Terapötik Eritrosit Değişiminde Endikasyona Özel İşlem Yaklaşımları

Transkript

1 DERLEME Terapötik Eritrosit Değişiminde Endikasyona Özel İşlem Yaklaşımları Ferda TEKİN TURHAN, a Meltem KARADAMAR, a Birol GÜVENÇ a,b a Hemaferez, Kök Hücre ve Kriyoprezervasyon Ünitesi, b Hematoloji BD, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Adana Yazışma Adresi/Correspondence: Ferda TEKİN TURHAN Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hemaferez, Kök Hücre ve Kriyoprezervasyon Ünitesi, Adana, TÜRKİYE tekinturhan@gmail.com ÖZET Terapötik eritrositaferezi, diğer yaygın bilinen adıyla otomatize eritrosit değişimi (OED) işlemleri, orak hücre anemisinin (OHA) akut ve kronik komplikasyonlarının tedavisinde ve/veya önlenmesinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Şiddetli malarya ve babezyöz olguları ile hiperbarik oksijen tedavisi sağlayamayan bazı merkezlerde karbonmonoksit (CO) zehirlenmelerinde de, tedavi amacıyla kullanıldığı bildirilmiştir. Eritrositaferezi işlemlerinde, hastaya ait anormal eritrositlerin önemli bir bölümü aferez cihazları yardımıyla uzaklaştırılmakta, yerine sağlıklı donörlerden alınmış eritrositler verilmektedir. Uygulanan endikasyondan bağımsız olarak, terapötik eritrositaferezi işlemlerinde hedef hücre grubu anormal/hastalıklı eritrositlerdir. Bununla birlikte farklı endikasyonlarda farklı amaçlar ve hedefler söz konusu olduğundan, OED işlemlerinin standardize edilmesi mümkün değildir. Özellikle OHA lı olgularda gerçekleştirilen epizodik ve kronik/periyodik OED işlemleri arasında belirgin uygulama farklılıkları dikkati çekmektedir. Benzer şekilde, malarya ve babezyözde parazit yükünün etkili olarak azaltılabilmesi için oldukça agresif işlemler gerçekleştirilirken, CO zehirlenmesinde daha sınırlı değişim işlemleriyle başarılı sonuçlar alınabilmektedir. Dolayısıyla, eritrositaferezi işlemlerinde terapötik etkinliğe ve hedeflere ulaşabilmek için, işlemlerin her endikasyon için özel bir yaklaşımla planlanması ve gerçekleştirilmesi gerekmektedir. Anahtar Kelimeler: Babezyöz; karbonmonoksit zehirlenmesi; malarya; orak hücre anemisi; terapötik eritrositaferezi ABSTRACT Therapeutic erythrocytapheresis or automatized red cell exchange procedures (RBCX) has been commonly used in the treatment and/or prevention of acute or chronic complications of sickle cell anemia (SCA). It has also been reported to be used for the treatment of severe malaria and babesiosis as well as in carbon monoxide (CO) poisoning, where hyperbaric oxygen therapy cannot be provided. In erythrocytapheresis procedures, a substantial part of abnormal red cells of the patient is discarded through an apheresis device and replaced with red cells collected from healthy donors. The target cells in erythrocytapheresis procedures are abnormal/diseased red blood cells, independent from the indication for which erythrocytapheresis is performed. However, it is not possible to standardize RBCX procedures due to varied objectives and targets in different indications. There are marked procedural differences particularly between episodic and chronic/periodic RBCX procedures performed in SCA cases. Similarly, rather aggressive procedures should be performed in order to efficiently decrease the parasite load in malaria and babesiosis, whereas successful outcomes can be achieved with less intensive exchanges in CO poisoning. Therefore, in order to accomplish efficiency and therapeutic goals, each procedure needs to be specially planned and managed according to the specific indication. Key Words: Babesiosis; carbon monoxide poisoning; malaria; sickle cell anemia; therapeutic erythrocytapheresis Copyright 2015 by Türkiye Klinikleri :9-26 9

2 erapötik eritrositaferezi veya diğer adıyla otomatize eritrosit değişimi (OED), hastaya ait eritrositlerin bir hücre ayrıştırma cihazı yardımıyla uzaklaştırılarak yerine sağlıklı vericilere ait eritrositlerin verildiği, tedavi edici bir aferez uygulamasıdır. 1 Geçmişte; methemoglobinemi, talasemi, glukoz-6-fosfat dehidrogenaz enzim eksikliği, ABO-uygunsuz kan transfüzyonu ve eritropoetik protoporfiriya gibi pek çok farklı endikasyonda uygulanan yöntem, günümüzde sıklıkla orak hücre anemisi (OHA) ne bağlı akut ve kronik komplikasyonların tedavisinde/önlenmesinde, daha nadir olarak şiddetli malarya ve babezyöz olgularında ve hiperbarik oksijen tedavisinin mevcut olmadığı merkezlerde karbonmonoksit (CO) zehirlenmelerinde kullanılmaktadır. 2-6 Güncel aferez cihazlarının pek çoğunun sahip olduğu işleme özgü protokoller, diğer terapötik aferez modalitelerinde olduğu gibi OED işlemlerinde de uygulama kolaylığı ve kısmi bir optimizasyon sağlamıştır. Ancak, farklı klinik durumlarda işlemin amacında ve hedeflerinde belirgin farklılıklar söz konusu olduğundan, OED işlemlerini tümüyle standart protokollerle gerçekleştirmek mümkün değildir. OED in uygulandığı tüm endikasyonlarda hedef hücre grubu eritrositler olmakla birlikte, OHA da dolaşımdaki hemoglobin S (HbS) konsantrasyonunun, malarya veya babezyözde parazit yükünün, CO intoksikasyonunda karboksihemoglobin (COHb) düzeyinin belirli oranlarda azaltılması hedeflenmektedir. Dolayısıyla işlemlerin, bu hedeflere en etkin ve güvenli şekilde ulaşılmasını sağlayacak yaklaşımlarla gerçekleştirilmesi gerekmektedir. Bu derlemede, başta OHA yla ilişkili komplikasyonlar olmak üzere, değişik endikasyonlarda OED in planlanmasında ve uygulanmasında izlenen yaklaşımlar, güncel bilgiler ve gelişmeler ışığında irdelenmeye çalışılacaktır. ORAK HÜCRE ANEMİSİ VE TRANSFÜZYON OHA, hemoglobin (Hb) molekülünün β-globin zincirindeki bir nokta mutasyonundan kaynaklanan, otozomalresesif geçişli, kalıtsal bir hastalıktır. 7,8 β-globin zincirinin altıncı pozisyonunda gerçekleşen tek nükleotid değişimi, anormal bir Hb molekülü olan HbS in oluşumundan sorumludur. 8 HbS içeren eritrositler düşük oksijenli ortamda polimerize olarak eritrositin orak veya hilal şeklini almasına neden olur. Oraklaşma ve kronik hemoliz doku perfüzyon bozukluğuna, iskemiye, kronik organ hasarına ve sonuçta organ disfonksiyonuna kadar giden patolojik değişikliklere yol açar. 9 Kan transfüzyonu, OHA ya bağlı akut ve kronik komplikasyonların tedavisinde ve önlenmesinde halen en temel tedavi yaklaşımlarından birisi olarak kabul edilmektedir. 8,10 Transfüzyonun, OHA lı hastalarda morbidite ve mortaliteyi önemli oranda azalttığı pek çok gözlemsel ve klinik çalışmada gösterilmiş, buna bağlı olarak geçtiğimiz yıllarda OHA da transfüzyon tedavisinin kullanıldığı endikasyonlarda önemli bir artış gerçekleşmiştir. 8,10-12 Donör seçimindeki iyileşmelere bağlı olarak güvenli kan bileşenlerine erişimin artması, oral demir şelatörlerinin kullanıma girmesi, kısmi veya genişletilmiş fenotipe uygun kan kullanımı, aferez merkezlerinin sayısı ve niteliğindeki artışa bağlı olarak OED işlemlerinin yaygınlaşması da, OHA da transfüzyon tedavisinin giderek daha fazla endikasyonda kullanılmasına önemli bir katkı yapmıştır. 11,13 OHA lı olgularda kan transfüzyonunun öncelikli amaçları; anemiyi düzelterek dokulara taşınan oksijen miktarını arttırmak ve dolaşımda HbS içeren eritrositlerin oranını azaltarak mikrovasküler perfüzyonu düzeltmektir. 8,11 Bu olgularda transfüzyon tedavisi; sıklığına göre epizodik (süreklilik arz etmeyen) ya da kronik/periyodik (süreğen) ve yöntemsel olarak basit transfüzyon veya eritrosit değişimi (exchange transfüzyon) şeklinde uygulanabilmektedir. 11,13 Epizodik transfüzyonlar daha çok akut komplikasyonlara bağlı morbiditeyi azaltmak amacıyla kullanılırken, kronik/periyodik transfüzyon programı yüksek riskli hastalarda potansiyel komplikasyonların engellenmesinde profilaktik olarak veya kronik komplikasyonların tedavisinde tercih edilmektedir (Tablo 1). 3,11,13 Transfüzyonun türü (basit transfüzyon veya eritrosit değişimi), hastanın klinik durumuna, hedeflenen HbS oranına, damar-içi erişim yoluna ve kaynaklara (yeterli eritrosit süspansiyonu, malzeme, kalifiye eleman, vd.) erişim durumuna göre tercih edilmektedir. 8,12,13 Eritrosit değişimi, yaygın kullanılan diğer adıyla exchange transfüzyon; manuel olarak (parsiyel exchange transfüzyon) uygulanabildiği gibi, otomatik hücre ayrıştırma cihazları kullanılarak, aferez tekniğiyle de (eritrositaferezi/oed) gerçekleştirilebilir. 2-4,8 Bu derlemede sadece otomatize eritrosit değişimi (eritrositaferezi) işlemleri tartışılacaktır. ORAK HÜCRE ANEMİSİ VE TERAPÖTİK ERİTROSİT DEĞİŞİMİ OHA ya bağlı akut ve kronik komplikasyonların tedavisinde/önlenmesinde otomatize eritrosit değişimi (OED) işlemlerinin en önemli avantajları; kan viskozitesinde artışa, demir birikimine ve intravasküler hacim 10

3 TABLO 1: Orak hücre anemisinde epizodik ve kronik/periyodik transfüzyon endikasyonları. 3,11,13,14 Epizodik transfüzyon Akut iskemik inme Akut göğüs sendromu (AGS) Çoklu organ yetmezliği Akut splenik/hepatik sekestrasyon/intrahepatik kolestaz Aplastik kriz Preoperatif hazırlık Dirençli priapismus Akut dirençli ağrılı kriz Yaşamı tehdit eden akut enfeksiyonlar Kronik/periyodik transfüzyon Birincil/ikincil inme ataklarının engellenmesi Tekrarlayan AGS Pulmoner hipertansiyon Sık tekrarlayan ağrılı krizler Tekrarlayan sekestrasyon krizleri Komplikasyonlu gebelikler Progresif konjestif kalp hastalığı Kronik böbrek yetmezliği + semptomatik anemi Avasküler nekroz/bacak ülserleri değişikliklerine neden olmaksızın dolaşımdaki HbS içeren eritrositlerin oranını hızlı ve etkin bir şekilde azaltması, ek olarak hemolizi ve buna bağlı organ hasarını sınırlamasıdır. Dezavantajları ise aferez cihazı ile yetişmiş aferez kullanıcısına, yeterli kan akım hızını sağlayabilecek iki ayrı damara veya santral venöz yola gereksinim olması, daha fazla eritrosit süspansiyonu (ES) kullanılması ve buna bağlı olarak transfüzyon reaksiyonu ve alloimmünizasyon riskinin göreceli olarak daha yüksek olmasıdır. 2,3,7,8,10,11,13,15,16 Transfüzyona bağlı demir birikimi hızı ve riskinin daha düşük, HbS oranının sürekli olarak düşük düzeylerde korunmasında daha başarılı olması nedeniyle, OED işlemleri, kronik transfüzyon programına alınan OHA lı hastalarda sıklıkla tercih edilmektedir. 12 Bununla birlikte, yukarıda verilen dezavantajlar, eritrositaferezinin OHA nın sadece belli bazı komplikasyonlarında kullanılmasından önemli ölçüde sorumludur. 8,9,11,12 Amerikan Aferez Derneği (American Society for Apheresis; ASFA) tarafından hazırlanan ve son olarak 2013 yılında revize edilen terapötik aferez klinik uygulama rehberinde yer alan OED endikasyonları Tablo 2 de verilmiştir. 17 ASFA nın 2013 rehberinde yer almayan, başta pulmoner hipertansiyon ve sık tekrarlayan AGS olmak üzere, priapismus, kemik iliği nekrozu, kronik böbrek yetmezliği ile ilişkili semptomatik anemi, konjestif kalp hastalığı, gebelik ve avasküler nekroz/bacak ülserleri gibi OHA ilişkili pek çok endikasyonda, epizodik veya kronik olarak uygulanmış OED işlemlerine dair deneyimler literatürde mevcuttur. 3,4,8,13,15,17-21 OHA İLİŞKİLİ ENDİKASYONLARDA OED İŞLEMLERİNE GENEL YAKLAŞIM Güncel hücre ayrıştırıcıların önemli bir kısmı tümüyle otomatize, güçlü mikroişlemci desteği olan, bilgisayar kontrollü sistemlere sahiptir. Aferez cihazının OED işlemlerine özgü programı seçilip ardından işlem planlanan hastanın boyu, vücut ağırlığı, cinsiyeti ve güncel hematokrit (Hct) düzeyi girildiğinde, cihaz hastanın toplam kan ve eritrosit hacmini hesaplayabilmektedir. 2,3 Daha güvenli ve etkin işlemler yapılabilmesi için, bazı aferez cihazları bunlara ek olarak, hedeflenen işlemsonu Hct düzeyinin, değişimde replasman olarak kullanılacak eritrositlerin ortalama Hct değerinin ve işlemden sonra hastanın dolaşımında kalması istenen orijinal eritrosit oranının (fraction of cells remaining; FCR) girilmesini de talep etmektedir. Cihaz bu bilgilere dayanarak, hedef HbS ve Hct değerlerine ulaşabilmek için gerekli olan replasman miktarını hesaplamaktadır. 2-4,22,23 Standart bir OED işleminde, hastanın toplam eritrosit hacminin (TEH) bir katı kadar değişim yapıldığında, dolaşımdaki orijinal eritrositlerin yaklaşık %65 i uzaklaştırılmaktadır (FCR: %35). Diğer bir deyişle, işlem öncesi HbS düzeyi %100 olarak belirlenen bir hastada, eritrosit hacminin bir katı oranında değişim yapılması halinde, işlem sonu HbS konsantrasyonu yaklaşık %35 e gerilemektedir. Toplam eritrosit kütlesinin 2 katı kadar değişim yapılan bir hastada ise, dolaşımdaki eritrositler yaklaşık olarak %90 oranında uzaklaştırılmaktadır (FCR: %10). 2,3 OHA yla ilişkili endikasyonlarda OED işleminin hedefleri; Hb düzeyi g/dl yi (Hct: %30-33) aşmadan HbS düzeyini %30 un altına düşürmektir 8,11,13,15,23 ve bu hedeflere, yukarıda kısaca özetlenen algoritma ile genellikle ihmal edilebilir düzeydeki sapmalarla ulaşmak mümkündür. Bununla beraber, bu genel yaklaşımın, sadece OHA-dışı endikasyonlarda değil, bazı durumlarda OHA ya bağlı farklı komplikasyonlarda da modifiye edilmesi, yani endikasyona özel bir OED işleminin planlanması ve gerçekleştirilmesi gerekmektedir. 24 Bu konu, 11

4 TABLO 2: Otomatize eritrosit değişimi için ASFA endikasyonları. 17 Hastalık/Endikasyon Kategori* Kanıt Düzeyi (Grade)** OHA-ilişkili endikasyonlar Orak hücre anemisi, akut Akut inme I 1C Şiddetli akut göğüs sendromu II 1C Priapizm III 2C Çoklu organ yetmezliği III 2C Splenik/hepatik sekestrasyon, intrahepatik kolestaz III 2C Orak hücre anemisi, akut olmayan İnme profilaksisi / demir birikiminin engellenmesi II 1C Vazo-oklüzif ağrı krizleri III 2C Ameliyat öncesi hazırlık (pre-operatif) III 2A OHA-dışı endikasyonlar ABO-uygunsuz hematopoietik kök hücre nakli Minör uyumsuzluk, aferez ürünü için III 2C Babezyöz Şiddetli I 1C Yüksek riskli gruplar II 2C Doz aşımı, böcek/yılan sokması, zehirlenmeler Tacrolimus III 2C Sıtma (malarya), şiddetli II 2B *ASFA endikasyon kategorileri; Kategori 1: Aferezin, tek başına veya diğer tedavi yaklaşımlarıyla kombine şekilde, birinci basamak tedavi olarak kabul edildiği hastalıkları kapsar. Kategori 2: Aferezin, tek başına veya diğer tedavi yaklaşımlarıyla kombine şekilde, ikinci basamak tedavi olarak uygulanabileceği hastalıkları içerir. Kategori 3: Bu kategorideki hastalıklarda/klinik durumlarda aferez tedavisinin optimal rolü henüz gösterilmemiştir. Aferez kararı her hasta için ayrı değerlendirilmelidir. Kategori 4: Aferezin faydasız veya zararlı olduğunu gösteren/ileri süren yayınlar mevcuttur. Bu gruba giren hastalıklarda aferez tedavisinin uygulanması için etik kurul onayı alınması önerilir. **Kanıt düzeyi; 1C: Güçlü öneri, düşük/çok düşük kalite kanıt. 2A: Zayıf öneri, yüksek kalite kanıt. 2B: Zayıf öneri, orta kalite kanıt. 2C: Zayıf öneri, düşük/çok düşük kalite kanıt. aşağıdaki bölümde detaylı şekilde irdelenmeye çalışılmıştır. OHA DA ENDİKASYONA ÖZEL OED UYGULAMALARI OHA yla ilişkili bir komplikasyon nedeniyle talep edilen bir OED işleminin sağlıklı, güvenli, etkin bir şekilde planlanması ve uygulanması için öncelikli olarak şu kritik sorunun yanıtı bilinmelidir: OHA nın bu komplikasyonu, yaşam boyu veya belirli bir zaman dilimi için, düzenli aralıklarla OED işlemi yapılmasını gerektirmekte midir? Diğer bir deyişle, hastanın kısa/uzun süreli kronik transfüzyon programına alınması için uygun endikasyonu (örn. birincil veya ikincil inme ataklarının engellenmesi, pulmoner hipertansiyon, iyileşmeyen bacak ülserleri, gebelik vd.) var mıdır? Yoksa işlem, akut bir komplikasyonun kısa sürede kontrol altına alınması ve klinik durumun hızla stabilize edilmesi amacıyla, tek seans olarak mı (epizodik) planlanmaktadır (örn. akut inme atağı, AGS, çoklu organ yetmezliği, vd.)? Bu sorunun cevabına bağlı olarak, işlemin planlanmasında ve bunun doğal bir sonucu olarak uygulama aşamasında bazı farklılıklar söz konusu olacaktır. OHA lı olgularda epizodik yani süreklilik arz etmeyen OED işlemleri, daha çok akut serebrovasküler olaylar, AGS, akut ağrılı krizler, çoklu organ yetmezliği gibi akut komplikasyonlarda veya ameliyat öncesi (preoperatif) hazırlık amacıyla ve genellikle tek seans şeklinde uygulanmaktadır. Dolayısıyla epizodik OED işlemlerinde temel hedef; tek uygulamada HbS oranını hızlı ve etkili bir şekilde %30 un altına düşürmek ve Hb düzeyini g/dl ye yükseltmektir. 2-4,7,8,11,15,17 Hatta şiddetli AGS ve çoklu organ yetmezliği gibi hızlı seyirli ve mortalite riski yüksek endikasyonlarda hedef HbS oranı <%20-25 olarak uygulanmaktadır. 25,26 Kronik transfüzyon programındaki hastalara nazaran, genellikle çok daha yüksek HbS düzeyi ve daha düşük Hct değeri ile gelen bu olgularda, hedef HbS ve Hct değerlerini yakalamak için, TEH in 1-1,5 katı kadar değişim önerilmektedir. 15 Dolayısıyla, işlem başına kullanılan ortalama 12

5 TABLO 3: Orak hücre anemisinin akut komplikasyonlarında epizodik OED uygulamaları. Özel Notlar İşlemden sonraki HbS (%) İşlemden önceki HbS (%) İşlemden sonraki Hb/Hct İşlemden önceki Hb/Hct Araştırmacılar Hasta/İşlem Sayısı OED Endikasyonları Hedef HbS %30 TEH in ort. bir katı kadar değişim yapılmış. Priapismus Veri yok Veri yok 60,8 (42-75) 24,0 (17-30,5) 7/7 (Erişkin ve pediatrik) McCarthy ve ark., Pre-operatif 8,4 g/dl 12,4 g/dl 71,5 (40-86,3) 46,7 (37,9-63,7) 18/18 (Erişkin ve pediatrik) Al-Samak ve ark., Ort. 6,9 Ü ES kullanılmış (Hct: %55,7). Hedef HbS %30 TEH in ort. 1,6 katı kadar değişim yapılmış (ort. FCR %19,3). 76,5 (31,8-98,1) 25,0 (0-79) %27,5 (20,4-35,7) %24,2 (12,8-36,8) Akut ağrı krizleri, AGS, akut SVO, priapismus, pre-operatif, sepsis 73/97 (Erişkin ve pediatrik) Tekin Turhan ve ark., Hedef HbS %30 İşlemlerde ort. 10,3 Ü ES kullanılmış. AGS 8,0 g/dl 10,4 g/dl Veri yok 23,9 20/20 (Erişkin) Turner ve ark., AGS 8,0 g/dl 10,3 g/dl 71,6 19,5 Hedef Hct %34. 15/15 (Pediatrik) Saylors ve ark., Ort. 6,7 Ü ES kullanılmış (Hct: %56,2). Hedef HbS %30 TEH in ort. 1,4 katı kadar değişim yapılmış (ort. FCR %27,3). %24,4 %27,8 73,7 23,0 Akut ağrı krizleri, AGS, akut SVO, priapismus, sekestrasyon krizleri, pre-operatif 232/347 (Erişkin ve pediatrik) Tekin Turhan ve ark., Hedef HbS %30-35 İşlemlerde ort. 5,21 Ü ES kullanılmış. 21,5 Veri yok 78,7 (51,4-97,4) 28,6 (16,1-42,1) AGS, pre-operatif, akut SVO 68/68 (Erişkin ve pediatrik) Mandal ve ark., AGS: Akut göğüs sendromu; ES: Eritrosit süspansiyonu; SVO: Serebrovasküler olay; TEH: Toplam eritrosit hacmi; Ü: Ünite. replasman solüsyonu (ES) miktarı kaçınılmaz olarak daha yüksektir (Tablo 3). Akut endikasyonlarda ve genellikle acil koşullarda uygulanması, epizodik OED işlemlerinde kullanılan ES lerin özelliklerinde de bazı farklılıklara neden olabilmektedir. Bu konu OED İşlemlerinde Kan Ürünü Seçimi ve Özellikleri başlığı altında irdelenecektir. Diğer bazı endikasyonlarda da uygulanmakla birlikte, OHA da kronik transfüzyon tedavisi, yaygın olarak birincil veya ikincil inme ataklarının önlenmesinde ve yaşam boyu önerilmektedir. 10,12,33-35 Bu olgularda kronik OED işlemleri, Hb düzeyi 10 g/dl civarında ve HbS düzeyi, bir sonraki işlemden hemen önce %30 un altında olacak şekilde, ortalama 3-5 haftada bir uygulanmaktadır. Diğer bir deyişle işlemler, dolaşımdaki HbS oranının hiçbir zaman %30 u aşmasına izin verilmeyecek bir yoğunlukta uygulanmaktadır. 2,15,20,23,26,36 Bu durum, transfüzyonla bulaşan enfeksiyonlar ve demir birikimi başta olmak üzere transfüzyon ilişkili yan etkilerde artmış risk, uygun kalite ve miktarda kan ürünü temininde güçlük, hasta/hasta yakınlarının tedaviye uyumunda sorunlar, toplam maliyette artış ve uygulama pratiğinde önemli zorluklara neden olduğundan, seçilmiş olgularda azaltılmış yoğunluklu transfüzyon programı öneren bazı alternatif yaklaşımlar gündeme gelmiştir lı yılların başında iki ayrı araştırmacı grubu, akut inme atağı sonrasında kronik transfüzyon programına alınmış olan ve en az dört yıldır nörolojik bulguları stabil olup ikincil inme atağına dair klinik kanıt taşımayan olgularda modifiye bir protokol uygulamıştır. 37,38 Bu olgularda kronik transfüzyon programına, HbS oranını sürekli olarak %50 37 ve %60 38 ın altında koruyacak şekilde devam eden araştırmacılar, bir yılda kullanılan kan miktarında, transfüzyonun tipinden (basit veya eritrosit değişimi) bağımsız olarak %30 un üzerinde azalma rapor etmiştir. Her iki çalışmada da, yaklaşık dört yıldır standart kronik transfüzyon programında (HbS %30 korunacak şekilde) olan olgularda, HbS düzeyinin %50 civarlarında idame ettirilmesinin ikincil inme ataklarının engellenmesinde yeterli olabileceği ileri sürülmüş; bu yaklaşımın, demir birikimi hızında yavaşlamaya ve buna bağlı olarak demir şelatörü ihtiyacında azalmaya neden olabileceği, bu nedenle özellikle ciddi demir birikimine bağlı morbidite riski tespit edilen olgularda kullanılabileceği ifade edilmiştir. 37,38 Nitekim Aygün ve ark.nın, Amerika da SWITCH (Stroke With Transfusions Changing To Hydroxyurea) çalış- 13

6 masına dâhil olan 23 merkezle yaptıkları bir anket çalışması, ikincil inme ataklarının engellenmesi amacıyla kronik transfüzyon programına alınan olgularda HbS düzeyinin ortalama %35 (%22-51) civarında korunduğunu, bazı merkezlerde bu oranın %50 lere çıktığını ortaya koymuştur. 33 Ek olarak, çalışmaya katılan merkezlerden yedisi, 2-5 yıl boyunca kronik transfüzyon programına dâhil olmuş ve nörolojik olarak stabil olgularda HbS düzeyini %50 ve altında korumayı hedeflediklerini bildirmiştir. 33 Günümüzde pek çok merkezde, ikincil inme ataklarının önlenmesi amacıyla kronik transfüzyon programına alınan hastalarda uygulanmakta olan bu yaklaşım, uzun süreli sonuçları ve riskleri açısından, geniş bir hasta grubunda sistematik olarak analiz edilmeyi beklemektedir. 3,20,39,40 Birincil ve ikincil inme ataklarının engellenmesi, OHA lı hastalarda yaşam boyu devam eden kronik transfüzyon tedavisinin temel endikasyonu olarak kabul edilmekle beraber, kronik veya periyodik OED işlemleri kısa veya uzun bir zaman dilimi için, OHA yla ilişkili diğer bazı klinik durumlarda da uygulanmaktadır (Tablo 1). 3,11,13,41 Düzenli OED işlemlerinin, sık tekrarlayan akut ağrı krizleri, dirençli ve tekrarlayan AGS, pulmoner hipertansiyon ve gebelikte morbidite ve mortaliteyi azaltmada etkili ve güvenli olduğunu gösteren yayınların sayısı giderek artmaktadır ,36,42-44 Bu endikasyonlarda uygulanan periyodik OED işlemlerinde genel eğilim, Hb düzeyi 10 g/dl yi aşmayacak şekilde HbS oranını %25-30 un altına düşürmek olarak bildirilmektedir. Diğer taraftan, inme ataklarının engellenmesi amacıyla uygulanan kronik OED işlemlerinden farklı olarak, bu endikasyonlarda işlemlerden önceki HbS düzeyi ve işlem sıklığı konusunda bir konsensüs bulunmamakta ve her merkez kendisine özgü protokoller uygulamaktadır (Tablo 4). OHA DA UYGULANAN OED İŞLEMLERİNDE YENİ KONSEPT: İZOVOLEMİK HEMODİLÜSYON-OED VEYA DEPLESYON/DEĞİŞİM Kan transfüzyonu, uygulama biçiminden bağımsız olarak, alıcılarda neden olabileceği kısa/uzun süreli yan etkiler açısından önemli riskler taşımaktadır. OHA lı hastalarda belirli bir zaman dilimi boyunca veya yaşam boyu uygulanan kronik/periyodik transfüzyon programı, morbidite ve mortalitenin azaltılmasında etkin bir tedavi yaklaşımı olmakla beraber, hastalar açısından transfüzyon reaksiyonlarında risk artışı ile karakterizedir. 7,11-14,16,26,34,42,47 OED işlemlerinde kullanılan kan miktarı, basit transfüzyona veya parsiyel kan değişimine oranla belirgin şekilde yüksek olduğu için, transfüzyon ilişkili yan etki riskinin daha yüksek olması beklenmektedir. Özellikle yaşam süresini ve kalitesini olumsuz etkileyen yan etkilerin (transfüzyonla bulaşan enfeksiyonlar, transfüzyonel demir birikimi, alloimmünizasyon, otoantikor oluşumuna bağlı otoimmün hemolitik anemi, vd.) ortaya çıkma riski, OED işlemlerinin yaygın olarak kullanılmasını engelleyen faktörlerin başında gelmektedir. 8,9,11,12,46 Bu nedenle aferez alanında çalışan araştırmacılar, birim işlem başına kullanılan kan miktarını azaltabilmek için çeşitli modifikasyonlar yapma ihtiyacı hissetmiştir. İnme ataklarının önlenmesi amacıyla kronik OED programına alınan olgularda, belirli bir takip süresinden sonra HbS düzeyinin %30 yerine %50 nin altında korunması bu amaçla geliştirilmiş yaklaşımlardan birisidir ve yukarıda detaylı şekilde irdelenmiştir li yılların başında bir grup araştırmacı tarafından uygulanan ve çeşitli değişikliklerle günümüze kadar ulaşan bir diğer önemli modifikasyon ise izovolemik hemodilüsyon (İHD) veya deplesyon/değişim olarak adlandırılan yöntemde karşımıza çıkmaktadır. 34,44,48-51 İlk defa 2002 yılında Sarode ve grubu tarafından tanımlanan İHD-OED işlemleri birbirini takip eden iki aşamadan oluşmaktaydı: 48 Hücre ayrıştırma cihazı ile yapılan işlemlerde ilk aşama (İHD aşaması), hastaya ait eritrositlerin atılarak yerine %0,9 luk serum fizyolojik (SF) verilmesi şeklinde uygulanırken, ikinci aşamada standart OED işlemi gerçekleştirildi. Çalışmada, inme öyküsü olan ve son iki yıldır klinik olarak stabil seyreden beş hastada gerçekleştirilen toplam 12 işlem değerlendirildi. Bazal (işlemden önceki) Hct düzeyi %23-25 arasında olan hastalarda, sadece %0,9 luk SF kullanılan İHD aşamasından sonra Hct nin %20 seviyesine azaltılması, konvansiyonel OED işlemi uygulanan ikinci aşama sonunda ise %27 ye yükseltilmesi hedeflendi. Bazal Hct değeri %26-34 aralığındaki olgularda ise Hct düzeyi İHD ile bazal değerinin %6 (altı birim) aşağısına düşürüldü (İHD sonrası Hct: %20-28). Bu olgulardan bazal değeri %27 nin altında olanlarda Hct düzeyi standart OED aşamasında %27 ye yükseltildi. Buna karşılık işlemden önceki Hct değeri %27 olan hastalarda, standart OED uygulamasında Hct bazal değere yükseltildi. İHD-OED işlemlerinin gayet iyi tolere edildiğini bildiren araştırmacılar, bu modifikasyon ile işlem başına ortalama 3,5 (1,9-7,0) ml/kg daha az ES kullandıklarını rapor ettiler yılında hasta ve işlem sayılarını genişleten araştırmacılar, 11 hastada uyguladıkları 62 İHD-OED işleminin sonuçlarını sundu. 49,50 İlk geliştirdikleri protokole ait İHD fazını hiç değiştirmeden uy- 14

7 TABLO 4: Orak hücre anemisinde kronik/periyodik otomatize eritrosit değişimi uygulamaları*. Araştırmacılar Hasta/İşlem Sayısı OED Endikasyonları Hedef HbS (%) Hedef Hb/Hct İşlemden önceki HbS (%) İşlemden sonraki HbS (%) İşlem Sıklığı Özel Notlar Cabibbo ve ark., Kozanoglu ve ark., /206 (Erişkin ve Pediatrik) 83/196 (Erişkin) Sık tekrarlayan ağrılı krizler, AGS, sepsis, priapizm, femur başı avasküler nekrozu Sık tekrarlayan ağrılı krizler, akut nörolojik olaylar, priapismus, bacak ülserleri, avasküler nekroz, gebelik <30 >%30 <60 <30 %30-34 (ağrı krizleri için) Tüm olgularda <30 51,9-82,5 16,3-38 3,5 ay 2,7 (0,5-5) işlem/yıl İşlemlerde hastaların TEH nin 1,1 katı kadar değişim yapılmış. İşlemlerde ortalama 6,1 ünite ES kullanılmış. ACD:Kan oranı; 1:16 Ortalama takip süresi 19,3 ay ACD:Kan oranı; 1:15 İşlemlerde ortalama 1503,2 ml ES kullanılmış (Hct; %75). Masera ve ark., /185 (Pediatrik) Ağırlıklı olarak sık tekrarlayan ağrılı krizler (>3/yıl akut ağrı krizleri) <30 Veri yok 63 (49-83) 20 (7-34) 2,6 (1,1-4) işlem/yıl Ortalama takip süresi 5,9 (1-11) yıl İşlemlerde ortalama 30 ml/kg ES kullanılmış. ES ler santrifüj edilerek ek solüsyon (SAG-M) uzaklaştırılmış (ort. ES Hct i %70). Ullrich ve ark., /232 (Erişkin ve Pediatrik) Sık tekrarlayan ağrılı krizler, ikincil inme ataklarının engellenmesi <30 % Tüm olgularda <30 Ağrılı krizlerde; 4-12 hafta ikincil inme ataklarının engellenmesinde; 4-6 hafta İşlemlerde hastaların TEH nin bir katı kadar değişim yapılmış. ACD:Kan oranı; 1:14-17 Kalff ve ark., /670 (Erişkin) Ağırlıklı olarak sık tekrarlayan ağrılı krizler ve AGS <30 Veri yok 47,4 (40,7-59,3) 25,5 (18,5-32,6) 4-6 hafta Ortanca takip süresi 70 (8-119) ay İşlemlerde ortalama 5,7 (4,4-6,1) ünite ES kullanılmış. Driss ve ark., /1375 (Erişkin ve Pediatrik) Sık tekrarlayan ağrılı krizler, AGS, PHT, priapismus, birincil/ikincil inme ataklarının engellenmesi, bacak ülserleri, demir birikimi <30 Veri yok hafta Ort. takip süresi 52 (6-84) ay İşlemlerde hastaların TEH nin bir katı kadar değişim yapılmış. Duclos ve ark., /60 (Pediatrik) >3/yıl akut vazo-oklüzif kriz İkincil inme ataklarının engellenmesi <30 <11 g/dl 47,5 (22-84) Veri yok 8 (3-12) hafta ACD:Kan oranı; 1:15 İşlemlerde ortalama 41 (19,6-60) ml/kg ES kullanılmış Asma ve ark., /43 (Erişkin) Gebelik <30 <%31 74,5 (40,8-99) 24,6 (8,3-69,5) Zorunlu haller dışında 2. ve 3. trimesterlerde birer işlem İşlemlerde ortalama 6,2 (5-7) ünite ES kullanılmış. Michot ve ark., /1553 (Erişkin ve Pediatrik) Sık tekrarlayan ağrılı krizler, AGS, PHT, priapismus, birincil/ikincil inme ataklarının engellenmesi, bacak ülserleri, demir birikimi 20 >%30 Veri yok Veri yok 5-6 hafta İşlemlerde ortalama ml/kg ES kullanılmış (ort. 5,75 ünite). Tsitsikas ve ark., /11 (Erişkin) PHT 10 <11 g/dl Olgu-1: 49 Olgu 2: 23 Olgu 1: 8 Olgu 2: hafta İşlemlerde kullanılan ort. ES miktarı Olgu 1 için 11,25 ve Olgu 2 için 10,2 ünite. Kuo ve ark., /199 (Erişkin) İkincil inme ataklarının engellenmesi, sık tekrarlayan ağrılı krizler, priapismus, moya-moya, PHT <30-50 <%31 50 (27-76) Veri yok Ortanca 7,5 (4-8) hafta Toplam 13 ayda hasta başına 6,6 işlem yapılmış. Tüm işlemlerde hasta başına kullanılan toplam ES 55 ünite. * Daha çok inme profilaksisi dışındaki endikasyonları dâhil eden çalışmalar alınmıştır. ACD: Asit sitrat dekstoz; AGS: Akut göğüs sendromu; ES: Eritrosit süspansiyonu; PHT: Pulmoner hipertansiyon; TEH: Toplam eritrosit hacmi. 15

8 gulayan araştırmacılar, bu defa konvansiyonel OED aşamasını, işlem sonu Hct düzeyi bazal Hct değerinin en fazla iki birim üzerine (maks. %32) çıkacak şekilde uyguladı. Sarode ve grubu, bu çalışmada uyguladıkları İHD-OED protokolünde, tek başına uygulanan standart OED işlemlerine nazaran, hasta başına ortanca 245 ( ) ml daha az ES kullandıklarını bildirdi. Bu çalışmanın bir diğer ilginç sonucu, kronik OED uygulamalarında ortanca 40 gün olan işlem sıklığının, İHD aşaması eklenen modifiye OED işlemlerinde 48 gün olarak rapor edilmesiydi. 49,50 Sarode ve ark., 2011 yılında yayınladıkları retrospektif bir çalışmada, yılları arasında gerçekleştirdikleri toplam 594 İHD-OED işlemini 112 konvansiyonel OED işlemi ile karşılaştırdı. 34 Çalışma, şu hipotezlerin doğruluğunu araştırmak amacıyla gerçekleştirildi: İHD-OED olarak adlandırılan modifiye OED uygulamaları; 1) HbS oranının azaltılmasında klasik/ konvansiyonel OED işlemlerine göre daha etkilidir. 2) ES kullanımını/ihtiyacını azaltmaktadır. 3) Kronik işlemler arasındaki süreyi uzatmaktadır. 4) Toplam maliyeti azaltırken olası nörolojik olaylara karşı klasik OED işlemleriyle benzer koruyucu etkiyi göstermektedir. Bu çalışmada araştırmacılar iki yaklaşımı; kullanılan ES miktarı, işlem süresi, yan etkiler, işlem sıklığı ve demir şelasyonu tedavisindeki değişiklikler açısından karşılaştırdı. Sarode ve ark., işlem süresi açısından iki yaklaşım arasında anlamlı bir farklılık olmadığını, buna karşılık İHD-OED işlemlerinin HbS in azaltılmasında daha etkili olduğunu, işlemler arasındaki süreyi yaklaşık iki hafta kadar uzattığını, dolayısıyla hasta başına toplam ES miktarını yaklaşık %33 e, işlem sayısını %30 a varan oranlarda azalttığını, sonuç olarak toplam maliyeti anlamlı şekilde düşürdüğünü ileri sürdü. Hafif/orta şiddette vazovagal reaksiyonların görülme sıklığının İHD-OED işlemlerinde hafifçe yüksek olduğunu bildiren grup, İHD-OED protokolünün, şelasyon tedavisine olan ihtiyacı engellemede veya azaltmada konvansiyonel OED işlemleri kadar etkili olduğunu rapor etti. 34 Yeni nesil bir hücre ayrıştırıcı olan Spectra Optia (Terumo BCT) cihazı, modifiye OED işlemlerini gerçekleştirmek üzere tasarlanmış bir deplesyon/değişim protokolüne sahiptir. 44,52 Deplesyon/değişim protokolü, temel mantık olarak İHD-OED yaklaşımı üzerine kurulmuş olmakla beraber, tüm hesaplamaları kullanıcı yerine cihazın kendisi gerçekleştirmekte, bu durum, hem deplesyon sonrası hem de işlemin tamamı için hedeflenen Hct düzeyine ve hedef HbS oranına ihmal edilebilir bir sapma ile ulaşılmasını sağlamaktadır. 44 Kullanıcının gerekli bilgileri (hasta cinsiyeti, boyu, vücut ağırlığı, işlem öncesi Hct düzeyi, deplesyon fazından sonraki ve işlemin tamamı için hedeflenen Hct değeri, replasman olarak kullanılacak ES lerin ortalama Hct değerini ve FCR) girmesinin ardından, işlem tümüyle cihaz tarafından yürütülmekte ve kontrol edilmektedir. İHD-OED işlemlerinde olduğu gibi, deplesyon fazında hasta eritrositleri, izovolemik olarak %0,9 luk SF, %5 lik albümin solüsyonu veya taze donmuş plazma (TDP) ya da hastanın ihtiyacına göre bunların kombinasyonları ile değiştirilmekte, takip eden değişim fazında ise standart OED işlemi uygulanarak uzaklaştırılan hasta eritrositleri yerine donör eritrositleri verilmektedir. 44,52 Geçtiğimiz yılın sonlarında yayınlanan bir çalışmada Quirolo ve ark., deplesyon/değişim protokolü uyguladıkları olgularda sadece değişim yapılması durumunda, kullanılacak ES miktarının ortanca 134 (98-502) ml artacağını hesaplamıştır. 44 Spectra Optia nın deplesyon/değişim protokolü; sık tekrarlayan akut ağrı krizleri, AGS, hidroksiüreye yanıtsızlık ve şelasyona rağmen ciddi demir birikimi nedeniyle kronik OED programına alınan bir çocukta uygulanmış, araştırmacılar bu protokolün, transfüze edilen ES miktarını azalttığı (çalışmada hangi oranda azalttığı belirtilmemiş) ve HbS in uzaklaştırılmasında son derece etkin olduğu sonucuna varmıştır. Bu grup da, Sarode ve ark. ile benzer şekilde, deplesyon/değişim protokolünü Hct değeri %23 olduğunda uygulamış, fakat deplesyon aşaması sonunda Hct değerinin en fazla %21 e kadar düşmesine izin vermiştir. 53 İHD-OED veya deplesyon/değişim adıyla anılan modifiye OED işlemleri, hem geçmişte hem de günümüzde daha çok kronik transfüzyon programındaki hastalar için önerilmekte ve uygulanmaktadır. 17,34,44,51,53 Birincil/ikincil inme ataklarının engellenmesi amacıyla planlanan kronik transfüzyon tedavisinin, yaşam boyu ve oldukça katı hedeflerle (Hb düzeyinin 10 g/dl civarında ve HbS oranının sürekli olarak %30-50 nin altında korunması) uygulandığı dikkate alındığında, bunun son derece makul olduğu anlaşılmaktadır. Şöyle ki; bu hedeflere ulaşabilmek için konvansiyonel OED işlemleri 3-5 hafta aralıklarla yapılmakta, bu durumda bir hastanın yıllar içerisinde maruz kalacağı ES miktarı ve demir birikimi ile diğer transfüzyon ilişkili riskler önemli miktarda artmaktadır. İHD-OED veya deplesyon/değişim protokolleri, işlem başına kullanılan ES miktarında 1-2 ünite civarında azalma sağlayarak, sadece hastaların maruz kaldığı kan ve demir miktarını azaltmakla kalmayıp aynı zamanda toplam işlem maliyetini de düşü- 16

9 rüyor gibi görünmektedir. Literatürde henüz bu konuda çalışma olmamakla beraber, bu yaklaşımın epizodik OED işlemleri için uygulanması önünde bir engel bulunmamaktadır. İşlemden önce uygun Hct (>%23-24) değerine sahip hastalarda uygulanacak deplesyon/değişim protokolü, tek işlemde de olsa, hastanın daha az kan ürününe maruz kalması anlamına gelmektedir ki, yaşamları süresince çeşitli nedenlerle transfüzyon/oed yapılan OHA lı olgularda bu yaklaşım özel bir değer kazanmaktadır. OHA DA UYGULANAN OED İŞLEMLERİNDE KAN ÜRÜNÜ SEÇİMİ VE ÖZELLİKLERİ Merkezler arasında bazı farklılıklar olmakla beraber, OHA lı olgularda uygulanan epizodik veya kronik OED işlemlerinde; mümkün olduğunca taze (<7-10 gün), lökositi uzaklaştırılmış, oraklaşma testi (orak hücre taşıyıcılığı) negatif, hematopoietik kök hücre nakli (HKHN) planlanan hastalar için ışınlanmış ve alloimmünizasyon riskini azaltmak/önlemek açısından fenotipik olarak kısmen uygun (C, E ve Kell) ES lerin kullanımı önerilmektedir. 2,3,8,11-14,17,54 Lökositi azaltılmış, oraklaşma testi negatif ve özellikle HKHN programına alınmış hastalarda ışınlanmış kan ürünü kullanımı konusunda genel bir konsensüs bulunmakla birlikte, ES lerin yaşı (bekleme süresi) ve fenotip uygun kan tercihi açısından, hem epizodik ve kronik OED işlemleri arasında hem de kronik OED programı uygulayan merkezler arasında bazı farklılıklar dikkati çekmektedir. Mümkün olduğunca taze kan ürünlerinin kullanımı, özellikle dokulara taşınan oksijen miktarının hızla arttırılması amaçlanan veya belirli bir yaşın altındaki çocuklarda gerçekleştirilen epizodik OED işlemlerinde önem kazanmaktadır. 2,54,55 Taze eritrositler, Hb nin oksijene afinitesini düzenleyen 2,3-difosfogliserattan (2,3- DPG) zengindir. 2,3-DPG, oksijenin Hb den ayrılmasını kolaylaştırarak dokulara geçişinde rol oynayan bir moleküldür ve eritrositlerde 2,3-DPG miktarı ne kadar çok olursa oksijenin ayrılması o kadar kolaylaşmaktadır. Bekleme süresi arttıkça ES lerin 2-3 DPG düzeyi ve oksijen taşıma kapasitesi azalır. Alındıktan sonra ortalama bir hafta depo edilen kanlarda 2,3-DPG nin yaklaşık %40 ı, gün sonra ise tamamına yakını kaybolur. Transfüze edilen eritrositlerde 2,3-DPG düzeyi yaklaşık saat içerisinde normale döner. 54,56 Ancak bu süre, OHA yla ilişkili akut komplikasyonlarda olduğu gibi, oksijen taşıma kapasitesinin ve dokulara taşınan oksijen miktarının süratle arttırılmasını gerektiren durumlar için önemli bir sorun teşkil edeceğinden, 7-10 günden taze kanların kullanılması kuvvetle önerilmektedir. 2,54 Yine de, epizodik OED işlemlerinin sıklıkla akut komplikasyonlarda uygulandığı ve işlemin aciliyeti nedeniyle bazı durumlarda yeterli tazelikte kan bulunamayacağı gerçeği unutulmamalıdır. Aynı durum oraklaşma testi negatif ES lerin kullanılması için de geçerlidir. Kronik OED programındaki hastalarda işlemler belirli aralıklarla, çoğunlukla randevulu olarak ve elektif koşullarda gerçekleştirildiğinden, bu işlemler için hazırlatılan kan ürünlerinde oraklaşma testi çalıştırılması için gerekli zaman mevcuttur. Ancak, AGS, akut inme veya çoklu organ yetmezliği gibi akut endikasyonlarda, işleme mümkün olan en kısa sürede başlanması gerekmektedir ve böyle bir durumda mevcut ES ler oraklaşma testi çalıştırılmadan kullanılabilmektedir. 55 Kronik transfüzyon tedavisinin bir aracı olarak düzenli OED uygulayan merkezler arasında, ES lerin yaşı (bekleme süresi) konusunda bir standardizasyon yoktur. 55,57-60 Taze eritrositlerin transfüze edildikten sonra dolaşımda kalma süresi daha uzun olduğundan ve bazı çalışmalarda bu durumun kronik işlemler arasındaki süreyi uzattığı gösterildiğinden, kronik OED programındaki hastalar için de mümkün olan en taze eritrositlerin kullanılması önerilmektedir. 26,34,54 Epizodik veya kronik/düzenli bir OED işlemi için hazırlatılan kan ürünlerinde, en eski tarihli olan ES lerin işlemin başında, daha taze olanların daha sonra kullanılması da bilinen ve yaygın bir uygulamadır. İşlemin başında verilen replasman eritrositlerinin bir kısmı işlem süresince hasta eritrositleriyle beraber uzaklaştırılacaktır. Dolayısıyla, işlemin ilerleyen aşamalarında kullanılan taze eritrositlerin hasta dolaşımında kalma oranı daha yüksek olacaktır. 59 Eritrosit antijenlerine karşı oto/alloantikor gelişimi, OHA lı hastalarda sık görülen ve önemli klinik sonuçlara neden olan bir transfüzyon komplikasyonudur. 7-12,26,35 OHA lı hastalarda eritrosit alloimmünizasyonu görülme sıklığı; yaşa, maruz kalınan ES miktarına ve hangi oranda fenotipe uygun kan kullanıldığına bağlı olarak değişmekle birlikte %7 ile %47 arasında bildirilmektedir. 61 Siyah ve beyaz ırk arasındaki önemli antijenik farklılıklar nedeniyle alloimmünizasyon oranları, Amerika Birleşik Devletleri nde, bazı Afrika ülkelerinden bildirilen rakamlara göre çok daha yüksek bulunmuştur. 62,63 Ek olarak, alloimmünizasyon gelişen OHA lı olguların yaklaşık 2/3 ünde Rh (özellikle C ve E) ve Kell kan grubu sistemlerine karşı oluşan alloantikorlar tespit edilmiştir. 10,62,63 Alloimmünizasyon, 17

10 sadece uygun kan bulunmasında önemli zorluklara neden olarak transfüzyon tedavisinin zamanında yapılmasını engellemekle kalmayıp olguların yaklaşık %4-11 inde gecikmiş tipte hemolitik transfüzyon reaksiyonlarına neden olmakta ve yaşamı tehdit eden klinik durumlara yol açabilmektedir. 12,61 Ayrıca, eritrosit alloimmünizasyonunun hastalarda eritrosit antijenlerine karşı otoantikor oluşumuna zemin hazırladığı ve bu süreci hızlandırdığı ileri sürülmüştür. 12,26,62,63 Tüm bu nedenlerle rehberler ve uzmanlar, OHA lı olgularda, ABO-Rh a ek olarak Rh (özellikle C, E) ve Kell antijenleri açısından uygun fenotipte (sınırlı fenotip uygun) kanların kullanılmasını önermektedir. 2,3,7-9,11-14,17,26,54,63 Bununla beraber literatürde, sınırlı fenotip uygun kan kullanılmasının bu olgularda alloimmünizasyon riskini engellemede yetersiz kaldığını gösteren çalışmalar vardır 61 ve yüksek riskli hasta gruplarında genişletilmiş fenotip (Rh antijenleri ve Kell e ilave olarak Kidd, Duffy ve MNS antijenleri) uygun kanlarla daha başarılı sonuçlar bildirilmiştir. 64 Özellikle genişletilmiş fenotipe uygun kan temininin yarattığı ekonomik ve sosyal zorluklar nedeniyle, günümüzde pek çok merkez ilk adımda sadece ABO-Rh veya sınırlı fenotip uygun kan transfüzyonu yapmakta, tekrarlayan transfüzyonlar sonrasında bir alloantikor gelişmesi halinde genişletilmiş fenotipe uygun kan kullanmaya başlamaktadır. 3,46,58,60,65,66 Literatürde, OHA lı hastalarda alloimmünizasyon gelişme sıklığını transfüzyonun türüne (epizodik veya kronik) göre karşılaştıran tek bir çalışma bulunmuştur. Chou ve ark., sınırlı fenotip kanla yaptıkları kronik ve epizodik transfüzyonları alloimmünizasyon oranları açısından karşılaştırmış ve kronik transfüzyon programındaki olguların %58 inde, epizodik transfüzyon alan hastaların %15 inde alloimmünizasyon geliştiğini bildirmiştir. 61 Ayrıca çalışmada, epizodik transfüzyonlarda alloimmünizasyon sıklığının, işlem başına daha fazla kan kullanılan bireylerde daha yüksek olduğu rapor edilmiştir (alloimmünize olan bireylerde ort. 8,9 üniteye karşılık alloimmünizasyon gelişmeyen olgularda ort. 3,8 ünite; p<0,001). Ek olarak, kronik transfüzyon programındaki olguların %50 sinde sıcak tip otoantikor saptanırken, epizodik transfüzyon yapılan bireylerde bu oran %5 olarak bildirilmiştir. 61 Pek çok çalışmada, transfüzyon sayısı ile alloimmünizasyon riski arasında pozitif bir ilişki olduğu gösterilmiştir Chou ve ark.nın çalışması da kronik transfüzyon tedavisi alan hastalarda alloimmünizasyon sıklığının epizodik transfüzyon alan gruba göre daha yüksek olduğunu ortaya koymuştur. Bununla beraber bu çalışma, bir ünite ES transfüzyonundan sonra bile klinik açıdan önemli Rh antikorlarının oluşabildiği göstermesi açısından ayrı bir önem arz etmektedir. 61 Gelişmiş ülkelerin önemli bir kısmında sınırlı/genişletilmiş fenotip uygun kan kullanımı, transfüzyonun türünden bağımsız olarak tüm OHA lı hastalar için uygulanmaktadır. Yine de, akut endikasyonlarda ve göreceli olarak yüksek miktarda ES kullanılarak uygulanan epizodik OED işlemlerinde, işlemin doğasından kaynaklanan aciliyet nedeniyle sadece ABO-Rh uygun kan kullanımı daha yaygındır. Yaşam boyu kronik transfüzyon programına dâhil edilen çocuklarda ise sınırlı/genişletilmiş fenotip kan transfüzyonu daha yaygın bir uygulama olmakla beraber, laboratuvar testlerinin yüksek maliyeti, uygun antijen profiline sahip verici bulmakta güçlük, lojistik problemler ve özellikle kronik OED işlemlerinde alloimmünizasyon sıklığının kronik basit transfüzyona oranla daha düşük bulunmuş olması, bu yöntemin gelişmiş ülkelerde dahi standart bir yaklaşım olarak benimsenmesini engellemektedir. 46,55,57-59,61 MALARYA (SITMA) OLGULARINDA OED UYGULAMALARI Malarya, Plasmodium ailesine ait protozoonlar tarafından oluşturulan ve anofel cinsi sivrisinekler ile insanlara bulaşan, ateş nöbetleri, anemi ve splenomegali ile seyredip, başlangıçta akut, tedavi edilmediğinde ise kronikleşme eğilimi gösteren paraziter bir enfeksiyondur. 70 Sıtma etkenleri; P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae ve 2008 de yeni tanımlanan P. knowlesi dir. 70,71 Vektör kontrol girişimlerinin arttırılması, tanı testlerinin ve artemisin temelli kombine tedavilerin kullanımı ile malarya insidansında tüm dünyada %25, Afrika ülkelerinde %31 azalma sağlanmıştır. Tüm bu gelişmelere rağmen malarya, 2012 yılında çoğunluğunu Afrikalı ve 5 yaş altı çocukların oluşturduğu yaklaşık kişinin ölümüne neden olmuştur. 72 Ölümlerin büyük çoğunluğu, sebep olduğu ağır semptomlara bağlı olarak P. falciparum türü nedeniyle gerçekleşmektedir. 17,73 Şiddetli falsiparum malaryada ölüm oranı %5-20 dir. 4,17 Ülkemizde yaygın görülen tür ise en az ölümcül olan ve üç günde bir nöbet veren P. vivax tır. 73 Bildirimi zorunlu hastalıklar arasında bulunan malaryalı olgu sayısı günümüzde son derece azalmıştır. Fakat son yıllarda ülkeler arası seyahat imkânlarının ve savaş nedeni ile endemik bölgelerden ülkemize göçün artmasına paralel olarak, yurtdışı kaynaklı enfeksiyöz etkenlerin görülme sıklığı 18

11 da belirgin ölçüde artmıştır yılında ülkemizde, bir yerli (nüks), 375 yabancı malarya vakası bildirilmiştir. 74 Bulaş sonrası (sivrisinek ısırması, enfekte kan ürünü transfüzyonu) enfeksiyöz semptomlar genellikle 10 gün ile 4 hafta içinde başlar ve kesin tanı periferik yaymada parazitli eritrositlerin görülmesi ile konur. 4,17 Parazit yüklü eritrositlerin rijiditesine ve agregasyonuna bağlı mikrovasküler obstrüksiyon, hemoliz, enflamatuar hücrelerin aktivasyonu ile sitokin salınımı meydana gelir. Bunların sonucunda ateş, halsizlik, üşüme, titreme, baş ağrısı, kramp, mide bulantısı, bazı durumlarda anemi, sarılık, hepatosplenomegali ve trombositopeni gelişir. Özellikle şiddetli falsiparum malaryada, yüksek parazit yüküne (>%5) bağlı sarılık, şiddetli anemi (Hgb <5 g/dl), hipoglisemi, böbrek hasarı/hemoglobinüri, asidoz, kanama, DIC (dissemine intravasküler koagülopati), pulmoner ödem, ARDS (akut respiratuvar distress sendromu), bilinç bozukluğu, nöbet, çoklu organ yetmezliği, şok ve koma görülebilmektedir. 4,17 Malarya tedavisi, hastanın klinik durumuna, Plasmodium türüne ve tedaviye direçli bir coğrafik bölgeden olup olmadığına göre planlanmalıdır. 17 Komplikasyonsuz olgularda oral antimalaryal ajanlar, şiddetli falsiparum malaryanın acil tedavisinde intravenöz kinidin glukonat kemoterapisi, endemik olduğu bölgelerde ise artesunat temelli kombine tedaviler önerilmektedir. 17 Amerikan Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi (CDC), kinidin tedavisine yanıt vermeyen ya da kontrendike olduğu olgular ile parazitemisi >%10 olan ve kötü prognoz (HIV infeksiyonu varlığı, asidoz, bilinç bozukluğu, preex dönem, kronik hastalık, progresif organ yetmezliği, anemi) kriterlerine sahip hastalara, alternatif olarak artemisin tedavisini önermektedir. 4 Eritrositaferezi işleminin şiddetli malarya olgularındaki etkinliği randomize kontrollü çalışmaların olmaması nedeni ile tam olarak netliğe kavuşturulamamıştır. Malaryada otomatize veya parsiyel eritrosit değişimi, parazit yükü ve eritrositlerin parçalanması ile ortaya çıkan toksinlere bağlı olarak hastada gelişen renal, pulmoner ve serebral komplikasyonların kontrol altına alınması, kan reolojisinin düzenlenmesi, doku oksijenasyonunun arttırılması ve parazitlerin dolaşımdan uzaklaştırılması amacıyla uygulanmaktadır. 17,75,76 ASFA 2013 kılavuzu, CDC, İngiltere sıtma tedavi rehberi ve henüz taslak aşamasında olan Türkiye Ulusal Aferez Rehberi; parazit yükünün %10 olması ve ciddi komplikasyonların (serebral malarya, ARDS, böbrek yetmezliği, vd.) eşlik etmesi durumunda, eritrositaferezinin antimalaryal tedavi ile birlikte uygulanarak parazit yükünün %1 in altına düşürülmesini tavsiye etmektedir. 3,4,17,77,78 Dünya Sağlık Örgütü, konu hakkında sınırlı sayıda yayın olması, faydaları, riskleri ve işlemin teknik detayları ile ilgili belirsizlikler nedeni ile malarya olgularında eritrositaferezi ile ilgili tavsiyede bulunmamaktadır. 3,4,17 Olgu sunumu veya olgu serisi şeklindeki sınırlı sayıda yayın, hipeparaziteminin eşlik ettiği ve kombine antimalaryal tedavinin fayda sağlamadığı şiddetli malarya vakalarında OED ile başarılı sonuçlar elde edildiğini rapor etmiştir. 75,76,79-84 Deshpande ve ark., yüksek ateş şikayetiyle hastaneye başvuran, akut şiddetli malarya tanısı (P. falciparum) konulan ve parazit yükü sırasıyla %75 ve %67 olan iki çocuk hastanın, antimalaryal tedavi ve tek seans OED ile başarılı bir şekilde tedavi edildiğini bildirmiştir. Hastaların parazit yükünde, işlem sonrasında (%18, %8) ve daha sonraki günlerde (%2, %3,6) anlamlı düşme sağlandığı rapor edilmiştir. 76 Falsiparum malarya ve hiperparazitemisi (%20-50) olan üç olgunun (iki erişkin ve bir çocuk) sunulduğu bir çalışmada, antimalaryal tedavi ile birlikte uygulanan tek seans OED'in parazit yükünde anlamlı azalma sağladığı (%1-6) ve hastaların tamamen iyileştiği rapor edilmiştir. 75 İşlemlerde ml ES kullanıldığını (FCR: %20-31) rapor eden Zhang ve ark., etkili bir antimalaryal tedaviyle birlikte destek OED işlemlerinin şiddetli falsiparum malaryalı olguların tedavisinde güvenli ve etkin olduğu sonucuna varmıştır. 75 Macallan ve ark.nın 79 yayınladığı bir başka çalışmada, parazit yükü %23 ile %38 arasında değişen falsiparum malaryalı üç olguda medikal tedaviye ek olarak uygulanan OED işlemleri rapor edilmiştir. Birer seans OED yapılan olgularda, parazit yükünün işlemden hemen sonra %2,3-9 seviyelerine gerilediği, işlemlerde ünite ES kullanılarak TEH in yaklaşık 1,69-2,28 katının değiştirildiği, bir olguda orta şiddette hipotansiyon geliştiği, fakat işlemin sorunsuz tamamlandığı, üç olgunun da tam düzelme ile taburcu edildiği bildirilmiştir. 79 Weir ve ark. nın 2000 yılında yayınladığı bir diğer çalışmada, tek seans eritrositaferezi işlemi sonrasında parazit yükü yeterince düşmeyen iki hastanın 24 saat içinde ikinci seans eritrositaferezi işlemine alındığı ve hastalarda tam iyileşme sağlandığı bildirilmiştir. 80 Demiroğlu ve ark., antimalaryal tedaviye yeterince yanıt vermeyen falsiparum malaryalı bir olguya OED uyguladıklarını ve hastanın klinik durumunun hızla düzelerek taburcu edildiğini rapor etmiştir. 81 Habeeb ve ark.nın 2012 yılında yayın- 19

12 ladıkları bir olgu sunumunda, %18 parazit yükü tespit edilen ve antimalaryal tedavi almakta olan falsiparum malaryalı bir hastaya uygulanan tek seans eritrosit değişimi işleminin sonuçları bildirilmiştir. On ünite ES kullanılan işlemden sonra parazit yükü %3,2 olarak tespit edilen hastanın tam düzelme ile taburcu edildiği rapor edilmiştir. 82 Yedi yaşında, falsiparum malarya ve hiperparazitemi (%14) nedeniyle, beş ünite ES kullanılarak (FCR: %18) bir seans OED yapılan diğer bir olguda, Shelat ve ark., işlemden sonra parazit yükünün <%1 e gerilediğini, hastanın mental durumunun hızla düzeldiğini ve yatışının altıncı gününde hastanın taburcu edildiğini bildirmiştir. 83 Auer-Hackenberg ve ark., şiddetli falsiparum malaryası olan (parazit yükü >%10) beş hastada gerçekleştirdikleri toplam yedi seans eritrositaferezi işlemine ait sonuçları yayınlamıştır. 84 İşlemler, hastaneye başvurduktan sonraki 3-19 saat içerisinde gerçekleştirilmiş, ortanca 10 (8-14) ünite ES kullanılmış ve TEH in yaklaşık 1-1,5 katı kadar değişim yapılmıştır. Araştırmacılar, parazit yükünün üç hastada tek işlemden, iki hastada ise ardışık iki işlemden sonra tespit edilemeyecek düzeye (<%2) düştüğünü bildirmiştir. Hastaların dördünün işleme olumlu yanıt verdiği, bir hastanın kaybedildiği rapor edilmiştir. Araştırmacılar, OED işleminin, periferik kandaki parazit yükünün hızla azaltılmasında güvenli ve etkili olduğu sonucuna varmıştır hastayı içeren 8 çalışmanın değerlendirildiği bir meta analizde, sadece antimalaryal tedavi alan hastalar ile ilave eritrositaferezi tedavisi uygulanan hastaların sağkalım oranları karşılaştırılmış, ilave eritrosit değişimi ile sağkalımda bir avantaj saptanmamıştır. Bu çalışmanın bir kısıtlılığı, eritrosit değişimi yapılan hastaların daha yüksek parazit yüküne sahip olması ve genel durumlarının daha kötü olması şeklinde belirtilmiştir. Ayrıca hastaların tümüne daha hızlı ve kontrollü olan OED işlemleri yerine parsiyel eritrosit değişimi yapılmıştır. 85 Bunlara karşılık, tek başına kullanılan artesunat tedavisinin, parazit klirensini eritrosit değişimi işlemi ile elde edilen hızda ve miktarda azalttığının gösterilmesi, destek tedavi olarak eritrosit değişimi kullanımını azaltmıştır. 17 Bazı yayınlarda, şiddetli malaryanın tedavisinde, öncelikle plazmada bulunan parazit kaynaklı toksinlerin, immün komplekslerin ve proinflamatuar medyatörlerin uzaklaştırılması ve bozulan koagülasyon mekanizmasının düzeltilmesi gerektiği ileri sürülmekte, bu amaçla tam kan ya da eritrosit değişimi yerine terapötik plazma değişimi (TPD) veya hemodiyaliz önerilmektedir. 17,79 ASFA 2013 rehberi, şiddetli malaryada eritrosit değişimini II. endikasyon kategorisi altında sınıflamıştır (Tablo 2). 17 Yayınlarda, aferez işlemi sırasında değiştirilen eritrosit hacmi, vd. işlem ilişkili yaklaşımlar konusunda çok detaylı bilgiye rastlanmamakla beraber, ASFA 2013 rehberi ve Ulusal Terapötik Aferez Rehberi, parazit yükünün etkili bir şekilde azaltılabilmesi için (hedef <%5) hastanın toplam eritrosit hacminin bir ya da iki katının değiştirilmesini önermektedir (FCR: %10-15). Ek olarak, işlemlerin tek seans olarak veya bazal parazit yüküne ve hastanın klinik durumuna göre birden fazla seans şeklinde gerçekleştirilebileceği bildirilmekte, işlemlerde lökositi azaltılmış ES kullanılması önerilmektedir. 3,17,78 BABEZYÖZ OLGULARINDA OED UYGULAMALARI Babezyöz, insanlara kene ısırması ya da asemptomatik enfekte donörlerden alınan ve eritrosit içeren kan ürünlerinin transfüze edilmesi ile bulaşan protozoal bir enfeksiyondur. İnsanlarda enfeksiyona en sık neden olan dört tür (en sık görülen Babesia microti, B. duncani, B. divergens ve B. venatorum) tanımlanmıştır. 17,86,87 ABD nin orta-batı ve kuzeydoğusundaki bazı kesimler babezyözün, özellikle B. microti nin endemik olduğu bölgelerdir. Ayrıca Avrupa, Japonya, Kore, Tayvan ve Hindistan dan olgular da rapor edilmiştir. 3,17,86-89 Hastalık çoğunlukla vektörlerle (kene, kemirgen, geyik) temasın daha çok olduğu yaz döneminde görülmektedir. İnkübasyon süresi genellikle 1-4 hafta olup transfüzyon ile bulaş sonrasında 1-9 hafta süren inkübasyon da bildirilmiştir. Hastalık; hafif (asemptomatik), orta veya şiddetli (fulminan fatal) formda seyredebilir. Şiddetli olgular genellikle HIV pozitifliği, immünsupresif tedavi, malignansi ya da splenektomi nedeni ile immün sistemi zayıflamış/baskılanmış bireylerdir. Ayrıca, 50 yaş üstü olmak ve eş zamanlı olarak Lyme hastalığının varlığı diğer risk faktörleridir. 17,86-89 Şiddetli hastalığı olanların yaklaşık %20 si kaybedilmektedir. 86 Babezyözde tanı; giemza ile boyanmış ince periferik yayma preparatlarında eritrosit içerisindeki protozoonların görülmesi, polimeraz zincir reaksiyonu veya serolojik olarak indirek immünfloresan yöntem (IFA) ile konmaktadır. İmmünolojik açıdan normal bireylerde parazitle enfekte eritrositlerin oranı %1-10 civarındadır ve nadiren %5 i geçebilmektedir. İmmün sistemi baskılanmış hastalarda bu oran %85 ve üzerine çıkabilmektedir. 17,89 20