Hava yolu hastalıklarının tedavisinde bronkodilatörlerin merkezi rolünün olması (inhale

Transkript

1 Eur Respir J 2009; 34: D0I: / Copyright ERS Journals Ltd 2009 DERLEME Yeni geliştirilen inhale bronkodilatörler: bir güncelleme M. Cazzola* ve M.G. Matera # ÖZET: Bronkodilatörler kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve astımın semptomatik tedavisinin merkezinde olmaya devam etmektedir ve bu nedenle ve, bu nedenden dolayı ve ayrıca birçok bronkodilatörün patent koruma süreleri dolduğundan, bir takım şirketler bu alanda araştırmayı yeniden başlatmışlardır. Yeni bir ürün profili ile uzun etkili bronkodilatör geliştirilmesinde koyulan tek sınır tıbbi ihtiyaçlar ve pazarlama olanaklarıdır. Günde tek doz uygulamasının eklenmesi, ilaca devamlılığı iyileştirmede önemli bir stratejidir ve çoğu hasta tarafından tercih edilen rejimdir. Daha uzun yarı ömürleri olan çeşitli β 2 -agonist ve antimuskarinik ajanlar ile birkaç uzun etkili bronkodilatör sınıfının kombinasyonunu içeren inhale ilaçlar şu anda geliştirme aşamasındadır. Bu makale, gelişme halinde olan en önemli tüm bileşikleri şimdiye kadar ne yapıldığını tanımlayarak ve esas avantajlarını tartışarak gözden geçirmektedir. ANAH TAR SÖZ CÜK LER: Bronkodilatörler, kombinasyon tedavisi, uzun-etkili antimuskarinik ajanlar, ultra-uzun-etkili β 2 -agonistler Hava yolu hastalıklarının tedavisinde bronkodilatörlerin merkezi rolünün olması (inhale bronkodilatörler kronik obstrüktif akciğer hastalığının (KOAH) bugünkü tedavisinin temel taşıdır [1, 2] ve astımın semptomatik tedavisinde çok önemlidir [3, 4]) ve birçok bronkodilatörün patent koruma süresinin geçmesi, bazı şirketleri bu alandaki araştırmayı yeniden başlatmak üzere etkilemiştir [5-7]. Gerçekten bu önemli ve yaygın şekilde kullanılan ilaçları bugünkü bronkodilatörler olarak geride bırakmak, gerçekten yenilikçi ajanları üretecek veya en azından hastaların ihtiyaçlarını dikkate alacak yeni bir yaklaşımı gerektirmektedir. İnhalasyon tedavisine uyumun yetersiz olması, KOAH ve astımın tedavisinde klinik sonuçların kötü olmasındaki temel nedendir. Genel olarak inhale ilaçlar ile tedaviye uyum, kullanımlarında gereken karmaşık işlemler yanı sıra sıkıcı düzeyde sık doz uygulanması nedeniyle kötüdür [8]. KOAH ve astım tedavisini basitleştirmede ve reçete edilen tedaviye uyumu iyileştirmede önemli bir basamak, doz sıklığını hastalığın kontrolünü sağlamak için gerekli en düşük seviyeye indirmektir [9]. Sonuç olarak, günde tek doz uygulamasının getirilmesi kompliyansı artırmada önemli bir stratejidir ve çoğu hasta tarafından tercih edilen rejimdir [10]. Farmasötik endüstrisinin şu anda piyasadaki ilaçlara kıyasla daha uzun etki süreli yeni inhale bronkodilatör geliştirmeye yönelik ilgisi yoğundur çünkü yeni bir ürün profiline sahip uzun etkili bronkodilatör geliştirmek açısından belirlenen tek sınırın tıbbi ihtiyaçlar ve pazarlama olanakları olduğuna dair yerleşmiş bir inanış vardır. Yeni bronkodilatör ajan sınıflarının keşfinin zor olması nedeniyle mantıksal yaklaşım, var olan bronkodilatörleri iyileştirmek olmuştur [11]. Bu makale geliştirilmekte olan en önemli bileşikleri derlemekte, neler yapıldığını açıklamakta ve bu bileşiklerin eğer varsa gerçek avantajını tartışmaktadır. YENİ ULTRA UZUN ETKİLİ ß 2 -AGONİSTLER Yarı ömrü uzun çeşitli ß 2 -agonistler şu anda günde tek doz uygulamayı sağlamak umuduyla geliştirme altındadır (Tablo 1) [5-7]. İLGİLİ KURUMLAR *Unit of Respiratory Clinical Pharmacology, Dept of Internal Medicine, University of Rome Tor Vergata, Rome, and #Unit of Pharmacology, Dept of Experimental Medicine, Second University of Naples, Naples, Italy. İLETİŞİM ADRESİ M. Cazzola Dipartimento di Medicina Interna Universita di Roma 'Tor Vergata' Via Montpellier 1 Rome Italy mario.cazzola@uniroma2.it Geliş Tarihi: 25 Ocak 2009 Revizyon Sonrası Kabul Tarihi: 14 Mart 2009 SUPPORT STATEMENT This study was originally presented as a poster at the 20th International Congress on Thrombosis, Athens, Greece, June 25-28, STATEMENT OF INTEREST None declared. European Respiratory Journal Print ISSN Online ISSN C LT 4 SAYI 3

2 TABLO 1 Geliştirilen ultra-uzun-etkili β-agonistler İlaç Avantajları Son Bu strateji üstünde gelişmeler çalışan şirket Indacaterol Hemen hemen tam bir β2-agonist gibi davranır. Hem astım hem de KOAH da Faz III Novartis, Basle, İsviçre hızlı etki başlangıcı ve 24-saat gerçek kontrol vaat etmektedir. Geniş bir terapötik penceresi mevcut olup öksürük en sık bildirilen advers olaydır. Carmoterol β2-adrenoseptöre çok sıkı bağlanır. Hem astım hem de KOAH da Faz III Chiesi Farmaceutici, Parma, İtalya çok düşük dozda (2-4 μg) hızlı bir etki başlangıcı ve uzun süreli etki göstermektedir. Milveterol Astımda günde iki kez 50 μg salmeterol e benzer bronkodilatör etki göstermektedir. Faz IIb GlaxoSmithKline, Londra, BK/ Theravance, South San Francisco, CA, ABD GSK Hem astım hem de KOAH da uzun süreli etki göstermektedir. Güvenilir ve Faz IIb GlaxoSmithKline, Londra, BK/ iyi tolore edilmekte olup en sık bildirilen advers olay baş ağrısıdır. GSK , belirgin Theravance, South San Francisco, CA, ABD şekilde milveterol den daha büyük terapötik indeks potansiyeline sahiptir. BI-1744-CL Etki başlangıcının hızı açısından formoterol e eşdeğer olduğu görünmektedir Faz IIb Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Almanya ancak etki süresi daha uzundur. Hem astım hem de KOAH da uzun süreli etki göstermektedir. LAS Astım hastalarında 50 μg salmeterol e gore daha uzun süreli etki göstermektedir. Faz IIa Almirall Prodesfarma, Barcelona, İspanya Saligenin- veya indol-içeren UK , salmeterol e göre daha yüksek potens/etki süresi ve daha üstün Preklinik faz Pfizer, New York, NY, ABD ve adamantil-türevi terapötik indeks göstermektedir. /faz I β2-agonistler X Bileşiği in vitro olarak formoterol den anlamlı şekilde daha uzun ancak salmeterol den daha kısa etki süresi göstermektedir; in vivo olarak salmeterol e eş değer potens ve daha üstün etki süresi/terapötik indeks göstermektedir. KOAH: kronik obstrüktif akciğer hastalığı Indacaterol Indacaterol (QAB-149) Novartis (Basle, İsviçre) tarafından geliştirilmekte olan günde tek doz uzun etkili bir β 2 -agonisttir (LABA). Olasılıkla piyasaya ilk girecek olan yeni bronkodilatördür. Gerçekten geliştirilmesi ileri aşamadadır ve uzun süreli çalışmaların sonuçları hakkında henüz bilgi verilmemiş olmasına rağmen, hem astım hem de KOAH daki güçlü etkinliği ve yüksek dozlardaki güvenliliği nedeniyle, bu ilacın 2009 sonu/2010 başında piyasaya sürülmesi mümkündür. Klinik öncesi çalışmalar, indacaterol ün salmaterol ve formoterol a kıyasla daha uzun etki süresi ile hızlı etkili bir bileşik olduğunu kanıtlamıştır [12, 13]. Hatta indacaterol hemen hemen tam β 2 -agonist gibi davranmaktadır [14]. Bu mükemmel farmakolojik profil göz önüne alınarak, birkaç çalışma indacaterol ün astım ve KOAH hastalarındaki etkinliği ve güvenliliğini değerlendirmiştir. Astım Yapılan ilk araştırma, intermittan veya hafif-orta persistan astımlı hastalarda tek bir 200- ve 400-μg indacaterol dozlarının hızlı etki başlangıcı (<5 dk), iyi tolere edilebilirlik ve güvenli bir profil ile, etkili ve 24-saat devamlı bronkodilatör kontrol sağladığını bildirdi [15]. Persistan astımlı hastalar (n=25) randomize olarak ardışık tek dozluk bir kuru-toz inhaler ile tek doz 400 μg indacaterol (TDKTİ), multi dozluk kuru-toz inhaler ile 200 μg indacaterol (MDKTİ) ve plasebo aldılar [16]. Zaman noktalarının çoğunda plaseboya karşı her iki indacaterol dozlarına göre düzeltilmiş 1 saniyedeki ortalama zorlu ekspiratuvar hacim (FEV 1 ) anlamlı şekilde daha yüksekti. Indacaterol ve plasebo için FEV 1 de anlamlı tedavi farklılıklarının gözlendiği ilk zaman noktaları 400 μg indacaterol (TDKTİ; 0.17 L) dozundan 5 dakika sonrası ve 200 μg indacaterol (MDKTİ; 0.21 L) dozundan 10 dakika sonrasıydı (her ikisi için plaseboya karşı p<0.001). Dozdan 24 saat sonra, son zaman noktasındaki plaseboya göre olan farklar 400 ve 200 μg indacaterol için sırasıyla 0.29 ve 0.15 L ydi (plaseboya karşı her ikisi için p 0.003). Dozlamadan sonraki 15 dakika ile 2 saat arasında (p 0.013) ve 5 saat sonrasında (p 0.022) 200-μg dozuna kıyasla 400-μg dozu için FEV 1 anlamlı şekilde daha yüksekti. Indacaterol ün tolere edilebilirliği ve güvenliliği iyiydi. Üçüncü bir doz bulma çalışmasında, persistan astımlı 42 hastada TDKTİ yoluyla sabahları tek doz 150, 300 veya 600 μg indacaterol, Aerolizer (Novartis) yoluyla verilen sabah ve akşam 12 μg formoterol veya plasebonun 24-saatlik bronkodilatör etkinliği ve güvenliliği değerlendirildi [17]. Dozdan 24 saat sonraki en düşük FEV 1 (birincil son nokta) plaseboya kıyasla tüm indacaterol ve formoterol dozlarında anlamlı şekilde daha yüksekti, ancak en yüksek iki indacaterol dozunda en düşük FEV 1 formoterol e göre daha yüksekti. En sık advers olaylar (AO) 300- ve 600-μg indacaterol dozları alan deneklerin %15 inde gözlenen geçici öksürük ve boğaz temizlemeydi. Serum potasyum ölçümleri ve EKG de düzeltilmiş Q-T aralığı bir anormallik göstermedi. KANNIESS ve ark. [18] 115 hastayı TDKTİ yoluyla günde tek doz 100, 200, 300,400 veya 600 μg indacaterol veya plasebo ile 7-günlük dört tedavi sekansına (7 günlük arınma dönemleri ile ayrıldı) çift-kör, eksik-blok çapraz çalışma tasarımı ile randomize etti. Dördüncü arınma döneminden sonra hastalar 1 gün açık etiketli, günde iki kez 12 μg formoterol aldı. Standardize edilmiş FEV 1 için 1. gün 22 ve 24 saatler arasındaki eğrinin altında kalan alan (EAA saat ), 200 μg indacaterol dozlarında plasebodan üstün (p<0.05) ve günde iki kez 12 μg formoterol dan üstün veya ona benzerdi. 7. günde standardize edilmiş FEV 1 de (EAA saat ) plaseboya göre olan ortalama farklar 100, 200, 300, 400 ve 600 μg indacaterol için, sırasıyla 0.08, 0.16, 0.15, 0.11 ve 0.16 L ydi (plaseboya karşı hepsi için p<0.05). 7. günde 200 μg inda- C LT 4 SAYI 3 73

3 caterol dozları için ortalama FEV 1 doz öncesinde plaseboya göre ve doz sonrasındaki tüm zaman noktalarında yüksekti (p<0.05). AO ın şiddeti genellikle hafifti; ciddi AO ortaya çıkmadı. Başka bir çalışmada, stabil inhale kortikosteroid (İKS) rejiminde olan persistan astımlı 436 hasta MDKTİ (Certihaler ; SkyePharma, Saint-Quentin-Fallavier, Fransa/Novartis) yoluyla günde tek doz 7 günlük 50, 100, 200 veya 400 μg indacaterol, TDKTİ yoluyla 400 μg indacaterol veya plaseboya randomize edildi [19]. Tüm indacaterol dozları 1. günden itibaren günde tek doz kullanılarak hızlı etki başlangıcı 24-saat süreli etkinlik sağlayıp 7 günlük tedaviden sonra etkinlikte kayıp olmazken, 200 μg indacaterol ün en iyi etkinlik/güvenlilik dengesini sağlayarak, optimum doz olduğu görüldü. Astımlı erişkin (FEV 1 beklenenin %60 ı) deneklerde randomize, açık-etiketli çapraz geçişli bir çalışma 50 μg salmeterol e kıyasla 200 μg indacaterol ün 24-saat etkili bronkodilatasyon ve daha uzun etki süresi ile iyi güvenlilik profili sağladığını doğruladı [20]. Çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada 156 astımlı hastada indacaterol ün güvenlilik ve tolere edilebilirliği değerlendirildi [21]. Hastalar 28 gün boyunca günde tek doz 200, 400 veya 600 μg indacaterol ya da plasebo aldı. Bu çalışmanın bulguları indacaterol ün geniş bir terapötik indekse sahip olduğunu gösterdi; iyi tolere edilmekte olup ne advers kardiyak etkilere, ne de β 2 -aracılı sistemik etkilerde klinik olarak anlamlı değişikliklere neden olmaktadır. Bunun nedeni, doz sonrası birçok zaman noktasında tüm indacaterol dozlarının FEV 1 de >200 ml klinik olarak anlamlı farklılık elde etmesine rağmen, kullanılan dozların basitçe bu güvenlilik değişkenleri üzerinde etkisi olmamasından kaynaklanmaktadır. Ardından yapılan bir çalışmada yüksek indacaterol dozları (800 μg) serum potasyum ve kan glikoz seviyelerinde etkiler gösterdi; ancak bu değişikliklerin klinik olarak anlamlı olmadığı düşünüldü [22]. Daha yüksek 1,000 μg lık tek doz indacaterolün iyi bir güvenlilik profili vardı ve devam eden sistemik advers etkiler ile ilişkili değildi; uygulamanın ardından ortalama kalp frekansı ve düzeltilmiş Q-T aralığı normal sınırlar için kaldı [18]. KOAH Indacaterol ayrıca KOAH hastalarında araştırılmış ve 24-saat bronkodilatör etkinlik ile dozun ardından 1 saat içinde klinik olarak anlamlı bronkodilatör etki göstermiş, hiç taşiflaski bulgusu olmamıştır [23]. Randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, çapraz geçişli bir çalışma orta-şiddetli KOAH hastalarında tek doz indacaterol ün 24-saatlik bronkodilatör etkinliğini ve güvenliliğini değerlendirdi [24]. 6-günlük arınma sürelerinin olduğu farklı çalışma günlerinde hastalar tek sabah dozu olarak 150, 300 veya 600 μg indacaterol, plasebo veya formoterol (12 μg b.i.d.) inhale etti. Çalışma popülasyonu 51 deneği içerdi. Dozdan 24 saat sonra en düşük FEV 1 (birincil son nokta) plaseboya kıyasla tüm indacaterol dozlarında anlamlı şekilde daha yüksek olup, 140 ml klinik olarak belirgin farklılıklar oluştu. 24-saatteki en düşük FEV 1 plaseboya göre formoterol ile daha yüksek (130 ml) ve formoterol e karşı 300 ve 600 μg indacaterol ile daha yüksekti. Tüm indacaterol dozları ve formoterol, doz sonrası tüm değerlendirme zaman noktalarında FEV 1 ve zorlu vital kapasiteyi (FVC) plaseboya göre artırdı (p<0.001). En sık AO geçici öksürüktü (% ) ve genellikle AOlar hafifti. RENNARD ve ark. nın [25] çalışmasında orta-şiddetli KOAH olan 635 hasta MDKTİ yoluyla günde bir kez 50, 100, 200 veya 400 μg indacaterol, TDKTİ yoluyla günde bir kez 400 μg indacaterol veya plasebo aldı. Tüm indacaterol dozları, 7-günlük tedavi sürecinin 1. gününde ilk dozdan 5 dakika sonra başlayarak plaseboya kıyasla FEV 1 de doza bağımlı anlamlı düzelme ile ilişkiliydi. Doza bağımlı FEV 1 artışları indacaterol ile ilk zaman noktasında (5 dakika) ve 1. ve 7. günlerde tüm zaman noktalarında görüldü (tüm dozlarda plaseboya karşı p<0.05). Tedavi etkisi 24-saatlik dozlama aralığı boyunca devam etti ve 200- ile 400-μg gün -1 dozlarında en düşük FEV 1 deki artışlar klinik açıdan belirgin olarak sınıflandırıldı. FVC ve vital kapasitenin %25-75 arasındaki zorlu ekspiratuvar akım (FEF 25~75 ) indacaterol ile plaseboya karşı anlamlı şekilde düzeldi ve kurtarma ilacı kullanımı azaldı. İki yüz altmış üç hastayı içeren açık-etiketli uzatma sürecinde indacaterol ün FEV 1 üzerindeki etkileri tiotropium bromide benzerdi. Bu daha fazla araştırmayı hak eden ilgi çekici bir bulgudur. Orta şiddetteki KOAH hastalarında iki indacaterol dozunun (400 ve 800 μg) 28-günlük süreçte günde bir kez uygulanmasının güvenlilik ve tolere edilebilirliği plaseboyla karşılaştırılmıştır [26]. 800 μg a kadar olan dozlarda günde bir kez indacaterol iyi tolere edildi ve güvenlilik profili iyiydi. Herhangi bir dozda indacaterol ile plasebonun güvenliliği arasında fark yoktu. Önceki çalışmalarda 800 μg, önerilen terapötik dozun iki-dört katını temsil etmesi nedeniyle, bu bulgular indacaterol ün terapötik penceresinin geniş olabileceği manasına gelmektedir. Carmoterol Amino yan zincirinde p-metoksifenil grubu ve karbostiril aromatik halkasında 8-hidroksil grubu bulunan, nonkatekol β 2 -adrenoseptör agonisti olan [27], hem formoterol hem de procaterol den yapısal elemanlar taşıyan carmoterol (CHF 4226; TA 2005), β 2 -adrenoseptöre çok sıkı bağlanmaktadır [28]. Carmoterol hem in vitro hem de in vivo deneysel koşullarda hızlı etki başlangıcı ve uzun süreli etki göstermektedir [27-29]. Carmoterol, Tanabe Seiyaku Co. nun (Saitama, Japonya) lisansı altında Chiesi Farmaceutici (Parma, İtalya) tarafından geliştirilmektedir. Maalesef carmoterol ün araştırma altındaki en eski ultra-laba olmasına rağmen geliştirilmesi oldukça gecikmiştir. Astım Sağlıklı gönüllüler ve astımlı hastalardan elde edilen bulgular carmoterol ün farmakokinetiklerinin dozu ile orantılı ve tekrarlayan tedavi dozlarının ardından nonlineer birikiminin ihmal edilebilir olduğuna dair kanıt sağladı [30]. İlginç şekilde hidrofloro-alkan püskürtücü kullanan Modulite (Chiesi Farmaceutici) teknolojisi kullanılarak carmoterol ün akciğerde birikimi nominal dozunun %41 ine ulaşılabilir [31]. Hidrofloroalkan basınçlı dozimetre inhaler aerosol ün partikül boyutunun küçük olması nedeniyle (0.8 μm) carmeterol ün akciğerde birikiminde sağlıklı denekler, astımlı ve KOAH hastaları arasında anlamlı farklılıklar olduğu gösterilmemiştir [31]. Bu bulgu carmeterol ün etkinlik ve güvenlilik profilini doğrulamaktadır. Persistan astımlı 124 hastada randomize, çift-kör bir paralel grup çalışması günde bir kez uygulanan 2 μg carmoterol ün günde iki kez 12 μg formoterol kadar etkili olduğunu belgeledi [32]. Sekiz günlük tedavi sürecinde yapılan çalışma, hem carmoterol hem 74 C LT 4 SAYI 3

4 de formoterol ün akciğer fonksiyonunda anlamlı düzelme sağladığını gösterdi. Sekizinci günün sabahında en düşük FEV 1 klinik olarak ve anlamlı şekilde her iki aktif tedavi grubunda plaseboya kıyasla daha yüksekti ve carmoterol ün en düşük FEV 1 üzerindeki etkisi formoterolle kıyaslanabilir düzeydeydi. Güvenlilik ve tolere edilebilirlik bulguları carmoterol ve formoterol arasında benzerdi [33]. KOAH Bir doz belirleme çalışması, 278 KOAH hastasında 2 haftalık üç farklı carmoterol dozunun (1, 2 ve 4 μg) etkinliğini araştırdı [34, 35]. Birinci günde tek doz carmoterol ün 4-μg lık dozu 24-saatlik en düşük FEV 1 üzerinde 12 saat ara ile verilen 50-μg lık iki salmeterol dozundan daha iyi etkili idi ama 1- veya 2- μg dozları ile bu görülmedi, bu carmoterol ün KOAH hastalarında günde tek doz bronkodilatör olarak faydalı olabileceğini göstermektedir. On dördüncü günde, günde tek doz 2 ve 4 μg lık carmoterol dozları en düşük FEV 1 de başlangıç seviyesine kıyasla, sırasıyla 94 ve 112 ml lik plaseboya göre düzeltilmiş iyileşme sağlarken, 50 μg salmeterol b.i.d. 78 ml lik artışa neden oldu. Benzer şekilde 2 ve 4 μg lık carmoterol dozları en düşük FVC de başlangıç seviyesine kıyasla sırasıyla 133 ve 123 ml lik plaseboya göre düzeltilmiş iyileşmeye neden oldu. FEV 1 alt grubu EAA0-24 saatte dozyanıt ilişkisi gösterdi. Tüm carmoterol dozları güvenliydi ve iyi tolere edildi [36]. Daha düşük dozlara göre 4 μg carmoterol sinir sisteminde daha fazla AO (bir hasta baş ağrısı ve ikisi tremor bildirdi) ile ilişkiliydi. Daha düşük carmoterol dozları öksürük (n=3) ve bir olguda dispne (2-μg alan hastalardan) ile ilişkiliydi. Salmeterol veya plaseboya kıyasla EKG bulguları, kan basıncı, serum potasyumu veya glikoz seviyelerinde anlamlı değişiklik yoktu. Ortalama FEV 1 ve en yüksek FEV 1 de değişiklik olmamasının gösterdiği gibi, 2 haftalık tedavi sırasında carmoterol veya salmeterol ün bronkodilatör etkilerine karşı toleransın olmadığını vurgulamak gerekir [37]. On dördüncü gün dozundan sonra akut bronkodilatasyonda görülen küçük ancak anlamsız azalmanın tolerans gelişiminden ziyade, doz öncesi en düşük FEV 1 de anlamlı artış olmasından kaynaklandığı düşünüldü. Milveterol Milveterol (GSK ; TD-3327) GlaxoSmithKline (GSK, Londra, BK) ve Theravance (South San Francisco, CA, ABD) tarafından geliştirilmekte olan günde tek doz alınan bir LABA dır. Hafif astımı olan 38 hastada yapılan bir çalışmada tek doz inhalasyondan sonra 25-saatlik değerlendirme sürecinde FEV 1 de hedeflenen artışı sağladı. İyi tolere edildi ve kalp hızında artış olmadı [5]. Plasebo-kontrollü, çapraz geçişli bir çalışma hafif astımı olan 20 hastada kuru-toz inhaleri yoluyla verilen birçok doz seviyesinin bronkodilatör etkisini, güvenliliğini ve tolere edilebilirliğini araştırdı [6]. Ön görülen klinik aralıktaki dozlar, 24 saat içinde FEV 1 de klinik olarak anlamlı artış oluştururken, kalp hızında küçük miktarda değişiklik oldu. Yirmi dördüncü saatte plasebo FEV 1 de başlangıç seviyesine göre 130 ml lik değişiklik oluştururken 10- ve 20-μg lık milveterol dozları, sırasıyla 460 ml ve 540 ml lik düzeltilmiş ortalama değişiklik oluşturdu. Plaseboya göre düzeltilmiş ortalama maksimum kalp hızındaki artış 26-saatlik ölçüm sırasında 10-μg dozu için 1.0 atım dk -1 ve 20-μg dozu için 2.7 atım dk -1 şeklindeydi. Tedavinin on dördüncü düşüş gününde, İKS kullanılarak kontrol altına alınan astımlı hastalarda günde tek doz olarak verilen çalışılmış tüm milveterol dozları (10, 15 ve 20 μg), günde iki kez verilen 50 μg salmeterol e benzer bronkodilatör aktivite gösterdi [38]. En düşük doz 14. gündeki dozdan sonraki 4 saat boyunca plaseboya göre düzeltilmiş ağırlıklı ortalama kalp hızında salmeterol e benzer bir değişiklik oluşturdu. Bu ilginç profile rağmen GSK ve Theravance in sadece yedek olarak milveterol için optimal bir doz aralığı araştırmaya devam edecek olması olasıdır, çünkü iki şirket tarafından geliştirilen başka bir ultra-laba olan GSK ün terapötik indeksi daha büyüktür. GSK GSK , GSK ve Theravance in klinik kullanım için geliştirilme potansiyeli havuzuna koyduğu başka bir ultra- LABA dır. Astım GSK ün astımlı hastalarda 14 gün boyunca günde tek doz verilerek çalışılan tüm dozları (25, 100 ve 400 μg), günde iki kez verilen salmeterol den daha fazla bronkodilatör aktivite gösterdi ve tedavinin on dördüncü düşüş gününde FEV 1 de başlangıç seviyesine göre >200 ml lik plaseboya göre ayarlanmış doza-bağımlı ortalama değişiklik oluşturdu. En düşük iki doz da 14. gün dozundan sonraki ilk 4 saat içinde plaseboya göre düzeltilmiş ağırlıklı ortalama kalp hızında salmeterol e göre daha küçük değişiklikler oluşturdu [38]. Belirgin şekilde GSK , milveterol e göre daha büyük terapötik indeks potansiyeli göstermektedir [38]. Orta-şiddetli seviyede astımı olan 607 hastada yeni bir inhaler yoluyla 4 hafta boyunca günde bir kez verilen GSK ün beş dozunun (3, 6.25, 12.5, 25 ve 50 μg) etkinliğini değerlendirmek için bir çalışma tasarlandı [39]. Etkinliği değerlendirmede birincil sonuç noktası, 28 gün sonra en düşük FEV 1 de (23-24 saat) başlangıç seviyesine göre meydana gelen değişiklikti. İkincil sonuç noktaları 1. ve 28. günlerde 24-saatlik seri FEV1 ölçümü, sabah ve akşam en yüksek ekspiratuvar akımının 28-günlük tedavi sürecindeki ortalaması ve semptomsuz ve kurtarma ilacı-almadan geçen 24-saatlik dönemlerin oranını içermekteydi. GSK akciğer fonksiyonunda doza bağımlı düzelme oluşturdu. GSK ün en düşük iki dozu dışında tüm dozları, İKS ile tedavi edilmekte olan ve gerektiğinde kısa-etkili β 2 -agonist kurtarma ilacı alan astımlı geniş bir çalışma popülasyonunda son dozdan saat sonra ölçülen FEV 1 de anlamlı düzelme oluşturdu (p<0.05). Hem sabah hem de akşam en yüksek ekspiratuvar akım, semptomsuz günler ve kurtarma ilacı-almadan geçen günlerin yüzdesi gibi ikincil sonuç noktaların bir kısmında etkinlik gözlendi. GSK ün en yüksek üç dozunu alan hastalarda kurtarma ilacı kullanımı plaseboya göre anlamlı şekilde daha düşüktü. Etki başlangıcı doz bağımlıydı ve bronkodilatör etki 24 saat boyunca devam etti. Hatta ilk dozdan 24 saat sonra akciğer fonksiyonunda meydana gelen düzelme 28-günlük tedavi süreci boyunca devam etti. GSK , 4-haftalık tedavi sürecinde tüm dozlarda iyi tolere edildi ve AO ın sıklığı plaseboya benzerdi. C LT 4 SAYI 3 75

5 Baş ağrısı tüm kollarda en sık gözlenen AO dı ve sıklığı plasebo ile karşılaştırılabilir düzeyde idi. En yüksek doz (50 μg) kalp hızında ufak bir değişiklik oluşturdu (β 2 -agonistlerin bilinen bir etkisi) ve önceden belirlenen klinik olarak anlamlı eşiği aşmadı. Bu çalışmada bildirilen ciddi AO yoktu. KOAH Orta-şiddetli seviyedeki 605 KOAH hastasında 4 hafta boyunca günde bir kez verilen GSK ün beş dozunun (3, 6.25, 12.5, 25 ve 50 μg) doz-yanıtını, etkinlik ve güvenliliğini değerlendiren bir çalışma, birincil sonuç noktasına ulaştı [40]. Bulgular akciğer fonksiyonunda doza bağımlı bir artış gösterdi ve 25 ile 50 μg da en düşük FEV 1 deki 130 ml lik önceden tanımlanmış eşiği aştı. En yüksek ekspiratuvar akımın sabah ve akşam değerlerindeki düzelme ve kurtarma ilacı kullanımında azalmada da olumlu eğilimler görüldü. İlaç güvenilirdi ve iyi tolere edildi, en sık bildirilen AO baş ağrısıydı. Plaseboya kıyasla herhangi bir dozda ortalama kalp hızı üzerinde etki yoktu. BI-1744-CL BI-1744-CL, KOAH ve astımın tedavisinde potansiyel bir inhale β 2 -agonist olarak Boehringer Ingelheim (Ingelheim, Almanya) tarafından geliştirilmektedir. Klinik öncesi gelişimi etki başlangıcı ve daha uzun etki süresi açısından formoterol e eşdeğerlik gösterdi [41, 42]. Astım Farklı günlerde intermitan astımlı 31 hastada metakolin provakasyonuna karşı Respimat yumuşak buhar inhaleri (Boehringer Ingelheim) kullanılarak tek doz olarak (2, 5, 10 ve 20 μg) uygulanan BI-1744-CL ve plasebonun bronkoprotektif etkileri incelendi [43]. İlacın her dozundan sonra 30.dakika, 4., 8., 24. ve 32. saatte metakolin provokasyonu uygulandı. Doz sonrası farklı zaman noktalarında FEV 1 in geometrik ortalamasında %20 lik düşüşe neden olan metakolinin provakatif konsantrasyonu plaseboya göre 20 μg BI-1744-CL için anlamlı şekilde artmıştı (30. dakikada 18.6 mg ml -1, 4. saatte 18.5 mg ml -1, 8. saatte 18.6 mg ml -1 ve 32. saatte 6.3 mg ml - 1 ). Diğer tüm dozlarda da benzer zaman profilleri gözlendi. KOAH Stabil KOAH ı olan 36 hastada yapılan çift-kör, placebo kontrollü, beş yollu çapraz geçişli bir faz II çalışmasında BI CL nin etkinliği incelenmiştir [41, 44]. İki haftalık hazırlık döneminden sonra denekler plasebo veya 2, 5, 10 veya 20 μg BI-1744-CL grubuna randomize edildi. Bu sırada KOAH alevlenmeleri iki hastanın çalışmadan çıkmasına neden oldu ve 34 denek çalışmayı tamamladı. Hiçbir ciddi AO bildirilmedi ve sadece dört hafif derecede AO, kardiyovasküler ölçümlerde veya serum potasyum seviyelerinde bir değişiklik olmaksızın meydana geldi. En yüksek etki 20 μg tarafından oluşturuldu ancak 10 μg dan belirgin şekilde farklı değildi. FEV 1 de 170 ml lik ve FVC de ~200 ml lik düzelme olduğu bulundu ve bu etki azalarak 15. saatte en alt noktaya ulaştı. 23. saatte hafif bir iyileşme oldu, ancak bu başlangıç seviyeleri içerisinde kaldı. BI-1744-CL tüm zaman noktalarında FEV 1 ve FVC yi plasebodan daha fazla artırdı ve BI-1744-CL ile akciğer fonksiyonunda hafif bir artış ile görülen plato plasebo ile de oluşturuldu. Kırk μg dozu inceleyen ileri çalışmalar devam etmektedir. LAS Almirall Prodesfarma (Barcelona, İspanya) günde bir kez uygulanan bir LABA olan LAS yi geliştirmektedir. Astım hastaları (n=25) günde bir kez plasebo, 50 μg salmeterol veya LAS nin dozlarından birisi ile tedavi edildi [45]. Birincil sonuç noktası doz öncesi en düşük FEV 1 deki değişiklikti. Plasebo veya salmeterol ile tedavi edilenlere kıyasla LAS nin tüm dozlarını alan hastalarda FEV 1 de anlamlı artış görüldü. İlaç iyi tolere edildi, taşikardi ve tremor daha yüksek dozlarda görüldü. 24-saatlik etki süresi doğrulandı. Saligenin- veya indole-içeren ve adamantil-türevi ß 2 -agonistler Pfizer (New York, NY, ABD) solunum hastalıklarının potansiyel tedavisi için bir seri β 2 -agonisti araştırmaktadır. Saligenin-içeren LABA ların tasarımı ve profili tarif edilmiştir [46]. Salmeterol den anlamlı şekilde daha uzun etki sürelerine sahiptirler ve insanlarda günde tek doz uygulama potansiyelleri vardır. Ek olarak, indol-içeren bir seri LABA nın tasarımı ve profili tarif edilmiştir [47]. Bu analogların değerlendirilmesi salmeterol e benzer etki sürelerinin olduğunu ve insanlarda uzun etkili olma potansiyellerinin bulunduğunu göstermektedir. İnhalasyon sonrası yutulan kısmın sistemik etkilerini azaltmak amacıyla salmeterol ile karşılaştırıldığında daha düşük oral biyoyararlanım gösterecek adamantil-türevi inhale LABA ların keşfi de tartışılmıştır [48]. Tolere edilen dozların varyasyon katsayısında bir amid türevi salmeterol ün iki katı etki süresi gösterdi ve kıyaslanabilir akciğer absorbsiyon oranları, yüksek klirens, kısa yarı ömür (1.6 saat) ve düşük oral biyoyararlanım gösterdi. UK , salmeterol e göre daha yüksek potens/etki süresi ve daha üstün terapötik indekse sahip başka bir β 2 -agonisttir [49,50]. Bileşik X, Pfizer tarafından geliştirilmekte olan bir LABA dır [51]. İn vitro olarak formoterol den anlamlı şekilde daha uzun ancak salmeterol den daha kısa etki süresine sahiptir [52]. Anestezi uygulanmış köpeklerde in vivo olarak, salmeterol e eşdeğer potens ve daha üstün etki süresi/terapötik indeks göstermektedir [53]. YENİ UZUN ETKİLİ ANTİMUSKARİNİK AJANLAR Bazı yeni uzun etkili muskarinik antagonistler de (LAMA) geliştirme aşamasındadır (Tablo 2). İnhalasyon yolu ile günde bir kez uygulamada etkili yeni antimuskarinik ilaçlar için, hem M 3 muskarinik reseptöre seçiciliğin iyi olması hem de reseptörden ayrılmanın yavaş olmasının önemli olduğu düşünülmektedir. Aklidinyum bromid Aklidinyum, Almirall Prodesfarma tarafından geliştirilmekte olan bir kuinüklidin karbamat türevidir. Klinik öncesi çalışmalar aklidinyumun M3/M2 kinetik seçicilik gösterdiğini kanıtlamıştır [54]. Hatta etki başlangıç hızı ve uzun etki süresi açısından ipratropium a eşdeğer, tiotropium a göre daha hızlı etkili ve daha kısa süreli etkiye sahip olduğunu göstermiştir [55]. Aklidinyumun insan plazmasında hızla inaktif metabolitlerine hidrolize olması ilgi çekicidir [54]. 76 C LT 4 SAYI 3

6 TABLO 2 Geliştirilmekte olan yeni uzu etkili antimuskarinik ajanlar İlaç Avantajları Son Bu strateji üstünde gelişmeler çalışan şirket Aklidinyum bromid Belirgin şekilde tiotropium a göre daha hızlı etki başlangıcı ancak Faz III Almirall Prodesfarma, Barselona, İspanya daha kısa süreli etki göstermektedir. Aklidinyum bromidin insan plazmasında inaktif metabolitlerine hızla hidrolize edilmesi, degradasyonun ihmal edilebilir olması nedeniyle tiotropiuma göre avantajlıdır ve bu kardiyovasküler güvenlilik profilinin daha iyi olmasından sorumlu olabilir. ACCLAIM/COPD çalışmalarının kısmen hayal kırıklığına uğratıcı etkinlik sonuçları aklidinyumun en az tiotropium kadar etkili olma olasılığını şüpheye düşürmektedir. Glikopironyum bromid Düşük sistemik absorbsiyon göstermektedir. Hızlı etki Faz III Novartis, Basle, İsviçre başlangıcı göstermektedir. Glikopironyum bromid ile akciğer fonksiyonundaki düzelmelerin genel olarak tiotropium ile kıyaslanabilir olduğu görülmektedir. GSK Hayvan modellerinde inhalasyon yoluyla verildiğinde etki süresinin uzun Faz II GlaxoSmithKline, Londra, BK olması KOAH da günde bir kez bronkodilatör olarak kullanım potansiyelini desteklemektedir. Klinik veriler açıklanmamıştır. QAT-370 Kısa bir plazma yarı ömrü ve tiotropiuma benzer uzun etki süresi göstermektedir. Preklinik faz Novartis, Basle, İsviçre CHF 5407 İnsan M3 muskarinik reseptörleri üzerinde tiotropium kadar potent Faz l/ll Chiesi Farmaceutici, Parma, İtalya ve uzun etkili bir antagonisttir, ancak M2 reseptörleri üzerinde anlamlı şekilde kısa etkilidir. Etki süresi tiotropiuma benzemektedir. Darotropium bromid Hayvan modellerinde inhalasyon yoluyla verildiğinde etki süresinin Faz II GlaxoSmithKline, Londra, BK uzun olması KOAH da günde bir kez bronkodilatör olarak kullanım potansiyelini desteklemektedir, ancak veriler henüz sunulmamıştır. TD-4208 KOAH hastalarında 24-saat bronkodilatasyon potansiyeli göstermektedir. Faz l/ll Theravance, South San Francisco,CA, ABD Dekspirronyum En azından hayvanlarda asetilkolinin neden olduğu bronkospazmı Faz I Meda Pharma, Bad Homburg,Almanya azaltmada formoterol e benzer olduğu görülmektedir. ACCLAIM/COPD: Orta-Şiddetli KOAH Hastalarında Etkinlik ve Güvenliliği Değerlendiren Aklidinyum Klinik Çalışması;KOAH: kronik obstrüktif akciğer hastalığı. Klinik geliştirme KOAH lı 17 hastada aklidinyumun inhale tek dozları (100, 300 ve 900 g) anlamlı bronkodilatör yanıt oluşturdu [56]. Aklidinyumun çalışılan tüm dozları ile ortalama FEV 1 ve FVC 24-saatlik süre içinde plaseboya göre anlamlı şekilde arttı. Anlamlı bronkodilatasyonun başlangıcı aklidinyum tedavisinden sonra 15 dakika gibi erken sürede gözlendi ve bu etki 24 saat devam etti. Faz III çalışmaları için optimal dozu belirlemek amacıyla günde bir kez aklidinyum, plasebo veya açık etiketli tiotropium (18 μg) ile 4 haftalık çift-kör tedaviye randomize edilen orta-şiddetli seviyede stabil 464 KOAH hastasında aklidinyumun (25, 50, 100, 200 veya 400 μg) etkinlik ve güvenliliği araştırıldı [57]. Aklidinyum 24 saat boyunca daimi bronkodilatasyon oluşturdu. Aklidinyum (200 ve 400 μg) açık etiketli tiotropiuma benzer bronkodilatör etkiler gösterdi. Aklidinyum (tüm dozlarda) iyi tolere edildi. Bu verilere dayanarak ilerideki klinik KOAH çalışmalarında 200 μg aklidinyum araştırma dozu olarak seçildi. Ayrıca, aklidinyumun sabah veya akşam verilmesine karşılık plasebo tedavisini değerlendiren araştırma için yapılan 7-günlük çapraz geçişli çalışma yakın zamanda tamamlandı [58]. Aklidinyum ile 7. günde plaseboya göre normalleştirilmiş FEV 1 EAA 0-24 saat değerinde anlamlı farklılık gözlendi, ancak her iki aklidinyum doz grubundaki en düşük FEV 1 de gözlenmedi. Sabah veya akşam aklidinyum uygulamaları arasında FEV 1 EAA 0-24 saat veya en düşük FEV 1 açısından farklılık bulunmadı. İki faz III çalışmasında orta-şiddetli KOAH ı olan toplam 1,647 hasta 1 yıl boyunca 200 μg aklidinyum veya plasebo aldı (Orta- Şiddetli KOAH Hastalarında Etkinlik ve Güvenliliği Değerlendiren Aklidinyum Klinik Çalışması (ACCLAIM/ COPD) I ve II) [59]. ACCLAIM/COPD I ve ACCLAIM/COPD II de başlangıçtaki ortalama FEV 1 sırasıyla ve L ydi. Her iki çalışma 12. ve 28. haftalarda plaseboya göre en düşük FEV 1 de düzelme şeklindeki birincil sonuç noktalarına ulaştı. Plaseboya kıyasla düzelme ml arasındaydı ve 1 yıl boyunca devam etti. Başlangıç seviyesine göre farklılık, ml aralığındaydı ve en yüksek noktaya olan medyan süre 2 saatti. ACCLAIM/COPD I de 52. haftada St. George Solunum Anketi (SGSA) ile ölçülen sağlık ile ilişkili yaşam kalitesinde plaseboya kıyasla klinik açıdan belirgin düzelme ( 4 puan) gösteren hastaların yüzdesini aklidinyum anlamlı şekilde düzeltti (p=0.025). ACCLAIM/ COPD II 52. hafta hariç (p=0.074), bu haftaya kadar tüm zaman noktalarında yaşam kalitesinde düzelme gösterdi (p<0.001). Her iki çalışmanın havuzlanmış analizi 52. haftada SGSA skorunda ³4 puan düzelme olan hastaların yüzdesinin anlamlı şekilde daha yüksek olduğunu gösterdi (p=0.04). ACCLAIM/ COPD II, hastalığın orta-şiddetli seviyede ilk alevlenme süresinin gecikmesi şeklindeki ikincil sonuç noktasına da ulaştı (p=0.01); sonuçlar ACCLAIM/COPD I de anlamlı değildi. Her iki çalışmanın havuzlanmış analizinde ilk orta veya şiddetli derecede alevlenmeyi geciktirme süresi açısından pozitif eğilim vardı (p=0.054). Mevcut verilerin nispeten az olduğunu vurgulamanın gerekliliği yanında aklidinyum açıkça güvenilir bir ilaçtır. GARCIA GIL ve ark. nın [60] 16 sağlıklı denekte aklidinyumun en yüksek tek dozunu kullanmalarına rağmen maksimum tolere edilebilir dozu belirleyememeleri ilginçtir, çünkü herhangi bir dozda deneklerin %50 sinde sınırlayıcı bir AO yoktu ve hiç ciddi AO olmadı. C LT 4 SAYI 3 77

7 Glikopirronyum bromid Glikopirronyum bromid (NVA-237; AD-237) Novartis tarafından geliştirilmekte olan günde tek doz uzun etkili inhale LAMA dır. Deneysel ortamda benzer etkinlik gösteren dozlarda glikopirronyum bromid tiotropiuma göre kardiyovasküler parametreler üzerinde anlamlı şekilde daha düşük etki gösterdi ve bu insanlarda potansiyel bir klinik faydayı gösteriyor olabilir [61]. Aslında inhale glikopirronyum bromid düşük sistemik absorbsiyon göstermektedir ve bu nedenle tipik sistemik muskarinik AO a neden olması beklenmemelidir. İnhale glikopirronyum bromid ile ağız kuruluğu (klasik bir antimuskarinik AO) gözlenmemesi bunu desteklemektedir ve bu günde tek dozluk antimuskarinik bronkodilatör için olumlu bir güvenlilik profilinin olduğunu göstermektedir [62]. Reverzibl obstrüktif hava yolu hastalığı olan hastalarda 480-μg lık tek bir glikopirronyum bromid dozunun, uygulamadan sonra 32 saate kadar çıkan bronkodilatör etki göstermesi, günde tek doz kullanım potansiyelini desteklemekte olup hızlı etki başlangıcı gösterdi [63]. Özellikle tek doz NVA237, dozdan sonraki 40 dakika boyunca kısa etkili β 2 -agonist olan salbutamol e benzer derecede bronkodilatasyon sağladı [64]. Bir doz ayarlama çalışması orta-şiddetli KOAH hastalarında TDKTİ yoluyla verilen dört glikopirronyum bromid dozunun (12.5, 25, 50 veya 100 μg) etkinlik ve güvenliliğini değerlendirdi. Glikopirronyum bromidin 12.5, 25, 50 ve 100 μg dozları ve tiotropium için 7. günde en düşük FEV 1 için plaseboya göre hesaplanan tedavi farklılıkları (%95 güven aralığı) sırasıyla 75 (23-127), 90 (37-143), 131 (78-185), 142 (89-195) ve 127 (85-169) ml ydi (hepsi için p 0.002). Glikopirronyum bromid (25, 50 ve 100 μg) tiotropium a karşı FEV 1 de 1. gündeki dozdan 5, 15 ve 30 dakika ile 1 saat sonra anlamlı düzelme gösterdi (p<0.05). Tüm glikopirronyum bromid dozları ve tiotropium iyi tolere edildi [65]. Büyük bir faz III çalışmasının sonuçları bu bronkodilatörün hızlı etki başlangıcına sahip olduğunu (dozdan sonraki 5. dakikada) gösterdi [66]. Başlangıç seviyesindeki değerler ile yapılan karşılaştırmalar, tüm glikopirronyum bromid dozlarının birincil sonuç noktası olan 2, 7, 14 ve 28. günlerde en düşük FEV 1 deki sabit artışlar ile ilişkili olduğunu gösterdi. Ancak plasebo ile karşılaştırıldığında sadece en yüksek FEV 1 çoğu zaman noktasında tüm glikopirronyum bromid dozları ile anlamlı düzelme gösterdi (p<0.05); aksine en düşük FEV 1 sadece 120- μg dozunda 28. günde plaseboya göre daha iyiydi (p=0.0048). Genel olarak glikopirronyum bromid ile akciğer fonksiyonundaki düzelmelerin tiotropium ile kıyaslanabilir derecede olduğu görüldü. Başka bir çalışma orta-şiddetli KOAH ı olan 281 hastada TDKTİ yoluyla verilen 28 günlük glikopirronyum bromid tedavisinin (günde bir kez 100 veya 200 μg) güvenlilik ve tolere edilebilirliğini değerlendirdi [67]. Her iki glikopirronyum bromid dozu iyi tolere edildi. En yaygın AO lar KOAH alevlenmeleri ve ağız kuruluğuydu. Yirmi sekizinci günde 100 ve 200 μg glikopirronyum bromid için en düşük FEV 1 deki plasebo-tedavi farklılıkları sırasıyla 161 ve 151 ml ydi (p<0.05). 1, 14 ve 28. günlerde 100 ve 200 μg glikopirronyum bromid için en yüksek FEV 1 ve FEV l EAA 5 dk-5 saat plaseboya karşı daha üstündü (p<0.05). GSK GSK , diğer bir yüksek affiniteli spesifik muskarinik reseptör antagonistidir. KOAH nın günde tek doz tedavisi için GSK tarafından geliştirilmektedir. GSK un hayvan modellerinde inhalasyon yoluyla verildiğinde uzun etki süresine sahip olması, KOAH da günde tek doz bronkodilatör şeklinde kullanım potansiyelini desteklemektedir ancak literatürde hala veri eksiktir. Yine de bunun ilginç bir bileşik olduğu inancına neden olan bazı çalışmalar yapılmıştır. İlk çalışma GSK un farklı dozlarda (100, 500 ve 1,000 μg) sağlıklı gönüllülerde güvenilirliğini ve tolere edilip edilmediğini araştırdı [68]. İkinci bir çalışma sağlıklı erkek ve kadın deneklerde 14 gün boyunca tek dozlar (750 ve 1,000 μg) veya tekrarlı dozlar (günde bir kez 250-1,000 μg) şeklinde verilen GSK un güvenlilik, tolere edilebilirlik, farmakodinamik ve farmakokinetiklerini araştırdı [69]. KOAH hastalarında kuru toz inhaleri yoluyla verilen GSK un tek inhalasyon dozları (üç artıcı mikrogram dozları) ile tiotropium bromidin (18 μg) güvenlilik, tolere edilebilirlik, farmakodinamik ve farmakokinetiklerini değerlendirmek için, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, çift plasebolu, dört yönlü, çapraz geçişli bir doz artım çalışması yapıldı [70]. Bu çalışmalar sellobiyoz oktaasetat isimli inaktif bir madde ile GSK u inceledi. KOAH nın günde tek doz tedavisi için magnezyum stearat ile GSK un güvenlilik ve tolere edilebilirliğini inceleyen yeni bir çalışma devam etmektedir [71]. Magnezyum stearatın kendisi ilaç değildir ancak besin katkısı olarak onaylanmıştır ve ayrıca piyasadaki birçok tıbbi inhalerde kullanım için onaylanmıştır. QAT-370 Novartis ayrıca LAMA serisinde lider olan bisiklik amin parçaları içeren QAT-370 i geliştirmektedir. Sıçanlarda plazma yarı ömrü 77.8 dakikadır ancak medyan efektif dozda inhalasyon 72 saat devam eden etki oluşturmaktadır. Rhesus maymununda 5-10 kat daha yüksek medyan efektif dozlar ile tiotropiuma benzer bir etki süresi göstermiştir [72]. CHF 5407 Chiesi Farmaceutici tarafından geliştirilmekte olan CHF 5407, insan M 3 reseptörlerinde tiotropium kadar potent ve uzun etkili bir antagonisttir ancak M 2 reseptörleri üzerinde anlamlı şekilde kısa etkilidir [73]. Bir hayvan modelinde asetilkolinin neden olduğu bronkospazmı azaltmada tiotropium ve ipratropiumdan ~2-3 kadar daha potentti [73] ve tiotropiuma benzer etki süresi gösterdi [74]. İnhale CHF 5407 nin faz I/II çalışmaları şu anda devam etmektedir [75]. Darotropium bromid Darotropium bromid (GSK ) GSK tarafından geliştirilmektedir. Hayvan modellerinde inhalasyon yoluyla verildiğinde etki süresinin uzun olması, KOAH da günde tek doz şeklinde kullanılma potansiyelini desteklemektedir, ancak henüz bir veri sunulmamıştır [76]. TD-4208, Theravance tarafından multivalen ilaç dizaynı uygulaması yoluyla keşfedilmiş bir inhale LAMA dır. Sağlıklı 20 gönüllüde güvenlilik, tolere edilebilirlik ve farmakokinetiklerini değerlendirmek üzere tasarlanmış bir faz I çalışmasında, TD-4208 test edilen tüm dozlarda, plaseboya benzer AO insidansı, kalp hızında anlamlı bir değişiklik olmaması veya ağız 78 C LT 4 SAYI 3

8 kuruluğu bulgusu olmaması ile genellikle iyi tolere edildi. Daha yüksek dozlarda anormal tat alımı bildirildi [77]. Ayrıca TD-4208, KOAH hastalarında 24-saat bronkodilatasyon potansiyeli gösterdi [77]. TD yılında şirketlerin Stratejik Ortaklık Antlaşması kuralları altında GSK ye lisanslandırıldı (GSK ). Ancak GSK, bugünkü TD-4208 formülasyonunun GSK nin kendine ait inhalasyon aleti ile uyumlu olmaması nedeniyle, LAMA programını Theravance a devretmeyi planladığı hakkında Theravance ı yakın zamanda bilgilendirdi [77]. Dekspirronyum Meda Pharma (Bad Homburg, Almanya), in vivo hayvan modelinde asetilkolinin neden olduğu bronkospazmı azaltmada formoterol e benzediği gösterilen antikolinerjik bir bileşik olan dekspirronyumu geliştirmektedir [78]. İlacın faz I aşamasında olduğu bildirilmiştir [79]. YENİ KOMBİNASYONLAR Geliştirilmekte olan LABA ve uzun etkili antimuskarinik ajanlar Yakın zamanda yapılan birkaç klinik çalışma, bir LABA ve tiotropium ile eş zamanlı tedavinin, bronkodilatasyon ve KOAH semptomlarında her bir bronkodilatörden [80-85] veya LABA/ İKS kombinasyonundan [86] daha üstün anlamlı ve klinik olarak belirgin düzelme sağladığını göstermiştir. Hatta bir LABA ve bir LAMA nın kombinasyonu alevlenme oranını azaltmada her iki bronkodilatörün yalnız başına kullanılmasından daha etkilidir [84]. Yine de uzun süreli bir çalışma olan Kanada Optimal Tedavi Çalışması, tiotropiumu salmeterol ile kombine etmenin klinik bir avantajı olmadığını göstermiştir [87]. Bu nedenle LABA ve LAMA kombinasyonunun klinik olarak belirgin ve eşsiz bir etki gösterip göstermediğini belirlemek için uzun süreli başka çalışmalar yapılması gereklidir. Yukarıda bahsedilen çalışmalara bakıldığında, LAMA ile kombinasyona dahil edilen LABA tipinin sonuçlarda farklılık yaratabilmesinin mümkün olduğu iddia edilebilir (Tablo 3) [88]. Bu nedenle indacaterol ün glikopirronyum bromid (QVA-149) ile sabit-doz kombinasyonu şeklinde geliştiriliyor olması şaşırtıcı değildir [6, 7]. Faz II, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, çok merkezli bir çalışma KOAH hastalarında QVA-149 ile 7 günlük tedavinin akciğer fonksiyonu (başlangıç seviyesi ile doz sonrası 24. saatteki en düşük FEV 1 değerindeki değişiklik) üzerindeki etkisini incelemiştir [89]. Başka bir 14-günlük faz II çalışması, ürünün güvenli olduğundan emin olmak için orta-şiddetli KOAH hastalarında QAV-149 ile 14-günlük tedavinin kalp hızı üzerindeki etkisini ve kardiyovasküler etkilerini plasebo ve indacaterol e kıyasla araştırmıştır [90]. Bu iki çalışmanın sonuçları henüz yayınlanmamıştır ancak Novartis 2011 de onay için başvurmayı ümit etmektedir [91]. Boehringer Ingelheim, BI-1744-CL ve tiotropium un inhale kombinasyonunu geliştirmektedir. İlk faz II çalışması Respimat inhaler yoluyla 120 KOAH hastasına 4 hafta boyunca günde bir kez verilen, BI-1744-CL nin günde bir kez alınan iki dozundan birini sabit 5 μg dozundaki tiotropium bromid inhalasyon solüsyonu ile kombine olarak araştıracaktır. Birincil sonuç noktası en düşük FEV 1 yanıtı olacaktır [92]. İkinci faz II çalışması Respimat inhaler yoluyla 350 KOAH hastasına 4 hafta boyunca günde bir kez verilen, 5 μg tiotropium bromid inhalasyon solüsyonu ile uygulanan BI-1744-CL nin optimal dozunu (2, 5 veya 10 μg) belirleyecektir. Yine birincil sonuç noktası en düşük FEV 1 yanıtı olacaktır [93]. Aklidinyum ve formoterol ün inhale kombinasyonu (LAS ) da geliştirme aşamasındadır. Faz III klinik çalışmalarda araştırmak üzere aklidinyum/formoterol kombinasyonunun optimal dozunu belirlemek için, orta-şiddetli seviyede stabil KOAH hastalarında (n=513) randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, 4 haftalık bir faz II çalışması başlatılmıştır. Çalışma hepsi günde bir kez inhalasyon şeklinde verilen her iki ajanın monoterapisine kıyasla aklidinyum ile kombine edilen üç formoterol dozunun etkinlik, güvenlilik ve farmakokinetiklerini değerlendirdi ancak henüz bir bilgi yayınlanmamıştır [94]. Hatta günde bir veya iki kez formoterol ile kombine 200 μg aklidinyuma karşı günde iki kez formoterol alan orta-şiddetli derecede stabil KOAH lı hastalarda (n=200) semptomları değerlendirmek için randomize, çift-kör, aktif-kontrollü, paralel grup, çok merkezli 4 haftalık bir faz II çalışması devam etmektedir [95]. Milveterol veya GSK ün darotropium bromid ile [7], carmoterol ün tiotropium ile [96] ve formoterol ün dekspirronyum ile [78] kombinasyonları KOAH nın günde tek doz tedavisinde geliştirilmekte olan diğer olası seçeneklerdir. Bazı şirketler farklı bir yaklaşım benimsemektedir ve hem mus- TABLO 3 Uzun etkili β2-agonist ve uzun etkili antimuskarinik ajanların geliştirilmekte olan yeni kombinasyonları İlaç Avantajları Son Bu strateji üstünde gelişmeler çalışan şirket Indacaterol/glikopirronyum bromid (QVA-149) Henüz veri sunulmadı. Faz II/III Novartis, Basle, İsviçre BI-1744-CL/tiotropium Henüz veri sunulmadı. Faz II Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Almanya Aklidinyum/formoterol (LAS-40464) Henüz veri sunulmadı. Formoterol ün günde bir kez verilip Faz II Almirall Prodesfarma, Barselona, İspanya verilemeyeceğinin belirlenmesi gerekmektedir. Milveterol veya GSK / Henüz veri sunulmadı. Faz I/II GlaxoSmithKline, Londra, BK darotropium bromid Carmoterol/tiotropium Henüz veri sunulmadı. Faz I/II Chiesi Farmaceutici, Parma, İtalya Formoterol/dekspirronyum Henüz veri sunulmadı. Formoterol ün günde bir kez verilip Faz I/II? Meda Pharma, Bad Homburg, Almanya verilemeyeceğinin belirlenmesi gerekmektedir. GSK Hem muskarinik antagonist hem de β 2 -adrenoseptör agonisttir. Faz II GlaxoSmithKline, Londra, BK/ En azından 50 μg salmeterol b.i.d. artı 18 μg tiotropium u.i.d ye eşdeğerdir. Theravance, South San Francisco, CA, ABD C LT 4 SAYI 3 79

9 karinik antagonist hem de β 2 -agonist farmakolojinin tek bir molekülde bulunduğu, çift-etkili muskarinik antagonist- 2 - agonist (MABA) bronkodilatör olarak bilinen, çift etki mekanizmalı dimer bir moleküle sahiptirler [97]. MABA lerin akciğerin her bölgesine sabit oranda dağılım ile kombinasyon inhalerlerinin karmaşıklığını azaltma avantajı vardır. Bu alanda daha fazla ilerleme sağlayan şirket GSK ile beraber Theravance dır. Sağlıklı gönüllüleri içeren faz I, randomize, çiftkör, plasebo-kontrollü, tekli ve çoklu-doz çalışmalarında GSK genellikle iyi tolere edildi ve tek bir dozdan sonra ve yedi ardışık günlük dozlardan sonra 24 saatin üzerinde bronkodilatasyon gösterdi ve sonuçta faz II ye girildi [7]. Bir faz II çalışmasında günde bir kez hem 400 hem 1,200 μg GSK dozları, 14. gündeki FEV 1 değişiklikleri ile ölçülen bronş korumasında en azından 50 μg salmeterol b.i.d. artı 18 μg tiotropium u.i.d. ye eşdeğer etki gösterdi [98]. Çalışmanın sonuçları salmeterol artı tiotropium kontrolüne göre kıyaslamak için yeterli güce sahip olmamasına rağmen, GSK in hem en yüksek etkiye hem de maksimum bronkodilatasyona kadar olan süresi salmeterol artı tiotropium a göre sayısal olarak daha iyiydi. Bisiklo[2.2.1]hept-7-yilamin türevleri geliştirme altında olan diğer potansiyel MABA lardır [7]. Yine de farklı şirketlerden birçok patent başvurusu vardır [98]. Argenta Discovery (Harlow, BK) iki farmakolojinin alkalen, alkenilen veya alkinilen zinciri ile bağlı olduğu bir seri oksazol bazlı muskarinik antagonist bildirmiştir. Bir dizi β 2 -agonist üst grubu ileri sürülmüştür. Geliştirilmekte olan LABA ve İKS İKS ve LABA ile kombinasyon tedavisinin şiddetli-çok şiddetli KOAH veya astım şikayeti olan hastaların tedavisinde terapötik bir seçenek olarak görülmesi nedeniyle [1-4], yine tedaviyi basitleştirmek ve patent koruma kaybının üstesinden gelmek amacıyla günde bir kez alınan kombinasyon tedavisi geliştirilmesine karşı bir ilgi vardır. Günde tek doz şeklinde uygulanabilen siklezonid ve mometazon gibi yeni İKS lerin geliştirilmiş veya geliştirilmekte olduğunun bilinmesi, günde bir kez kullanılabilecek yeni ultra-laba ların geliştirilmesini desteklemiştir (Tablo 4) [7, 91]. Hayvan modellerinde formoterol/budezonid kombinasyonundan iki kat daha etkili olan carmoterol/budezonid kombinasyonu astım ve KOAH da yeni bir sabit kombinasyon olabilir [100]. Tek bir inhalasyon cihazında formoterol ve günde bir kez İKS mometazon (MFF258) veya formoterol ve siklezonid içeren kombinasyonlar geliştirme aşamasındadır [97]. Flutikazon furoat, yeni bir uzun etkili İKS ve milveterol içeren bir sonraki nesil günde tek doz kombinasyonunun astım ve KOAH ta faz II çalışmalarında olduğu belirtilmektedir. Flutikazon furoat, mevcut tedavilere kıyasla daha yüksek potens ve günde tek doz uygulanma potansiyeli göstermiştir [6]. Flutikazon furoat artı GSK de geliştirme aşamasındadır ve GSK ün belirgin şekilde daha iyi profile sahip olması nedeniyle, flutikazon artı salmeterol ün halefi olması çok olasıdır. Diğer bir yeni inhalasyon tedavisi indacaterol ü mometazon (QMF-149) veya astım tedavisi için faz II aşamasındaki yeni bir kortikosteroid olan QAE-397 ile kombine edecektir [6, 7]. Özellikle iki çalışma QMF-149 un güvenlilik ve tolere edilebilirliğini araştırmıştır. Birincisi, persistan astımlı erişkin hastalarda aktif kontrol olarak açık etiketli salmeterol/flutikazon (50/250 μg b.i.d.) kullanarak MDKTİ (Twisthaler; Schering- Plough Corporation, Kenilworth, NJ, ABD) yoluyla verilen QMF- 149 un bronkodilatör etkinliğini değerlendirmek için tasarlanmıştır [101]; ikincisi hafif-orta derecedeki astımlı hastalarda QMF-149 (500 μg indacaterol/800 μg QAE-397) ile 14 günlük tedavinin güvenlilik ve tolere edilebilirliğini araştırmıştır [102]. Bu çalışmaların sonuçları henüz yayınlanmamıştır. LABA, LAMA ve İKS veya yeni anti-inflamatuvar bileşikler Günde tek doz çift-etkili ultra-laba/lama kombinasyon ürünlerinin geliştirilmesi, yeni İKSler veya inhale fosfodiesteraz (PDE) 4 inhibitörleri gibi yeni anti-inflamatuvar bileşikler ile ortak formülasyon yoluyla, astımlı ve esas olarak KOAH lı hastalara üç tamamlayıcı terapötik etkiyi ulaştırabilecek üçlü tedavi kombinasyonlarının iyileştirilmesi için bir temel oluşturabilir [7, 88, 97]. Bu terapötik stratejilerin günde bir kez uygulanma potansiyeli hastaların tedavi rejimlerini basitleştirmekte ve böylece tedaviye uyum olasılığını artırmaktadır. İndacaterol, glikopirronyum bromid ve mometazonun kombinasyonu gerçekten olası görünmektedir [97]. Milveterol veya GSK ün darotropium bromid ve flutikazon furoat ile kombinasyonu diğer geçerli bir seçenek olup, LAS-40369, aklidinyum ve geliştirme aşamasında olan açıklanmamış bir İKS nin birlikteliği, ve formoterol kombinasyonu araştırılması gereken potansiyel bir olasılıktır. İnhale PDE4 inhibitörü tofimilast (faz II) ile LAMA (olasılıkla tiotropium) ve ek olarak bir MABA nın kombinasyonu daha az gerçekçi görünmektedir [97]. Çift etkili M 3 antagonistleri ailesi/pde4 inhibitörlerinin son zamanlardaki keşfi merak uyandırıcıdır [103, 104]. Bir 4,6-diaminopyr-imidin olan UCB ün farmakolojik profili ilgin- TABLO 4 Uzun etkili β2-agonist ve uzun etkili antimuskarinik ajanların geliştirilmekte olan yeni kombinasyonları İlaç Avantajları Son Bu strateji üstünde gelişmeler çalışan şirket Carmoterol/budesonide Hayvan modellerinde formoterol/budezonid den iki kat daha etkilidir. Faz I/II Chiesi Farmaceutici, Parma İtalya Indacaterol/mometazon (QMF-149) Günde tek doz alınması nedeniyle formoterol/ budezonid ten Faz III Novartis, Basle, İsviçre/Schering-Plough daha iyi alım profiline sahiptir. Corporation, Kenilworth, NJ, ABD GSK /flutikazon furoat Henüz veri sunulmadı. Faz IIb GlaxoSmithKline, Londra, BK Formoterol/mometazon (MFF258) Henüz veri sunulmadı. Formoterol ün günde bir kez verilip Faz III Novartis, Basle, İsviçre/ Schering-Plough verilemeyeceğinin belirlenmesi gerekmektedir. Corporation, Kenilworth, NJ, ABD Formoterol/siklezonid Henüz veri sunulmadı. Formoterol ün günde bir kez verilip verilemeyeceğinin Faz II Nycomed, Zurich, İsviçre/Sanofi Aventis, belirlenmesi gerekmektedir. Paris, Fransa 80 C LT 4 SAYI 3