Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığında Sigaranın Bırakılması

Transkript

1 B Ö L Ü M 6 Tunçalp K O N U I I I G E N E L Y A K L A Ş I M L A R Demir Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığında Sigaranın Bırakılması En son yayınlanan GOLD kılavuzunda, daha önce ATS/ERS kılavuzunda olduğu gibi KOAH önlenebilir ve tedavi edilebilir bir hastalık olarak tanımlanmaktadır. 1,2 KO- AH ın önlenebilir bir hastalık olarak tanımlanmasının nedeni ise, dünya çapında en önemli risk faktörü olan sigara içiminin engellenmesi ile KOAH gelişiminin önlenebilir olmasıdır. Yine KOAH ta progresyonu azalttığı gösterilmiş en önemli tedavi yöntemi sigaranın bırakılmasıdır. Sigara ile hava yolları obstrüksiyonu arasındaki ilişkiyi gösteren en önemli ve klasik çalışmalardan biri 1977 de Fletcher tarafından yayınlanmıştır. Bu çalışmaya göre sigaraya duyarlı olgularda yıllık FEV 1 kaybı sigara içmeyenlere oranla daha hızlı olmakta ve bu olgular erken yaşta solunum yetmezliğine girmekteydiler. Sigaranın bırakılması ise solunum fonksiyonlarındaki bu kaybı sigara içmeyenlerin düzeyine getirmekte idi. 3 Sigara içenlerin yaklaşık %15-20 sinde KOAH gelişmektedir. IBERPOC çalışmasının sonuçlarının değerlendirildiği bir incelemede sigara içenlerin %15 inde KOAH tanısı konmuştur. 4 KOAH lı olgularda sigaranın bırakılmasının yıllık FEV 1 kaybını azalttığı Anthonisen tarafından gösterilmiştir. 5 Son yıllarda yayınlanan 3926 hafif ve orta derecede KOAH lı olgunun 5 yıl boyunca izlendiği (The Lung Health Study) çalışmada da sigarayı bırakan KOAH lı olgularda FEV 1 kaybının içmeyi sürdürenlerin yarısı kadar olduğu bulunmuştur. 6 Finlandiya da olguların 30 yıl boyunca izlendiği çalışmada da sigarayı sürekli, hatta aralıklı olarak bırakanlarda yıllık solunum fonksiyonlarındaki kaybın daha az olduğu ve buna bağlı olarak da mortalitenin daha düşük olduğu bildirilmiştir. 7 KOAH ta son yıllarda yapılan en büyük çalışmalardan biri olan UPLIFT çalışmasında olguların sigara içme durumuna göre tekrar değerlendirilmesinde de, The 78

2 79 Tunçalp Demir Lung Health Study nin sonuçlarına benzer şekilde sigara içmeyen grupta FEV 1 kaybı yaklaşık %50 daha az bulunmuştur. 8 Yine pasif sigara içiminin de KOAH a yol açabileceği kabul edilmektedir. 2 ERS nin Sigarasız Bir Avrupa İçin 10 Neden adlı raporunda pasif sigara içimine bağlı olarak her yıl Avrupa çapında kronik non-neoplastik akciğer hastalıklarından (bunların çoğunluğunu KOAH oluşturur) 5275 kişinin öldüğü bildirilmiştir. 9 KOAH ın gelişimini ve progresyonunu önleyen en etkili tedavi olmasından dolayı tüm sigara içenlerin ve sigara içen KOAH lıların sigarayı bırakmaları için çaba gösterilmelidir. Ancak sigara içme oranları ile karşılaştırdığımızda tüm dünyada sigara bıraktırma girişimlerinin ve sigara bırakmaya yönelik önerilen tedavilerin çok yetersiz olduğu görülmektedir. Oysaki halen sigara bırakmada etkinliği kanıtlanmış tedaviler mevcuttur. En son kılavuzlar eşliğinde sigara bırakma tedavileri konusunda şu genel ilkeleri söyleyebiliriz: 1. Sigara bırakma kronik bir olaydır ve tekrarlayan girişimlere gereksinim duyulabilir. Ancak halen etkili tedaviler mevcuttur ve bunlar uzun süreli ya da kalıcı olarak sigara bırakmaya yardımcı olurlar. 2. Sigara bırakmada etkinliği kanıtlanmış tedaviler olmasından dolayı, sigara içen her hastaya aşağıdaki tedavi yöntemlerinden biri uygulanmalıdır; a. Sigarayı bırakmayı denemek isteyen her hastaya kılavuzlarda etkin olduğu belirtilen tedavilerden biri önerilmelidir. b. Sigarayı şu anda bırakmak istemeyen kişilere ise sigara bırakma motivasyonunu artıracak kısa süreli eğitim verilmelidir. 3. Klinisyenler ve sağlık sistemi arasında sisteme kayıtlı tüm sigara içenlerin tedavisine olanak sağlayacak işbirliği kurulması gerekir. 4. Sigara bırakmak isteyen her hastaya etkinliği kanıtlanmış olan kısa süreli eğitim mutlaka verilmelidir. 5. Sigara bırakma ile sigarayı bıraktırma yaklaşımları arasında güçlü bir doz-yanıt eğrisi mevcuttur. Bu nedenle uygulanan yaklaşımın sıklığı ve toplam süresi arttıkça başarı şansı da artmaktadır. 6. Üç çeşit destek tedavisinin özellikle etkili olduğu gösterilmiştir. a. Öncelikle problem çözme ve beceri kazandırmaya yönelik destek. b. Tedavinin bir parçası olarak sosyal destek. c. Tedavi dışı sosyal destek 7. Sigara bırakmada etkinliği kanıtlanmış birçok farmakolojik ajan vardır. Herhangi bir kontrendikasyon olmadığı sürece bu tedavilerden biri seçilmelidir. a. İlk seçenek ilaçlar; Nikotin sakızı Nikotin inhaler

3 BÖLÜM 6 Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığında Sigaranın Bırakılması 80 Nikotin nazal sprey Nikotin bantları Bupropion Vareniklin b. İkinci seçenek ilaçlar. Bunlar yalnızca ilk seçenek ilaçların etkisiz kaldığı ya da kullanılamadığı durumlarda denenmelidir. Nortriptilin Klonidin Bu iki ilaç ülkemizde bulunmamaktadır. 8. Sigara bırakma tedavileri diğer medikal tedavilere oranla hastalıkların önlenmesinde görece etkili ve cost-effective bir tedavi şeklidir. a. Sigara bırakmaya yönelik tedavilerin geri ödenmesine yönelik olarak yapılan tüm sigorta planlamalarının etkili olduğu gösterilmiştir. b. Sigara bırakma tedavisi uygulayan hekimlere de aynen diğer kronik durumların tedavisini yapıyormuş gibi ödeme yapılmalıdır. 10 Sigara bağımlılığının kronik bir süreç olmasından dolayı uzun süreli ya da sürekli olarak sigara bırakılana kadar tedavinin tekrarlanması gerekebilir. Sigara içenlerin çok az bir kısmı ilk denemede sigarayı kesin olarak bırakabilmektedir. Birçok sigara bağımlısında bu süreç birbirini izleyen relapslar ve remisyonlarla gitmektedir. 11 Ancak relapslar hiçbir zaman başarısızlık olarak görülmemeli ve hastanın motivasyonu kırılmamalıdır. Sigara Bağımlılığı Sigara bağımlılığı birçok faktörün etkilediği kompleks bir davranıştır. Sigaradaki bağımlılığa yol açan ana madde ise nikotindir. Nikotin beyinde spesifik nikotinik asetilkolin reseptörlerine etki ederek dopamin salımını artırır. Kronik kullanımda ise asetilkolin reseptörlerinin sayıca artmasına yol açar. 12 Hastaya Yaklaşım Her hastanın öncelikle sigara içip içmediği saptanmalı, sigara içenlerin de şu anda sigarayı bırakmak isteyip istemedikleri öğrenilmelidir. Sigarayı bırakmak isteyen hastalarda İngilizce literatürde 5A diye kısaltılan yardımcı uygulamalarla birlikte uygun tedavi yöntemi seçilmelidir. Halen sigarayı bırakmayı düşünmeyen olgularda ise 5R diye tanımlanan motivasyonel yaklaşım uygulanmalıdır. Sigarayı içip bırakmışlarda

4 81 Tunçalp Demir relapsların önlenmesi, hiç sigara içmemişlerde ise bunun sürdürülmesine yönelik destek sağlanmalıdır. 11,13 Sigarayı Bırakmak İçin İstekli Olgulara Yardımcı Kısa Stratejiler: 5A Yaklaşımı (Ask, Advise, Assess, Assist, Arrange) Sorgulama Herhangi bir nedenle hekime başvuran her hastadan mutlaka sigara anamnezi alınmalıdır. ABD de sigara içenlerin yaklaşık %3 ünün her yıl sigarayı bıraktığı tahmin edilirken hasta anamnezlerinde sigara sorgulamasının yer almasının bu oranı %6.4 e çıkaracağı ve bunun da yıllık yaklaşık fazladan 1.5 milyon kişinin sigarayı bırakmasını sağlayacağı düşünülmektedir. Özellikle sigara bırakmaya yönelik anamnezlerde kişinin sigaraya başlama yaşı, nedeni, halen sigara içme miktarı ve artıran nedenler ile nikotin bağımlılığının derecesini ölçen sorular bulunmalıdır. Nikotin bağımlılık derecesinin saptanmasında kullanılabilecek klasik yöntem Fagerström bağımlılık testidir. 14 Bu testin genel mantığına baktığımız zaman; kişinin içtiği sigara miktarı ile belli bir süre sigara içmeden durabilme derecesi incelenmektedir. Bu testin sonucuna göre 6 ve üstünde puan alanlarda, nikotin bağımlılığı yüksek derecededir denebilir. EMASH ın kılavuzunda, Fagerström testi genel mantığı içinde basitleştirilerek iki soruya indirilmiştir. Buna göre kişi günde 15 tane veya üstünde sigara içiyor ve ilk sigarasını uyandıktan sonraki ilk yarım saat içinde içiyorsa, nikotin bağımlılığı güçlüdür denebilir. 15 Bu test oldukça kısa ve basit olması nedeniyle, her koşulda kolaylıkla uygulanabilir. Özellikle sigara poliklinikleri dışında çalışan tüm hekimlere önerilebilir. Öneri Sigara içen tüm hastalara kesin bir dille sigarayı bırakması önerilmelidir. Burada ikircikli ifadeler yerine örneğin; Ben doktorunuz olarak, sigarayı bırakmanızın gerekli olduğunu düşünüyorum. Bu sağlığınız için yapabileceğiniz en önemli şeydir. gibi, kesin ifadeler kullanmakta yarar vardır. 16 KOAH lı olgularda 5-10 dakikalık sigaranın zararları, solunum fonksiyon testleri üzerine etkileri ve nasıl bırakılabileceğine yönelik bir eğitimin 1 yıllık sigara bırakma oranlarını yaklaşık %5 artırdığı ileri sürülmüştür. 17 Genel olarak sigara içen tüm olgulara her vizitte yaklaşık 3 dakikalık sigara eğitimi verilmesinin oldukça etkili olduğu belirtilmektedir. 11 Değerlendirme Hastanın başvuru anında (takip eden 30 gün içinde) sigarayı bırakmak isteyip istemediği saptanmalı ve buna göre bir yaklaşımda bulunulmalıdır. Sigarayı bırakmak isteyen hastalara yardımcı olunmalı ve uygun tedavi programına yönlendirilmelidir. Bırakmak istemeyen olgular da motive edilmeye çalışılmalıdır. 11

5 BÖLÜM 6 Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığında Sigaranın Bırakılması 82 Destek Olma Sigarayı bırakmak isteyen olgulara bir tedavi planı hazırlanmalıdır. Hastalara pratik sorun çözme önerileri getirilmesi, tedavi süresince sosyal destek sağlanması, bırakma süreci içinde her türlü problemi ile ilgilenileceği konusunda bilgilendirilmesi ve tedavi dışı sosyal destek alması için yardım edilmesi çok önemlidir. Öncelikle her hasta için bir sigara bırakma günü saptanmalı ve buna göre tedavi ayarlanmalıdır. Sigara bırakma gününün 2 hafta içinde olması tercih edilmelidir. Düzenleme Her hastaya bir takip programı düzenlenmelidir. Sigarayı bırakmada yakın takip çok önem taşımaktadır. İlk 15 günde kişinin sigara içip içmemesinin uzun dönem sigarayı bırakmada en önemli belirleyenlerden biri olması nedeniyle biri ilk 15 günde olmak üzere ilk ay en az 2 kez, daha sonra ayda bir ve 3. aydan sonra ise birinci yıl sonuna kadar 3 ayda bir hasta görülmelidir. 18 Görüşmeler sırasında motivasyon sürdürülmeli, başarısız olmuşsa neden olan sorunlar ele alınmalı, sorunlar tıbbi tedavi açısından değerlendirilmelidir. Sigarayı bırakma konusunda isteksiz hastalar için kısa stratejiler (5R yaklaşımı) 1. Kişiye özel durumunu ele al (Relevance): Kişinin o anki durumu (hastalık, aile, çocuk, ekonomik durum, yaş, cinsiyet, sağlık endişeleri gibi) ele alınmalı ve neden bırakması gerektiği konusunda yüreklendirilmelidir. 2. Sigara içmenin olumsuz sonuçlarını vurgula (Risks): Hastalar sigaranın özellikleri ve zararları konusunda bilgilendirilmelidir. 3. Sigarayı bırakmanın yararlarını anlat (Rewards): Hastalar, sigara bırakıldıktan sonra erken ve geç dönemde ortaya çıkacak olumlu değişiklikler konusunda bilgilendirilmeli ve varsa hastalığı ile ilişkilendirilmelidir. 4. Sigarayı bırakmayı engelleyen sorunları sapta (Roadlocks): Hastanın sigarayı bırakmasını engelleyen nedenler (yoksunluk belirtileri, başarısızlık korkusu, kilo alma, destekten yoksunluk, depresyon, sigara içmekten hoşlanmak gibi) saptanmalıdır. 5. Motivasyonu her başvurusunda tekrarla (Repetition): Motive olmayan hastaların kliniğe her başvurusunda motivasyonel görüşme tekrarlanmalıdır. Farmakolojik Tedavi İlk Seçenek İlaçlar Günümüzde sigara bırakmada etkili birçok tedavi olmakla birlikte, nikotin replasman tedavisi, bupropion ve vareniklin destek tedavileri ile birlikte ilk seçenek tedavilerdir.

6 83 Tunçalp Demir Herhangi bir kontrendikasyon durumları dışında sigara bırakmak isteyen her hastaya bu tedavilerden biri uygulanmalıdır. 12 Nikotin Replasman Tedavisi Sigaradaki bağımlılık yapıcı maddenin nikotin olması nedeniyle, sigara bırakmada nikotinin kullanılabileceği düşünülmüş ve uygulamada görülen görece başarılı sonuçlar nedeniyle, halen en sık kullanılan ilaç durumuna gelmiştir. Nikotin replasman tedavisinin mantığı; nikotin eksikliğine bağlı olarak gelişen yoksunluk semptomlarının ortadan kaldırılarak, kişinin başka yönlere kanalize edilmesini ve sigarayı daha az sıkıntı ile bırakmasını sağlamaktır. İkinci aşamada ise nikotin dozu yavaş yavaş azaltılarak, kişi nikotin bağımlılığından tümüyle kurtarılmaya çalışılır. Nikotin replasman tedavisinda kullanılan nikotin dozu sigara içimiyle alınan dozdan daha düşüktür. Değişik nikotin formlarında ulaşılan pik değer 6-12 mg/dl düzeylerinde iken, sigara içiminden sonra ulaşılan değer 35 mg/dl (20-50 mg/dl) düzeylerindedir. Düşük dozlarda nikotin yoksunluk belirtilerinin bir kısmını ortadan kaldırırken, öforik etki göstermez. Halen en sık kullanılan nikotin formları bant ve sakızlardır. Bunların yanında nikotin inhaler, nikotin nazal sprey ve nikotin tablet/pastil formları da bulunmaktadır. Yapılan birçok çalışmada nikotin replasman tedavisinin etkili ve güvenilir olduğu gösterilmiştir. En son yapılan bir meta-analizde 1 yıl süreli sonuçların izlendiği nikotin replasman tedavileri incelenmiştir. 19 Toplam olgu bulunan 70 çalışmanın değerlendirilmesi sonunda nikotin replasman tedavileri için (plaseboya göre) OR: 1,71 bulunmuştur. Polikliniğimizde de nikotin bantları ile 1 yıllık başarı oranı %33,6 (plasebo: %10,9) olarak bulunmuştur. 20 Yine değişik nikotin formları arasında belirgin bir üstünlük gösterilememiştir. Tüm nikotin formları, diğer farmakolojik tedavilere benzer şekilde başarı oranlarını plaseboya göre yaklaşık 2 kat artırmaktadır. 17 Kullanım açısından baktığımızda nikotin replasman tedavisinde iki farklı uygulama dikkat çekmektedir. Nikotin bantları hekimin önereceği şekilde sabit bir dozda kullanılırken diğer tüm nikotin formları (sakız, nazal sprey, inhaler, tablet/pastil) hastanın gereksinimi doğrultusunda kullanılmaktadır. 21 Bu ikinci grup ilaçlarda hekim kullanılabilecek maksimum dozu hastaya bildirmekte ve hastada yoksunluk belirtileri ya da sigara isteği doğrultusunda kullanacağı dozu ayarlamaktadır. Aslında bu şekilde kullanım gerçek sigara içme davranışı ile benzerlik göstermektedir. Gerçek hayatta hasta canı isteyince sigara içerken, tedavi sırasında da yine canı isteyince ilaçlarını almaktadır. 17 Diğer bir seçenek ise nikotin preparatlarının birlikte kullanımıdır. Burada tercih edilebilecek en mantıklı kombinasyon sürekli belirli bir düzeyde nikotin sağlayan bantlarla diğer nikotin preparatlarından herhangi birinin birlikte kullanımıdır. Pratikte en sık bant - sakız kombinasyonu tercih edilmektedir. Burada hasta sabit dozda bant kullanmakta ve arada da kendi belirleyeceği miktarda sakız kullanmaktadır.

7 BÖLÜM 6 Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığında Sigaranın Bırakılması 84 Nikotin replasman tedavileri genel olarak güvenli tedavilerdir. Gerçek anlamda kontrendikasyonları yoktur. Sorunlar genelde sigaraya devam ederken nikotin replasman tedavisi kullanımı ile ortaya çıkmaktadır. Ancak gene de gebelerde, emziren kadınlarda ve akut MI ya da ciddi aritmi gibi kardiyak durumlarda kullanılmamalıdır. Bu genel kontrendikasyonlar dışında bir de formlara göre dikkat edilmesi gereken durumlar söz konusudur. Cilt hastalıkları olanlarda nikotin bantları, ağız içi hastalıkları ya da takma dişleri olanlarda nikotin sakızları kullanılmamalıdır. Yine gastrik sorunları olanlarda sakız ya da tablet formlarının kullanılması uygun değildir. Bupropion Bupropion yapısal olarak bir iştah kesici olan dietilpropiona benzeyen atipik bir antidepresandır. Antidepresan etki mekanizması tam olarak anlaşılamamış olmasına karşın aşağıdaki yollarla etki ettiği düşünülmektedir. Merkezi sinir sisteminde dopamin, noradrenalin ve serotoninin geri alımını inhibe eder, Yüksek dozlarda locus coeruleus taki noradrenerjik nöronları inhibe eder. Nonkompetitive nikotin reseptör antagonistidir. Bu etkilerden hangisinin sigara bırakmada önemli olduğu tam olarak bilinmemekle birlikte, nikotin yoksunluk semptomlarının oluşmasında önemli olan dopamin ve noradrenalinin geri emiliminin engellenmesinin sigara bırakmada önemli olabileceği düşünülmektedir. 22 Nikotin ve kötüye kullanım potansiyeli olan diğer ilaçların önbeyindeki nucleus accumbens e uzanan dopamin salgılayan nöronların ödül döngüsü etkinliğini artırdığı bilinmektedir. Bupropiyonun bu dopamin salgılayan nöronların aktivitesini azalttığı ve bu nedenle ödül döngüsünün aktivitesini baskılayabileceği ve sigara içme isteğini azaltabileceği ileri sürülmüştür. 23,24 Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada günde iki kez 150 mg dozunda kullanılan bupropionun dopamin taşıyıcısına bağlandığı gösterilmiştir. 25 Madde bağımlılığı bulunan bireylerde nikotin ve diğer maddelerden uzak durulması, beyin sapındaki locus coeruleus tan önbeyine uzanan noradrenalin salgılayan nöronların aktivitesini artırır. Hayvan çalışmalarında bupropionun noradrenalin salgılayan nöronların aktivitesini azalttığı gösterilmiştir. 24 İnsanlarda ise bupropion plazma noradrenalin düzeylerini değiştirmeksizin, noradrenalinin tüm vücuttaki metabolizmasını azaltmaktadır. 26 Bu noradrenerjik etkilerin bupropionun yoksunluk semptomlarını azaltmasına katkısı olabileceği düşünülmektedir. 27 Bupropionun nikotinik asetilkolin reseptörlerinin non-kompetetif inhibitörü olmasından dolayı, bu antinikotinik etkisinin de sigara bağımlılığının tedavisindeki etkinliğine katkısı olabileceği belirtilmiştir. 27,28 Nikotin replasman tedavisi nikotin alma isteğini ve sigaranın bırakılmasıyla ilişkili diğer yoksunluk semptomlarını bastırıp; nikotin alımının giderek azaltılması yoluyla

8 85 Tunçalp Demir nikotin bağımlılığının üstesinden gelirken, bupropion yukarıda da belirtildiği gibi çok daha karmaşık yollardan sigara bırakılmasına yardımcı olmaktadır. Ayrıca bupropionun bu etkisinin antidepresan etkisinden bağımsız olduğu düşünülmektedir. Depresyonu olan ve olmayan olgular üzerinde bupropionun eşit etki gösterdiği görülmüştür. 22 Aslında uzun yıllardır bir antidepresan olarak kullanılan bupropionun sigara bırakmada etkili olduğu tesadüfen bulunmuştur. Bupropionun sigara bırakmadaki etkinliğini gösteren ilk randomize kontrollü çalışma Hurt ve arkadaşlarının çalışmasıdır. 29 Altı yüz on beş hastaya 7 hafta boyunca 300 mg/gün bupropion ya da plasebo uygulanan bu çalışmada tedavinin sonunda sigara bırakma oranları bupropion grubunda %44, plasebo grubunda %19 iken, 6. ayın sonunda bupropion grubunda %27, plasebo grubunda ise %16 olarak bulunmuştur. Her iki dönemde de aradaki fark istatistiksel olarak anlamlıdır. Wu ve arkadaşlarının yaptığı meta-analizde 5228 hastalık 12 çalışma değerlendirilmiş ve plaseboya karşı bupropion için 1 yıllık OR 1,56 bulunmuştur. Aynı metaanalizde 3 aylık OR (11 çalışma, 5148 olgu) 2,13 olarak bulunmuştur. 19 Bupropionun KOAH taki etkinliğinin incelendiği bir çalışmada 404 hafif-orta KOAH lı olguya 12 hafta boyunca bupropion 150 mg 2x1 ya da plasebo verilmiş ve olgular 26 hafta boyunca izlenmiştir. 30 Çalışma sonunda 4-12 haftalık (%18-%10) ve 4-26 haftalık (%16-%9) sürekli bırakma oranları bupropion grubunda plaseboya göre daha yüksek bulunmuştur (p<0.05). Yine yan etki açısından da bupropionun iyi tolere edildiği belirtilmiştir. Sigara bırakmada bupropionun etkinliğinin dozla doğrudan ilişkili olduğu gösterilmiştir. 100, 150 ve 300 mg/gün bupropionun sigara bırakmadaki etkinliğinin araştırıldığı bir çalışmada her üç grup da plasebodan anlamlı fark göstermiştir. Sırasıyla 100, 150 ve 300 mg için OR: 1,8, 3,2 ve 4,0 olarak bulunmuştur. 31 Yani doz arttıkça başarı oranları da artmaktadır. Yine 1524 olgunun dahil olduğu bir çalışmada 300 mg/gün dozundaki bubropionun 3. ayın sonunda 150 mg/gün dozdan daha etkili olduğu gösterilmiştir. 32 Plasebo ile karşılaştırıldığında, bupropionun metabolitlerinin konsantrasyonundaki her 1 mcg/l artış için sigarayı bırakma olasılığı 1.01 kat artmaktadır. 33 Ancak 100 ve 150 mg dozlar da plasebodan anlamlı derecede üstündür. Tüm dünyada önerilen standart doz 300 mg/gündür. Tedaviye genelde 150 mg/gün dozunda başlanıp 3. günden sonra optimal doza çıkılır. Özellikle uykusuzluk gibi yan etkilerin çok görüldüğü olgularda 150 mg/gün dozda tedaviye devam edilebilir. Tek dozun 150 mg ı, günlük total dozun ise 300 mg ı geçmemesi önerilmiştir. 34 Tedavi süresi ise genellikle 7-12 hafta arasında önerilmektedir. Bu süre gerektiğinde 6 aya kadar uzatılabilir. 11 Sigara bırakma günü ise ilacın başlangıcından 7-10 gün sonrası olmak üzere saptanır. Nikotin replasman tedavisinden farklı olarak bupropion kullanımı sırasında sigara içilmesinin herhangi bir sakıncası yoktur. Bu

9 BÖLÜM 6 Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığında Sigaranın Bırakılması 86 nedenle ilacın ilk başlandığı günler kişi sigara içmeyi sürdürebilir, ancak sigara bırakma gününden sonra kesinlikle sigara içmemesi önerilmektedir. Sigara bırakmadaki genel mantık ya hep ya hiç şeklinde olmalıdır. Yine yapılan çalışmalar özellikle ilk günlerde içilen bir tek sigaranın bile uzun dönem bırakma oranlarını olumsuz etkilediğini göstermiştir. 18,20 Bupropion genelde iyi tolere edilebilen bir ilaç olmasına karşın istenmeyen etki görülme sıklığı pek de az değildir. Bupropion tedavisi sırasında en sık görülen yan etkiler ağız kuruluğu, uykusuzluk, deri döküntüleri, kaşıntı ve hipersensitivite reaksiyonudur. Epileptik nöbet ise bupropion kullanımı ile ortaya çıkabilecek en ciddi reaksiyondur. Görülme sıklığı yaklaşık %0.1 civarındadır. 11 Bupropion epileptik atak, kafa travması, merkezi sinir sistemi hastalığı öyküsü olan ya da epilepsi eşiğini düşüren ilaçlar ve MAO inhibitörü kullanıldığı durumlarda kullanılmamalıdır. Yaygın olarak önerilmemekle birlikte bupropion ile nikotin preparatları birlikte kullanılabilirler. Özellikle dirençli olgularda birlikte kullanım önerilmektedir. 17 Vareniklin Sigara bırakmada kullanıma giren en son ilaçlardan olan vareniklin α4β2 nikotinik reseptörlerin parsiyal agonistidir. Vareniklin, nucleus accumbens te nikotinik reseptörler üzerinden dopamin salınımını etkileyerek agonist etki gösterir. Ancak vareniklin eşzamanlı tedaviye eklenen nikotinin dopamin salınımını artırmasını da engelleyerek antagonist etki yapar. 12 Vareniklinin bu kombine etkisi (agonist ve antagonist) nikotin bağımlılığının azalmasına ve yoksunluk belirtilerinin hafiflemesine yol açar. Vareniklin, bupropiona benzer şekilde önce düşük dozda başlanır, daha sonra maksimum doza çıkılarak tedavi sürdürülür. Genel olarak önerilen doz ilk 3 gün 1x0,5 mg, sonraki 4 gün 2x0,5 mg ve daha sonraki 11 hafta 2x1 mg şeklindedir. Vareniklin tedavisinde de aynen bupropion gibi nikotin replasman tedavisinden farklı olarak ilaca başladıktan sonra sigara 1-2 hafta daha içilebilir ve ondan sonra başlangıçta kararlaştırılan günde sigara bırakılır. Vareniklin tedavisinde ilk yapılan çalışmalardan Gonzales ve Jorenby tarafından yürütülen ilk 2 çalışmanın dizaynı tümüyle aynıdır. Her iki çalışmada da artan dozlarda 12 hafta süre ile kullanılan vareniklin, bupropion ve plasebo ile karşılaştırılmıştır. 35,36 Tedavi fazının son 4 haftasındaki sürekli bırakma oranları her iki çalışma için vareniklin ile %44 (%43,9), bupropion için %29,5 (%29,8) ve plasebo için %17.7 (%17,6) bulunmuştur. Vareniklin ile bupropion ve plasebo arasında istatistiksel anlamlı fark vardır. Dokuz-52 haftalar arasındaki bırakma oranları ise yine vareniklin için %21,9 (%23), bupropion için %16,1 (%14,6) ve plasebo için %8,4 e (%10,3) düşmüştür. Erken dönemde vareniklinin bupropiona üstünlüğü ileri dönemde azalmıştır. İlk çalışmada aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir. Ancak plaseboya göre anlamlı fark sürmektedir.

10 87 Tunçalp Demir Bu 5 çalışmadan 4 ünün incelendiği (2528 olgu) bir meta-analizde 1 yıllık sigara bırakmada vareniklin için OR plaseboya göre 2,96, bupropiona göre 1,58 olarak bulunmuştur. Aynı meta-analizde en sık saptanan yan etkiler bulantı (OR:3,17), konstipasyon (OR:2,57), gaz (OR:2,04) ve uykusuzluk (OR:1,46) olmuştur. 19 KOAH lı olgularda vareniklinin etkinliğinin incelendiği bir çalışmada ise toplam 504 hastaya 12 hafta boyunca vareniklin ya da plasebo verilmiş ve olgular bir yıl boyunca izlenmiştir. 37 Çalışma sonunda sürekli bırakma oranları 9-12 hafta vareniklin için %42,3, plasebo için %8,8 iken 9-52 hafta bırakma oranları vareniklin için %18,6, plasebo için %5,6 olarak bulunmuştur. Sonuçta vareniklin plaseboya oranla sürekli bırakma oranlarını anlamlı derecede artırmıştır. Varenikline bağlı olarak görülen en sık yan etkiler bulantı, anormal rüyalar ve uykusuzluk olmuştur. Bildirilen psikiyatrik yan etkiler her iki grupta da eşit bulunmuştur. İkinci Seçenek İlaçlar Sigara bırakmada birçok ilaç denenmiş olmakla birlikte bunlardan çok azı etkili bulunmuştur. İkinci seçenek olarak en sık tercih edilen ilaçlar nortriptilin ve klonidindir. Bu ilaçlarda da en büyük sorun yan etkilerdir. Nortriptilin Nortriptilin trisiklik bir antidepresan olup norepinefrin ve 5 hidroksi triptamin geri emilimini inhibe ederek etki eder. 16 Ancak trisiklik antidepresanların özellikle belirgin antikolinerjik etkilerinden kaynaklanan yan etki sıklığı oldukça fazladır. Sigara bırakmada önerilen doz mg/gündür. 11 Tedaviye 25 mg ile başlanıp haftalık 25 mg doz artırımı ile tedavi dozuna ulaşılır. Sigara bırakma günü ise tedavi başlangıcından gün sonra seçilir. Da Costa ve arkadaşlarının 144 hasta üzerinde yaptıkları ve 6 ay süresince 75 mg/gün nortriptilin uyguladıkları çalışmada sigara bırakma oranları tedavi alan grupta %20,6, plasebo grubunda ise %5,3 olarak bulunmuştur. Ayrıca yan etki açısından da plasebo grubu ile nortriptilin alan grup arasında fark bulunmamıştır. 38 Beş çalışmanın incelendiği bir meta-analizde de nortriptilin sigara bırakmada plaseboya oranla etkili (OR:2,8, %95 CI: 1,8-4,3) bulunmuştur. 39 Nortriptiline bağlı en sık bildirilen yan etkiler ise sedasyon, ağız kuruluğu, görme bulanıklığı, idrar retansiyonu ve tremordur. Yine yüksek aritmi riskinden dolayı kardiyovasküler hastalığı olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Klonidin İmidazolin türevi bir antihipertansif ilaçtır. Alfa-2 adrenerjik reseptörlerin oldukça selektif bir agonistidir. Sinir stimülasyonuna bağlı noradrenalin salıverilmesini azaltır. Ayrıca önbeyindeki alfa-2 adrenerjik reseptörlerin aktivasyonuna bağlı olarak klorpromazine benzer psikomotor sedatif etkisi vardır.

11 BÖLÜM 6 Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığında Sigaranın Bırakılması 88 Klonidin uygulamasının opioid ilaçların kesilmesi sırasında ortaya çıkan yoksunluk belirtilerini ortadan kaldırdığı görülmüştür. Bu etkinliği, opioid ilacın kesilmesiyle beyinde noradrenerjik hiperreaktivite ve periferde sempatik hiperaktivite oluşması ve opioid yoksunluğu belirtilerinin hiç olmazsa bir kısmından bu hiperaktivitenin sorumlu olması ile açıklanır. Klonidin verilmesi, beyinde, özellikle locus coeruleus ta yoksunluk sırasında hiperaktif olan yapıların alfa-2 adrenerjik reseptörlerini uyararak noradrenerjik hiperaktiviteyi normale döndürebilir. Özellikle otonom sinir sisteminin hiperaktivitesine bağlı belirtileri yatıştırır. 40 Opioid bağımlılığındaki etkinliğinden dolayı nikotin bağımlılığında kullanılmış ve olumlu etkileri görülmüştür. Ancak klonidinin sigara bırakmada kullanımındaki en önemli sorun yan etki sıklığıdır. Gourlay ve arkadaşlarının sigara bırakmada klonidinin etkisini araştırdıkları ve 6 çalışmanın incelendiği bir meta-analizde klonidin etkili (OR:1,89, %95CI:1,30-2,74) fakat yan etki oranı yüksek bulunmuştur. 41 En sık görülen yan etkiler ise ağız kuruluğu ve sedasyon olmuştur. Ayrıca postural hipotansiyon ve baş dönmesi de sıklıkla görülebilir. Bu nedenle konsensuslarda kanıtlanmış etkinliğine karşın (A sınıfı kanıt) 2. seçenek alternatif ilaç olarak önerilmektedir. 42 Bupropion ve nikotin replasman tedavisini kullanamayan ya da bu tedavilerden sonuç alınamayan olgularda kullanılmaktadır. Klonidin sigara bağımlılığında oral ya da transdermal yoldan kullanılabilmektedir. Önerilen günlük doz 0,15-0,75 mg dır. Tedavi süresi ise 3-10 hafta arasıdır. Rebound hipertansiyon açısından dikkatli olunmalıdır. 11 Sonuç olarak sigara bırakma KOAH ta da etkinliği kanıtlanmış ve maliyet açısından da en etkili tedavi yöntemlerinin başında gelmektedir. Sigara için her KOAH lı olguda mutlaka sigara bırakma tedavilerinden kişiye uygun olanlarının uygulanması gerekir. KAYNAKLAR 1. Celli BR, MacNee W; ATS/ERS Task Force. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004;23: Global Initiative For Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy For The Diagnosis, Management, And Prevention Of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Fletcher C and Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. Br Med J 1977;1: Jimenez-Ruiz CA, Masa F, Miravitlles M, et al. Smoking characteristics. Differences in attitudes and dependence between healthy smokers and smokers with COPD. Chest 2001;119: Anthonisen NR, Connet JE, Kiley JP, Altos MD, Bailey WC, et al. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1. The Lung Health Study. JAMA 1994;272:

12 89 Tunçalp Demir 6. Scanlon PD, Connett JE, Waller LA, et al. Smoking cessation and lung function in mild-to-moderate chronic obstructive pulmonary disease: The Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med 2000;161: Pelkonen M, Notkola IL, Tukiainen H, et al. Smoking cessation, decline in pulmonary function and total mortality: a 30 year follow up study among the Finnish cohorts of the seven countries. Thorax 2001;56: Tashkin DP, Celli B, Kesten S, et al. Long term efficacy of tiotropium in relation to smoking status in the UPLIFT trial. Eur Respir J 2010;35: Lifting the smokescreen. 10 reasons for a smoke free Europe Talwar A, Jain M, Vijayan VK. Pharmacotherapy of tobacco dependence. Med Clin N Am 2004;88: A US Public Health Service Report. A clinical practice guideline for treating tobacco use and dependence. JAMA 2000;283: Tonnesen P, Carrozzi L, Fagerström KO, et al. ERS Task Force. Smoking cessation in patients with respiratory diseases:a high priority, integral component of therapy. Eur respir J 2007;29: Anderson JE, Douglas MS, Jorenby DE, Scott WJ, Fiore MC. Treating tobacco use and dependence. An evidence-based clinical practice guideline for tobacco cessation. Chest 2002;121: Fagerström KO. Measuring degree of physical dependence to tobacco smoking with reference to individualization of treatment. Addict Behav 1978;3: European Medical Association Smoking or Health. Guidelines on smoking cessation for general practitioners and other health professionals. Monaldi Arch Chest Dis 1997;52: T.Demir. Sigara Bıraktırma Yöntemleri.Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Toraks Kitapları 2 (Ed:S.Umut, E.Erdinç) İstanbul, 2000: Gratziou C, Tonnesen P. Smoking cessation and prevention. Eur Respir Mon 2006;38: Kenford LS, Fiore MC, Jorenby DE, et al. Predicting Smoking Cessation. Who Will Quit With and Without the Nicotine Patch. JAMA 1994;271: Wu P, Wilson K, Dimoulas P, Mills EJ. Effectiveness of smoking cessation therapies: A systematic review and meta-analysis. BMC Public Health 2006;6: Demir T, Tutluoğlu B, Koç N, Bilgin L Sigara bırakma polikliniğimizin bir yıllık izlem sonuçları. Tuberk Toraks 2004;52: Toraks Derneği Tütün ve Sağlık Çalışma Grubu. Sigara Bırakma Tedavisi. Toraks Derneği Eğitim Kitapları Serisi. Sayı B Roddy E. ABC of smoking cessation. Bupropion and other non-nicotine pharmacotherapies. JAMA 2004;328: Balfour DJK. The pharmacology underlying pharmacotherapy for tobacco dependence: a focus on bupropion. Int J Clin Pract 2001;55: Ascher JA, Cole JO, Colin JN et al. Bupropion: a review of its mechanism of antidepresant activity. J Clin psychiatry 1995:56: Learned-Coughlin SM, Bergstrom M, Savitcheva I, Ascher J, Schmith VD, Langstrom B.In vivo activity of bupropion at the human dopamine transporter as measured by positron emission tomography Biol Psychiatry 2003;54: Golden RN, Rudorfer MV, Sherer MA, et al. Bupropion in depression. Biochemical effects and clinical response. Arch Gen Psychiatry 1988;45: Johnston JA, Ascher J, Leadbetter R, et al. Pharmacokinetic optimisation of sustained-release bupropion for smoking cessation. Drugs 2002;62 (Suppl 2):11-24.

13 BÖLÜM 6 Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığında Sigaranın Bırakılması Slemmer JE, Martin BR, Damaj MI, et al. Bupropion is a nicotinic antagonist. J Pharmacol Exp Ther 2000;295: Hurt RD, Sachs DP Glover ED, et al. A comparison of sustained release bupropion and placebo for smoking cessation. N Engl J Med 1997;337: Tashkin DP, Kanner R, Bailey W, et al. Smoking cessation in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet 2001;357: Dale LC, Glover ED, Sachs DPL, et al. Bupropion for smoking cessation. Chest 2001;119: Swan GE, McAfee T, Curry SJ, et al. Effectiveness of bupropion sustained release for smoking cessation in a health care stting: a randomized trial. Arch Intern Med 2003;163: Jonston JA, Fiedler-Kelly J, Glover ED, et al. Relationship between drug exposure and the efficacy and safety of bupropion sustained release for smoking cessation. Nicotine Tob Res 2001;3: Wooltorton E. Bupropion (Zyban, Wellbutrin SR): reports of deaths, seizures, serum sickness. JAMC 2002;166: Gonzales D, Rennard SI, Nides M, et al. Varenicline, an α4β2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation. JAMA 2006;296: Jorenby DE, Hays JT, Rigotti NA, et al. Efficacy of varenicline, an α4β2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation. JAMA 2006;296: Tashkin DP, Rennard S, Hays JT, Ma W, Lawrence D, Lee TC. Chest 2010 (in pres) 38. Da Costa CL, Younes RN, Lourenço MTC. Stopping Smoking. A prospective, randomized, double-blind study comparing nortriptyline to placebo. Chest 2002;122: Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Antidepressants for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2003:CD Kayaalp O. Tıbbi Farmakoloji. 4. Baskı, Ankara 1988, Cilt 2: Gourlay S, Stead L, Benowitz N. Clonidine for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2004;3:CD Marlow SP, Stoller JK. Smoking cessation. Respir Care 2003:48: professionals: an update. Thorax 2000;55: