLAŞIM ve TEDAVİ HEDEFLERİ Hekimlere yol gösterme amac yla çeşitli uzmanl k dernekleri ve kuruluşlarca tedavi k lavuzlar yay nlanm şt r. Uluslararas k lavuzlar içinde ABD de yay nlanan NCEP k lavuzu ve Avrupa Kardiyoloji Derneği nin k - lavuzu bunlar aras nda en başta gelenleridir (12). Erişkin tedavi paneli III (ATP III) 20 yaş n üzerindeki tüm erişkinlerde açl k lipid profili (TK, LDL-K, HDL-K ve TG) tayinini ve istenen değerlerde olsa bile beş y ll k tekrar n önerir (12). Ard ndan diğer KAH risk faktörlerinin araşt r lmas gerekir. LDL-K d ş nda tedavi hedefinin belirlenmesinde kullan lacak risk faktörleri şunlard r: 1. Sigara içmek, 2. Hipertansiyon (kan bas nc n n 140/90 üzerinde oluşu veya antihipertansif ilaç kullanmak), 3. HDL-K nin 40 mg/dl alt nda olmas, 4. Ailede erken yaşta KAH öyküsü bulunmas [birinci derece erkek akrabalarda 55, kad n akrabalarda 65 yaş ndan önce koroner kalp hastal ğ (KKH) olmas ], 5. Erkekler için 45, kad nlar için 55 yaş n üzerinde olmak. Hiperlipidemi tedavisi iki yaklaş m gerektirir; tedavi edici yaşam stili değişiklikleri (TLC) ve ilaçlar. Hedef LDL seviyelerine ulaşmak için çoğu hasta her iki yaklaş ma da gerek duyar. Hiperlipidemi Tedavisinde Risk Gruplar a. Yüksek risk grubu KKH veya diğer bir aterosklerotik damar hastal ğ - n n bulunmas (periferik damar hastal ğ, abdominal aort anevrizmas, karotis arter hastal ğ ). DM varl ğ (diyabette 10 y lda KKH gelişme riski yüksektir, bu nedenlerle diyabetik hastalar en yüksek riskli gruba al nm şt r). İki veya daha fazla majör risk faktörleri bulunanlardan Framingham risk değerlendirmesi sonucunda 10 y ll k KKH riski %20'nin üzerinde bulunanlar. Framingham risk değerlendirmesi kişinin cinsiyeti, yaş grubu, yaş grubuna göre TK düzeyi, sigara içip içmemesi, HDL-K düzeyi, sistolik kan bas nc değerlerine göre verilen puanlar n toplanarak 10 y ll k KKH riskinin hesaplanmas yla yap l r (12). Bu hastalar ataklar aç s ndan yüksek risklidir ve bu nedenle agresif tedaviden en çok faydalanan gruptur. NCEP III, LDL-K 130 mg/dl veya üstünde ise statinle tedavi ve TLC önermektedir. LDL-K seviyeleri 100 ve 130 mg/dl aras nda olan hastalar için üç seçenek önerilir: TLC ve/veya statin tedavisi, hedef LDL-K konsantrasyonuna ulaşmak için kilo kaybettirici ve fiziksel aktiviteyi art r c TLC veya eğer hastan n HDL si düşük veya TG leri yüksekse diğer lipid düzenleyici ilaçlar n (fibrat veya niasin) kullan lmas. LDL-K seviyeleri 100 mg/dl den düşük olan hastalara ilaç verilmeden TLC önerilir. Bu k lavuzlar yay nland ktan sonra HPS çal şmas tamamland ve simvastatin kullan m n n (40 mg/gün) tüm hastalarda bazal LDL den bağ ms z olarak yaşama avantaj n art rd ğ gösterildi. Bu çal şmadan şu sonuç ç kar labilir; KVH eşdeğeri riski olan tüm hastalar LDL-K seviyesinden bağ ms z olarak statin ve TLC ile tedavi edilmelidir. b. Orta risk grubu KKH veya diğer aterosklerotik hastal ğ bulunmayan, iki veya daha fazla majör risk faktörü bulunan ve Framingham risk değerlendirmesine göre 10 y ll k riski %20'nin alt nda bulunanlar. Bu grup için hedef LDL-K nin 130 mg/dl den düşük olmas d r ve bu hastalara başlang çta TLC önerilmelidir. LDL-K 160 mg/dl den yüksekse TLC ye ek olarak ilaç tedavisi başlanmas tavsiye edilebilir. c. Düşük risk grubu İkiden az majör risk faktörü bulunanlar. Bu grupta 10 y ll k KKH riski %10'un alt ndad r. Bu hastalar 160 mg/dl den az hedef LDL-K seviyesine ulaşmak için TLC ile tedavi edilmelidir. LDL-K üç ayl k TLC den sonra 160 mg/dl den yüksek kalmaya devam ederse ilaç tedavisi önerilebilir. LDL-K seviyeleri 190 mg/dl den yüksek olanlara farmakoterapi önerilir. İlaç kullan m lehine olan faktörler aras nda 10 y ll k riskin %10 a yak n olmas veya erken KAH için güçlü aile öyküsü, çok düşük HDL seviyesi, 165

4 Yavuz B, Aytemir K Tablo 1. Ulusal kolesterol eğitim program III e göre lipid s n flamas. Risk faktörü Hedef LDL-K < 100 Optimal Optimale yakın veya üzeri Sınırda yüksek Yüksek 190 Çok yüksek TK < 200 İstenen Sınırda yüksek 240 Yüksek HDL-K < 40 Düşük 60 Yüksek TK: Total kolesterol, LDL-K: Düşük yoğunluklu lipoprotein-kolesterol, HDL-K: Yüksek yoğunluklu lipoprotein-kolesterol. kontrolsüz hipertansiyon veya ağ r sigara içiciliği olmas yer al r. Tedavi Edici Yaşam Stili Değişiklikleri TLC fiziksel aktivitede art ş, ideal kilonun sağlanmas, doymuş yağ (toplam kalorinin < %7) ve kolesterol (< 200 mg/gün) al m n n azalt ld ğ bir diyeti kapsar. Geçiş-yağ asitlerinin al m en azda tutulmal d r. Çoğu hasta için toplam yağ al m nda doymuş yağ al m - n azaltmalar gerekir; metabolik sendromu olan hastalarda lipid ve lipid olmayan risk faktörlerini azaltmak için en uygunu %30-35 oran nda yağ al m d r. Yüksek karbonhidratl diyetler bu hastalardaki lipid bozukluklar kötüleştirir. Diyetteki karbonhidratlar öncelikle tah l, meyve ve sebze gibi karma karbonhidratlardan zengin yiyeceklerden oluşmal d r. Her gün 5-10 g visköz lif al m LDL seviyelerini yaklaş k %5 oran nda düşürür ve bitki stanol ve sterollerinin (2-3 g/gün) kullan m ek %6-15 düşüş sağlar. TLC çok motive olanlarda LDL-K yi %30 düşürmeyi başar r ve tüm önleyici aktivitelerin temelini oluşturmal d r. TLC diyetinin başlanmas ndan alt hafta sonra LDL-K ölçülmeli ve hedefe ulaş lmam şsa TLC yoğunlaşt r lmal ve bitki sterolleri veya stanollerinin kullan lmas düşünülmelidir. Bu basamakta eğitim için diyetisyene başvurulmas veya diyet konsültasyonu faydas zd r. TLC den üç ay sonra yeterli kontrol sağlanamazsa ilaç tedavisi başlanmal d r (12). Farmakoterapi 1. HMG CoA redüktaz inhibitörleri: NCEP Erişkin Tedavi Paneli nin üçüncü bildirisinde HMG CoA redüktaz inhibitörleri hiperkolesterolemi tedavisinde ilk basamak alternatifler aras nda yer almaktad r. Bu kategorideki ilaçlar lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatindir. A. Etkinlik: Diyet önerileri yetersiz kald ğ nda karma hiperlipidemisi olan (yani kolesterol ve TG seviyeleri yüksek) hastalarda TK ve LDL-K yi HMG CoA redüktaz inhibitörleri etkin bir biçimde düşürür. HMG CoA redüktaz inhibitörleri primer hiperkolesterolemisi olan çoğu hastada LDL-K yi düşürmede oldukça etkindir. HMG CoA redüktaz inhibitörleri TK yi %15-60, LDL-K yi %20-60 oranlar nda düşürür ve HDL-K seviyelerini %5-15 yükseltir. LDL düşüşüyle apob de denk bir azalma olduğu gösterilmiştir. TG seviyeleri %10-25 oran nda düşer. HMG CoA redüktaz inhibitörleri apoai, apoaii ve lipoprotein (a) [Lp(a)] üzerinde çok az etkilidir. B. Yan etkiler: Statinler çok düşük yan etki insidanslar ile oldukça güvenilir ilaçlard r. Ancak gebelikte kontrendikedir. B. 1. Minör yan etkiler: En s k olan yan etki hafif gastrointestinal rahats zl kt r (örneğin; bulant, kar n ağr s, ishal, kab zl k, gaz). Baş ağr s, yorgunluk, döküntü ve miyalji diğer minör yan etkilerdir, ama bu şikayetlerin hiçbiri tedavinin kesilmesini gerektirmez. B. 2. Karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk: Tüm HMG CoA redüktaz inhibitörleri ile karaciğer enzimlerinde hafif, geçici yükselmeler olduğu bildirilmiştir. Transaminazlarda belirgin yükselme nadirdir; HPS çal şmas nda hastalar n sadece %0.5 i alanin aminotransferaz seviyesindeki yükselme nedeniyle tedaviyi kesmiştir. Genel olarak statin dozunun her bir kat art ş nda transaminaz seviyelerinin yükselme riski %0.6 oran nda artmaktad r. Üç kattan fazla art şlarda tedavi kesilmelidir. Enzim seviyeleri tipik olarak iki hafta içinde normale döner. Ayn ilac n düşük dozlar tekrar başlanabilir veya farkl bir HMG CoA redüktaz inhibitörü denenebilir. HMG CoA redüktaz inhibitörü alanlar için hepatik aminotransferaz seviyelerinin takibi önerilmektedir. Tedavi başland ktan alt hafta ve üç ay sonra ve bundan sonraki her alt ayda bir seviyelere bak lmal d r. Pravastatin ve simvastatinin güvenilirlik profilleri mükemmel olduğundan ABD G - da ve İlaç Kurumu [Food and Drug Administration (FDA)] pravastatin için üç aydan sonra ve simvastatin için ayn dozla devam edilen alt aydan sonra hepatik enzim takibine devam edilmemesi önerilmektedir. 166

5 B. 3. Miyopati: HMG CoA redüktaz inhibitörlerinin nadir ama ciddi bir yan etkisidir, kas belirtileri ve serum kreatinin kinaz (CK) seviyesinde normalin üst s n r ndan 10 kat fazla art şla kendini gösterir. Belirtiler olmad kça CK ölçümü gerekli değildir. Kas belirtileri toplumun genelinde s kt r ve HPS çal şmas nda hastalar n üçte birinde en az bir kez bildirilmiştir. İki kol aras nda miyalji ve CK art ş insidans aras nda fark saptanmam şt r; her iki kolda da kas belirtileri nedeniyle hastalar n %0.5 inde tedavi kesilmiştir. Miyopati riski beden kitle indeksi düşük olan yaşl lar ile kronik böbrek yetmezliği gibi çoklu sistem hastal ğ olan, perioperatif dönemdeki hastalar ve çoklu ilaç tedavisi alan hastalarda artabilir. B. 4. İlaç etkileşimleri: Statinler eritromisin, gemfibrozil, azol antifungaller, simetidin, metotreksat veya siklosporin gibi baz farmasötik ajanlarla birlikte kullan ld ğ nda CK art ş ve miyozit riski artar. Bu ilaçlarla kombinasyon yap lmamal d r veya CK seviyeleri ile karaciğer fonksiyonlar n n belli aral klarla yak n takibiyle kullan lmal d r. Pravastatin ve simvastatin diğer ilaçlarla güvenle kombine edilebilir, çünkü bu iki ilaç sitokrom p450 3A4 mikrozomal yolunu kullanmaz. S k kullan lan kardiyovasküler ilaçlardan verapamil ve amiodaron bu yolu inhibe eder ve bu nedenle simvastatin, atorvastatin veya lovastatin ile birlikte kullan m miyozit riskini art rabilir. 2. Safra asiti sekestranlar : Güçlüdür ve sistemik yan etkileri yoktur. Ancak gastrointestinal yan etkileri s kt r ve uyumu azd r. Ortalama LDL azalmas yaklaş k %15-30, HDL art ş %3-5 tir ve TG seviyelerinde ya değişiklik yapmaz ya da yükselme olabilir. Bu ajanlar özellikle LDL-K si hafif yüksek olan hastalar, genç hastalar, gebe kad nlar ve LDL-K si çok yüksek olup statin kullanan hastalarda ek ilaç olarak yararl olabilir. Gebe bir hastada demir ve folat n ek desteği gerekebilir. Çünkü resinlerin uzun süreli kullan m absorpsiyonlar n etkileyebilir. 3. Nikotinik asit veya niasin: Niasin tüm lipid değerlerini olumlu etkiler (yani LDL azalmas %5-25, TG azalmas %20-25, HDL art ş %15-30). Lp(a) y anlaml olarak düşüren tek ajand r (%30 a kadar). Ne yaz k ki yan etkilerin s k olmas nedeniyle uyum düşüktür. Ateş basmas ve kaş nt, gastrointestinal rahats zl k, glikoz intolerans ve hiperürisemi (niasin kullan m na bağl ) s kl kla görülür. Hepatotoksisite nadirdir ama yavaş sal n ml preparatlarla daha s kt r. Lipid seviyelerinde genellikle dramatik bir düşüşle kendini gösterir. Bu ajan n uzun süre kullan m yla ilgili bilgiler s n rl d r. Niasin özellikle LDL-K seviyeleri belirgin yüksek olmayan hastalarda faydal d r ve düşük dozlar diyabetik dislipidemi tedavisinde kullan labilir. Diyabetiklere yüksek dozlar verilmemeli ve gut, peptik ülser veya aktif hepatit hastal ğ olanlarda kullan lmamal d r. 4. Fibratlar: Fibratlar etkilerini lipoprotein metabolizmas n kontrol eden genlerin yaz l m nda değişiklikler yaparak gösterir. Bu etkide peroxisome proliferator activated reseptor (PPAR) olarak isimlendirilen nükleer hormon reseptörleri arac l k eder. PPAR ler çevreden ald klar sinyalleri genoma taş - yan kopyalama faktörleridir (13). Bilinen üç farkl PPAR mevcuttur. Bunlar; PPAR-α, PPAR-β ve PPAR-γ d r. Her biri ayr bir gen taraf ndan kodlan r ve farkl dokularda bulunurlar. Fibratlar n lipid ve lipoprotein metabolizmas na etkileri PPAR-α aktivasyonuylad r. PPAR-α karaciğer, böbrek, kalp, iskelet kas ve arter duvar hücrelerinde bulunur. Fibrat etkisiyle aktive olan PPAR-α diğer bir nükleer reseptör (retinoid X reseptör) ile heterojen dimerler oluşturur ve spesifik peroksisome proliferator response element (PPRE) e bağland ktan sonra hedef genin transkripsiyonunu değiştirir (14). Fibratlarla, TG düşmesi %20-50, HDL yükselmesi %10-35 oranlar ndad r. LDL düşüşü kullan lan ajana göre değişir ve hipertrigliseridemik olmayan hastalarda %5-20 aral - ğ ndad r. Dünya Sağl k Örgütü nün klofibrat çal şmas nda klofibrat kolunda mortalite oran yüksek olmas na rağmen, daha sonra gemfibrozil veya dezafibrat ile yap lan çal şmalarda böyle bir bulgu saptanmam şt r. Bu ajanlar n KAH atak riskini azaltt ğ ve HDL si düşük olan hastalarda etkili olduğu gösterilmiştir. Karma hiperlipidemi tedavisinde genellikle diğer lipid düşürücü ilaçlarla kombine edilerek kullan - l r. Bu ajanlar statin tedavisi ile s kça kombine edilmesine rağmen, bu yaklaş mla klinik ataklar n azald - ğ n gösteren bir çal şma yoktur. Bu kombinasyon miyopati riskini art r r. TG seviyeleri çok yüksek olan hastalar için fibrat tedavisi pankreatit riskini azalt r. 5. Ezetimib: Eritrositler arac l ğ yla kolesterol absorpsiyonunu inhibe eden yeni bir ajand r. Kolesterol absorpsiyonunu %23-50 ve bir statinle kombine edildiğinde LDL yi %14-20 oranlar nda düşürür. Geniş, uzun süreli çal şmalar olmamas na rağmen bu kombinasyon iyi tolere edilen ve etkili bir rejim gibi görünmektedir. Özgül Lipid Bozukluklar n n Tedavisi a. LDL seviyelerinin çok yüksek olmas : Genellikle lipoprotein metabolizmas ndaki kal tsal bozukluklardan kaynaklan r ve erken ateroskleroz ile bunun sonucunda olan morbidite ve mortalite aç s ndan yüksek risk taş r. Hipotiroidide LDL seviyeleri belir- 167

6 Yavuz B, Aytemir K gin yüksek olabilir ve LDL yüksekliği olan her hastada ekarte edilmelidir. Bu hastalar n çoğu yüksek doz statin tedavisiyle diyet k s tlamas na cevap verir. Hedef seviyeye ulaşmak için genellikle safra asiti sekestreleri ile üçüncü bir ajan n (yani niasin) eklenmesi gerekir. Ezetimib bu grupta etkili olabilen bir diğer ajand r. Tedaviye erken başlanmal ve aile üyeleri hiperlipidemi aç s ndan taranmal d r. Homozigot ailevi hiperlipidemi hastalar nda LDL reseptörleri eksiktir ve kolesterol absorpsiyonunu azaltan önlemler (örneğin; diyet, ileal by-pass, safra asiti sekestreleri, ezetimib) veya LDL reseptör regülasyonunu art rarak etki edenler (örneğin; statin) büyük oranda etkisizdir. Bu hastalar LDL aferezi ile tedavi edilir ve sadece üçüncü basamak merkezlerinde takip edilmelidir. b. TG seviyesi yüksekliği: Birçok neden bağl olabilir ve bir hastada birden fazla neden etkin olabilir. TG seviyelerindeki hafif yükselmeler ( mg/dl) genellikle şişmanl k, sedanter yaşam tarz, aş r alkol tüketimi ve yüksek karbonhidratl diyete bağl d r. Diğer hastalarda diyabet, böbrek yetmezliği, Cushing hastal ğ, nefrotik sendrom veya ilaçlar (örneğin; proteaz inhibitörleri, kortikosteroidler, retinoidler, oral östrojenler) gibi ikincil nedenler etkilidir ve genetik nedenler diğerlerinden daha geri planda olabilir. Bu hasta grubunda tedavi ikincil nedenlerin saptanmas ve tedavisi, tedavi değişikliği ve yaşam tarz değişikliğinden oluşur. Bu hastalar toplam kalori k s tlamas ve yüksek karbonhidratl diyetten daha dengeli bir diyete geçişten fayda görürler. TG seviyelerin ( 500 mg/dl) çok yüksek olmas genellikle lipid metabolizmas ndaki genetik defektlere bağl d r; baz hastalarda bu faktörlerin kombinasyonu etkilidir. Bu hastalar akut pankreatit için yüksek risk alt ndad r (özellikle TG seviyeleri > 1000 mg/dl) ve tedavi bu durumun önlenmesine yöneliktir. Bunun için diyetin düzenlenmesi [çok düşük yağl diyet (kalorinin < %15 i yağdan) ve TG seviyeleri > 1000 mg/dl olan hastalarda orta-zincirli yağ asitlerinin kullan lmas ], fiziksel aktivitenin art r lmas, uygun kiloya ulaş lmas ve fibrat veya niasin tedavisi başlanmas gerekir. Bu grupta özellikle fibratlar etkilidir. Statinler TG düşürülmesi için özellikle etkili değildir ve diğer iki ajandan sonra denenmelidir. TG seviyelerinde orta dereceli yükselme olan ( mg/dl) hastalarda altta yatan patogenetik mekanizma çok değişik olabileceğinden daha heterojen bir gruptur. Bu tip genellikle yaşam tarz n n kötü olmas, ikincil nedenler ve genetik faktörlerle ilişkilidir. Bu hastalar genellikle küçük LDL de art ş, HDL düşüklüğü veya çok düşük yoğunluklu lipoprotein yüksekliği gibi diğer aterojenik risk faktörlerine de sahiptir. LDL seviyelerin hedefe yaklaşt rmak için bunlara agresif tedavi verilmelidir; HDL olmayan kolesterolü düşürmedeki etkinlikleri nedeniyle statinler tercih edilir. Hedef LDL ye ulaş ld ktan sonra ikincil hedef HDL olmayan kolesteroldür (amaç hedef LDL-K den 30 mg/dl yüksek olmas d r). Bu hastalarda TLC de agresif olmal d r. LDL-K ve HDL olmayan kolesterol hedefleri için genellikle yüksek doz statin yeterlidir, ama çoğu hastada ikinci bir ajan gerekir. Seçenekler aras nda statine ek olarak niasin veya fibratlar yer al r; bu kombinasyon ile hepatotoksisite veya miyopati riski yüksektir ve bu nedenle dikkatli izlem gerekir. Statinlerle bal k yağ n n birlikte kullan lmas bir diğer seçenektir ve majör organ toksisitesi yoktur, ama hastalar bu preparatlar tolere edemezler. Şişman hastalarda kilo kayb desteklenmelidir, bu lipid profilinde düzelme sağlar ve hala gerekli ise farmakoterapiyi güçlendirir. c. HDL kolesterol düşüklüğü: Genellikle TG seviyelerinde hafif veya orta dereceli yükselmeyle birliktedir ve daha önce anlat ld ğ şekilde değerlendirilmelidir. TG seviyelerinde yükselme olmaks z n sadece HDL seviyelerinin düşük olduğu hastalarda ilk hedef yaşam tarz yla ilgili faktörlerin saptanmas (örneğin; yüksek karbonhidratl diyet, sedanter yaşam tarz, şişmanl k, sigara), düzenlenmesi ve tedavi verilmesidir (örneğin; progestasyonel ajanlar, anabolik steroidler). Sonraki basamak 10 y ll k riskin hesaplanmas ve gerekli olduğunda LDL-K için statin tedavisi vermektir. AFCAPS/TexCAPS çal şmas nda HDL-K si düşük olan hastalarda statin tedavisinden belirgin faydalanma olduğu saptanm şt r. Statinleri tolere edemeyen hastalarda birincil korumada farmakolojik yaklaş m n rolü yoktur. d. Diyabetik dislipidemi: Diyabet hastalar kardiyovasküler olaylar aç s ndan yüksek risklidir ve KAH oluştuktan sonra prognozlar kötüdür. Diyabette küçük LDL parçalar artar ve TG yükselirken HDL seviyeleri düşer. Hiperglisemi KAH için bağ ms z bir risk faktörüdür. Bu grupta birincil koruma önemlidir ve HPS çal şmas nda etkili olduğu gösterilmiştir. Tüm diyabetik hastalara (LDL-K den bağ ms z olarak) statin tedavisi ve TLC verilmelidir. İkincil hedefler aras nda HDL olmayan kolesterol seviyesinde düzeltme ve yüksek TG seviyelerinin tedavisi yer al r. Kan şekeri kontrolü ve insülin tedavisi ilk basamağ kolaylaşt r r, ama baz hastalarda fibratlar veya düşük doz niasin gerekebilir. Diyabet hastalar nda hipertansiyon da olabilir. Kan bas nc kontrolü ve si- 168

7 garan n kesilmesi gereklidir, çünkü ikisi de bu grupta kardiyovasküler olaylar azaltmada oldukça etkindir. SONUÇ Hiperlipidemi tedavisinde, KAH olan hastalarda ideal LDL-K değerinin 100 mg/dl alt na hatta baz özel hasta gruplar nda daha da alt seviyelere indirilmesi gereklidir. Hiperlipidemi tedavisi çok h zl ilerlemeler kaydetmiştir. İleriki y llarda bu ilerlemeler devam edecektir. KAYNAKLAR 1. Chen Z, Peto R, Collins R, et al. Serum cholesterol concentration and coronary heart disease in population with low cholesterol concentrations. BMJ 1991; 303: Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995; 16: Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: Results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998; 279: Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: A randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk- of vascular disease (PROSPER): A randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: ALLHAT-LLT investigators. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA 2002; 288: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and recurrent events trial investigators. N Engl J Med 1996; 335: Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. The Long- Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med 1998; 339: The effect of aggressive lowering oflow-density lipoprotein cholesterol levels and low-dose anticoagulation on obstructive changes in saphenous-vein coronary artery bypass grafts. The Post-Coronary Artery Bypass Graft Trial Investigators. N Engl J Med 1997; 336: Serruys PW, de Feyter P, Macaya C, et al. Fluvastatin for prevention of cardiac events following successfi.il first percutaneous coronary intervention: A randomized controlled trial. JAMA 2002; 287: Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: Schoonjans K, Sataels B, Auwerx J. Role of the peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) in mediating effects of fibrates and fatty acids on gene expression. J Lipid Res 1996; 37: Staels B, Dallongeville J, Auwerx J, et al. Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism. Circulation 1998; 98: YAZIŞMA ADRESİ Uzm. Dr. Bünyamin YAVUZ Keçiören Eğitim Hastanesi Kardiyoloji Bölümü ANKARA 169