Sigara B rakmada Farmakoterapi PHARMACOTHERAPY IN SMOKING CESSATION

Transkript

1 Türk Aile Hek Derg 2006; 10(4): Derleme Review Sigara B rakmada Farmakoterapi PHARMACOTHERAPY IN SMOKING CESSATION Y. Hakan Do an 1, Serdar Demirgören 2 Özet Sigara içme davran fl, nikotinin neden oldu u düflünülen ba ml l k nedeniyle devam ettirilmektedir. Birçok insan n, sigara içimine ba l hastal klar ya da kanser nedeniyle ölmesi, gün geçtikçe sigara b rakma programlar ve farmakoterapisine ilgiyi art rmaktad r. Özellikle sigara b rakmada yayg n olarak kullan lan nikotin replasman ndan beklenen faydan n görülememifl olmas, alternatif tedavi stratejilerinin gelifltirilmesi ihtiyac n do urmufltur. Sigara b rakmada yard mc olacak birçok yeni yöntem, ba ml l n alt nda yatan nörofizyolojik ve farmakolojik nedenlerin anlafl lmas ile geliflmektedir. Sigara içme oran geliflmekte olan ülkelerde artmakta iken, geliflmifl ülkelerde azalmaktad r. Tüm bu nedenlerle sigara b rakma programlar nda birden çok ve çeflitli tedavilerin kullan lmas gündemdedir. Anahtar sözcükler: Sigara b rakma, nikotin, bupropion, rimonabant, vareniklin, topiramat, methoksalen. Summary Smoking behavior is maintained by nicotine, which is thought to be the principal cause of addiction. The fact that many people die due to smoking related disorders or cancer increases the attention to smoking cessation programs and pharmacotherapy. However, other alternative strategies need to be developed because of low success rates of nicotine replacement therapy used widely for smoking cessation. Understanding the underlying neurophysiologic and pharmacological reasons of tobacco dependence are important for the development of new methods for helping smoking cessation. While tobacco use is decreasing in the developed countries, it is increasing in the developing countries. Because of this reason, multiple and different pharmacological treatment are in use. Key words: Smoking cessation, nicotine, bupropion, rimonabant, varenicline, topiramate, methoxalen. Dünya Sa l k Örgütü nün verilerine göre; 15 yafl n üzerinde yaklafl k 1.1 milyar insan sigara içmekte ve tüm dünyada yaklafl k olarak y lda 3 milyon insan tütün kullan m sonucu ölmektedir. 1 Sigara içme oran geliflmekte olan ülkelerde artmakta iken, geliflmifl ülkelerde azalmaktad r. 2 Tüm tütün ürünleri nikotin içermektedir. Nikotin sigara içimi sonras pulmoner alveolar dolafl m yoluyla h zla dolafl ma geçer. nhalasyondan saniye sonra kan beyin bariyerini aflar. 3 Ba ml l k yap c bir madde olarak nikotinin, pozitif ödülleyici ve pekifltirici özelli i vard r. 4 Bu nedenle baz sigara içenlerde kompülsif sigara arama davran fl ve sigara b rakmay takiben fliddetli istek duyma ve yoksunluk semptomlar ortaya ç kar. 5,6 ICD-10 s n flamas na göre tütün ba ml l bir sendrom olarak tan mlanmakta ve son bir y lda baz bulgular n en az üç tanesinin gözlenmesi tütün ba ml l olarak kabul edilmektedir. Bunlardan baz lar ; sigara içmeye karfl afl r istek duyulmas, sigara içme davran fl n n kontrol edilememesi, sigara içimi azalt ld ya da b rak ld zaman fizyolojik yoksunluk bulgular n n ortaya ç kmas (terleme, taflikardi, tremor, uykusuzluk, bulant, kusma, fiziksel ajitasyon, anksiyete, geçici görsel, taktil ya da iflitsel halüsinasyon / illüzyon, grand mal epilepsi) ve bu yoksunluk bulgular n n ortaya ç kmas n engellemek veya düzeltmek için madde al m na devam edilmesidir. Tolerans geliflti inin kan t olarak; daha önce daha düflük dozlarda ulafl lan etkiler için daha yüksek dozlara ihtiyaç duyulmas, di er zevk veren maddelerden uzaklafl lmas, depresif duygudurumu, kognitif fonksiyonlar n azalmas gibi tütün kullan m na ba l oldu u bilinen zararl etkilerin ortaya ç kmas na ra men tütün kullan m n n devam etmesi say labilir. 7 Sigara içenlere b rakmalar yönünde ilaçla t bbi yard m 1930 lu y llar n bafllar nda bafllam flt r. Fizyolojik etkileri nikotinle ayn olan bir alkoloid olan lobelin kontrolsüz göz- 1) Ege Üniversitesi T p Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dal, Aile Hekimli i Uzman ve Fizyoloji Doktoru, Arfl. Gör. 2) Ege Üniversitesi T p Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dal, Fizyoloji Uzman, Prof. Dr Yay n haklar Türkiye Aile Hekimli i Uzmanl k Derne i (TAHUD)'a aittir. Her hakk sakl d r. Deomed Medikal Medya taraf ndan yay mlanmaktad r. Copyright 2006 Turkish Society of Family Practice. All rights reserved. Published by Deomed Medical Publishing, a division of Deomed Medical Media, Istanbul.

2 lemlerde, tütüne iste i azaltmada ümit vadediyordu. 8 Lobelin ve ayn dönemlerde denenmifl olan bir çok ilaç (meprobomat, dexamfetamin, efedrin) araflt rmac lar nikotin replasman tedavisine (NRT) yöneltmifltir. NRT nin yoksunluk semptomlar n azaltmas na karfl n baflar s n n düflük olmas ve tütün ba ml l n n nörobiyolojik temellerinin daha iyi anlafl lmaya bafllamas ilgiyi tekrar non-nikotin tedavilere yönlendirmifltir. Nikotin beyinde, otonomik gangliyonlarda ve nöromusküler kavflakta kolinerjik nikotinik reseptörlere ba lan r, ancak santral nöronal reseptörler nikotinin davran flsal etkileriyle daha çok iliflkilidir. 4 Nikotinik reseptörlerin uyar lmas ; asetilkolin (ACh), noradrenalin (NA), dopamin (DA), serotonin (5-HT), beta-endorfin, gama-amino-butirik asid (GABA) gibi baz nörotransmitterlerin sal n m na neden olur. Dopamin, dopaminerjik mezolimbik sistem üzerinden nikotinin davran flsal pekifltirici etkisini ortaya ç karmaktad r. 9 Kronik ya da tekrarlayan nikotin uygulamalar DA salg lat c etkisine duyarl l k geliflmesine neden olur. 10 Bundan ba ms z olarak kronik nikotine maruz kalma, nikotinik reseptörlerde duyars zlaflmaya ve nikotinin psikofarmakolojik etkilerine tolerans geliflmesine neden olan kompensatuar reseptör up-regülasyonuna neden olur. 11 Bir gece yoksunluk sonras bu nikotinik asetilkolin reseptörleri (nachr) tekrar duyarl l k kazan r ve d flardan bir agoniste tam olarak yan t verebilir duruma geldi i düflünülür. Bu da sabah ilk sigaran n neden en tatminkar oldu unu aç klayabilir. 12 Tütün kullan m na ba l hastal klar birçok geliflmifl ülkede önlenebilir ölüm nedenlerinin ilk s ralar nda yer almaktad r. Geliflmifl olan ülkelerde erkek ölümlerinin %24 ve kad n ölümlerinin %7 sinden tütün kullan m sorumlu tutulmaktad r. Tütün kullan m ortalama olarak yaflam 8 y l k saltmakta iken, tütüne ba l ölenlerde ise bu k salma 16 y ld r. Geliflmekte olan ülkeler için ise kesin rakamlar vermek pek mümkün de ildir. 13 Sigara içimi bir çok hastal a neden olmakta ya da yatk nl k sa lamaktad r. Bunlar aras nda akci er, yemek borusu, mesane, böbrek, mide, pankreas kanserleri ve kronik obstrüktif akci er hastal, koroner kalp hastal, inme, periferik vasküler hastal klar, peptik ülseri saymak mümkündür. Gebelik s ras nda içilen sigara ise birçok soruna neden olmaktad r. Sigara b rakma k lavuzlar nda sürekli sal n ml bupropion (bupropion SR; ZybanR) ve nikotin replasman tedavisi tütün ba ml l nda birinci basamak tedavi olarak önerilmektedir. 14 Depresyon öyküsü olan kiflilerin, olmayanlara göre sigara b rakma tedavilerinde daha az baflar l olmalar, 15 tedavide antidepresan kullan m n n temellerini oluflturmufltur. Nikotin Replasman Tütün kullan m nikotin ba ml l ile devam etti ine göre, t bbi yoldan nikotin replasman n n sigara içimini azaltaca düflünülmüfltür. Baz lar piyasada olan nikotin preperatlar flunlard r: nikotin cikleti, nikotin bant, nikotin inhaler, nikotin nazal sprey, pastil ve tablet. Nikotin replasman - n n sigara b rakma tedavilerinde tek bafl na de il, yoksunluk belirtilerini önlemede k sa süreli (8-24 hafta) olarak kullan lmas önerilmektedir. Uzun süreli kullan m n yoksunluk bulgular n sürdürdü ü gözlenmifltir. 16 Sigara içenlerin büyük bir ço unlu u t bbi nikotin kullanabilir. Ancak küçük bir grupta alerjik nedenlere ba l olarak kullan m mümkün olmaz. Yap lan çal flmalarda transdermal nikotin replasman n n bilinen koroner arter hastal (KAH) olanlarda ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, kardiyak arrest, angina, kalp yetmezli i, aritmi riskini art rmad gözlenmifltir. 17 Bilinen KAH olan ve Talyum-201 tek foton emisyon tomografisinde egzersiz ile miyokart iskemisi oluflan hastalarda, sigaran n b rak lmas ile birlikte nikotin bant kullan m sonras total ve egzersiz sonras perfüzyon defekt büyüklü ünde azalma gözlenmifltir. 18 Nikotin replasman tedavisinin gebelerde, replasman n daha yavafl bir plasma nikotin konsantrasyon art fl na neden olaca, karbonmonoksid ve di er zararl maddeleri içermeyece i için sigara içmekten daha az zararl olaca belirtilmektedir Nikotin Cikleti lk piyasada bulunan ürünlerden bir tanesidir. Nikotin a z mukazas ndan emilir ve arteryel tepe konsantrasyonuna ilk yar m saatte ulafl r mg ve 4 mg l k formlar mevcut ve a r içicilerde 4 mg l k formlar n n daha yararl oldu- u görülmektedir. Plasebo kontrollü bir çal flmada nikotin cikleti sigara b rakma oranlar n plaseboya karfl 1.66 oran nda art rm flt r Nikotin Bant Nikotin bantlar genellikle günde bir kez vücudun üst yar s na, k ls z bir bölgeye yap flt r l r. Bant yap flt r ld ktan sonra kan nikotin konsantrasyonu 6-10 saatte giderek artar ve 7-8 saatlik bir doygunluk sonras nda da azal r. 22 Yap lan plasebo kontrollü bir çal flmada, nikotin bant, b rakma oranlar n plaseboya karfl 2.8 oran nda art rm flt r. 23 Çok merkezli büyük randomize kontrollü bir çal flmada, yüksek doz nikotin kullan lmas n n doz-cevap e risinde de lineer bir art fla neden oldu u görülmüfltür Nikotin Nazal Sprey Nikotin nazal sprey ile arteryel nikotin tepe düzeylerine 5 dakika içersinde ulafl l r. 25 Nikotin nazal spreyin en önem- 172 Do an YH, Demirgören S Sigara B rakmada Farmakoterapi

3 li özelli i h zl etki nedeniyle yoksunluk semptomlar n di- er NRT lere k yasla daha h zl iyilefltirmesidir Nikotin inhaler Her bir puf, akci erlere belli dozda nikotin sa lar. Ancak yine de emilimin büyük bir k sm a z mukozas ndan olmaktad r. 27 Sigara içme davran fl n en çok taklit eden replasmanlardan biri oldu u için baz içicilerde tercih edilebilecek bir yöntemdir Nikotin Pastili Baz insanlar NRT nin oral formlar n tercih etmelerine ra men, ciklet çi nemeyi tolere edemezler. Bu kiflilerde 2 ve 4 mg l k nikotin pastili ile yap lm fl olan plasebo kontrollü çal flmalarda nikotin cikleti ile ayn etki ve yan etkilere sahip bir tedavi flekli oldu u gözlenmifltir. 29 Antidepresanlar 1. Bupropion (Amfebutamone) SR Bupropion SR nikotin ba ml l nda rol oynayan nörolojik yolaklar etkiledi i düflünülen nikotin d fl bir tedavi yöntemidir. 30 Bupropion, Norepinefrin ve DA geri al m inhibitörüdür. 31 Ayn zamanda yüksek afiniteli nachr antagonistidir. 32 Nikotin ve di er ba ml l k yap c maddeler, beyin sap ndan nükleus akkumbense uzanan ödül döngüsünde rol alan DA salg layan nöronlarda aktivite art fl na neden olur. Bupropionun DA salg layan bu nöronlar n aktivitesinde azalmaya neden oldu u, bu sayede ödül döngüsünün aktivitesini bask lad ve sigara içme arzusunu azaltt gösterilmifltir. 33,34 Noradrenerjik yola n, ilaç yoksunlu unda ortaya ç kan baz istenmeyen durumlardan sorumlu oldu u düflünülür. 35 Nikotin ve di er ba ml l k yapan maddelerin yoklu u beyin sap locus ceruleustan ön beyne uzanan norepinefrin salg layan nöronlar n aktivitesini art r r. Bupropionun norepinefrin salg layan nöronlar n aktivitesini azaltt - hayvanlarda gösterilmifltir. 31 nsanda, bupropion plazma norepinefrin düzeyini de ifltirmeksizin, tüm vücuttaki norepinefrin döngüsünü azalt r. 36 Norepinefrin ve DA geri al m inhibisyonunun yan s ra, bupropionun nikotinik asetilkolin reseptörünün non-kompetetif fonksiyonel inhibitörü oldu u invitro olarak gösterilmifltir. 32 Bupropionun bu anti-nikotik etkisi nikotin ba ml l n n tedavisine katk da bulunabilir. Bupropion SR kullananlarda %5 oran nda insomnia ve a z kurulu u görülmektedir. Tremor ve döküntü tedaviyi erken b rakmaya neden olan en önemli yan etkilerdir. Çok düflük oranda olsa da epileptik nöbetlerin görülme olas l da söz konusudur Trisiklik Antidepresanlar Nortriptilin 38,39 ve doxepin 40 gibi NA ve 5-HT geri al m - n inhibe eden baz trisiklik antidepresanlar, davran flsal tedavi ile birlikte sigara b rakma tedavilerinde kullan labilir. Ancak trisiklik antidepresanlar n, antikolinerjik toksisiteleri ve yüksek dozlarda s k ölümler görülmesi nedeniyle kullan m k s tl d r. Nortriptilinle yap lan randomize kontrollü bir çal flmada; plaseboyla karfl laflt r lan yoksunluk sendromu oranlar n n bir y lda iki kat oldu u gözlenmifltir (%12 ye karfl %24) Serotonin Geri Al m nhibitörleri Serotonin geri al m inhibitörlerinin prototipi olan fluoksetin, nöronal nikotinik reseptörleri bloke eder. 41 Klinik etkin dozdaki plasma konsantrasyonunda fluoksetin doza ba ml ve non-kompetitif olarak nikotinik reseptör aktivasyonunun oluflturdu u membran ak mlar n inhibe eder. 42 Bu da spesifik nörotransmitterleriyle aktive edilen nikotinik reseptörlerin/kanallar n serotonin ve fluoksetinle modüle edilebildi ini göstermektedir. 43 nsanlarda ve s çanlarda triptofan ve yüksek karbonhidratl diyetler gibi serotonin art r c etkenler 44 ya da serotonin geri al m inhibitörleri, nikotin ihtiyac n azalt r ve yoksunluk semptomlar n iyilefltirirler. 45,46 4. Monoamin Oksidaz nhibitörleri Nikotin d fl nda sigara içinde yaklafl k 4000 çeflit kimyasal madde vard r. Bunlardan baz lar n n psikofarmokolojik etkileri vard r ve insanda nikotin ba ml l na katk da bulunurlar. Tütün duman ndaki henüz tan mlanamam fl bir madde, hem A hem de B tipi monoamin oksidaz (MAO-A, MAO-B) inhibe eder. MAO-A, NA ve 5-HT; MAO-B ise DA gibi monoamin nörotransmitterlerin metabolizmas nda rol oynar. 47,48 Sigara içenlerde beyinde MAO-B düzeyleri içmeyenlere göre %40 daha düflük olarak tespit edilmifltir. MAO-B hareket, güdülenmifl davran fllar ve pekifltirmede rol alan DA y k m yla iliflkilidir. Bu nedenle MAO-B nin inhibisyonu DA aktivitesinin artmas, reaktif oksijen radikallerinin kayna olan hidrojen peroksit üretiminin azalmas na neden olur. 47 Geri dönüflümsüz MAO-A inhibitörleri diyetteki tiramin metabolizmas n inhibe ettikleri için hipertansif krizlere yol açabilirler. Major depresyonda kullan lan reversibl inhibitör moklobemid'in ise kontrollü bir çal flmada etkinli ini göstermifltir. 49 Parkinson hastal için onaylanm fl selektif MAO-B inhibitörü ve DA agonisti olan selejilin selektif olarak sinaptik DA konsantrasyonunu art r r ve plaseboya göre sigara b rakmada daha etkindir. 50 Türkiye Aile Hekimli i Dergisi Turkish Journal of Family Practice Cilt 10 Say

4 Nikotinik Reseptör Antagonisti Nikotinin periferik ve SSS etkilerini bloke eder. lk olarak antihipertansif bir ilaç olarak piyasaya ç km flt r. 10 mg/gün alt ndaki dozlarda ganglionik bloker olan mekamilamin yüksek afiniteli nachr nin iyon kanal nda non-kompetetif antagonisttir. 51 Mekamilaminin yaln z kullan m kar n a r s, kab zl k, a z kurulu u ve bafl a r s gibi yan etkiler nedeniyle baflar s zd r. Ancak transdermal nikotin bantlarla birlikte kullan ld baz çal flmalarda sonuçlar plasebodan daha iyidir. 52,53 Klonidin Bir α2-nonadrenerjik agonist olan klonidin hipertansiyon tedavisinde kullan lmas na ra men daha sonralar opiat ve alkol yoksunlu u sendromunun semptomlar n azaltt bulunmufltur. 24 saat yoksun b rak lan a r sigara içicilerinde nikotin iste ini ve anksiyete, gerginlik, al nganl k, huzursuzluk gibi yoksunluk semptomlar n azalt c etkisi gösterilmifltir. 54 Klonidinin sersemlik, yorgunluk, a z kurulu u gibi yan etkileri etkin kullan m n k s tlamaktad r. Anksiyolitikler Benzodiazepin aksiyolitiklerin sigara b rakmada etkinlikleri gösterilememifltir. Ayr ca bu tür ilaçlar n uzam fl kullan mlar fiziksel ve psikolojik ba ml l a neden olaca için kullan mlar kontrendikedir. 55 Buspiron Buspiron primer olarak selektif 5-HT1A agonistidir, az miktarda dopamin D2 reseptör aktivitesi de vard r. 56,57 Anksiyete bozukluklar nda bulgular n k sa dönemli kontrolü için kullan l r. Farmakolojik olarak benzodiazepinler, barbitüratlar ve al flkanl k yap c potent sedatif-hipnotiklerle iliflkisi olmad gibi, uzun süre alan hastalarda yoksunluk bulgular na rastlanmam flt r. 58 Halen buspironun yüksek anksiyetesi olan sigara içenler d fl nda, sigara b rakma tedavisinde genel olarak yard mc oldu unu söylemek için yeterli kan t yoktur. 37 Opioid Antagonist Endojen opioidlerin nikotinin güçlendirici etkisiyle iliflkili oldu unun anlafl lmas 59,60 opioid antagonistleri naltrekson ve nalokson un sigara b rakma yard m nda denenmesine yol açm flt r. Naltrekson un tek bafl na sigara b rakma tedavilerindeki etkinli ine yönelik kan tlar çok azd r. 61 Vareniklin Vareniklin yabani tütünden elde edilen sitizin adl bir maddeden esinlenerek elde edilen ve sigara b rakmada denenen yeni bir maddedir. Nikotinin ba ml l k yap c etkisinin 4.2 nikotinik asetilkolin reseptörü (nachr) üzerine olan agonist etkisinden kaynakland düflünülür. 62,63 Sitizin AChR için potent ve parsiyel agonisttir, reseptörü nikotine göre daha düflük bir düzeyde uyar r. 64 Vareniklin de α4β2 nachr e selektif olarak yüksek ba lanma afinitesi gösterir. 65 Yak n zamanda yafl aras sa l kl kiflilerde yap lm fl olan plasebo ve bupropion kontrollü çift kör randomize bir çal flmada; vareniklin tartarat n 0.3 mg/gün, 1 mg/gün ve 2x1 mg/gün fleklinde üç de iflik dozu denenmifltir. Dört haftal k b rakma oranlar nda vareniklin tartarat 2x1 mg/gün (%48.0; p<0.001) ve 1 mg/gün (%37.3; p<0.001) dozunda plasebodan anlaml farkl bulunmufltur. Bupropionun oran da %33.3 olarak tespit edilmifltir (p=0.002 ). Kan karbonmonoksit düzeyiyle kontrol edilen 4 ila 52 haftal k b rakma oranlar plasebo grubuyla karfl laflt r ld zaman, 2x1 mg/gün vareniklin tartarat kullanan grubun anlaml olarak farkl oldu u gözlenmifltir (%14.4 karfl %4.9; p=0.002). 66 Rimonabant lk kannabinoid reseptörün 67 ve endojen ligand n n lar n bafl nda keflfedilmesi yeni bir nöromodülatör sistem olan endokannabinoid sistemin moleküler temellerini anlamay sa lam flt r. Endokannabinoidler postsinaptik olarak araflidonik asitten sentezlenir ve genellikle presinaptik olarak sal n m engellemek üzere etki ederler. 69 Endokannabinoid sistem tüm beyin ve çevre dokularda (adipoz doku, karaci er ve kas) vücut a rl ve enerji dengesi kontrolüyle iliflkili olarak vard r. Endokannabinoid sistemin tonik aktivitesi ifltah ve besin al m n n nörokimyasal kontrolü ile iliflkilidir. 70 Bu sistem ayn zamanda ödül yolaklar n n bulundu u beyindeki limbik alanlarda da aktiftir. 71 Bu nedenle endokannabinoid sistemin bloke edilmesi obezite ve madde ba ml l tedavisinde önemli bir rol alabilir. Selektif kannabinoid-1 reseptör blokerinin (CB1) sigara içimine ba l de iflmifl olan sistemleri modüle edebilece i düflünülmektedir. 72 Bir CB1 reseptör antagonisti olan rimonabant n, hayvan çal flmalar nda nikotin ihtiyac n ve nükleus akkumbenste DA sal n m n azaltt bulunmufltur. 73 lac n sadece sigara b rakmada de il, ayn zamanda yoksunluk bulgular n n giderilmesinde de kullan labilece i belirtilmektedir. 74 Topiramat Son zamanlarda ba ml l kla ilgili çal flmalar glutamat üzerine yo unlaflm flt r. Topiramat n bir çok farmakolojik etkisi vard r. Bunlar Na+ ve Ca++ ak mlar n inhibe etmek, karbonik anhidraz inhibisyonu, DA ve serotonin sal n m art fl, glutamat reseptörlerinin alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoxazol propionic acid (AMPA)/kainat alt tipinin blo- 174 Do an YH, Demirgören S Sigara B rakmada Farmakoterapi

5 kaj ve GABA etkisinin potansiyalize edilmesidir Ba- ml l kta tedavi edici etkisinin, mezolimbik dopaminerjik yolaklarda DA sal n m n n inhibisyonu ile iliflkili oldu u düflünülür. Topiramat GABA y art r r, glütamat reseptörlerini inhibe eder ve her iki etki de DA sal n m n inhibe eder. 79 Son zamanlarda topiramat n DA ve serotonin sal n - m üzerine direkt etkisi gösterilmifltir. 78 nsandaki terapötik düzeylerle k yaslanabilir dozlarda topiramat, s çan prefrontal korteksinde bazal ve Ca++ la uyar lm fl DA düzeylerini art r r. Topiramat nikotinin subjektif etkisini, dopaminerjik sistem üzerine indirekt etkisi ile zay flat r ya da DA sal m - n potansiyalize ederek art r r. 78,79 Gece yoksunlu unun tedavisinde damariçi nikotinin topiramat ile kombine edildi i bir çal flmada topiramat n nikotinin sübjektif etkilerini art rd ve kalp h z art fl n yavafllatt gösterilmifltir. Gerçek mekanizmas n n tam olarak bilinmemesine ra men DA sisteminin uyar lmas ve noradrenalin sistemin zay flat lmas n n topiramat n etkisine arac l k etti i düflünülmüfltür. 80 Metoksalen Nikotin sitokrom P450 ve flavin içeren monooksijenazlar olmak üzere temel olarak iki monooksijenaz ile metabolize edilir. 81 Nikotinin %80 i inaktif metabolit kotinin C-oksidasyon ile dönüfltürülür ve bunun %90 ndan CYP2A6 sorumludur. 82 Nikotin metabolizmas nda kifliler aras nda fark oldu u ve bunun CYP2A6 polimorfizmiyle iliflkili oldu u gösterilmifltir. 83 Bu enzimin aktivitesindeki varyasyonlar nikotinin metabolizmas nda h z farklar na neden oldu u gibi; sigaraya bafllama, ba ml hale gelme, düflük ya da yüksek düzeyde sigara tüketimi gibi baz sigara içme davran fllar n da etkiler. 84 Nikotini daha yavafl metabolize eden içiciler yüksek nikotin kan düzeylerine eriflir ve ilk sigara içmeye bafllad klar nda, bafllang çta daha fazla yan etkilerden flikayet ederler. Bir kez ba ml hale geldikten sonra bu kifliler, h zl metabolize edenlerle ayn kan düzeyine ulaflmak için sigaradan daha az nikotin almaya ihtiyaç gösterirler. 85 Son çal flmalarda inaktif CYP2A6 aleli olan kiflilerin azalm fl nikotin metabolizmalar n daha az sigara içerek kompanse ettikleri gösterilmifltir. 86,87 Bu kifliler daha geç sigara ba ml - s haline gelir (3 y l daha geç), daha az süre içer ve sigaray daha kolay b rak rlar. 88 CYP2A6 geninin belirli polimorfizmleri bireylerin nikotini metabolize etme yetilerini azalt yorsa, CYP2A6 inhibe eden ilaçlar n uygulanmas tek bafl na ya da NRT ile kombine olarak, enzimin aktivitesini modüle etmek ve tütün ba ml l n tedavi etmek için kullan labilir. 85 Glükoz Oral glükoz tabletleri sigaray b rakmaya yard mc ya da baz kifliler taraf ndan tamamiyle tek bafl na kullan labilecek ucuz bir alternatiftir. Bir doz nikotinin açl bask lad ve zaman içersinde sigara içenlerin açl k hissi ile sigara içme iste ini iliflkilendirdi i söylenmektedir. Baz çal flmalar gükoz tabletlerinin çi nenmesinin sigara b rakma sonras yoksunlukta, sigaraya iste i azaltt gösterilmifltir. 89 Sonuç Sigara içiminde ba ml l k yapan temel maddenin nikotin oldu unun bilinmesine ra men ba ml l kta rol oynayabilecek baflka maddelerin de oldu u muhakkakt r. Ayn zamanda nikotinin, vücuttaki etkisini göstermek için asetilkolini taklit etti i ve kolinerjik sistem üzerine etki etti i halde, benzer reseptörlerin kolinerjik sistem d fl nda olmas ya da nikotinin baflkaca reseptörlere de ilgi duymas söz konusudur. Bu nedenle sigara b rakma tedavilerinde birden fazla ilac n kullan lmas ve bunlar n kombine edilmesi kaç n lmazd r. Bu kombinasyonlar sayesinde kullan lan ilaçlar n avantajlar bir araya getirilmifl ve birbirlerinin etkilerini art rm fl olacakt r. Ayn zamanda çok say da seçene in olmas, baz kontrendikasyonlar için farkl seçeneklerin elde tutulmas n sa lar. Kaynaklar 1. World Health Organization. Tobacco or health: a global status report. Geneva, Richmond R. Teaching medical students about tobacco. Thorax 1999; 54: Henningfield JE, Stapleton JM, Benowitz NL, Grayson RF, London ED. Higher levels of nicotine in arterial than in venous blood after cigarette smoking. Drug Alcohol Depend 1993; 33: Benowitz NL. Nicotine addiction. Prim Care 1999; 26: Hughes JR. Tobacco withdrawal in self-quitters. J Consult Clin Psychol 1992; 60: West RJ, Russell MA, Jarvis MJ, Pizzey T, Kadam B. Urinary adrenaline concentrations during 10 days of smoking abstinence. Psychopharmacology 1984; 84: Sartorius N. Classification of mental disorders according to ICD 10. Encephale 1995; 21: Dorsey J. Control of the tobacco habit. Ann Intern Med 1936; 10: Corrigall WA, Franklin KB, Coen KM, Clarke PB. The mesolimbic dopaminergic system is implicated in the reinforcing effects of nicotine. Psychopharmacology 1992; 107: Benwell ME, Balfour DJ. The effects of acute and repeated nicotine treatment on nucleus accumbens dopamine and locomotor activity. Br J Pharmacol 1992; 105: Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Dramatic decreases in brain reward function during nicotine withdrawal. Nature 1998; 393: George TP, O'Malley SS. Current pharmacological treatments for nicotine dependence. Trends Pharmacol Sci 2004; 25: Peto R, Lopez AD, Boreham J ve ark. Mortality from smoking worldwide. Br Med Bull 1996; 52: Fiore MC. Treating tobacco use and dependence: an introduction to the US Public Health Service Clinical Practice Guideline. Respir Care 2000; 45: Glassman AH, Helzer JE, Covey LS ve ark. Smoking, smoking cessation, and major depression. JAMA 1990; 264(12): Türkiye Aile Hekimli i Dergisi Turkish Journal of Family Practice Cilt 10 Say

6 16. Hatsukami D, Huber M, Callies A, Skoog K. Physical dependence on nicotine gum: effect of duration of use. Psychopharmacology 1993; 111: Joseph AM, Norman SM, Ferry LH ve ark. The safety of transdermal nicotine as an aid to smoking cessation in patients with cardiac disease. N Engl J Med 1996; 335: Mahmarian JJ, Moye LA, Nasser GA ve ark. Nicotine patch therapy in smoking cessation reduces the extent of exercise-induced myocardial ischemia. J Am Coll Cardiol 1997; 30: Dempsey DA, Benowitz NL. Risks and benefits of nicotine to aid smoking cessation in pregnancy. Drug Saf 2001; 24: Benowitz NL, Porchet H, Sheiner L, Jacob P. Nicotine absorption and cardiovascular effects with smokeless tobacco use: comparison with cigarettes and nicotine gum. Clin Pharmacol Ther 1988; 44: Silagy C, Lancaster T, Stead L, Mant D, Fowler G. Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2004: CD Benowitz NL, Chan K, Denaro CP, Jacob P. Stable isotope method for studying transdermal drug absorption: the nicotine patch. Clin Pharmacol Ther 1991; 50: Hughes JR, Goldstein MG, Hurt RD, Shiffman S. Recent advances in the pharmacotherapy of smoking. JAMA 1999; 281: Tonnesen P, Paoletti P, Gustavsson G ve ark. Higher dosage nicotine patches increase one-year smoking cessation rates: results from the European CEASE trial. Collaborative European Anti-Smoking Evaluation. European Respiratory Society. Eur Respir J 1999; 13: Guthrie SK, Zubieta JK, Ohl L ve ark. Arterial/venous plasma nicotine concentrations following nicotine nasal spray. Eur J Clin Pharmacol 1999; 55: Hurt RD, Offord KP, Croghan IT ve ark. Temporal effects of nicotine nasal spray and gum on nicotine withdrawal symptoms. Psychopharmacology 1998; 140: Lunell E, Molander L, Ekberg K, Wahren J. Site of nicotine absorption from a vapour inhaler--comparison with cigarette smoking. Eur J Clin Pharmacol 2000; 55: Kotlyar M, Hatsukami DK. Managing nicotine addiction. J Dent Educ 2002; 66: Shiffman S, Dresler CM, Hajek P ve ark. Efficacy of a nicotine lozenge for smoking cessation. Arch Intern Med 2002; 162: Balfour DJ. The pharmacology underlying pharmacotherapy for tobacco dependence: a focus on bupropion. Int J Clin Pract 2001; 55: Ascher JA, Cole JO, Colin JN v ark. Bupropion: a review of its mechanism of antidepressant activity. J Clin Psychiatry 1995; 56: Slemmer JE, Martin BR, Damaj MI. Bupropion is a nicotinic antagonist. J Pharmacol Exp Ther 2000; 295: Balfour DJ, Wright AE, Benwell ME, Birrell CE. The putative role of extra-synaptic mesolimbic dopamine in the neurobiology of nicotine dependence. Behav Brain Res 2000; 113: Di Chiara G. Role of dopamine in the behavioural actions of nicotine related to addiction. Eur J Pharmacol 2000; 393: Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenaline in the ventral forebrain is critical for opiate withdrawal-induced aversion. Nature 2000; 403(6768): Golden RN, Rudorfer MV, Sherer MA, Linnoila M, Potter WZ. Bupropion in depression. I. Biochemical effects and clinical response. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: Covey LS, Sullivan MA, Johnston JA ve ark. Advances in non-nicotine pharmacotherapy for smoking cessation. Drugs 2000; 59: Prochazka AV, Weaver MJ, Keller RTve ark. A randomized trial of nortriptyline for smoking cessation. Arch Intern Med 1998; 158: Hall SM, Reus VI, Munoz RF ve ark. Nortriptyline and cognitive-behavioral therapy in the treatment of cigarette smoking. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: Edwards NB, Murphy JK, Downs AD, Ackerman BJ, Rosenthal TL. Doxepin as an adjunct to smoking cessation: a double-blind pilot study. Am J Psychiatry 1989; 146: Hennings EC, Kiss JP, Vizi ES. Nicotinic acetylcholine receptor antagonist effect of fluoxetine in rat hippocampal slices. Brain Res 1997; 759: Garcia-Colunga J, Awad JN, Miledi R. Blockage of muscle and neuronal nicotinic acetylcholine receptors by fluoxetine (Prozac). Proc Natl Acad Sci U S A 1997; 94: Gambassi G, Bernabei R. Antidepressants and smoking cessation. Arch Intern Med 1999; 159: Bowen DJ, Spring B, Fox E. Tryptophan and high-carbohydrate diets as adjuncts to smoking cessation therapy. J Behav Med 1991; 14: Amit Z, Smith BR, Gill K. Serotonin uptake inhibitors: effects on motivated consummatory behaviors. J Clin Psychiatry 1991; 52: Levin ED, Briggs SJ, Christopher NC, Rose JE. Sertraline attenuates hyperphagia in rats following nicotine withdrawal. Pharmacol Biochem Behav 1993; 44: Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ ve ark. Inhibition of monoamine oxidase B in the brains of smokers. Nature 1996; 379(6567): Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ ve ark. Brain monoamine oxidase A inhibition in cigarette smokers. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: Berlin I, Said S, Spreux-Varoquaux O ve ark. A reversible monoamine oxidase A inhibitor (moclobemide) facilitates smoking cessation and abstinence in heavy, dependent smokers. Clin Pharmacol Ther 1995; 58: George TP, Vessicchio JC, Termine A ve ark. A preliminary placebo-controlled trial of selegiline hydrochloride for smoking cessation. Biol Psychiatry 2003; 53: Fryer JD, Lukas RJ. Noncompetitive functional inhibition at diverse, human nicotinic acetylcholine receptor subtypes by bupropion, phencyclidine, and ibogaine. J Pharmacol Exp Ther 1999; 288: Rose JE, Behm FM, Westman EC ve ark. Mecamylamine combined with nicotine skin patch facilitates smoking cessation beyond nicotine patch treatment alone. Clin Pharmacol Ther 1994; 56: Rose JE, Behm FM, Westman EC. Nicotine-mecamylamine treatment for smoking cessation: the role of pre-cessation therapy. Exp Clin Psychopharmacol 1998; 6: Glassman AH, Jackson WK, Walsh BT, Roose SP, Rosenfeld B. Cigarette craving, smoking withdrawal, and clonidine. Science 1984; 226: Hitsman B, Pingitore R, Spring Bve ark. Antidepressant pharmacotherapy helps some cigarette smokers more than others. J Consult Clin Psychol 1999; 67: Rijnders HJ, Slangen JL. The discriminative stimulus properties of buspirone involve dopamine-2 receptor antagonist activity. Psychopharmacology 1993; 111: Lucki I. Serotonin receptor specificity in anxiety disorders. J Clin Psychiatry 1996; 57: Lader M. Can buspirone induce rebound, dependence or abuse? Br J Psychiatry 1991;12: Pomerleau OF. Endogenous opioids and smoking: a review of progress and problems. Psychoneuroendocrinology 1998; 23: Krishnan-Sarin S, Rosen MI, O'Malley SS. Naloxone challenge in smokers. Preliminary evidence of an opioid component in nicotine dependence. Arch Gen Psychiatry 1999; 56: Krishnan-Sarin S, Meandzija B, O'Malley S. Naltrexone and nicotine patch smoking cessation: a preliminary study. Nicotine Tob Res 2003; 5: Picciotto MR, Zoli M, Rimondini R ve ark. Acetylcholine receptors containing the beta2 subunit are involved in the reinforcing properties of nicotine. Nature 1998; 391: Tapper AR, McKinney SL, Nashmi R ve ark. Nicotine activation of alpha4* receptors: sufficient for reward, tolerance, and sensitization. Science 2004; 306: Slater YE, Houlihan LM, Maskell PD ve ark. Halogenated cytisine derivatives as agonists at human neuronal nicotinic acetylcholine receptor subtypes. Neuropharmacology 2003; 44: Coe JW, Brooks PR, Vetelino MG ve ark. Varenicline: an alpha4beta2 nicotinic receptor partial agonist for smoking cessation. J Med Chem 2005; 48: Nides M, Oncken C, Gonzales D ve ark. Smoking cessation with varenicline, a selective alpha4beta2 nicotinic receptor partial agonist: results from a 176 Do an YH, Demirgören S Sigara B rakmada Farmakoterapi

7 7-week, randomized, placebo- and bupropion-controlled trial with 1-year follow-up. Arch Intern Med 2006; 166: Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cdna. Nature 1990; 346: Devane WA, Hanus L, Breuer A ve ark. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science 1992; 258: Di Marzo V, Melck D, Bisogno T, De Petrocellis L. Endocannabinoids: endogenous cannabinoid receptor ligands with neuromodulatory action. Trends Neurosci 1998; 21: Cota D, Marsicano G, Tschop M ve ark. The endogenous cannabinoid system affects energy balance via central orexigenic drive and peripheral lipogenesis. J Clin Invest 2003; 112: Herkenham M, Lynn AB, Little MD ve ark. Cannabinoid receptor localization in brain. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: Di Marzo V, Bifulco M, De Petrocellis L. The endocannabinoid system and its therapeutic exploitation. Nat Rev Drug Discov 2004; 3: Cohen C, Perrault G, Voltz C, Steinberg R, Soubrie P. SR141716, a central cannabinoid (CB(1)) receptor antagonist, blocks the motivational and dopamine-releasing effects of nicotine in rats. Behav Pharmacol 2002; 13: Cohen C, Perrault G, Griebel G, Soubrie P. Nicotine-associated cues maintain nicotine-seeking behavior in rats several weeks after nicotine withdrawal: reversal by the cannabinoid (CB1) receptor antagonist, rimonabant (SR141716). Neuropsychopharmacology 2005; 30: Gibbs JW, Sombati S, DeLorenzo RJ, Coulter DA. Cellular actions of topiramate: blockade of kainate-evoked inward currents in cultured hippocampal neurons. Epilepsia 2000; 41: Gordey M, DeLorey TM, Olsen RW. Differential sensitivity of recombinant GABA(A) receptors expressed in Xenopus oocytes to modulation by topiramate. Epilepsia 2000; 41: Herrero AI, Del Olmo N, Gonzalez-Escalada JR, Solis JM. Two new actions of topiramate: inhibition of depolarizing GABA(A)-mediated responses and activation of a potassium conductance. Neuropharmacology 2002; 42: Okada M, Yoshida S, Zhu G, Hirose S, Kaneko S. Biphasic actions of topiramate on monoamine exocytosis associated with both soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptors and Ca(2+)-induced Ca(2+)-releasing systems. Neuroscience 2005; 134: Johnson BA. Topiramate-induced neuromodulation of cortico-mesolimbic dopamine function: a new vista for the treatment of comorbid alcohol and nicotine dependence? Addict Behav 2004; 29: Sofuoglu M, Poling J, Mouratidis M, Kosten T. Effects of topiramate in combination with intravenous nicotine in overnight abstinent smokers. Psychopharmacology 2006; 184: Cashman JR, Park SB, Yang ZC ve ark. Metabolism of nicotine by human liver microsomes: stereoselective formation of trans-nicotine N'-oxide. Chem Res Toxicol 1992; 5: Benowitz NL, Jacob P. Metabolism of nicotine to cotinine studied by a dual stable isotope method. Clin Pharmacol Ther 1994; 56: Nakajima M, Kwon JT, Tanaka N ve ark. Relationship between interindividual differences in nicotine metabolism and CYP2A6 genetic polymorphism in humans. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: Xu C, Goodz S, Sellers EM, Tyndale RF. CYP2A6 genetic variation and potential consequences. Adv Drug Deliv Rev 2002; 54: Sampablo Lauro I, Angrill Paxeras J. Update on the treatment of tobacco dependence. Arch Bronconeumol 2004; 40: Rao Y, Hoffmann E, Zia M ve ark. Duplications and defects in the CYP2A6 gene: identification, genotyping, and in vivo effects on smoking. Mol Pharmacol 2000; 58: Sellers EM, Tyndale RF, Fernandes LC. Decreasing smoking behaviour and risk through CYP2A6 inhibition. Drug Discov Today 2003; 8: Gu DF, Hinks LJ, Morton NE, Day IN. The use of long PCR to confirm three common alleles at the CYP2A6 locus and the relationship between genotype and smoking habit. Ann Hum Genet 2000; 64: West R. Glucose for smoking cessation: does it have a role? CNS Drugs 2001; 15: Gelifl tarihi: Kabul tarihi: letiflim adresi: Uz. Dr. Hakan Do an Ege Üniversitesi T p Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dal, ZM R Tel: (0232) Fax: (0232) e-posta: hakan.dogan@ege.edu.tr Türkiye Aile Hekimli i Dergisi Turkish Journal of Family Practice Cilt 10 Say