T.C TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI TIBBİ ONKOLOJİ BİLİM DALI. Dr. İrfan ÇİÇİN. Tez Yöneticisi Doç. Dr.

Ebat: px
Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "T.C TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI TIBBİ ONKOLOJİ BİLİM DALI. Dr. İrfan ÇİÇİN. Tez Yöneticisi Doç. Dr."

Transkript

1 T.C TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI TIBBİ ONKOLOJİ BİLİM DALI Tez Yöneticisi Doç. Dr. Hakan KARAGÖL HORMON RESEPTÖRÜ NEGATİF VE HER-2 NEGATİF MEME KANSERLİ HASTALARLA HORMON RESEPTÖRÜ NEGATİF VE HER-2 POZİTİF MEME KANSERLİ HASTALARIN DEMOGRAFİK, PATOLOJİK VE KLİNİK ÖZELLİKLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI (Yan Dal Uzmanlık Tezi) Dr. İrfan ÇİÇİN EDİRNE 2008

2 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimime katkı sağlayan tüm İç Hastalıkları Anabilim Dalı öğretim üyelerine; tez danışmanım Doç. Dr. Hakan Karagöl'e, eğitimimdeki katkılarından dolayı Doç. Dr. Kazım Uygun'a, çalışmaktan zevk aldığım tüm çalışma arkadaşlarıma katkılarından dolayı teşekkür ederim. Her zaman minnet borçlu olduğum Prof. Dr. Özden VURAL'a teşekkürü borç bilirim. Ayrıca her zaman katkı ve desteklerini gördüğüm İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü öğretim üyeleri ve personeline teşekkür ederim.

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER... 2 EPİDEMİYOLOJİ... 2 RİSK FAKTÖRLERİ... 3 MEME KANSERİ BİYOLOJİSİ... 5 HİSTOPATOLOJİ... 6 MEME KANSERİNDE YENİ SINIFLAMA... 7 EVRELEME... 8 PROGNOSTİK FAKTÖRLER MEME KANSERİNDE TEDAVİ GEREÇ VE YÖNTEMLER BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR ÖZET SUMMARY KAYNAKLAR EKLER

4 SİMGE VE KISALTMALAR BRCA CK EGFR GSK HER HSK ÖR PgR : Breast Cancer : Cytokeratin : Epidermal growth factor receptor : Genel sağkalım : Human epidermal growth factor receptor : Hastalıksız sağkalım : Östrojen reseptörü : Progesteron reseptörü

5 GİRİŞ VE AMAÇ Meme kanseri, tüm dünyada kadınlar arasında kanser olgularının %28-32'sinden ve kanser ölümlerinin %17.6 sinden sorumludur (l,2).etkin tarama yöntemleri ve gelişen tedavi yöntemleri ile meme kanserinden ölüm oranlarında belirgin azalma olmuştur (3). Meme kanserinde yeni tedavi yöntemlerinin geliştirilmesinde, bu tümörün özelliklerinin iyi anlaşılması önemli rol oynamaktadır. Meme kanserinin farklı davranışlarını ve farklı tedavi seçeneklerine yanıtlarını belirleyen çok sayıda özellik ortaya konmuştur. Tümör çapı, tümör gradı, hasta yaşı, aksiler lenf nodlarının tutulması ve hormon reseptörlerinin durumu temel prognostik faktörler olarak saptanmıştır. Son yıllarda lenfovasküler invazyon durumu ve Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER 2) durumu da önemli prognostik faktörler olarak ortaya konmuştur (4). HER 2 pozitifliği olumsuz bir prognostik faktör iken hormon reseptör negatif ve HER 2 negatif tümörler meme kanserleri arasında en kötü seyirli gruplar arasındadır. Triple negatif grup olarak tanımlanan bu tümörlerin diğer tüm meme kanserlerinden temel farklılıklar gösterdiğine dair artan veriler vardır (5). Hem hormon reseptör negatifliği hem de HER 2 negatifliği nedeniyle tedavi seçeneklerinin de sınırlı olduğu bu grupta yeni tedavi yaklaşımları için tümör özelliklerinin daha iyi anlaşılması gerekmektedir. Bu çalışmanın amacı benzer davranış göstermesi beklenen hormon reseptör negatif hastaları HER 2 durumuna göre karşılaştırarak, HER 2 negatifliğinin, temelde daha kötü seyirli olması gereken HER 2 pozitif hastalardan demografik, klinik, patolojik ve tedaviye yanıt farklılıklarını ortaya koymaktır. Olası farklılıkların saptanması durumunda klinik uygulamada bu hasta gruplarına yaklaşımda farklı takip ve tedavi stratejileri uygulanabilecektir. Ayrıca olası farklılıklar, ek klinik ve laboratuvar çalışmalarına olanak sağlanacaktır. 1

6 GENEL BİLGİLER Kadın meme kanseri önemli bir halk sağlığı ve sosyal sorundur. Bu hastalığın klinik ve biyolojik doğasının anlaşılmasında son 35 yılda önemli ilerlemelere, tedavilerindeki büyük gelişmelere rağmen sorun devam etmektedir. Amerikan Ulusal Kanser Enstitüsü'nün hesaplarına göre Amerika Birleşik Devletleri'nde halen 2 milyondan fazla meme kanserli hasta yaşamaktadır. Kadınlar için yaşam boyu meme kanserine yakalanma riski yaklaşık 1/8'dir. Bu risk güçlü aile hikayesi olanlarda ve Breast Cancer (BRCA)-l ya da BRCA 2 gen mutasyonu taşıyanlarda daha yüksektir (6). Bununla beraber, bu istatistikler sorunun sadece bir yönünü yansıtmaktadır. Ortaya çıkan bilgi birikimi ve yeni bilgilerin ortaya konması, meme kanserinin heterojen bir hastalık grubu olduğu ve farklı alt gruplar için farklı yaklaşımlar gerektiğini ortaya çıkarmıştır. EPİDEMİYOLOJİ Meme kanseri, kadınlarda en sık görülen kanserdir. Geçen 40 yıl boyunca meme kanseri sıklığı özellikle gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde sürekli şekilde artmaktadır. Amerika Birleşik Devletlerinde kadınlardaki bütün kanserlerin %32'sini meme kanseri oluşturmaktadır. Amerikan Kanser Birliği, 2008 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde yeni meme kanserli hasta ve meme kanserinden ölüm olacağını hesaplamaktadır (7). Meme kanserindeki artış, tarama yöntemlerinin daha sık ve düzenli kullanılmasına bağlı tanı oranındaki artışa ve toplumların ortalama yaşam sürelerinin uzamasıyla hastalığın ileri yaş grubunda daha sık görülmesi ile açıklanmaktadır (3). Bununla beraber meme kanseri sıklık oranları dünyada coğrafik değişikliler göstermektedir. Mozambik, Gambiya ve Japonya gibi ülkelerde meme kanseri sıklığı en düşük iken 2

7 Amerika Birleşik Devletleri'nde ve Kuzey Avrupa ülkelerinde meme kanseri sıklığı en yüksektir. Bu durum, beslenme alışkanlıkları ile birlikte endüstrileşmiş modern yaşamda kadınların mensturasyonun daha erken yaşta başlaması, daha ileri doğum yaşı, oral kontrasptif ve hormon replasman tedavisi, menapoz yaşının gecikmesi, uzamış yaşam beklentisi gibi değişikliklerin etkisinde kalmasına bağlanmaktadır (6). Meme kanserine bağlı mortalite Amerika Birleşik Devletleri'nde 1950 ile 1989 yılları arasında aynı oranda kalmıştır. Meme kanserinden ölüm oranı 1990 ile 1999 yılları arasında belirgin şekilde azalmıştır. Bu azalma, erken tanı oranında artma ve tedavilerdeki gelişmelere bağlanmaktadır. Amerika Birleşik Devletleri'nde meme kanseri, akciğer kanserinden sonra kadınlarda kanser ölümlerinden sorumlu ikinci hastalık olmasına rağmen, 5 yıllık sağ kalım oranı beyaz kadınlarda %63 den %89'a, siyah kadınlarda %46'dan %79'a yükselmiştir (6). Sağlık Bakanlığının verilerine göre Türkiye'de 1999 yılında toplam 9919 hastaya kanser tanısı konulmuştur ve kanser insidansı yüz binde olarak saptanmıştır. Kanser vakalarının 239O'ı meme kanserli hastalardan oluşmuştur. Tüm kanserli hastaların %24.1'ini oluşturan meme kanseri kadınlardaki en sık meme kanseri olarak tespit edilmiştir. Türkiye'de meme kanser insidansı 1999 yılında yüz binde 7.32 olarak hesaplanmıştır. (8). RİSK FAKTÖRLERİ Yaş Meme kanseri sıklığı yaşla belirgin ve sürekli şekilde artmaktadır. Bütün meme kanserli hastaların %75'ine postmenopozal dönemde tanı konmaktadır. Meme kanseri gelişme riski 25 yaşında 1/19608, 55 yaşında 1/33, 75 yaşında 1/11, 80 yaşında 1/8'dir (9). Memenin Benign Hastalıkları Fibrokistik meme hastalığı, meme kanseri ile ilişkili değildir. Ailesinde meme kanseri öyküsü olmayan kadınlarda atipi içeren hiperplazi meme kanseri için %8 risk oluştururken bu oran ailesinde meme kanseri öyküsü olan kadınlarda %20'dir (10). Kanser Öyküsü Kendisinde daha önce endometrium ya da over kanseri olan hastalarda meme kanseri riski 2 kat artmıştır. Meme kanserli hastalarda karşı memede meme kanseri gelişme riski yılda (%l 20) arasındadır (11). 3

8 Fiziksel Aktivite Özellikle fiziksel aktivitenin meme kanserinin ortaya çıkması üzerine etkisini araştıran çalışmalar olmamasına rağmen, kohort çalışmaları daha aktif bir yaşamanın meme kanseri riskini azaltabileceğini desteklemektedir (12). Radyasyon Otuz yaşından önce iyonizan radyasyona maruz kalmak meme kanseri riskini artırmaktadır. Kırk yaşından sonra iyonizan radyasyona maruz kalanlarda meme kanseri riskinde artma gözlenmemiştir. Bu nedenle 30 yaşın üzerindeki kadınlarda mamografi meme kanseri riskini artırmamaktadır. Atom bombasına maruz kalmış kadınlarda meme kanseri riski 3 kat artmıştır. Lenfoma nedeniyle radyoterapi alan kadınlarda da özellikle 10. yıldan sonra meme kanseri sıklığı artmaktadır (11). Alkol Alkol tüketimi meme kanseri riskini artırmaktadır. Alkolün meme kanseri üzerine etkisi diyetle düşük folat alımı ile ilişkili olabilir. Diyette bulunan folat alkolün olumsuz etkisini azaltabilir (13). Doğurganlık, Emzirme ve Hormonlar Endojen östrojen ve progesterona maruziyet meme kanseri riskinin en önemli kısmını oluşturmaktadır. Otuz yaşından sonra tek doğun yapan kadınlarda meme kanseri riski 18 yaşından önce doğum yapan kadınlara göre 2 ile 5 kat fazladır. Erken adet görme (<12 yaş) ve geç adetten kesilme (>55 yaş) meme kanseri riskini artıran faktörlerdir. Emzirme üzerine veriler çelişkilidir. Uzun süreli emzirmeler riski azaltabilir (9,14). Oral kontraseptiflerin meme kanserini gelişme riskini küçük oranda (1.24 kat) artırmaktadır. Oral kontraseptif kullanımının bırakılması ile bu risk azalmakta ve 10 yıl sonra ortadan kalmaktadır (15). Menopoz sonrası hormon replasmanı meme kanseri riskini artırmaktadır. Bu risk östrojen ve progesteronun birlikte kullanımı ile daha da artmaktadır. Bu risk bu ilaçların bırakılmasıyla azalmakta ama küçükte olsa risk devam etmektedir (16). Aile Öyküsü Birinci dereceden akrabalarda meme kanseri varlığı riski 2 kat artırmaktadır. Birinci dereceden akraba iki kişide meme kanseri varsa risk 4 6 kat artmıştır. Bu kişilerden biri 50 yaşından genç veya bilateral meme kanserine sahipse yaşam boyu risk %50 ye 4

9 ulaşabilmektedir (11). Genetik Yatkınlık Meme kanserlerinin %5-10'u kalıtımsaldır. Özellikleri en iyi belirlenmiş genetik risk faktörleri BRCA 1 ve BRCA-2'deki gen mutasyonlarıdır. Bu genler, tümör supressör genlerdir ve DNA hasarının onarılması ile ilişkili rolleri vardır. Bu gen mutasyonunu taşıyanlarda meme kanseri ortanca 45 yaşında gelişmektedir. Otuz-beş yaşın altında meme kanseri gelişen hastalarda bu mutasyonlar daha sık görülür. BRCA 1 taşıyıcılarında ömür boyu meme kanseri gelişme riski %40 80, över kanseri gelişme riski %40'dır. BRCA 1 gen mutasyonu ile ilişkili meme kanserleri sıklıkla hormon reseptör ve HER 2 negatiftir. İnvaziv duktal karsinom tipindedirler. Yüksek mitotik oran, yüksek tümör gradı ve yüksek oranda P53 mutasyonu özelliklerine sahiptirler. BRCA 2 gen mutasyonlu hastalarda ömür boyu meme kanseri gelişme riski %40 70, över kanseri gelişme riski %20'dir. Erkek meme kanserleri sıklıkla BRCA 2 gen mutasyonu ile ilişkilidir. Bu mutasyonla ilişkili meme kanserleri sporadik meme kanserlerine benzer oranda östrojen reseptörü (ÖR) pozitiftir. BRCA 2 gen mutasyonu aynı zamanda endometrium, prostat, pankreas ve mide kanseri gelişme riski de artmıştır. Ataksia-telenjiektazi, Li-Frumani, Peutz-Jeghers ve Cowden sendromlarında da meme kanseri gelişme riski artmıştır (11). KANSER BİYOLOJİSİ Meme kanseri büyümesi ve gelişmesi karışık birçok hormon ve büyüme faktörü etkisi altında oluşur. Büyüme faktörlerinin bir kısmı meme hücrelerinin kendileri tarafından salınan otokrin etkili faktörlerdir. Östradiol, meme hücresi büyümesine etki eden peptit ve proteinlerle etkileşim içinde olan çok sayıda gen ekspresyonunu düzenler. Bu faktörlerin spesifik reseptörlerine bağlanması etkilerinin ortaya çıkmasını tetikler. Sitokinler, büyüme faktörleri ve hormonların hücre membranındaki ve içindeki reseptörlerine bağlanması ile ortaya çıkan etkileşim değişik gen gruplarını baskılayan ya da aktifleştiren hücre içi iletişim sisteminin tetiğini çeker. Hormonlar ve onların reseptörleri normal meme dokusunu düzenledikleri için, meme dokusundan ortaya çıkan malign hücrelerin bu hormon reseptörlerinin birçoğunu eksprese etmesi ve onların belli derecede hormon duyarlı kalmaları şaşırtıcı olmayacaktır. Östrojen kontrolü altında meme kanseri hücreleri ile östrojenden bağımsız kanser hücrelerinin farklı büyüme ve davranış özellikleri göstermesi muhtemeldir (17). Örneğin, ÖR pozitif meme kanserlerinde tumor growth factor-beta ve insulinlike growth factor 2 gibi otokrin büyüme faktörleri östrojen tarafından uyarılıp 5

10 antiöstrojenler tarafından inhibe edilirken, bu faktörlerin sekresyonu ÖR negatif meme kanserlerinde östrojenden bağımsızdır. Benzer şekilde östrojen bağımlı meme kanserinde Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) ekspresyonu %8 iken hormon reseptör negatif hastalarda bu oran %60'a kadar ulaşmaktadır (18). Meme kanserinde en çok incelenen ve meme kanseri patogenezinde hormon reseptörleri ile birlikte en etkin olan EGFR (HER) ailesi olarak bilinen reseptörlerdir. EGFR ailesi 4 adet reseptörden oluşur. Hücre membranında monomer olarak bulunan bu reseptörler HER 1 (EGFR 1), HER 2 (EGFR 2), HER 3 (EGFR 3) ve HER 4 (EGFR 4) olarak isimlendirilir. Transmembran yapıda olan bu reseptörler hücrenin dış yüzeyinde bir ligand bağlayıcı bölüm, bir lipofilik transmembran bölüm ve hücrenin iç yüzeyinde tirozin kinaz içeren bir bölümden (HER 3 hariç) oluşur (19,20). Ligandlar bağlandıklarında reseptörler birbirleriyle homodimer veya heterodimer oluşturarak aktive olurlar. Daha sonra hücre içinde bulunan bölümündeki tirozin kinaz fosforillenir. Bu fosforillenme ile bir dizi ileti yolu çalışmaya başlar. HER 2, kendiliğinden dimerize olup sinyal ileti yolunu uyarabilir (21). EGFR 1, HER-2'ye en sık eşlik eden ikinci reseptördür. EGFR 1 ekspresyon artışı veya amplifikasyonu ÖR ile ters orantılıdır. EGFR 1 ekspresyonu invaziv duktal karsinomda kötü prognozla ilişkilidir (22). Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) tarafından başlatılan en önemli ileti yolları, fosfotidil inozitol 3 kinaz ve mitojenlerle aktifleşen protein kinaz yollarıdır. Sitozoldeki çeşitli sinyal ileti yolları EGFR yolunu çeşitli basamaklarda uyarabilir veya engelleyebilir. Sonuçta, ilerleyen sinyalin net etkisi, hücre içindeki sinyal ileti yolu arasındaki etkileşime bağlıdır (23). Östrojen, EGFR 1 ve HER 2 yolları bazen kesişerek aditif ya da sinerjik etki gösterebilir. Bazen de EGFR 1 yolunun antiöstrojenik tedaviye direnç oluşturması gibi bu reseptörler üzerinden uygulanan tedavilere diğerleri direnç oluşturur (24). Diğer yandan bu reseptörlerin herhangi biri diğerlerinin yokluğunda tümör gelişimi, büyümesi, çoğalması ve metastaz sürecini yönetebilir. Örneğin, triple negatif meme kanserlerinde başlıca yol EGFR 1 iken, hormon reseptör pozitif meme kanserlerinde östrojendir. HER 2, hormon reseptör negatif kanserlerin bir kısmında tümör davranışını belirlemektedir (5). HİSTOPATOLOJİ Kadın memesinde her biri meme başından başlayan, giderek daha ince dallara ayrılan ve terminal duktus lobul birimlerini oluşturarak sonlanan 6 10 adet kanallar sistemi bulunur. Terminal duktus lobul birimleri, tek bir duktusa açılan üzüm salkımı gibi keseciklerden 6

11 oluşur. Bu kesecikler arasında hormona duyarlı stroma vardır. Her bir kesecik, bazal membran üzerinde miyoepitelyal hücreler ve bunlar üzerinde lümene bakan epitel hücrelerinden oluşur. Bugün kabul edilen histopatolojik sınıflama, tümör özelliklerine ve kaynak hücrelere göre yapılmaktadır. Meme tümörlerinin %90 ı invaziv duktal ya da invaziv lobuler karsinomdan oluşur. Duktal tip, meme kanserlerinin %80 ini oluşturur ve tubuler, mikropapiller, medüller gibi alt tiplere ayrılır. Bununla birlikte duktal karsinomaların %80 i hiç bir alt tipe uymayan not otherwise specified-nos olarak isimlendirilen tipten oluşur. Lobular karsinomalar meme kanserlerinin %10-15'ini oluşturur. Duktal karsinomadan farklı olarak duktus yapısı oluşturmazlar (25). Dünya Sağlık Örgütü 2003 Sınıflaması'na göre epitelyal meme kanserlerinin alt tipleri Tablo 1'de gösterilmiştir (26). Tablo 1. Dünya Sağlık Örgütü 2003 sınıflamasına göre invaziv meme kanseri sınıflaması (26) İnvaziv duktal karsinoma, NOS tip Tubular karsinoma Medüllar karsinoma Müsin oluşturan karsinomlar İnvaziv papiller karsinom İnvaziv mikropapiller karsinom Apokrin karsinom Lipitten zengin karsinom Sekretuar karsinom Adenokistik karsinom Glikojenden zengin berrak hücreli karsinom Asinik karsinom Sebase karsinom Metaplastik karsinom İnvaziv lobuler karsinoma Nöroendokrin karsinomlar MEME KANSERİNDE YENİ SINIFLAMA Terminal duktus lobul birimleri, ünite patolojinin en çok gözlendiği yapıdır. Yukarıda bahsedildiği gibi iki temel hücre grubundan oluşan bu yapının iç kısmında sekretuar luminal hücreler varken, dış kısmında miyoepitel/bazal hücreler yer alır (27). Bazal/miyoepitel 7

12 hücreler heterojen özellik gösterirler. Cytokeratin (CK)5/6, CK14, CK17, düz kas aktini, S-100 pozitiftirler. CK5/6 ve CK14 gibi yüksek moleküler ağırlıklı sitokeratinler, bazal tabaka hücrelerinde saptandığı için bazal sitokeratinler olarak bilinmektedirler (28 30). Bu nedenle meme kanserinin bu grubu bazal/miyoepitelyal fenotip gösteren grup olarak adlandırılır. Bu alt grubun diğer özelliği hormon reseptör negatif ve HER 2 negatif olmasıdır. Ayrıca CK5/6 pozitif tümörlerin hormon reseptör ve HER 2 pozitif tümörlerden farklı bir grup olduğunu gösterilmiştir. Bu grubun p53, EGFR 1 ve yüksek proliferatif indeks eksprese ettikleri saptanmıştır (31). Yapılan bazı çalışmalarda CK5/6 ve CK17'nin pozitifliğinin nod negatiflerde tümör boyutu, grad ve ÖR ve HER-2'den bağımsız prediktif faktör olduğu iddia edilmektedir (32,33). Bu tümörler, daha genç hastalarda görülmekte ve daha saldırgan seyretmektedir (34). Yapılan çalışmalarda EGFR 1 pozitiflik oranı %50 70 oranında bulunmuştur (35 37). Meme kanseriyle ilgilenen konsorsiyum tarafından bazaloid özelliğin BRCA 1 mutasyonu ile ilişkili olabileceği bildirilmekte olup, seçilmiş vakalarda BRCA 1 testinin yapılması önerilmektedir. BRCA 1 germline mutasyonu ile bazal tip meme kanserinin benzer profil gösterdiği saptanmıştır. Genç yaşta görülen bazaloid/medüller morfolojik ve immunfenotipik özellik, ailesel yatkınlık olabileceği yönünde uyarıcı olmalıdır (38 39). Moleküler ve İmmunohistokimyasal Sınıflama Çalışmalarda bu sınıflama 5 kategoride incelenmektedir; 1.Luminal A (hormon reseptör pozitif ve HER 2 negatif), 2.Luminal B (hormon reseptör pozitif ve HER 2 pozitif), 3.HER 2 pozitif, 4.Basal-like/bazal/bazaloid (hormon reseptör negatif ve HER 2 negatif, CK5/6 ve/veya EGFR 1 pozitifliği), 5.Null tip veya sınıflandırılamayanlar. Yapılan çalışmalarda bu grupların prognozunun farklı olduğu gösterilmiştir. Bazaloid ve HER 2 pozitif grubun en kısa hastalıksız ve genel sağkalıma sahip olduğu, luminal özellik taşıyan tümörlerin ise daha iyi prognoza sahip olduğu bildirilmiştir (5). EVRELEME Evreleme sisteminde tümörleri sınıflamak için kullanılan kriterler, tümör boyutu (T), aksiller lenf nodlarına (N) ve uzak bölgelere yayılımdır (M). Tümör evresi meme kanserli hastalarda tedaviye yön veren önemli bir prognostik faktördür (40). 8

13 PrimerTümör (T) Patolojik ve klinik sınıflamalarda primer tümör tanımlaması aynıdır. TX: Primer tümör saptanamamaktadır T0: Primer tümör yok Tis: Karsinoma in situ Tl: Tümörün en büyük boyutu 2 cm veya daha az Tlmic: En büyük boyutu 0.1 cm veya daha az olan mikroinvazyon Tla: En büyük boyutu 0.1 cm'den büyük olan ancak 0.5 cm'yi geçmeyen tümör Tlb: En büyük boyutu 0.5 cm'den büyük olan ancak 1 cm'yi geçmeyen tümör Tlc: En büyük boyutu 1 cm'den büyük olan ancak 2 cm'yi geçmeyen tümör T2: En büyük boyutu 2 cm'den büyük olan ancak 5 cm'yi geçmeyen tümör T3: En büyük boyutu 5 cm'den büyük olan tümör T4: Herhangi bir boyutta ancak (a) göğüs duvarına veya (b) cilde direkt yayılım T4a: Pektoral kasa ulaşmamış göğüs duvarı yayılımı T4b: Meme cildinde ödem veya ülserasyon veya aynı memede satellit deri nodülleri T4c: T4a ve T4b birlikte T4d: İnflamatuar karsinom Bölgesel Lenf Nodülleri (N) Klinik sınıflandırma: NX: Bölgesel lenf nodları saptanamamaktadır NO: Bölgesel lenf nodu metastazı yok Nl: İpsilateral lenf nodlarına metastaz (fikse değil) N2: Fikse veya gruplaşmış ipsilateral aksiller lenf nodlarında metastaz veya klinik olarak belirgin aksiller lenf nodu metastazı olmadığı durumlarda, klinik olarak belirgin ipsilateral internal mammaryal lenf nodlarında metastaz N2a: Fikse ipsilateral aksiller lenf nodlarında metastaz N2b: Sadece klinik olarak aksiller lenf nodu metastazı olmadığında, klinik olarak belirgin ipsilateral internal mammaryal nodlarda metastaz N3: Aksiller lenf nodu tutulumu olsun ya da olmasın ipsilateral infraklavikular lenf nodları metastazı veya klinik olarak belirgin ipsilateral internal mammaryal lenf nodları metastazı ile birlikte klinik olarak belirgin aksiller lenf nodu metastazı; veya aksiler ya da internal mammaryal lenf nodu metastazı olsun ya da olmasın ipsilateral supraklavikular lenf nodlarında metastaz N3a: İpsilateral infraklavikular lenf nodlarında metastaz 9

14 N3b: İpsilateral internal mammaryal lenf nodlarında veya aksiller lenf nodlarında metastaz N3c: İpsilateral supraklavikular lenf nodlarında metastaz pnx: pn0: pnl: pn2: pn3: Patolojik sınıflama (pn): Bölgesel lenf nodları saptanamamakta Histolojik olarak bölgesel lenf nodu metastazı yok, izole tümör hücreleri için ek inceleme yok Not: İmmunohistokimyasal ya da moleküler yöntemlerle saptanabilen, 0.2 mm'den daha geniş olmayan tek tümör hücreleri veya küçük hücre kümeleri izole tümör hücreleri olarak tanımlanır. İzole tümör hücreleri proliferasyon veya stromal reaksiyon gibi malign aktivite kanıtlarını genellikle göstermez. pn0(i-): Bölgesel lenf nodu metastazı yok, immunhistokimya negatif pn0(i+): Histolojik bölgesel lenf nodu metastazı yok, İmmunohistokimyasal yöntemle pozitif <0.2 mm tümör varlığı pn0(mol-): Lenf nodu metastazı yok, negatif polimeraz zincir reaksiyonu pn0(mol+): Histolojik bölgesel lenf nodu metastazı yok, pozitif polimeraz zincir reaksiyonu 1 3 arası aksiller lenf nodlarında ve/veya internal mammaryal nodlarda sentinel lenf nodu diseksiyonu ile saptanan mikroskobik hastalıkla birlikte metastaz pnlmi: Mikrometastaz (0.2 mm den geniş, 2.0 mm'den geniş değil) pnla: 1 3 adet aksiller lenf nodunda metastaz pnlb: Sentinel lenf nodunda internal mammaryal nodlarda mikroskobik metastaz pnlc: 1 3 adet aksiller lenf nodunda ve internal mammaryal nodlarda sentinel lenf nodu diseksiyonu ile mikroskobik olarak saptanan metastaz 4 9 aksiller lenf nodunda metastaz veya aksiller lenf nodu metastazı olmadığında internal mammaryal lenf nodlarında klinik olarak belirgin metastaz pn2a: 4 9 aksiller lenf nodunda metastaz (2.0 mm'den büyük en az bir tümör odağı) pn2b: Aksiller lenf nodu metastazı yok iken, internal mammarial lenf nodlarında klinik olarak belirgin metastaz 10 veya daha fazla aksiller lenf nodunda veya infraklavikular lenf nodlarında veya bir ya da daha fazla aksiller lenf nodu pozitif olduğunda klinik olarak belirgin ipsilateral internal mammaryal lenf nodlarında metastaz veya internal mammaryal lenf nodlarda klinik olarak negatif mikroskobik metastaz ile birlikte 3'ten daha fazla 10

15 aksiller lenf nodunda metastaz veya ipsilateral supraklavikular lenf nodlarında metastaz pn3a: 10 veya daha fazla aksiller lenf nodunda metastaz (2.0 mm den büyük en az bir tümör odağı) veya infraklavikular lenf nodlarına metastaz pn3b: Bir veya daha fazla pozitif aksiller lenf nodu varlığında ipsilateral internal mammaryal lenf nodu metastazı veya sentinel lenf nodu diseksiyonuyla saptanan fakat klinik olarak belirgin olmayan mikroskobik hastalıkla birlikte üç veya daha fazla aksiller lenf nodunda veya internal mammaryal lenf nodlarında metastaz pn3c: İpsilateral supraklavikular lenf nodlarında metastaz Uzak metastaz (M): MX: Uzak metastaz bulunamıyor M0: Uzak metastaz yok MI: Uzak metastaz var "The American Joint Committee on Cancer" 2003 yılında aşağıdaki sınıflamayı önermiştir (40), Evre 0 : Tis N0 M0 Evre I : Tl N0 M0 Evre IIA : T0 Nl M0, Tl Nl M0, T2 N0M0 Evre IIB : T2 N1M0, T3 N0 M0 Evre IIIA : T0 N2 M0, Tl N2 M0, T2 N2 M0, T3 Nl M0, T3 N 2M0 Evre IIIB : T4, herhangi N M0. Herhangi T N3 M0 Evre IV : T ve N ne olursa olsun M1 içeren tüm hastalar PROGNOSTİK FAKTÖRLER Hastalıksız sağkalım (HSK) ve genel sağkalım (GSK) ile ilişkili her türlü parametre prognostik faktör olarak adlandırılır. Prognostik faktörler bir tümörün doğal seyrini önceden belirlemek amacıyla kullanılır. Tümöre Bağlı Özellikler Aksiller nod tutulumu: Klinik olarak tespit edilebilen meme kanserli hastaların %50'sinde aksiller nod tutulumu saptanır. Aksiller lenf nodlarında metastatik tutulum, primer 11

16 meme kanserli hastalarda bilinen en güçlü prognostik faktördür. Birçok klinik çalışmada hastalar nod (-), 1-3 nod (+) ve > 4 nod (+) olarak gruplanmakla birlikte, tutulan nod sayısı ile klinik seyir arasında doğrudan ilişki olduğu belirlenmiştir (41). Tümör büyüklüğü: Nod negatif hastalık alt grubunda en güçlü ve tutarlı prognoz belirleyici tümör büyüklüğüdür. Tümör çapı ve sağkalım arasında ters bir ilişki vardır (42). Tümör çapı, tutulan aksiller lenf nodu sayısı ile korelasyon göstermekle birlikte bağımsız olarak da önemli prognostik faktördür (43). Tümör gradı: Nükleer grad, tümörün çekirdek özelliklerini ve atipi derecesini yansıtır. Histolojik grad hücresel ve dokuyla ilişkili kriterlere dayanır. Grad I iyi, grad II orta ve grad III kötü derecede diferansiye olmuş tümörleri tanımlar (44). Lenfovasküler ve perinöral invazyon: Primer meme tümörünün etrafındaki lenfatiklerin, kan damarlarının ve perinöral dokunun invazyonun prognostik önemi konusunda da çalışmalar mevcuttur. Meme tümörlerinin üçte birinde lenfatik invazyon mevcuttur. Lenfatik invazyon kötü bir prognostik faktördür. Birçok çalışmada lenfatik invazyon, lenf nodu pozitifliğini arttırıcı bir risk faktörü olarak bildirilmiştir (45). Kan damarı invazyonu, 4 veya daha fazla lenf nodu tutulanlarda veya lenfatik invazyon olanlarda daha sık görülür. Perinöral invazyon da çoğunlukla lenfatik invazyonla birlikte bulunur (46). Östrojen ve progesteron reseptörleri: Uzun yıllardan beri ileri evre meme kanserinde steroid reseptör durumu tedavi kararlarını vermede kullanılmaktadır. Büyük çalışmalarda ÖR pozitif hastalarda hastalıksız sağkalımın ÖR negatif hastalara göre daha uzun olduğu gösterilmiş olup, San Antonio ve National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project verilerine göre hastalıksız sağkalım avantajı 5 yılda %10'dur (47). Progesteron reseptörü (PgR) teorik olarak östrojen uyarılması ile oluştuğu için PgR, ÖR işleme yolunun sağlam olduğunun bir göstergesidir. Çok değişkenli analizlerde ER veya PgR klinik seyirle ilişkili bulunmaktadır. Hem ÖR, hem de PgR düzeyleri proliferasyon ölçümleri ile ters ilişkilidir. ÖR düzeyleri yaş ile doğrusal olarak artar; PgR düzeyleri ise daha çok menopoz durumu ile ilişkilidir (48). Proliferasyon ölçümleri: Meme kanserinin gelişiminde büyüme fraksiyonu ya da yüksek proliferasyon yeteneği gösteren mitotik indeks, timidin işaretleme indeksi ve Kİ67 yüksek oranları olumsuz prognostik faktörlerdir. Ek olarak diploid tümörler, anaploid DNA dağılımına sahip tümörlerden daha iyi prognoza sahiptirler (49). HER 2: HER 2 normal meme epitelyal ve miyoepitelyal dokusunda %15 30 oranında eksprese olur. Diğer prognostik faktörlerden bağımsız ve olumsuz bir prognostik 12

17 faktördür. Tümör proliferasyonu, metastaz yeteneği ve ilaç direnci ile ilişkilidir (50,51). Hastaya Ait Özellikler Tanı sırasında yaş: Otuz beş yaş altındaki olguların prognozu kötü seyretmektedir. Bu durumun, hastanın yaşı ile ilişkili olmadığı, bu yaşta görülen tümörlerin hızlı büyüyen, bölünme hızı fazla tümörler olmasından kaynaklandığı düşünülmektedir. Doğal seyirleri zaten saldırgan olan bu tümörlerin klinik olarak belirgin hale gelmesi daha çabuk olmakta ve bu nedenle tanı daha genç yaşta konulmaktadır (52). Etnik özellikler: Siyah ırkta ve Latin Amerikalılarda meme kanseri tanısından sonra sağkalım beyaz ırktan daha kötüdür (53). MEME KANSERİNDE TEDAVİ Cerrahi Tedavi Meme kanserinin erken evrelerde küratif tedavisi cerrahi rezeksiyondur. En sık kullanılan yöntem modifiye radikal mastektomidir. Son yıllarda meme koruyucu cerrahi gittikçe önem kazanmaktadır. Yaşam süreleri bakımından mastektomi ile meme koruyucu cerrahi ve radyoterapi uygulanan erken evre meme karsinomlu olgular arasında anlamlı bir fark yoktur (54,55). Metastatik evrede ise yaklaşım palyatiftir. Ancak, meme kanserinin soliter organ metastazlarında seçilmiş olgularda ilk tedavi yaklaşımının metastazektomi olması yönündeki görüşün günümüzde gittikçe artan sayıda taraftar kazandığı görülmektedir (56). Radyoterapi Radyoterapi, erken evre meme kanserinde adjuvan tedavide önemli yer tutmaktadır. Radyoterapinin hem lokal kontrolü arttırdığı, hem de genel sağkalımı uzattığı bildirilmektedir (57). Meme koruyucu cerrahi yapılmış tüm hastalarda postoperatif meme ışınlaması yapılması standart bir uygulamadır. Erken evre meme kanserinde sadece meme koruyucu cerrahi uygulanmış randomize olmayan vakaları içeren serilerde meme içi yineleme oranı % arasında değişmekteyken bu oran radyoterapi uygulanmış serilerde %0 20 arasında değişmektedir (58,59). Memede koruyucu cerrahi ve mastektomi sonrası radyoterapinin lokal kontrol ve sağkalıma olan katkısı randomize çalışmalarla da gösterilmiştir (60,61). Ek olarak, cerrahi uygulanamayan erken evre meme kanserli hastalarda cerrahinin alternatifi olarak radikal radyoterapi uygulanabilmektedir. Metastatik meme kanserli hastalarda beyin ve 13

18 kemik metastazlarının tedavisinin ana parçasını oluşturmaktadır. Hormonal Tedavi Hormon reseptör pozitifliği saptanan metastatik evredeki hastalarda antiöstrojen ajanlarla ya da östrojen sentezinin engellenmesi ile %60 70 yanıt elde edilebilmektedir. Tamoksifen, Gonadotropin-releasing hormone analogları, aromataz inhibitörleri en sık kullanılan ajanlardır. Menopoz öncesi dönemde hormon reseptör pozitif hastalarda tamoksifen ve Gonadotropin-releasing hormone analoglarının hem adjuvan hem de metastatik hastalarda etkinliği gösterilmiştir. Menopoz sonrası dönemde aromataz inhibitörleri (anastrozol, letrozol, eksamestan) ve tamoksifen kullanılabilmektedir. Postmenopozal hastalarda aromataz inhibitörleri hem metastatik hastalıkta ve hem de adjuvan tedavide tamoksifenden daha etkin gözükmektedir (4). Meme Kanserinde Kemoterapi Adjuvan kemoterapi: Adjuvan kemoterapide amaç, klinik ve radyolojik olarak saptanamayan mikroskobik hastalığı yok etmektir. Son yıllarda meme kanseri mortalitesindeki azalmada adjuvan tedavilerin gelişimine de bağlıdır. Erken evre meme kanserinde %50 ile %95 arasında 5 yıllık sağ kalım sağlanabilmektedir. Özellikle hormon reseptör negatif meme kanserli hastalar adjuvan kemoterapiden daha fazla fayda görmektedir. 50 yaş altı hormon reseptör negatif meme kanserli hastalarda 5 yılda yineleme oranında %13, hormon reseptör pozitiflerde ise %8 oranında mutlak azalma bildirilmiştir. 50 yaşın üzerindeki hormon reseptör negatif meme kanserli hastalarda 5 yılda yineleme oranında %10, hormon reseptör pozitiflerde ise %5 oranında mutlak azalma bildirilmiştir Adjuvan kemoterapiden elde edilen fayda lenf nodu durumundan da etkilenmektedir. Lenf nodu pozitif meme kanserli hastalar adjuvan kemoterapiden daha fazla fayda görmektedir (62). HER 2 durumu da kemoterapi etkinliğinde rol oynamaktadır. HER 2 pozitif hastalarda antrasiklin temelli adjuvan tedaviler siklofosfamit/metotreksat/flourourasil rejiminden daha etkili iken HER 2 negatiflerde benzer etkinlik gözlenmiştir (63). Taksanların (dosetaksel ve paklitaksel) antrasiklin temelli tedavilere eş zamanlı veya ardışık olarak eklenmesi de 5 yıllık yineleme oranında %4 7 oranlarında mutlak azalma sağlamıştır (64). HER 2 pozitif meme kanserli hastalarda IgG1 yapısında HER-2'ye karşı humanize bir monoklonal antikor olan trastuzumabın adjuvan tedaviye girmesiyle ek olarak yineleme oranlarında %4 mutlak azalma sağlanmıştır (65,66). Son yıllarda adjuvan kemoterapiden fayda görecek hastaları belirlemekte kullanılacak gen ekspresyonları üzerine çok sayıda çalışma yapılmıştır. Bunlardan biri olan Oncotype DX 14

19 yönteminde 16 meme kanseri ile ilişkili gen araştırılmakta ve hastalar düşük, orta ve yüksek Bu yöntem kemoterapi seçiminde diğer prognostik faktörlere belirgin ek katkı sağlamaktadır (67). Güncel olarak kullanılan adjuvan kemoterapi rejimleri Tablo 2 de gösterilmiştir. Tablo 2. Adjuvan kemoterapi seçenekleri Kemoterapi rejimi Uygulama dozları Uygulama sayısı ve süresi 6 kür CMF Siklofosfamit 500mg/m2 Metotreksat 50mg/m2 5-Flourourasil 500mg/m2 4 kür AC Doksombisin 60 mg/m2 Siklofosfamit 600 mg/m2 5-Flourourasil 500 mg/m2 Doksombisin 50 mg/m2 Siklofosfamit 500 mg/m2 6 kür FEC 5-Flourourasil 500 mg/m2 Epirubisin 50 mg/m2 ya da 100mg/m2 Siklofosfamit 500 mg/m2 6 kür TAC Dosetaksel 75 mg/m2 Doksorubisin 50 mg/m2 Siklofosfamit 500 mg/m2 4 kür AC + 4 kür T 4 kür AC takiben 4 kür Paklitaksel 80mg/m2/hafta x 3 4 kür Dosetaksel 100 mg/m2 4 kür AC + 4 kür T 4 kür AC + 4 kür T takiben + 1 yıl H Herceptin (trastuzumab) 2mg/kg/hafta ya da 6mg/kg/3 hafta 21 günlük aralarla 6 kür 21 günlük aralarla 4 kür 21 günlük aralarla 6 kür 21 günlük aralarla 6 kür 21 günlük aralarla 6 kür 21 günlük aralarla 4 kür AC sonrasında 4 kür taksan 4 kür AC sonrasında 4 kür taksan ve 52 hafta süreyle trastuzumab Günümüzde adjuvan tedavi uygulamalarında iki önemli grubun önerileri rehber olarak kullanılmaktadır (4,68). Uluslar arası Konsesus Paneli (St Gailen Konsensüsü) tümör ve hasta özelliklerine göre risk gruplarını belirlemiş ve orta-yüksek riskli gruplara adjuvan tedavi önermektedir (4). National Comprehensive Cancer Netvvork (NCCN) farklı olarak aksiller lenf nodu tutulumu olan veya 1 cm'den büyük tümörü olan her hastaya adjuvan kemoterapi 15

20 önermektedir. Yine, prognozu daha iyi olan tubular ve kolloid tip meme kanserli hastalara 3 cm ye kadar aksiller lenf nodu tutulumu yoksa kemoterapi önermemektedir (Tablo 3) (68). Tablo 3. St Gailen Konsensüsü erken evre meme kanseri risk grupları Risk grupları Düşük risk Orta dereceli risk Özellikler Nod negatif ve aşağıdaki özelliklerin hepsi Patolojik tümör çapı <2 cm Grad 1 ve Yaygın peritümoral vasküler invazyonun olmaması ve Östrojen reseptörü ve/veya progesteron reseptörü pozitifliği ve HER 2 negatifliği (gen amplifikasyonunun olmaması, asın ekspresyonunun olmaması) ve Yaş > 35 olması Nod negatif ve aşağıdaki özelliklerinden az birinin pozitifliği Patolojik tümör çapı >2 cm veya Grad 2 3 veya Yaygın peritümoral vasküler invazyonun olması veya Östrojen reseptörü ve progesteron reseptörü negatifliği veya HER 2 pozitifliği (gen amplifikasyonunun olması veya asın ekspresyonunun olması) veya Yaş <35 olması Yüksek risk 1 3 Nod pozitif ve Östrojen reseptörü ve/veya progesteron reseptörü pozitifliği ve HER 2 negatifliği 1 3 Nod pozitif ve Östrojen reseptörü ve progesteron reseptörü negatifliği veya HER 2 pozitifliği (gen amplifikasyonunun olması veya asın ekspresyonunun olması) veya >4 Nod pozitif Metastatik meme kanseri: Metastatik meme kanseri kemoterapiye en duyarlı kanserlerden biridir. Son yıllarda metastatik meme kanserinin kemoterapisi konusundaki 16

21 gelişmeler ek olarak lapatinib (HER 2 ve EGFR 1 tirozin kinaz inhibitörü), bevasizumab (vasküler endotelyal büyüme faktörüne karşı antikor) gibi hedefe yönelik tedavi ajanları da kullanıma girmiştir (69,70). EGFR yolunun özellikle triple negatif meme kanserli hastalarda etkili bir yol olması ve yüksek oranda ekspresyonu nedeniyle EGFR 1 antagonistleri ile bu hastalarda çok sayıda çalışma yapılmaktadır. Tablo 4 de metastatik meme kanserinde sık kullanılan kemoterapi ilaçları verilmiştir. Tablo 4. Metastatik meme kanserinde sistemik tedavi seçenekleri Antrasiklinler Vinka alkaloidleri Doksorubisin Vinorelbin Epirubisin Vinblastin Liposomal doksorubisin Vinkristin Taksanlar Paklitaksel Dosetaksel Flouroprimidinler Kapesitabin 5-Flourourasil Alkilleyici ajanlar Siklofosfamit Diğerleri Gemsitabin Mitomisin C Platinler Karboplatin Sisplatin Antimetabolitler Metotreksat 17

22 GEREÇ VE YÖNTEMLER Çalışma, yılları arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı ve Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı polikliniklerine meme kanseri tanısı ile başvuran erken ve ileri evre meme kanserli hastalarda yapıldı. Çalışmaya, bu hastalar arasından hormon reseptörü negatif ve HER 2 durumu bilinenler alındı. Olguların yaşı, ilk adet görme yaşı, çocuk sayısı, menopoz durumları, beden kitle indeksi, tanı tarihi, cerrahi tarihi, kemoterapi tarihi, adjuvan radyoterapi şekli ve tarihi, hastaların son durumu ve son kontrol tarihleri poliklinik dosya kayıtlarından; tümörün histolojik tipi, çapı, hormon reseptör durumu, lenfovasküler invazyon durumu, aksiller lenf nodu tutulumu, gradı (Scharf-Bloom-Richardson gradına göre) patoloji raporlarından belirlendi. Evreleme, The American Joint Committee on Cancer 2003 Sistemi esas alınarak yapıldı (40). Hastalığın yineleme durumu, yineleme tarihi, yineleme yeri, tüm metastaz yerleri, metastatik durumda kemoterapiye yanıtları, hastaların hastalıksız ve genel sağkalımları dosya kayıtlarından belirlendi. En son takipleri 6 aydan önce olanlara telefon ile ulaşılarak son durumları hakkında bilgi alındı. Tüm hasta grubunda belirtilen prognostik faktörlerin belirlenebildiği ölçüde dağılımları incelendi. Çalışma, Helsinki Deklerasyonu kararlarına, hasta hakları yönetmeliğine ve etik kurallara uygun olarak planlandı. Çalışma öncesinde Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu onayı alındı (Ek-1). KANSER YANITININ DEĞERLENDİRMESİ VE TAKİP Metastatik hastalarda yanıt değerlendirmesinde Dünya Sağlık Örgütü ölçütleri kullanıldı (71). En az 4 hafta süreyle tümörün tamamen kaybolması tam yanıt; ölçülebilir 18

23 lezyonların en büyük çaplarının toplamında %50'den fazla gerileme ve yeni lezyonların ortaya çıkmaması kısmi yanıt; ölçülebilir lezyonların çaplarında toplam %50'den az küçülme, %25'den az büyüme ve yeni lezyonların ortaya çıkmaması stabil hastalık, lezyonun herhangi bir çapında %25'den fazla büyüme ve/veya yeni lezyonların ortaya çıkması progresyon olarak değerlendirildi. Tam yanıt ve kısmi yanıtı her ikisi birden objektif yanıt olarak tanımlandı. Metastatik hastalarda yanıt değerlendirilmesi 2 3 kür arayla yapıldı. Erken evre meme kanserli hastaların uygulanan tedaviler sonrasındaki takipleri, ilk 2 yıl 3 ay, sonraki 3 yıl 6 ay aralarla ve 5. yıldan sonra yıllık olarak yapılmıştı. Her üç aylık takiplerde anamnez, fizik muayene yapılmıştı. Yıllık mamografi ve jinekoljik muayene tüm hastalarda düzenli uygulamıştı. Akciğer, karaciğer ve kemik metastazlarının araştırılması, tümör belirteçlerinin ölçülmesi hekimlere ve zamanla değişen uygulamalara göre farklılık göstermekteydi. İSTATİSTİKSEL YÖNTEMLER Tümörün ilk patolojik tanısı ile hastalığın ilk yineleme (lokal/bölgesel, uzak) arasında geçen süre HSK, ilk tanı ile ölüm tarihine kadar geçen süre genel GSK süresi olarak hesaplandı. Takip süresi ilk tanı tarihi ile son kontrol veya ölüm tarihi arasındaki süreler dikkate alınarak belirlendi. Sağkalım hesapları Kaplan-Meier yöntemi ile yapıldı. Log-rank testi ile sağkalım ile ilişkili prognostik öneme sahip histopatolojik, klinik ve tedavi özellikleri belirlendi. Cox-regresyon testi ile p değeri 0.15'in altında olan faktörlerin bağımsız prognostik faktör olup olmadıkları belirlendi. Yineleme ile ilişkili olabilecek faktörler tek değişkenli analizle araştırıldı. P değeri 0.15'in altında olan faktörlerin yineleme ile ilişkili bağımsız değişken olup olmadığı çok değişkenli analizde incelendi. Parametrik olmayan değişkenlerin birbiri ile ilişkileri Ki-kare test ile araştırıldı. Parametrik değişkenlerin gruplar arası karşılaştırılması student testi ile yapıldı. İstatistiksel analizler 'Stastistica' paket programı kullanılarak yapıldı. P<0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. 19

24 BULGULAR Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı ve Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı polikliniklerine yılları içinde 584 meme kanserli hasta başvurmuştu. Bu hastalar arasında 552 hastanın östrojen ve progesteron reseptör durumu, 293 hastanın HER 2 durumu bilinmekteydi. HER 2 durumu bilinen hastaların 222'si (%75.8) HER 2 negatif, 71'i (%24.2) HER 2 pozitifti. Hormon reseptör durumun bilinen hastaların 121'i (%22) hem östrojen hem progesteron reseptörü negatifti. Bu hastalar arasında da 91 hastanın HER 2 durumu bilinmekteydi ve çalışmamıza bu hastalar alındı. Hormon reseptör durumu ve HER 2 durumu bilinen bu 91 hastanın 68'si (%74.7) triple negatif ve 23 ü (%25.3) hormon reseptör negatif ancak HER 2 pozitifti. DEMOGRAFİK ÖZELLİKLER Ortalama takip süresi 47 ay (17 ile 188 ay arası) idi. On iki hasta, 1999 öncesi başka merkezlerde başlangıç tanısı konmuş ve tedavileri düzenlenmiş hastalardı. Çalışmaya alınan tüm hastaların tanı sırasında ortanca yaşı 48 yıl (29 ile 75 yıl arası) idi. Hastaların 48'i (%52.7) premenopozal, 43'ü (%47.3) postmenopozal idi. Yetmiş beş hastanın kayıtlarında östrojen ya da progesteron içeren ilaç kullanımı ile ilgili veri bulundu. Altmış dokuz hastada herhangi bir hormon içeren ilaç kullanma öyküsü yoktu. Yalnız 6 hastanın menopoz sonrası dönemde hormon replasman tedavisi öyküsü vardı. Bu ilaçları kullanma süresi ve tam içeriklerine ait dosya kayıtlarından ayrıntılı bilgi elde edilemedi. Ortanca adet görme yaşı 13 yıl (11 ile 24 yıl arası) idi. Sadece 3 hasta ilk doğumunu 30 yaşından sonra yapmıştı. Hastaların ortalama beden kitle oranları ortalama ± standart sapma, 30.6 ± 6 kg/m 2 idi. Ailede meme kanseri öyküsü 81 hastada değerlendirilebildi ve 9 hastanın ailesinde meme 20

25 kanseri öyküsü vardı. Dosya kayıtlarından meme kanserli aile üyelerine ait ayrıntılı bilgiler saptanamadı. Hastaların HER 2 durumuna göre karşılaştırmalı demografik sonuçları Tablo 5 de verilmiştir. HER 2 negatif hastalarda aile öyküsünde meme kanseri varlığı HER 2 pozitif hastalardan daha fazla olma eğiliminde idi (p=0.091). İki grup arasında diğer bulgular açısından fark saptanmadı. Tablo 5. Hormon reseptör negatif hastaların demografik özellikleri Yaş [yıl, ortanca (min-maks)] Menopoz durumu Premenopozal Postmenopozal Çocuk sayısı (ortalama ± ss) Menarş yaşı [yıl, ortanca (min-maks)] Menopoz yaşı [yıl, ortanca (min-maks)] Beden kitle indeksi (kg/m2, ortalama ±) Ailede meme kanseri öyküsü Yok Var Hormon kullanımı Yok Var Hormon reseptör negatif HER 2 negatif HER 2 pozitif P değeri n:68 50 (29-70) n:68 35 (%51.5) 33 (%48.5) n: ± 1.5 n:63 13 (12-16) n:68 48 (32-55) n: ± 6.3 n:63 54 (%86) 9 (%14) n:58 52 (%89.7) 6(%10.3) n:23 48 (36-75) 0.32* n:23 13 (%56.5) 10 (%43.5) n: ± * n: (11 24) 0.11* n:23 48 (37-52) 0.77* n: ± * n: (%100) 0(%0) n:18 18 (%100) 0 (%0) n: İlgili veri için değerlendirilebilen hasta sayısı, *: student-t testi, : Ki-kare, min: minimum, maks: maksimum, ss: standart sapma. TÜMÖR ÖZELLİKLERİ Tüm grupta yalnız 3 (%.3.3) hasta metastatik evrede başvurmuştu. Tanı sırasında ortanca tümör çapı 3.5 cm ( cm arası) saptandı. Hastaların 11 i (%12.1) Tl, 55 i (%60.4) T2, 15 i (%16.5) T3, 10 u (%11) T4 idi. Lenf nodu durumu için 81 hasta 21

26 değerlendirilebildi. Çıkarılan ortanca lenf nodu sayısı 13 (1-29 arası) adetti. Tümör metastazı saptanan lenf nodu sayısı ortanca 2 (0-27 arası) adetti. Otuz bir hasta N0, 21 hasta Nl, 16 N2, 18 hasta N3 idi. Nükleer grad için değerlendirilebilen 78 hastanın 9'u (%11.5) grad 1, 30'u (%38.5) grad 2 ve 39'u (%50) grad 3 idi. Histolojik grad için değerlendirilebilen 80 hastanın 9'u (%11.3) grad 1, 30'u (%37.5) grad 2 ve 41'i (%51.2) grad 3 idi. Lenfovasküler invazyon için sadece 65 hastanın verisi bulunabildi ve 46 (%70.8) hastada invazyon saptanırken 19 (%21.2) hastada invazyon olmadığı görüldü. Perinöral invazyon için değerlendirilebilen 52 hastadan 28 inde (%53.8) invazyon saptanırken 24 ünde (%46.2) invazyon saptanmadı. Tümörün lenf nodunda kapsül dışına yayılması değerlendirilebilen 74 hastanın 29'unda (%39) yayılım varken, 45'inde (%61) yayılım yoktu. HER 2 durumuna göre hasta grupları, tümör özelliklerinden ölçülebilir parametreler student-t testi ile nonparametrik testler Ki-kare testi ile karşılaştırıldı. HER 2 negatif hastalarda ortanca tümör çapı 3.5 cm (0.8 ile 15 cm arası) ve ortanca tutulmuş aksiler lenf nodu sayısı 1 (0 ile 27 arası) idi. HER 2 pozitif hastalarda ise ortanca tümör çapı 4 cm (2 ile 10 cm arası) ve ortanca tutulmuş aksiler lenf nodu sayısı 5 (0 ile 20 arası) idi. Her iki grup arasında tümör çapı ve tutulmuş lenf nodu sayısı açısından istatistiksel fark yoktu (sırasıyla, p=0.3 ve p=0.13). HER 2 negatif grupta T evresine göre hastaların dağılımı Tl: 10 (%14.7) hasta, T2: 41 (%60.3) hasta, T3: 11 (%16.2) hasta, T4: 6 (%8.8) hasta idi. HER 2 pozitif grupta T evresine göre hastaların dağılımı Tl: 1 (%4.3) hasta, T2: 14 (%60.9) hasta, T3: 4 (%17.4) hasta, T4: 4 (%17.4) hasta idi. İki grup arasında T evresine göre istatistiksel fark yoktu (p=0.44). Lenf nodu durumuna göre HER 2 negatif ve pozitif gruplarda hastaların dağılımı sırasıyla NO: 24'e (%37.5) karşı 7 (%31.8) hasta, Nl: 19'a (%29.7) karşı 2 (%9.1) hasta, N2: 10'a (%15.6) karşı 6 (%27.3) hasta ve N3: 11'e (%17.2) karşı 7 (%31.8) hasta ile benzerdi (p=0.12). Lenfovasküler invazyon HER 2 negatif hastaların %74'ünde, HER 2 pozitif hastaların %63.2'sinde vardı (p=0.28). Perinöral invazyon HER 2 negatif ve pozitif grupta sırasıyla %54 ve %53.3 ile benzerdi (p=0.43). Histolojik grada göre HER 2 pozitif grupta hastaların dağılımı grad 1: 9 (%14.5) hasta, grad 2: 23 (%37.1) hasta ve grad 3: 30 (%48.4) hasta şeklinde idi. HER 2 pozitif grupta ise histolojik grada göre hasta dağılımı grad 1: (0 (%0) hasta, grad 2: 7 (%38.9) hasta ve grad 3: 11 (%61.1) hasta ile farklı olma eğiliminde idi (p=0.081). HER 2 negatif ve pozitif gruplarda nükleer grada göre hasta dağılımı sırasıyla grad 1: 9'a (%15.2) karşı 0 (%0) hasta, 22'ye (%37.3) karşı 8 (%42) hasta ve grad 3: 28'e (%47.5) karşı 11 (%58) hasta ile farklı olma eğiliminde idi (p=0.067). Tutulmuş lenf nodlarında kapsül dışına yaydım oranı HER 2 negatif hasta grubunda %33.9 ile %55.5 olan HER 2 grubundan daha az olma eğilimde idi (p=0.088). Tanı sırasında metastaz 22

27 Tablo 6. Hormon reseptör negatif hastalarda tanı sırasında tümöre ait özellikler HER 2 negatif HER 2 pozitif P değeri Tümör çapı (cm) n: (0.8-15) T durumuna göre evreleme n:68 Tl 10 (% 14.7) T2 41 (%60.3) T3 11 (%16.2) T4 6 (%8.8) Tutulan ortanca lenf nodu n:64 sayısı 1 (0-27) N durumuna göre evreleme n:64 N0 24 (%37.5) Nl 19 (%29.7) N2 10 (%15.6) N3 11 (%17.2) Lenfovasküler invazyon n: 46 Var 34 (%74) Yok 12 (%26) Perinöral invazyon n:37 Var 20 (%54) Yok 17(%46) n:23 4 (2-10) 0.3* n:23 1 (%4.3) 14 (%60.9) (%17.4) 4(%17.4) n:22 5 (0-20) 0.13* n:22 7 (%31.8) 2(%9.1) (%27.3) 7 (%31.8) n: 19 12(%63.2) (%36.8) n: 15 8 (%53.3) (%46.7) Histolojik grad n:62 n: 18 Grad 1 9 (%14.5) 0 (%0) Grad 2 23 (%37.1) 7 (%38.9) Grad 3 30 (%48.4) 11 (%61.1) Nükleer grad n: 59 n: 19 Grad l 9 (%15.2) 0 (%0) Grad 2 22 (%37.3) 8 (%42) Grad 3 28 (%47.5) 11 (%58) Kapsül dışı yayılım n: 56 n: 18 Var 19 (%33.9) (%55.5) Yok (%66.1) 8 (%44.5) n: İlgili veri için değerlendirilebilen hasta sayısı, *: student-t test, : Ki-kare. 23

28 HER 2 negatif grupta 1 (%1.5) hastada, HER 2 pozitif grupta 2 (%8.7) hastada vardı (p=0.16). HER 2 durumuna göre tümör özelliklerinin karşılaştırmalı sonuçlan Tablo 6'da verilmiştir. CERRAHİ TEDAVİ Tanı sırasında uzak metastazı olan 3 hastaya herhangi bir cerrahi tedavi uygulanmadı. Geriye kalan 88 hastanın 9'una neoadjuvan kemoterapiden sonra cerrahi yapıldı. Sadece 14 (%15.4) hastada meme koruyucu cerrahi yapıldı. HER 2 negatif hastaların 11'ine (%16.2), HER 2 pozitif hastaların 3'üne (%13) meme koruyucu tedavi uygulandı. Diğer tüm hastalara mastektomi yapıldı. Her iki grupta toplam 10 (%11) hastaya sentinel lenf örneklemesi yapılmıştı. Meme koruyucu cerrahi ve sentinel lenf nodu örneklemeleri iki gruba ayrıldığında hasta sayıları çok azaldığından karşılaştırmalı değerlendirmeler yapılmadı. ADJUVAN TEDAVİ Beş hastaya kendi istekleri üzerine herhangi bir adjuvan tedavi uygulanmadı. Ek olarak, 3 hasta metastatik aşamada tanı konabildiği için palyatif sistemik kemoterapi ve radyoterapi aldı. Geriye kalan 82 hastanın 9'una neoadjuvan kemoterapi (5 hastaya 4 kür AC, 4 hastaya 6 kür FAC) uygulandı. Neoadjuvan kemoterapi uygulanan hastaların 8'i triple negatifti ve 3 tam yanıt, 4 kısmi yanıt ve 1 stabil yanıt gözlendi. Hormon reseptör negatif ve HER 2 pozitif neoadjuvan kemoterapi uygulanan tek hastada ise kısmi yanıt gözlendi. Hasta sayısının yetersiz olması nedeniyle iki grup arasında neoadjuvan tedavinin etkinliği karşılaştırılamadı. Adjuvan kemoterapi 73 hastaya uygulandı. Adjuvan tedavi planlamaları ilerleyen zaman içinde değişen uygulamalara göre değişiklik göstermekteydi yılına kadar aksiller lenf nodlarında tümör metastazı olmayan hastalara 4 kür AC rejimi verilmesi yönünde eğilim varken daha sonraki yıllarda evre 1 hastalar dışında kalan hastalara 6 kür FEC/FAC rejimleri ağırlıklı olarak verilmeye başlanmıştı yılından sonra ise hormon reseptör negatif ve aksiller lenf nodlarına metastazı olan hastalara antrasiklinlerle eşzamanlı ya da ardışık taksan grubu ilaçların uygulanmasına eğilim gözlenmiştir. Sonuç olarak neoadjuvan ve adjuvan olarak 19 hastaya 4 kür AC, 2 hastaya 6 kür CMF, 6 hastaya 6 kür TAC ve 56 hastaya 6 kür FEC/6FAC tedavi rejimleri uygulandı. Ek olarak neoadjuvan tedavi verilen hastaların 2'si postoperatif dönemde tek ajan dosetaksel ve paklitaksel şeklinde adjuvan tedavi aldı. Göğüs duvarı ve/veya aksiler bölgeye adjuvan radyoterapi 65 hastaya uygulandı. Beş hastaya önerilen herhangi bir tedaviyi kabul etmemeleri nedeniyle 3 hastaya metastatik 24

29 hastalığa sahip olmaları nedeniyle adjuvan radyoterapi verilmedi. Geriye kalan 18 hastanın ise adjuvan radyoterapi endikasyonu konmadığı görüldü. KLİNİK SEYİR Yineleme ile İlişkili Faktörler Tüm grupta 41 (%45) hastada yineleme gelişti. Yinelemenin ortaya çıkması ile ilişkili faktörler tek değişkenli analiz ile incelendi. Aksiller tutulmuş lenf nodu sayısı (p<0.001), tutulmuş lenf nodlarında kapsül dışı yayılmanın varlığı (p=0.001) ve tümör çapı (p=0.014) yineleme ile ileri derecede ilişkili bulundu. Menopoz durumu (p=0.64), nükleer grad (p=0.94), histolojik grad (p=0.97), lenfovasküler invazyon (p=0.15) ve perinöral invazyon (p=0.92) ise yineleme ile ilişkili bulunmadı. Kemoterapi rejimlerinin yineleme üzerine etkisi yoktu (p=0.92). Bununla beraber taksanlı rejimler anlamlı şekilde daha ileri hastalık aşamasında kullanılmıştı (p=0.007). HER 2 durumu yineleme ile ilişkili saptanmadı (p=0.22). Çok değişkenli analizle p değerleri 0.15 ve altında olan faktörler irdelendi. Tutulan aksiller lenf nodu sayısı (p=0.01) ve tümör çapı (p=0.042) çok değişkenli analizde bağımsız prognostik faktörler olarak ortaya çıktı. Lenf nodlarında kapsül dışı yayılım anlamlılığını kaybetti (p=0.15). Lenfovasküler inazyon anlamlı prognostik faktör olarak saptanmadı (p=0.33). Tablo 7'de yineleme için risk faktörlerinin detayı verilmiştir. Hastalıksız Sağkalım Sonuçları Yinelemeye kadar geçen zaman ortanca süre 25 ay (%95 güven aralığı [GA], ) idi. Menopoz durumu, tutulmuş aksiler lenf nodu sayısı, lenf nodunda kapsül dışı yayılım, tümör çapı, HER-2 durumu, lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, nükleer grad ve histolojik grad HSK üzerine etkili prognostik faktörler olarak log-rank testi ile araştırıldı. Tutulmuş aksiler lenf nodu sayısı (p=0.00l) ve tümör çapı (p=0.033) ile HSK arasında anlamlı ilişki saptandı. Lenfovasküler invazyon (p=0.52) ve perinöral invazyon (p=0.078) ile HSK arasında anlamlı olmaya eğilimli bir ilişki vardı (Tablo 8). Rakamsal belirgin gözüken farklar oluşsa da menopozal durum, tutulmuş lenf nodlarında kapsül dışı yayılım, histolojik grad ve nükleer grad ile HSK arasında istatistiksel ilişki saptanmadı. HER-2 durumu HSK ilişkili değildi (p=0.22). Olası prognostik faktörlerin HSK ile ilişkisi Tablo 8 de ayrıntılı olarak verilmiştir 25

30 Tablo 7. Yineleme ilişkili risk faktörleri Yineleme durumu Faktör Var Yok Menopoz durumu Premenopozal 22 (%47.8) 24 (%52.2) Postmenopozal 18 (%42.9) 24 (%57.1) P değeri* 0.64 Tümör çapı T1/T2 24 (%37.5) 40 (%62.5) T3/T4 Lenf nodu durumu 16 (%75) 8 (%25) N0/N1 15 (%34.9) 38 (%65.1) <0.001 N2/N3 23 (%71.9) 9 (%38.1) Kapsül dışı yay ılım Var 19 (%7L4) 8 (%28.6) Yok 14 (%31.8) 30 (78.2) HER-2 durumu Negatif 28(%49.1) 39 (%50.9) 0.22 Pozitif 12 (%57.1) 9 (%42.3) Lenfovasküler invazyon Var 25(%55.6) 20 (%54.4) 0.15 Yok 6 (%35.3) 11 (%64.7) Perinöral inazyon Var 19 (%70.4) 8 (%29.6) 0.92 Yok 13 (%52) 12 (%48) Histolojik grad Grad l 4 (%44.4) 5 (%55.6) Grad 2 14 (%46.6) 16 (%53.4) 0.97 Grad 3 19 (%48.7) 20 (%41.3) Nükleer grad Grad l 4 (%44.4) 5 (%55.6) Grad 2 14 (%46.6) 16(%53.4) 0.94 Grad 3 19 (%50) 19 (%50) *: Tek değişkenli analiz. 26

31 Tablo 8. Hastalıksız sağ kalım üzerine etkili prognostik faktörlerin değerlendirilmesi Faktör Hastalıksız sağkalım süresi ortanca (ay)* P değeri Menopoz durumu Premenopozal Postmenopozal Tümör çapı T1/T2 T3/T4 Lenf nodu durumu N0/N1 N2/N3 Kapsül dışı yayılım Var Yok HER-2 durumu Negatif Pozitif Lenfovasküler invazyon Var Yok Perinöral inazyon Var Yok Histolojik grad Grad 1 Grad 2 Grad 3 Nükleer grad Grad l Grad 2 30 (%95GA, ) 17 (%95GA, ) 32 (%95GA, ) 16 (%95GA, ) 47 (%95GA, ) 17 (%95GA, ) 19 (%95GA, ) 13 (%95GA, ) 29 (%95GA, ) 22 (%95GA, ) 14 (%95GA, ) 32 (%95GA, ) 19 (%95GA, ) 32(%95GA, ) 47 (%95GA, ) 10 (%95GA, ) 18 (%95GA, ) 47 (%95GA, ) 19 (%95GA, ) Grad 3 17 (%95GA, ) *: Kaplan-Meier, : log-rank, GA: Güvenlik aralığı < Cox-regresyon testi ile p değerleri 0.15 ve altında olan faktörler çok değişkenli analize alındı. HSK ile ilişkili bağımsız tek prognostik faktörün tutulmuş lenf nodu sayısı olduğu 27

32 belirlendi (p=0.04). Tümör çapı (p=0.94), perinöral invazyon (p=0.13) ve lenfovasküler invazyon (p=0.53) bağımsız prognostik faktörler olarak saptanmadı. Metastaz ve Genel Sağkalım Sonuçları Üçü metastaz aşamasında saptanan hasta ve 40'ı yineleme gelişen erken evre meme kanserli toplam 43 metastazlı hastanın 14'ünde (%32.5) ilk nüks sırasında akciğer, 10'unda (%23.23) karaciğer, 19'unda (%44.2) kemik, 5'inde (%11.6) beyin metastazı vardı. Ek olarak 4 (%9.3) hastada bölgesel olmayan lenf nodlarına, 3 (%7) hastada cilt metastazı ve 1 (%2.3) hastada surrenal metastazı geliştiği görüldü. HER 2 negatif grupta 1 (%1.5) hastada karşı memede, 1 (%1.5) hastada endometriumda 2. primer tümör; HER 2 pozitif grupta 1 (%4.3) hastada karşı memede, 1 (%4.3) hastada overde 2. primer tümör gelişti. İlk yineleme sırasında metastaz ortaya çıkan yerlerin HER 2 durumu ile ilişkisi saptanmadı (Tablo 9). İlk yineleme ve sonraki tedavi süresince toplam 20 hastada (%46.5) akciğer metastazı, 13 (%30.2) karaciğer metastazı, 22 (%51.2) kemik, 15 (%36.8) beyin metastazı saptandı. Sadece beyin metastazının HER 2 ile ilişkili olma eğilimi vardı (p=0.052) (Tablo 10). Metastazlı toplam 43 hastada uygulanan tedavi seçenekleri ve yanıt durumları Tablo 11 de verilmiştir. Uygulanan kemoterapi seçeneklerine en iyi yanıt durumuna göre değerlendirilme yapıldığında taksanlara objektif yanıt oranı HER 2 pozitif hastalarda daha kötü olma eğiliminde idi (p=0.071). Ayrıca kapesitabine yanıtlar tüm hastalar içinde Tablo 9. İlk yineleme sırasında metastaz yerleri Metastaz yeri HER 2 negatif HER 2 pozitif P değeri* Akciğer (n: 14) Karaciğer (n: 10) Kemik (n: 19) Beyin (n: 5) Lokal (n: 4) Diğer (n:8) Cilt (n: 3) Bölgesel olmayan lenf nodu (n: 4) Surrenal (n:l) Over(n:l) Asit (n: 2) *: Ki-kare

33 Tablo 10. Yineleme ve tedavi süresince ortaya çıkan metastaz yerleri Metastaz yeri HER 2 negatif HER 2 pozitif P değeri* Akciğer (n:20) Karaciğer (n: 13) Kemik (n: 22) Beyin (n: 15) *: Ki-kare taksanlardan daha kötü gözükmekteydi (p=0.052). Trastuzumab, tüm hastalarda sitotoksik ilaçlarla birlikte kullanılmıştı. Trastuzumab kullanılan 10 hastanın 9'unda stabil hastalık, 1'inde progressif hastalık saptandı. Diğer tek ajan ya da kombine kemoterapi seçimlerinin uygulandığı hasta sayıları ve yanıt durumları istatistiksel değerlendirme için yetersizdi (Tablo 11). Tablo 11. Metastatik hastalara uygulanan tedavi seçenekleri ve HER 2 durumuna göre yanıt sonuçları HER 2 negatif HER 2 pozitif Kemoterapi seçeneği n/(yanıt durumları) P Taksanlar Dosetaksel Paklitaksel Toplam 12/(6O +5S + 1P) 6/(3O + 2S + 1B) 18/(9O + 7S + 1P +1B) 4/(3O + 1S) 5/(4S + 1P) 11/(3O +5S + 1P) Kapesitabin 8/(1O + 4S + 3P) 4/(1O + 2S + 1P) 0.83 Gemstabin 5/(5S) 2/(1S + 1P) 0.28 Vinorelbine* 2/(2S) 1/(1S) -- FAC 10/(4O + 2K + 3P + 1B) 2/(1O + 1S) 0.57 Dosetaksel + kapesitabin* 2/(2O) Paklitaksel + gemsitabin* 2/(1P + 1B) 1/(1O) -- Trastuzumab* Taksanlarla birlikte 10/(9S + 1P) -- Diğer ajanlarla birlikte 2/(2S) n: ilacın uygulandığı hasta sayısı, B: yanıt bilinmiyor, O: objektif yanıt, P: progressif hastalık, S: stabil hastalık, FAC: 5-flourourasil/adriamisin/siklofosfamit, *: bir veya her iki kolda hasta sayısının yetersizliği nedeni ile değerlendirme yapılmadı. : Ki-kare. 29

34 Tüm grupta ortanca sağkalım 81 ay (%95GA, ) idi. Menopoz durumu, tutulmuş aksiller lenf nodu sayısı, lenf nodunda kapsül dışı yayılım, tümör çapı, HER-2 durumu, lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, nükleer grad ve histolojik grad GSK üzerine etkili prognostik faktörler olarak log-rank testi ile araştırıldı. Menopozal durum (p=0.52) ile GSK arasında bir ilişki ortaya çıkmadı. Artmış tümör çapı (p=0.25), lenf nodunda kapsül dışı yayılım varlığı (p=0.38) yüksek histolojik grad (p=0.44), yüksek nükleer grad (p=0.49) ve perinöral invazyon varlığı (p=0.13) sonuçları rakamsal olarak kötü gözükmesine rağmen istatistiksel olarak GSK ile ilişkili bulunmadılar. Lenfovasküler: invazyon ile GSK arasında anlamlı olmaya eğilimli bir ilişki vardı (p=0.064), (Tablo 12) Tutulmuş aksiler lenf nodu sayısı ile GSK arasında güçlü bir ilişki saptandı (p=0.004), (Şekil 1). HER 2 pozitif hastaların ortanca sağ kalımı 48 ay (%95GA, ) ile HER 2 negatif hastaların ortanca sağkalımından (84 ay, %95GA, ) belirgin şekilde daha kısa idi (p=0.043) (Şekil 2). Cox regresyon testi ile HER 2 durumunun GSK ile ilişkili olma eğiliminde olduğu görüldü (p=0.08). Lenfovasküler invazyon ve tutulmuş aksiller lenf nodu sayısı bağımsız prognostik faktörler olarak ortaya çıkmadı. Şekil 1. Tanı sırasında tutulmuş aksiller lenf nodu sayısının genel sağkalımla ilişkisini gösteren sağkalım eğrisi. Beyin metastazı sonrası ortanca sağkalım 11 ay (%95GA, ) idi. HER 2 pozitif hastalarda beyin metastazı sonrası sağkalım 7 ay (%95GA, ) ile HER-2 30

35 negatif hastalardan kısa (20 ay; %95GA, , p=0.08) idi. Tablo 13 de tüm hastaların demografik ve patolojik özellikleri verilmiştir. Tablo 12. Genel sağ kalım üzerine etkili prognostik faktörlerin değerlendirilmesi Faktör Genel sağkalım süresi (ay)* P değeri Menopoz durumu Premenopozal Postmenopozal Tümör çapı T1/T2 T3/T4 Lenf nodu durumu N0/N1 N2/N3 Kapsül dışı yayılım Var Yok HER 2 durumu Negatif Pozitif Lenfovasküler invazyon Var Yok Perinöral inazyon Var Yok Histolojik grad Grad l Grad 2 Grad 3 Nükleer grad Grad l Grad 2 Grad 3 *: Kaplan-Meier ve : log-rank. 79 (%95 GA, ) 81 (%95 GA, ) 81 (%95 GA, ) 53 (%95GA, ) 98 (%95GA, ) 53 (%95GA, ) 68 (%95 GA, ) 98 (%95GA, ) 84 (%95 GA, ) 48 (%95 GA, ) 68 (%95GA, ) 142 (%95 GA, ) 53 (%95 GA, ) 142 (%95GA, ) 98 (%95 GA, ) 66 (%95GA, ) 78 (%95GA, ) 98 (%95 0, ) 66 (%95 GA, ) 55 (%95 GA, )

36 Şekil 2. HER-2 durumunun genel sağkalım üzerine etkisini gösteren sağkalım eğrisi. 32

37 Tablo 13. Çalışmaya alınan tüm hastaların demografik ve patolojik özellikleri Sıra No Onkololoji dosya numarası Yaş (yıl) Beden kitle oranı (kg/m2) Mens. durumu İlk mens. Yaşı (yıl) Menopoz yaşı (yıl) Çocuk sayısı Ailede meme kanseri Hormon kullanımı T (cm) N HER 2 durumu LVİ KDY NG HG Pİ Pre 14 Yok 2 0 Negatif Pre 15 Yok 6 0 Negatif Yok 3 3 Yok Pre 13 1 Yok Yok 2 0 Pozitif Yok Yok post Var Yok 6 6 Negatif Var Yok 1 1 Var Pre 13 Yok 5 6 Negatif Post Yok Yok Negatif Yok Yok Yok Pre 12 2 Yok Yok Negatif Yok Pre 14 2 Yok Yok 7 11 Negatif Var Var 2 2 Yok Pre 2 Yok Yok 5 16 Negatif Yok Var 3 3 Yok Post Yok Yok 4 3 Negatif Var Yok 3 3 Var Pre 3 Yok Yok 6 4 Pozitif Yok Var Yok Post Yok 7 3 Negatif Var Var 3 2 Var Post Yok Yok 4 0 Negatif Yok Post Yok Yok 2 1 Negatif Yok Yok 3 3 Yok Pre 12 2 Yok Yok 3 1 Negatif Yok Yok 3 3 Yok Pre 13 3 Var Yok 4 0 Negatif Var 2 2 Var Post Yok Var 5 1 Negatif Var Yok Post Yok Yok Negatif Var Yok Pre 12 2 Yok Yok Negatif Var Var 3 3 Var Pre 13 0 Yok Yok 5 7 Negatif Var Var 2 3 Var Pre 13 1 Yok 2 1 Negatif Var Yok Post Yok Yok 2 0 Negatif Var Yok 3 3 Var Post Pozitif Yok 2 3 Yok Post Yok Yok 3 5 Negatif Var Var Post Yok Yok 7 15 Negatif Var 2 2 Var Pre 14 2 Yok Yok 5 6 Pozitif Var 2 3 Var Post Var Yok Negatif Yok Post Yok Var 6 14 Negatif Var Var 2 2 mens: mensturasyon, pre: premenopozal, post: postmenopozal, T: tümör çapı, N: tutulan lenf nodu sayısı, LVİ: lenfovasküler invazyon, KDY: kapsül dışı yayılım, NG: nükleer grad, HG: histolojik grad, Pİ: perinöral invazyon 33

38 Tablo 13. Çalışmaya alınan tüm hastaların demografik ve patolojik özellikleri (devamı) Sıra No Onkololoji dosya numarası Yaş (yıl) Beden kitle oranı (kg/m2) Mens. durumu İlk mens. Yaşı (yıl) Menopoz yaşı (yıl) Çocuk sayısı Ailede meme kanseri Hormon kullanımı T (cm) N HER 2 durumu LVİ KDY NG HG Pİ Post Yok Yok Negatif Yok Post Yok Yok 3 1 Negatif Var 2 2 Var Post Yok Yok 4 0 Negatif Yok 2 2 Yok Post Yok Yok Negatif Yok Pre 13 4 Yok Yok Negatif Var Var 1 1 Var Post Yok Yok Negatif Var Pre 14 2 Yok Yok Negatif Var 1 1 Yok Pre Yok Negatif Pre 12 0 Yok Pozitif Var Var 2 2 Var Post Yok Yok 3 0 Pozitif Var Yok Post Yok Var 6 0 Negatif Var 3 3 Var Pre 13 2 Yok Yok Negatif Var Yok 2 2 Var Pre 14 1 Yok Yok Negatif Var Yok Pre 12 2 Yok Yok 4 3 Negatif Var Yok 3 3 Var Pre Yok 3 0 Negatif Post Yok Yok 3 5 Negatif Var Var 3 3 Var Post Yok Yok Negatif Yok Yok 3 3 Yok Pre 14 3 Yok Yok 4 2 Negatif Var Var Post Yok Yok Negatif Var Post Var Yok 3 2 Negatif Yok Var 2 2 Yok Pre Negatif Var Yok Pre 13 2 Yok Yok 8 10 Pozitif Var Yok Pre 11 3 Yok Yok 5 4 Negatif Yok Yok 3 3 Yok Post Var Yok Negatif Var Var 3 3 Var Pre 24 0 Var Yok 3 0 Negatif Yok Post Yok Yok 5 20 Pozitif Var Var Post 49. Yok 4 0 Pozitif Var 3 3 Var Pre 12 2 Yok 2 0 Negatif Yok Pre 12 2 Yok Yok 4 0 Pozitif Yok 3 3 Var mens: mensturasyon, pre: premenopozal, post: postmenopozal, T: tümör çapı, N: tutulan lenf nodu sayısı, LVİ: lenfovasküler invazyon, KDY: kapsül dışı yayılım, NG: nükleer grad, HG: histolojik grad, Pİ: perinöral invazyon 34

39 Tablo 13. Çalışmaya alınan tüm hastaların demografik ve patolojik özellikleri (devamı) Sıra No Onkololoji dosya numarası Yaş (yıl) Beden kitle oranı (kg/m2) Mens. durumu İlk mens. Yaşı (yıl) Menopoz yaşı (yıl) Çocuk sayısı Ailede meme kanseri Hormon kullanımı T (cm) N HER 2 durumu LVİ KDY NG HG Pİ Post 50 Yok Yok Negatif Yok Yok Pre 13 2 Yok Yok 3 5 Pozitif Var 3 2 Var Post Yok Var 3 0 Negatif Var Yok Post Yok Negatif Yok Pre Yok 1 0 Negatif Var Pre 12 2 Yok Yok 7 13 Pozitif Var Var 3 3 Var Post Yok Var 3 2 Negatif Var Yok 2 2 Yok Pre 16 1 Var Negatif Yok Pre 16 Yok Yok 6 0 Negatif Yok Pre 14 Var Negatif Var Var Post 50. Yok 4 0 Pozitif Pre 12 Yok Yok Pozitif Yok Var Yok Post Yok Yok 3 0 Negatif Yok Pre 15 2 Yok Yok Negatif Yok Pre 14 0 Yok Yok Pozitif Yok Var 3 Yok Pre Pozitif Var Var Pre 15 3 Yok Yok 13 0 Negatif Yok Yok Yok Post Yok Yok 3 0 Pozitif Yok Post Yok Yok 5 14 Pozitif Var Var 2 2 Var Pre 15 2 Yok Yok 3 0 Negatif Var Yok 3 2 Var Pre 12 2 Yok Yok 4 0 Negatif Var Yok Post Yok Yok Pozitif Var Yok Post Yok Yok 4 11 Pozitif Yok Var 3 3 Yok Pre 15 2 Yok Negatif Yok 1 1 Var Post Var Yok Negatif Var Yok 2 3 Yok Pre Yok 5 6 Pozitif Var Yok Pre 13 4 Yok Negatif Yok Var 2 2 Yok Pre 13 2 Yok Yok 1 Pozitif Yok Yok Yok Post Var Yok 4 3 Negatif Yok 3 3 Yok mens: mensturasyon, pre: premenopozal, post: postmenopozal, T: tümör çapı, N: tutulan lenf nodu sayısı, LVİ: lenfovasküler invazyon, KDY: kapsül dışı yayılım, NG: nükleer grad, HG: histolojik grad, Pİ: perinöral invazyon 35

40 Tablo 13. Çalışmaya alınan tüm hastaların demografik ve patolojik özellikleri (devamı) Sıra No Onkololoji dosya numarası Yaş (yıl) Beden kitle oranı (kg/m2) Mens. durumu İlk mens. Yaşı (yıl) Menopoz yaşı (yıl) Çocuk sayısı Ailede meme kanseri Hormon kullanımı T (cm) N HER 2 durumu LVİ KDY NG HG Pİ Pre 15 3 Yok Yok 5 17 Negatif Var Var 2 2 Var Post Yok Yok Negatif Var Yok 3 Var Pre 12 7 Yok Yok Negatif Var Var 3 Var Post Yok 8 4 Negatif Yok Post Yok Yok Pozitif Var Yok 2 2 Yok mens: mensturasyon, pre: premenopozal, post: postmenopozal, T: tümör çapı, N: tutulan lenf nodu sayısı, LVİ: lenfovasküler invazyon, KDY: kapsül dışı yayılım, NG: nükleer grad, HG: histolojik grad, Pİ: perinöral invazyon 36

41 TARTIŞMA Meme kanseri sık görülen ve sıklığı sürekli artış gösteren hastalıktır. Bununla beraber tarama programlarının düzenli uygulanması ve erken evre meme kanserli hastalarda adjuvan tedavi stratejilerindeki gelişmelere bağlı olarak son 3 dekattır gelişmiş ülkelerde mortalite oranı azalmaktadır. Hedefe yönelik tedavilerde hızla ortaya çıkan gelişmeler de bazı meme kanseri alt tiplerinin tedavisinde yer bulmaya başlamıştır. Benign hücrelerden malign tümör hücrelerini ayıran, kanserin büyüme ve progresyonunda önemli moleküllere yönelik tedavi stratejileri hücre yüzey ve nükleer reseptörlerini (tamoksifen, trastuzumab gibi) hedef almaktadır. Hormon reseptör pozitif ve HER 2 pozitif meme kanserleri, meme kanserli hastaların sırasıyla %75 80 ve %15-20'sini oluşturmaktadır. HER 2 pozitif meme kanserlerinin yarısından fazlası aynı zamanda hormon reseptör pozitiftir. Geriye kalan meme kanserli hastaların %10-15'i hem hormon hem de HER 2 negatif hasta grubunu oluştur. Triple negatif olarak adlandırılan bu grup güncel hormonal ve trastuzumablı hedefe yönelik tedavilerden fayda görmezler. Hormon reseptör pozitif meme kanserlerine zıt olarak kötü prognozlu bu grupta daha az tedavi seçeneği vardır (5). Bu nedenle triple negatif meme kanserlerinde yeni tedavi arayışları araştırmacıları meme kanserlerinin bu türü üzerinde çalışmaya yöneltmiştir. Örneğin diğer tiplerden farklı olarak triple negatif meme kanserlerin yarısında %50 70 EGFR 1 pozitifliği saptanması, bu reseptörün tedavide hedef olabileceğini ortaya konmuştur (35 37). Bununla beraber hormon reseptör negatif meme kanserlerinin % 15-30'unu (tüm meme kanserlerinin %5-10'u) oluşturan HER 2 pozitif hastalarda yeterince çalışma yoktur. Tümör büyümesi, proliferasyonu ve metastaz yapma yeteneğinde önemli rol alan HER 2 pozitifliği, zaten kötü prognostik gruptaki hormon reseptör negatif meme kanserlerinin 37

42 seyrini daha da kötüleştirebilir. Triple negatif meme kanseri hastalarla hormon reseptör negatif ve HER 2 pozitif meme kanserli hastalar arasında klinik ve patolojik özellikleri daha iyi anlamamıza neden olabilecek az sayıda karşılaştırmalı çalışma vardır (72,73). Bu çalışmalarda sağkalım sonuçları ve sitogenetik özellikler değerlendirilmiş, ancak sistemik tedavilere yanıt, demografik özellikler ve klinik davranışlar birebir karşılaştırılmamıştır. Bizim çalışmamızda triple negatif hasta grubu ile hormon reseptör negatif-her2 pozitif hasta grubu arasında yaş, menopoz durumu, menarş yaşı, parite, beden kitle indeksi, hormon kullanım öyküsü açısından herhangi bir fark saptanmadı. Triple negatif hasta grubun ailede meme kanseri öyküsü anlamlı olarak daha fazla idi. Bu durum BRCA 1 gen mutasyonu ile ilişkili ailesel meme kanserlerin triple negatif özellik göstermesiyle ilişkili olabilir. Ek olarak triple negatif meme kanserlerinde BRCA 1 sıklığı diğer meme kanserlerine göre 9 kat daha sıktır (74). Benzer ilişki HER 2 pozitif tümörlerde gösterilememiştir. Çalışmamızda HER 2 pozitif hasta grubun aile öyküsünün triple negatif gruptan zayıf olması literatür verileri ile birlikte değerlendirildiğinde bu iki grubun tümoregenez sürecinin farklı işlediğinin bir işareti gibi gözükmektedir. Dolayısıyla hormon reseptör negatif hastalarda HER 2 durumu karsinogenez, metastaz yeteneği ve ilaç direnci gibi süreçlerde farklı davranışların belirleyici bir göstergesi olabilir. Örneğin triple negatif meme kanserlerinde özellikle BRCA 1 mutasyonuna bağlı olarak DNA onarımının bozuk olması bu ilaçların sisplatin gibi DNA hasarlayıcı ilaçlara daha duyarlı kılabilirken, HER 2 pozitif hastaların HER 2 negatif hastalara göre antrasiklinlerden ve paklitakselden daha fazla yarar gördükleri bilinmektedir (75 78). Dolayısıyla hormon reseptör negatif hastalarda HER 2 durumu (trastuzumab ya da lapatinib gibi HER-2'yi hedef alan tedavi seçenekleri dışında) meme kanserinin adjuvan ve metastatik hastalık tedavisinde belirleyici olabilir. Diğer yandan yaklaşık %10'u genetik nedenlere bağlı olan meme kanserli hastalar arasında özellikle triple negatif hastalar değerlendirilirken aile öyküsünün ayrıntılı alınmasına dikkat edilmelidir. Bizim çalışmamızda triple negatif hastaların %13.2'si ailede meme kanseri öyküsüne sahipti. Maalesef hiçbir hastamız tarama yöntemleri ile tanı almamıştı. Triple negatif hasta grubu ve yakınları için genetik danışmanlık hizmeti rutin takip-tedavi sürecinin bir parçası olabilir. Tümör özelliklerinden ortalama tümör çapı, ortalama lenf nodu sayısı, lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon ve tanı sırasında metastazlı hasta oranı açısından iki grup arasında fark saptanmadı. Bununla birlikte histolojik ve nükleer grad HER 2 pozitif hasta grubunda daha yüksek olma eğiliminde idi. Genel olarak HER 2 pozitifliği HER 2 negatif 38

43 tümörlere göre daha yüksek grad ve hormon reseptör negatifliği ile ilişkilidir (79). Triple negatif meme kanserleri de yüksek tümör gradı ile ilişkilidir (5). Liu ve arkadaşları (72), hormon reseptör negatif meme kanserlerinin alt tiplerini karşılaştırıldığı çalışmada basal tip meme kanserlerinin HER 2 pozitif meme kanserlerinden daha yüksek gradlı olduğunu göstermiştir. Bununla beraber basal tip meme kanserleri triple negatiflerin %30'unu oluşturmaktadır ve "null tip" triple meme kanserleri ile HER 2 pozitif meme kanserlerinin tümör gradı benzer bulunmuştur. Bizim sonuçlarımız Liu ve arkadaşlarının sonuçları ile uyumsuzdur. Bu durum bizim çalışmamızda triple negatif hastaların alt gruplara ayrılmadan değerlendirilmesi ve coğrafik-etnik farklılıkla ilişkili olabilir. Tutulmuş lenf nodunda kapsül dışı yayılım da HER 2 kolunda daha fazla olma eğiliminde idi. Literatürde bu konuya dair veri bulunamadı. Placenta insulin-like growth factor ve urokinase-type plasminogen activator gibi doku invazyon faktörlerinin HER 2 pozitifliği ile ilişkili olması, bizim hastalarımızda kapsül dışı yayılımın daha sık olması ile ilişkili olabilir (80,81). Bizim bulgularımız istatistiksel anlamlılığa ulaşmasa da hormon reseptör negatif meme kanserleri arasında HER 2 pozitif hastaların tanı sırasında daha olumsuz özelliklerle ortaya çıktığını işaret etmektedir. Tüm grupta yineleme oranı %45.5 olarak saptandı. Oysa hormon pozitif meme kanserlerinde 5 yıllık hastalıksız sağ kalım oranı %74 ve hormon negatif hastalarda %66 bildirilmektedir (82). Bizim hastalarınızda yineleme oranı belirgin olarak yüksekti. Bunun en önemli sebebi, tüm hastalarımıza meme kanserinin ancak semptomatik aşamada saptanmış olması ile ilişkili olabilir. Hiçbir hastamız tarama yöntemleri sayesinde asemptomatik iken erken aşamada yakalanamamıştır. Çok değişkenli analizde, tutulan aksiller lenf nodu sayısı ve tümör çapı yineleme ile ilişkili bağımsız faktörler olarak ortaya çıktı. Tutulmuş lenf nodlarında kapsül dışı invazyon, lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, tümör gradları ve HER 2 durumu bağımsız değişkenler olarak saptanmadı. Prognostik önemi birçok çalışmada gösterilmiş bu faktörler çalışmamızdaki hasta sayısının azlığı nedeniyle anlamlılığa ulaşmamış olabilir. Diğer yandan birçok çalışmada erken evre meme kanserinde lenf nodlarına metastaz durumu zaten en güçlü prognostik faktör olarak ortaya çıkmıştır (49). Triple meme kanserleri ile HER 2 pozitif hastalar arasında ilk yineleme yerleri arasında fark saptanmadı. Bununla birlikte tedavi sürecinde HER 2 pozitif hastalarda beyin metastazı görülme oranı daha yüksek olma eğiliminde idi. Çok sayıda çalışmada genç yaş, yüksek tümör gradı, hormon reseptör negatifliği, akciğer ve/veya karaciğer metastaz varlığı gibi faktörlerin meme kanserinin beyine metastaz eğilimini artırdığı gösterilmiştir (82 84). 39

44 Son yıllarda özellikle HER 2 pozitifliğinin de beyine metastaz eğilimini artırdığını gösteren çok sayıda çalışma yayınlanmıştır (85 87). HER 2 pozitif hastalarda beyine metastaz bu çalışmalarda üç nedene bağlanmaktadır: 1) Kötü klinik seyirli HER-2 pozitif meme kanserli hastaların modern tedavilerle daha uzun yaşadıkları ve geç bir klinik sonuç olan beyin metastazının sistemik hastalığın kontrol altına alınmasıyla ortaya çıkmaya fırsat bulması, 2) HER-2 pozitifliğinin tohum toprak ilişkisi ile beyine metastaz eğilimini artırması, 3) Modern tedavilerle sistemik hastalık kontrol altına alınabilirken kullanılan güncel ilaçların kan-beyin bariyerini geçememesi ve beyindeki mikroskobik hastalığın kontrol edilememesi (88). Çalışmamızın önemli bir sonucu özellikle zaten kötü prognozlu ve beyine metastaz eğilimi olan hormon reseptör negatif meme kanserli hastalarda HER-2'nin beyine metastaz eğilimini daha da artırabileceğini göstermesidir. Triple negatif meme kanserlerinde beyne metastaz eğilimini gösteren çalışmamalar vardır (89). HER-2 pozitifliğinin triple negatif gruba karşı beyne daha fazla metastaz yapma eğilimi oluşturduğunun gösterilmesi çalışmamızın önemli bir bulgusudur. Bu güne kadar meme kanseri tedavisinde kullanılan sistemik ajanların hiç birinin beyin metastazları üzerine etkisi gösterilmemiştir (82). Bir EGFR 1 ve HER 2 reseptör tirozin kinaz inhibitörü olan ve kan beyin bariyerini geçebilen lapatinib, HER 2 meme kanserli hastalarda beyin metastazının tedavisi için ümit olmuştur (69). Ancak bir faz II çalışmada objektif yanıt oranı yalnızca %3 bulunmuştur (90). Dolayısıyla bugün için beyin metastazlarına yönelik etkin sistemik tedavi yöntemi yoktur. Kraniyal radyoterapi beyin metastazlarının güncel etkin tedavisidir. Birçok araştırmacı küçük hücreli akciğer kanserinde etkin şekilde uygulanan profilaktik beyin radyoterapisinin meme kanserli hastalarda da uygulanabilirliğini tartışmıştır. Bizim sonuçlarımız meme kanserinde profilaktik radyoterapi için en uygun adayların HER 2 pozitif ve hormon reseptör negatif meme kanserli hastaların olabileceğini düşündürmektedir. Çalışmamızda dikkat çeken diğer bir sonuç taksan grubu kemoterapi ilaçlarına HER 2 pozitif metastatik meme kanserli hastaların triple negatif hastalardan daha az duyarlı olduğudur. Triple negatif hastaların sistemik ajanlara dirençli olduğunu gösteren çalışmalara rağmen bizim bu sonucumuz dikkat çekicidir (91). Kemoterapi ajanlarına dirençle HER 2 arasında bir ilişkinin olup olmadığı açık değildir. Deneysel çalışmalarda HER-2'nin antrasiklinlere, taksanlara, 5-flourourasile, sisplatine direnç oluşturabileceğine dair veriler ortaya konmuştur. Klinik çalışmalarda da HER 2 pozitif hastalarda trastuzumab kullanılmasının kemoterapi ajanlarına duyarlılığı artırdığının saptanması HER 2 ile ilaç direnci arasında ilişki olabileceğine dair bulguları desteklemektedir. Başka çalışmalarda HER 2 ile kemoterapi ilaçlarına karşı direnç arasında ilişki gösterilememiştir 40

45 (92). Klinik çalışmalarda antrasiklinlerin ve paklitakselin HER 2 pozitif hastalarda diğer ilaçlara göre daha etkin olduğunu gösteren bulgular saptanmıştır (75 78). Bu çalışmalarda birçok tedavi rejiminin HER 2 pozitif hastalarda negatiflere göre daha etkisiz olduğu ortaya çıkmıştır. Çalışmamızda belirlediğimiz HER 2 pozitifliğinin ilaç direnci ile ilişkili olabileceğine ilişkin sonuç, adjuvan tedavide trastuzumabın hormon reseptör negatif hastalarda özellikle düşünülmesi gerektiğini göstermektedir. Trastuzumabla yapılan adjuvan tedavi çalışmalarında trastuzumabın hormon reseptör durumundan bağımsız şekilde sağkalım sonuçlarını artırdığını göstermiştir (65,66). Bu çalışmalarda ayrıca trastuzumabın adjuvan tedavide sitotoksik ajanlarla eş zamanlı verilmesinin sonuçları daha da iyileştirebileceğini gösteren bulgular ortaya çıkmıştır (93). Bizim çalışmamız, olası sitotoksik ilaç direncini kırmak için adjuvan tedavide trastuzumabın sitotoksik ajanlarla eşzamanlı uygulanmasının makul bir seçenek olduğunu düşüncesini desteklemektedir. Ek olarak çalışmamız, hormon negatif meme kanserli hastalar arasında HER 2 pozitif grubun en az triple negatif grup kadar yeni tedavi seçenekleri ve stratejilerine ihtiyacı olduğunu ortaya çıkarmıştır. Yineleme gelişen HER 2 pozitif 11 hastamızın 10'unda trastuzumab kullanılmış ve yalnızca bir hastada objektif yanıt gözlenmiştir. Trastuzumabın diğer sitotoksik ajanlarla kombine kullanılmasına rağmen objektif yanıtın %10 olması dikkat çekicidir. Faz III çalışmalarda kemoterapi ile birlikte trastuzumaba birinci basamakta objektif yanıt oranları %50, daha sonraki basamaklarda yaklaşık %35 bildirilmektedir. Trastuzumabın hormon reseptör durumundan bağımsız olarak etkin bir ilaç olarak bilinmesine rağmen hormon reseptör negatifliği kısmi bir dirence neden olabilir (94). Genel sağkalım üzerine bağımsız prognostik faktörleri belirlemek için yapılan çok değişkenli analizde anlamlılığa ulaşan faktör saptanmadı. Bu durum hasta sayımızın azlığı ile ilişkili olabilir. Tek değişkenli analizde tutulmuş aksiller lenf nodu sayısı genel sağkalımla ileri derecede ilişkili bulundu. Zaten çok sayıda çalışmada ortaya konmuş bu sonuç bizim çalışmamızda da doğrulanmıştır. HER 2 pozitifliği hastalıksız sağkalım kalımla ilişkili olmamasına rağmen genel sağkalımla ilişkili bulundu. Bu durum yine hasta sayısının azlığından kaynaklanabilir. Çok sayıda çalışma HER 2 pozitifliğinin bağımsız bir prognostik faktör olduğunu göstermiştir (95 99). HER 2 tümör büyümesi, çoğalması ve metastaz kapasitesini artırmaktadır. Metastatik hastalık durumunda HER 2 pozitifliğin sağkalımı azaltması hem olası ilaç direnci hem de daha sık beyin metastazı gelişmesi ile ilişki olabilir. Beyin metastazı sonrası meme kanserli hastalarda ortanca sağ kalım 6 aydır (82). Bizim çalışmamızda da beyin metastazı sonrası ortanca sağkalım 11 ay bulundu. HER 2 pozitif hastalarda beyin metastazı sağkalım HER 2 negatiflerden daha iyi bildirilmektedir (100). 41

46 Bizim bulgularımız literatürle uyumsuzdur. Bu durum hasta sayışımızın azlığından kaynaklanabilir. Nitekim kliniğimizin de katıldığı bir çalışmada daha çok hasta sayısı ile HER- 2 pozitif hastaların beyin metastazı sonrası sağkalım sonuçları HER 2 negatif hastalardan iyi bulunmuştur (101). Aynı çalışmada beyin metastazı sonrası sağkalım 6 aydı. Bu bulgular da hormon reseptör negatif hastalar arasında HER 2 pozitif metastatik meme kanserli hastaların profilaktik beyin ışınlamasına aday olabilecekleri düşüncesini desteklemektedir. Çalışmamızın önemli zayıf noktaları retrospektif olması ve hasta sayısının azlığıdır. Bununla beraber hormon reseptör negatif hastalarda HER 2 durumuna göre karşılaştırma yapan literatürdeki büyük çalışmalarda bile HER 2 pozitif hasta sayısı 50 ile 60 arasında değişmektedir. Daha açık ve daha güvenilir sonuçlar için tek merkezde hasta birikimi ülkemiz büyük merkezlerinde dahi güç olacaktır. Çok merkezli benzer bir çalışma ile kolay ve hızlı şekilde çalışmaya alınan hasta sayısı artırılabilir. Bulgularımız kesin bir şekilde böyle bir çalışmaya ihtiyaç olduğunu göstermektedir. Ek olarak çalışmamızda ortaya çıkan sonuçlar biyokimyasal, genetik ve patolojik araştırmalarla değerlendirilmelidir. 42

47 SONUÇLAR Trakya Üniversitesi, Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı nda yapılan çalışmanızın amacı, hormon negatif meme kanserli hastalarda HER 2 negatif ( triple negatif) ve HER 2 pozitif olanların demografik ve klinik özelliklerini karşılaştırmalı değerlendirerek, belirlenecek farklılıklara göre stratejiler geliştirmekti. Çalışmamız ile şu sonuçlara ulaştık; 1. Triple negatif hastalarda ailede meme kanseri görülme oranı daha yüksek olma eğiliminde idi. 2. HER 2 pozitif hastalar daha yüksek tümör gradına sahip olma eğilimde idi. 3. HER 2 pozitif hastalarda tutulmuş lenf nodlarında kapsül dışı yayılım daha sık görülmekte idi. 4. Hormon reseptör negatif hastalarda tümör çapı ve tutulmuş aksiller lenf nodu sayısı yineleme ile ilişkili bağımsız faktörlerdi. HER 2 durumu yineleme ile ilişkili faktör belirlenemedi. 5. Hormon reseptör negatif hastalarda tümör çapı ve tutulmuş aksiller lenf nodu sayısı hastalıksız sağkalımla ilişkili bağımsız faktörlerdi. HER 2 durumu hastalıksız sağkalımla ilişkili saptanmadı. 6. HER 2 pozitif hastalar daha fazla beyin metastazı yapma eğiliminde idi. 7. HER 2 pozitif hastalar taksan grubu sitotoksik ilaçlara karşı daha dirençli gözükmekte idi. 8. HER 2 pozitif hastalarda trastuzumab ile sitotoksik ilaç kombinasyonlarına objektif yanıt oranı literatürde bildirilenden daha düşük bulundu. 9. HER-2 pozifliği hormon reseptör negatif hastalar arasında kısa genel sağkalımla ilişkili olma eğiliminde idi. 43

48 ÖZET Meme kanseri heterojen bir hastalıktır ve halen bazı alt gruplar kötü klinik seyre sahiptir. Bu retrospektif çalışmanın amacı hormon reseptör negatif hastalar arasında HER 2 pozitif ve negatif meme kanserli hastaların farklı demografik, patolojik ve klinik seyire sahip olup olmadığını araştırmaktır. Bin dokuz yüz doksan dokuz ve 2006 yılları arasında, hormon reseptör negatif meme kanserli hastalara içinde HER 2 durumu bilinen 91 hastanın demografik, patolojik, klinik özellikleri ve sağkalım sonuçları incelendi. Yaş, çocuk doğurma yaşı, çocuk sayısı, menopoz yaşı ve beden kitle oranı gibi demografik özellikler iki grup arasında farklı değilken, HER 2 negatif hastalar HER 2 pozitif hastalardan daha fazla meme kanserli aile öyküsüne sahipti (sırasıyla, %13.2' karşı 0%, p=0.091). Sadece 3 hastada tanı sırasında ileri evre hastalık vardı. Altı hasta cerrahiden sonra başka tedavi seçeneklerine onay vermedi. Toplam 83 hasta neoadjuvan (n:9) ve adjuvan (n:83) kemoterapi aldı. Kırk bir (%46.6) hastada yineleme gelişti. Tümör çapı, tutulmuş aksiller lenf nodu sayısı erken evre meme kanserli hastalar arsında yinelemeyle anlamlı ilişkiye sahipti. HER 2, tümör gradı, lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon ve menopozal durum yineleme ile ilişkili bulunmadı. Tümör çapı (p=0.042) ve tutulmuş aksiller lenf nodu sayısı (p=0.001) hastalıksız sağkalım için bağımsız prognostik faktörlerdi, diğer faktörler prognostik faktör olarak bulunmadı. İleri evre HER 2 pozitif hastalarda daha sık beyin metastazı oluşmasına eğilim vardı (p=0.052). Taksanlara objektif yanıt HER 2 pozitif hastalarda daha düşük olma eğiliminde idi (p=0.071). Genel sağkalım için çok değişkenli analizde bağımsız prognostik faktör saptanmadı. Tek değişkenli analizde tutulmuş aksiller lenf nodu sayısı (p=0.004) ve HER 2 durumu (p=0.043) genel sağkalım üzerine etkili 44

49 faktörler olarak bulundu. Sonuç olarak, hormon reseptör negatif meme kanserli hastalardan HER 2 pozitif ve negatif hastalar arasında bazı farklar vardır. Bu grup hastalar farklı stratejilerle takip ve tedavi edilmelidir. HER 2 negatif hastalar rutin genetik danışmanlık almalıdır. HER 2 pozitif hastalar profilaktik kraniyal radyoterapi için aday olabilir. HER 2 pozitif hastalar en az HER 2 negatif hastalar kadar sistemik tedavilere dirençlidir. Her iki grubun yeni etkin tedavi stratejilerine ihtiyacı vardır. Anahtar Kelimeler: Meme kanseri, hormon reseptör negatifliği, HER 2 45

50 DEMOGRAPHIC, PATHOLOGIGAL AND CLINICAL FEATURES OF PATIENTS WITH HORMON RECEPTOR NEGATIVE AND HER 2 NEGATIVE BREAST CANCER COMPARED WITH PATIENTS WITH HORMON RECEPTOR NEGATIVE AND HER 2 POSITIVE BREAST CANCER SUMMARY Breast cancer is a heterogeneous disease and some subgroups have stili poor clinical coure. The aim of this retrospective study was to investigate whether HER-2 positive and negative patients among hormon receptor negative breast cancer patients have different demographic and pathologic features, and different clinical course. Demographics, pathologic and clinical features and survival results were reviewed in 91 hormon receptor negative breast cancer patients with known HER-2 status between 2001 and Sixty-eigth patients were HER-2 negative and 23 patients were HER-2 positive. While demograpfıcs such as age, childbearing-age, parity, menoposal age, body-massindex were not dififerent among groups, HER-2 negative patients have more family history with breast cancer than HER-2 positive patients (13.2% versus 0%, P = 0.091, respectively) Only three patients have advanced disease at diagnosis. Six patients did not give consent to other modalities after surgery. Totally 83 patients received neoadjuvant (n: 9) or adjuvant (n: 74) chemotherapy. Forty-one (46.6%) patients recurred. Tumor size and involved axillary lymph node number have a significant association with recurrence in early breast cancer patients (p=0.042 and p=0.001, respectively). HER-2, tumor grade, lymphovascular invasion, perineural invasion and menoposal status were not found associated with recurrence. involved 46

51 axillary lymph node number (p=0.04), but other factors were independent prognostic factors for disease-free survival. There was a trend for more brain metastasis in HER-2 positive patients than HER-2 negtive patients (p=0.052). There was a trend toward significantly low objective response to taxanes in HER-2 positive patients (p=0.071). independent prognostic factors were not obtained with multivariate analysis for overall survival; but involved axillary lymph node number (p=0.004) and HER status (p=0.043) were obtained as factors affecting on overall survivalin univariate analysis. In conclusion, there are some differences between HER-negative and HER positive breast cancer patients. These groups patients should be followed and treated with different strategies. Triple negative patients should be routinely received genetic counselling. HER-2 positive patients may be candidate for prophylactic cranial radiotherapy. HER-2 positive patients are at least as resistant as to systemic therapy in HER-2 negative patients. Both groups need to new effective therapy strategies Key Words: Breast Cancer, Hormon receptor negativity, HER-2 47

52 KAYNAKLAR 1.Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M, Colombet M, Boyle P. Estimates of the Cancer incidence and mortality in Europe in Ann Oncol 2007; 18: Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Thun MJ. Cancer Statistics, CA Cancer J Clin 2007;57; Ravdin PM, Cronin KA, Howlader N, Berg CD, Chlebowski RT, Feuer EJ, et al. The decrease in breast-cancer incidence in 2003 in the United States. N Engl J Med 2007;356(16): Cinieri S, Orlando L, Fedele P, Cusmai A, D'Amico M, Rizzo P, et al. Adjuvant strategies in breast cancer: new prospectives, questions and reflections at the end of 2007 St Gailen International Expert Consensus Conference. Ann Oncol 2007;18 Suppl 6: Cleator S, Heller W, Coombes RC. Triple-negative breast cancer: therapeutic options. Lancet Oncol 2007;8(3): Hortobagyi GN, Esserman L, Buchholz TA. Neoplasm of the breast. In: Holland JF, Frei E (Eds.). Cancer medicine. 7 th ed. London: BC Decker Inc; p American Cancer Society: Cancer Facts and Figures Atlanta, Ga: American Cancer Society, Sağlık Bakanlığı Türkiye Sağlık İstatistikleri. Göster. 9.Box BA, Russel CA. Breast Cancer. In: Casciato DA (Ed.). Manual of clinical oncology. 5 th ed. Philedelphia: Lippincott Williams&Wilkins; p Dupont WD, Parl FF, Hartmann WH, Brinton LA, Winfıeld AC, Worrell JA, et al. Breast cancer risk associated with proliferative breast disease and atypical hyperplasia. Cancer 1993;71(4):

53 11.Garber J. Risk Factors. in: Silva EO, Zumda S (Eds.). Breast cancer. 3 dh ed. Oxford: Elsevier Saunders; p Courneya KS, Katzmarzyk PT, Bacon E. Physical activity and obesity in Canadian Cancer survivors: population-based estimates from the 2005 Canadian Community Health Survey. Cancer In pres Longnecker MP, Newcomb PA, Mittendorf R, Greenberg ER, Clapp RW, Bogdan GF, et al. Risk of breast cancer in relation to lifetime alcohol consumption. J Natl Cancer Inst 1995;87(12): Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including women with breast cancer and women without the disease. Lancet 2002;360(9328): Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on women with Breast cancer and women vvithout breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet 1996;347(9017): Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 vvomen with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Lancet 1997;350(9084): Klauber-DeMore N. Tumor biology of breast cancer in young women. Breast Dis 2006;23: Nielsen TO, Hsu FD, Jensen K, Cheang M, Karaca G, Hu Z, et al. Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Clin Cancer Res 2004; 10: de Bono JS, Rowinsky EK. The ErbB receptor family: a therapeutic target for cancer. Trends Mol Med 2002;8(4): Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Celi Biol2001;2(2): Brennan PJ, Kumagai T, Berezov A, Murali R, Greene MI. HER2/Neu: mecanisms of dimerization/oligomerization. Oncogene 2000; 19: Torregrosa D, Bolufer P, Lluch A, Löpez JA, Barragân E, Ruiz A, et al. Prognostic signifıcance of cerbb2/neuamplifıcation and epidermal growth factor receptor (EGFR) in primary breast cancer and their relation to estradiol receptor (ER) status. Clin Chim Acta 1997; 262: Prenzel N, Fischer OM, Streit S, Hart S, Ullrich A. The epidermal growth factor family as a central element for cellular signal transduction and diversifıcation. Endocr Relat Cancer 2001;8:

54 24.Klijn JG, Look MP, Portengen H, Alexieva-Figusch J, van Putten WL, Foekens JA. The prognostic value of epidermal growth factor receptor (EGF-R) in primary breast cancer: results of a 10 year follow-up study. Breast Cancer Res Treat 1994 ;29(l): Yoder BJ, Wilkinson EJ, Massoll NA. Molecular and morphologic distinctions between infıltrating ductal and lobular carcinoma of the breast. Breast J 2007; 13(2): Tavasolli FA, Devilee P (eds). Pathology an genetics tumours of the breast and female genital organs WH0 Classifıcation of tumours IARC Pres Lyon, Pawlina MHRW. Female reproductive system. Histology. A text and atlas. 5 th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006: Moll R, Franke WW, Schiller DL, Geiger B, Krepler R. The catalog of Human cytokeratins: patterns of expression in normal epithelia, tumors and cultured cells. Cell 1982;31(l):ll Dairkee SH, Blayney C, Smith HS, Hackett AJ. Monoclonal antibody that defines Human myoepithelium. Proc Natl Acad Sci U S A 1985;82(21): Moll R, Krepler R, Franke WW. Complex cytokeratin polypeptide patterns observed in certain human carcinomas. Differentiation 1983;23(3): Korsching E, Packeisen J, Agelopoulos K, Eisenacher M, Voss R, Isola J, et al. Cytogenetic alterations and cytokeratin expression patterns in breast cancer: integrating a new model of breast differentiation into cytogenetic pathways of breast carcinogenesis. Lab Invest 2002; 82: van de Rijn M, Perou CM, Tibshirani R, Haas P, Kallioniemi O, Kononen J, et al. Expression of cytokeratins 17 and 5 identifıes a group of breast carcinomas with poor clinical outcome. Am J Pathol 2002; 161: Nielsen TO, Hsu FD, Jensen K, Cheang M, Karaca G, Hu Z, et al. Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Clin Cancer Res 2004; 10: Fulford LG, Reis-Filho JS, Ryder K, Jones C, Gillett CE, Hanby A, et al. Basal-like grad III invasive ductal carcinoma of the breast: patterns of metastasis and long-term survival. Breast Cancer Res 2007;9(l):R4. 35.Brenton JD, Carey LA, Ahmed AA, Caldas C. Molecular classifıcation and molecular forecasting of breast cancer: ready for clinical application? J Clin Oncol 2005;23: Perou CM, Serlie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Rees CA, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature 2000;406(6797): Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, Aas T, Geisler S, Johnsen H, et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A2001;98(l9):

55 38.Lakhani SR, Reis-Filho JS, Fulford L, Penault-Llorca F, van der Vijver M, Parry S, et al. Prediction of BRCA1 status in patients with breast cancer using estrogen receptor and basal phenotype. Clin Cancer Res 2005;11(14): Foulkes WD, Stefansson İM, Chappuis PO, Begin LR, Goffin JR, Wong N, et al. Germline BRCA1 mutations and a basal epithelial phenotype in breast cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95: Woodward WA, Strom EA, Tucker SL, McNeese MD, Perkins GH, Schechter NR, et al. Changes in the 2003 American Joint Committee on Cancer staging for breast Cancer dramatically affect stage-specifıc survival. J Clin Oncol 2003;21(17): Fisher B, Bauer M, Wickherman DL. Relation of number positive axillary lymph nodes to the prognosis of patients with primary breast cancer: an NSABP update. Cancer 1983;52: Henson DE, Ries L, Freedman LS, Carriaga M. Relationship among outcome, stage of disease and histologic grad for cases of breast cancer. Cancer 1991;68: Seidman JD, Schnaper LA, Aisner SC. Relationship of the size of the invasive component of the primary breast carcinoma to axillary lymph node metastasis. Cancer 1995;75: Bath A, Craig PH, Silverstein MJ. Predictors of axillary lymphnode metastases in patients with Tl breast carcinoma. Cancer 1997; Fischer ER, Sass R, Fisher B. Pathologic findings from National Surgical Adjuvant Breast Project (protochol 6): Relation of local breast recurrence to multicentricity. Cancer 1986;57: Mansour EG, Rravdin PM, Dressler L. Prognostic factors in early breast cancer. Cancer 1994;74: Clark GM, McGuire WL. Steroid receptors and other prognostic factors in primary Breast cancer. Semin Oncol 1988;15: Clark GM, Osborne CK, McGuire WL. Correlations between estrogen receptor, progestrone receptor and patient characteristics in human breast cancer. J Clin Oncol 1984; 2: Cianfrocca M, Goldstein LJ. Prognostic and predictive factors in early-stage breast cancer. Oncologist 2004;9(6): Winstanley J, Cooke T, Murray GD, Platt-Higgins A, George WD, Holt S, et al. The long- term prognostic signifıcance of c-her-2 in primary breast cancer. Br J Cancer 1991;63: Tetu B, Brisson J. Prognostic signifıcance of HER-2/neuoncoprotein expression in nodepositive breast cancer: The influence of the pattern of immunostaining and adjuvant therapy. Cancer 1994;73: Elledge RM, Clark G, Chamnes GC, Osbome C. Tumor biologic factors and Breast cancer prognosis among white women in the United States. J Natl Cancer Inst 1994;86: Swanson GM, Ragheb NE, Lin C-S, Hankey BF, Miller B, Horn-Ross P, et al. Breast 51

56 cancer among black and white women in the 1980's. Cancer 1993;72: Fisher B, Anderson S, Redmond CK, Wolmark N, Wickerham DL, Cronin WM. Reanalysis and results after 12 years of follow-up in a randomized clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or vvithout irradiaton in the treatment of Breast cancer. N Engl J Med 1995;333: Veronesi U. Conservation surgery and irradiation in stages 1 and 2 disease. European experience. In: Bland KI, Copeland EM (Eds.) The Breast: Comprehensive management of benign and malignant diseases. 2 nd ed. Philedelphia: W.B. Saunders; p Hortobagyi GN. Treatment of breast cancer. N Eng J Med 1998;339(14): Cuzick J, Stewart H, Peto R, Houghton J, Edwards R, Redmond C, et al. Cause spesifıc mortality in long term survivors of breast cancer who participated in trials of radiotherapy. JClinOncoll994;12: Fowble M. Local-regional treatment options for early invasive breast cancer, in: Fowble B, Goodman RL, Glick JH (Eds.). Breast cancer treatment-a comprehensive guide to management. St Louis: Mosby Yearbook; Perez CA, Garcia DM, Kuske RR, Levitt SH. Breast: Stage Tl and T2 Tumors, In: Perez CA, Brady LW (Eds.). Principles and practice of radiation oncology Philadelphia: JB Lippincott; p Veronesi U, Luini A, Galimberti V, Zurrida S. Conservation approaches for the management of stage I-II carcinoma of the breast. Milan Cancer Instute Trials. World J Surg 1994; 18: Upsala-Orebro Breast Cancer Study Group: Sector resection with or without postoperative radiotherapy for stage I breast cancer. A randomised trial. J Natl Cancer Inst 1990;82: Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overvievv of the randomised trials. Lancet 2005;365(9472): Pritchard Ki, Shepherd LE, O'Malley FP, Andrulis IL, Tu D, Bramvvell VH, et al; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. HER2 and responsiveness of Breast cancer to adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 2006;354(20): De Laurentiis M, Cancello G, D'Agostino D, Giuliano M, Giordano A, Montagna E, et al. Taxane-based combinations as adjuvant chemotherapy of early breast cancer: a metaanalysis of randomized trials. J Clin Oncol 2008;26(l): Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, Goldhirsch A, Untch M, Smith I, et al: Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353(16): Romond EH, Perez EA, Bryant J, Suman VJ, Geyer CE Jr, Davidson NE, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353(16): Paik S, Tang G, Shak S, Kim C, Baker J, Kim W, Cronin M, et al. Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor-positive Breast 52

57 cancer. J Clin Oncol 2006;24(23): National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology. 69.Geyer CE, Forster J, Lindquist D, Chan S, Romieu CG, Pienkowski T, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006;355(26): Miller K, Wang M, Gralow J, Dickler M, Cobleigh M, Perez EA, et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007;357(26): Miller AB, Hogestraeten B, Staquet M, Winkler A. Reporting results of cancer treatment. Cancer 1981;47: Liu H, Fan Q, Zhang Z, Li X, Yu H, Meng F. Basal-HER2 phenotype shows poorer survival than basal-like phenotype in hormone receptor-negative invasive breast cancers. Hum Pathol 2008;39(2): Kim MJ, Ro JY, Ahn SH, Kim HH, Kim SB, Gong G. Clinicopathologic signifıcance of the basal-like subtype of breast cancer: a comparison with hormone receptor and Her2/neuoverexpressing phenotypes. Hum Pathol 2006;37(9): Turner NC, Reis-Filho JS, Russell AM, Springall RJ, Ryder K, Steele D, et al. BRCA1 dysfunction in sporadic basal-like breast cancer. Oncogene 2007;26(14): Kennedy RD, Quinn JE, Mullan PB, Johnston PG, Harkin DP. The role of BRCA1 in the cellular response to chemotherapy. J Natl Cancer Inst 2004; 96: Bhattacharyya A, Ear US, Koller BH, Weichselbaum RR, Bishop DK. The breast Cancer susceptibility gene BRCA1 is required for subnuclear assembly of Rad51 and survival follovving treatment with the DNA cross-linking agent cisplatin. J Biol Chem 2000; 275: Pritchard Ki, Shepherd LE, O'Malley FP, Andrulis İL, Tu D, Bramwell VH, et al; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. HER2 and responsiveness of Breast cancer to adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 2006;354(20): Hayes DF, Thor AD, Dressler LG, Weaver D, Edgerton S, Cowan D, et al; Cancer and Leukemia Group B (CALGB) Investigators. HER2 and response to paclitaxel in node-positive breast cancer. N Engl J Med 2007;357(l5): Lal P, Tan LK, Chen B. Correlation of HER-2 status with estrogen and progesterone receptors and histologic features in 3,655 invasive breast carcinomas. Am J Clin Pathol 2005;123(4): Brandt B, Kemming D, Packeisen J, Simon R, Helms M, Feldmann U, et al. Expression of early placenta insulin-like growth factor in breast cancer cells provides an autocrine loop that predominantly enhances invasiveness and motility. Endocr Relat Cancer 2005;12: Zemzoum I, Kates RE, Ross JS, Dettmar P, Dutta M, Henrichs C, et al. Invasion factors upa/pai-1 and HER2 status provide independent and complementary information on patient 53

58 outcome in node-negative breast cancer. J Clin Oncol 2003;21(6): Lin NU, Bellon JR, Winer EP. CNS metastases in breast cancer. J Clin Oncol 2004;22: Ryberg M, Nielsen D, Osterlind K, Andersen PK, Skovsgaard T, Dombernovvsky P. Predictors of central nervous system metastasis in patients with metastatic breast cancer. A competing risk analysis of 579 patients treated with epirubicin-based chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 2005;91(3): Tham YL, Sexton K, Kramer R, Hilsenbeck S, Elledge R. Primary breast Cancer phenotypes associated with propensity for central nervous system metastases. Cancer 2006; 107: Gabos Z, Sinha R, Hanson J, Chauhan N, Hugh J, Mackey JR, et al. Prognostic signifıcance of human epidermal growth factor receptor positivity for the development of brain metastasis after newly diagnosed breast cancer. J Clin Oncol 2006;24: Palmieri D, Bronder JL, Herring JM, Yoneda T, Weil RJ, Stark AM, et al. Her-2 overexpression increases the metastatic outgrowth of breast cancer cells in the brain. Cancer Res 2007;67: Gori S, Rimondini S, De Angelis V, Colozza M, Bisagni G, Moretti G, et al. Central nervous system metastases in HER-2 positive metastatic breast cancer patients treated with trastuzumab: incidence, survival, and risk factors. Oncologist 2007; 12: Carey LA, Ewend MG, Metzger R, Sawyer L, Dees EC, Sartor CI, et al. Central nervous system metastases in women after multimodality therapy for high risk breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2004;88: Nam BH, Kim SY, Han HS, Kvvon Y, Lee KS, Kim TH, et al. Breast cancer subtypes and survival in patients with brain metastases. Breast Cancer Res 2008;10(l):R Lin NU, Carey LA, Liu MC, Younger J, Come SE, Ewend M, Harris GJ, et al. Phase II trial of lapatinib for brain metastases in patients with human epidermal growth factor receptor 2- positive breast cancer. J Clin Oncol. 2008;26(l2): Banerjee S, Reis-Filho JS, Ashley S, Steele D, Ashvvorth A, Lakhani SR, et al. Basal-like breast carcinomas: clinical outcome and response to chemotherapy. J Clin Pathol 2006;59(7): Chen JS, Lan K, Hung MC. Strategies to target HER2/neu overexpression for Cancer therapy. Drug Resist Updat 2003;6(3): Hudis CA. Trastuzumab mechanism of action and use in clinical practice. N Engl J Med 2007 Jul 5;357(1): Burstein HJ, Keshaviah A, Baron AD, Hart RD, Lambert-Falls R, Marcom PK, et al. Trastuzumab plus vinorelbine or taxane chemotherapy for HER2-overexpressing metastatic breast cancer: the trastuzumab and vinorelbine or taxane study. Cancer 2007;110: Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL. Human Breast 54

59 cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 1987;235: Borg A, Tandon AK, Sigurdsson H, Clark GM, Fernö M, Fuqua SA, et al. HER-2/neu amplification predicts poor survival in node-positive breast cancer. Cancer Res 1990;50: Winstanley J, Cooke T, Murray GD, Platt-Higgins A, George WD, Holt S, et al. The long term prognostic significance of c-erb-2 in primary breast cancer. Br J Cancer 1991 ;63: Paterson MC, Dietrich KD, Danyluk J, Paterson AH, Lees AW, Jamil N, et al. Correlation between c-erb-2 amplification and risk of recurrent disease in node-negative breast cancer. Cancer Res 1991 ;51: Clark GM, McGuire WL. Follow-up study of HER-2/neu amplification in primary Breast cancer. Cancer Res 1991 ;51: Eichler AF, Kuter I, Ryan P, Schapira L, Younger J, Henson JW. Survival in patients with brain metastases from breast cancer: the importance of HER-2 status. Cancer 2008;112: Saip P, Cicin I, Eralp Y, Kucucuk S, Tuzlalı S, Karagol H, et al. Factors affecting the prognosis of breast cancer patients with brain metastases. Breast. In press

60 EKLER

61

KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİNDE TEDAVİ ÖNCESİ PROGNOSTİK FAKTÖRLER VE TEDAVİ SONUÇLARI

KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİNDE TEDAVİ ÖNCESİ PROGNOSTİK FAKTÖRLER VE TEDAVİ SONUÇLARI T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI DR. LÜTFİ KIRDAR KARTAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ GÖĞÜS HASTALIKLARI KLİNİĞİ DOÇ. DR. BENAN ÇAĞLAYAN KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİNDE TEDAVİ ÖNCESİ PROGNOSTİK FAKTÖRLER VE TEDAVİ

Detaylı

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI Dr.LÜTFĐ KIRDAR KARTAL EĞĐTĐM VE ARAŞTIRMA HASTANESĐ PATOLOJĐ BÖLÜMÜ ŞEF: Dr. NĐMET KARADAYI

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI Dr.LÜTFĐ KIRDAR KARTAL EĞĐTĐM VE ARAŞTIRMA HASTANESĐ PATOLOJĐ BÖLÜMÜ ŞEF: Dr. NĐMET KARADAYI T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI Dr.LÜTFĐ KIRDAR KARTAL EĞĐTĐM VE ARAŞTIRMA HASTANESĐ PATOLOJĐ BÖLÜMÜ ŞEF: Dr. NĐMET KARADAYI OVERĐN PRĐMER SERÖZ VE MÜSĐNÖZ TÜMÖRLERĐNDE COX-2, p53 VE HER-2/neu (c-erbb-2) EKSPRESYONUNUN

Detaylı

AKUT FAZ REAKTANLARININ İSKEMİK İNMEDEKİ YERİ (CRP, Fibrinojen ve Seruloplazmin Düzeyleri)

AKUT FAZ REAKTANLARININ İSKEMİK İNMEDEKİ YERİ (CRP, Fibrinojen ve Seruloplazmin Düzeyleri) T.C. Sağlık Bakanlığı Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji Kliniği Klinik Şef Yrd.: Cihat ÖRKEN AKUT FAZ REAKTANLARININ İSKEMİK İNMEDEKİ YERİ (CRP, Fibrinojen ve Seruloplazmin Düzeyleri) (Uzmanlık

Detaylı

TEDAVİ GÖRMÜŞ BAŞ BOYUN KANSERLİ HASTALARDA DİŞHEKİMİNİN YAKLAŞIMI

TEDAVİ GÖRMÜŞ BAŞ BOYUN KANSERLİ HASTALARDA DİŞHEKİMİNİN YAKLAŞIMI T.C. Ege Üniversitesi Dişhekimliği Fakültesi Periodontoloji Anabilim Dalı TEDAVİ GÖRMÜŞ BAŞ BOYUN KANSERLİ HASTALARDA DİŞHEKİMİNİN YAKLAŞIMI BİTİRME TEZİ Stj. Dişhekimi Gülter Devrim AKYOL Danışman Öğretim

Detaylı

TÜRKİYE BÖBREK HASTALIKLARI ÖNLEME VE KONTROL PROGRAMI (2014-2017)

TÜRKİYE BÖBREK HASTALIKLARI ÖNLEME VE KONTROL PROGRAMI (2014-2017) TÜRKİYE BÖBREK HASTALIKLARI ÖNLEME VE KONTROL PROGRAMI (2014-2017) Ankara 2014 TÜRKİYE BÖBREK HASTALIKLARI ÖNLEME VE KONTROL PROGRAMI EYLEM PLANI (2014-2017) ANKARA 2014 ISBN : 978-975-590-505-1 T.C.

Detaylı

ÇOK DÜŞÜK DOĞUM AĞIRLIKLI RİSKLİ PREMATÜRELERİN SOMATİK GELİŞİMLERİNE ETKİ EDEN FAKTÖRLER

ÇOK DÜŞÜK DOĞUM AĞIRLIKLI RİSKLİ PREMATÜRELERİN SOMATİK GELİŞİMLERİNE ETKİ EDEN FAKTÖRLER T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI BAKIRKÖY DOĞUMEVİ KADIN VE ÇOCUK HASTALIKLARI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ. ÇOK DÜŞÜK DOĞUM AĞIRLIKLI RİSKLİ PREMATÜRELERİN SOMATİK GELİŞİMLERİNE ETKİ EDEN FAKTÖRLER (UZMANLIK TEZİ)

Detaylı

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI OKMEYDANI EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: Prof. Dr. Asiye NUHOĞLU UZMANLIK TEZİ

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI OKMEYDANI EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: Prof. Dr. Asiye NUHOĞLU UZMANLIK TEZİ T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI OKMEYDANI EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: Prof. Dr. Asiye NUHOĞLU KLİNİK OLARAK ALT SOLUNUM YOLU ENFEKSİYONU TANISI KONULAN 0 1 YAŞ

Detaylı

Derleme GİRİŞ. Aydan EROĞLU 1, Egemen ÇİÇEK 2

Derleme GİRİŞ. Aydan EROĞLU 1, Egemen ÇİÇEK 2 Yeni Tıp Dergisi 2014;31:83-87 Derleme Meme Kanserinde Moleküler Alt Tiplere Göre Cerrahi Tedavi Yaklaşımları (Surgical treatment approaches according to the molecular subtypes in breast cancer) Aydan

Detaylı

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI VEREM SAVAŞI DAİRE BAŞKANLIĞI TÜRKİYE DE TÜBERKÜLOZUN KONTROLÜ İÇİN BAŞVURU KİTABI

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI VEREM SAVAŞI DAİRE BAŞKANLIĞI TÜRKİYE DE TÜBERKÜLOZUN KONTROLÜ İÇİN BAŞVURU KİTABI T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI VEREM SAVAŞI DAİRE BAŞKANLIĞI TÜRKİYE DE TÜBERKÜLOZUN KONTROLÜ İÇİN BAŞVURU KİTABI ANKARA, 2003 BAŞVURU KİTABINI HAZIRLAYANLAR: Doç. Dr. Şeref ÖZKARA*, Uzm. Dr. Zafer AKTAŞ*, Dr.

Detaylı

EDİRNE ŞEHİR MERKEZİNDE Kİ SON TRİMESTER GEBELERİN SOSYODEMOGRAFİK ÖZELLİKLERİ, YAŞAM KALİTELERİ, KAYGI DÜZEYLERİ

EDİRNE ŞEHİR MERKEZİNDE Kİ SON TRİMESTER GEBELERİN SOSYODEMOGRAFİK ÖZELLİKLERİ, YAŞAM KALİTELERİ, KAYGI DÜZEYLERİ T.C. TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ AİLE HEKİMLİĞİ ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Yrd. Doç.Dr. E. Melih ŞAHİN EDİRNE ŞEHİR MERKEZİNDE Kİ SON TRİMESTER GEBELERİN SOSYODEMOGRAFİK ÖZELLİKLERİ, YAŞAM KALİTELERİ,

Detaylı

Bizde Böbrek Kanseri var

Bizde Böbrek Kanseri var 2011 Baskısı Böbrek Kanseri Derneği Sunar... Bizde Böbrek Kanseri var Hastalar ve aileleri için pratik bir rehber. Böbrek Kanseri Derneği KidneyCancer.org ÖNSÖZ Hastalar, aileleri ve bakıcıları için hazırlanmış

Detaylı

Türkiye de ve bölge ülkelerinde diyabet sorunu

Türkiye de ve bölge ülkelerinde diyabet sorunu Türkiye de ve bölge ülkelerinde diyabet sorunu SUDE IĞDIR Türkiye Tip 1 diyabetli Dİyabet sorunu Uluslararası Diyabet Federasyonu (IDF), dünya genelinde 382 milyon yetişkinin diyabet hastası olduğunu tahmin

Detaylı

YENİ TANI KONMUŞ TİP I DİYABETLİ ÇOCUKLARDA PLAZMA GLUCAGON-LIKE PEPTIT 1 DÜZEYLERİNİN İNCELENMESİ

YENİ TANI KONMUŞ TİP I DİYABETLİ ÇOCUKLARDA PLAZMA GLUCAGON-LIKE PEPTIT 1 DÜZEYLERİNİN İNCELENMESİ T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI YENİ TANI KONMUŞ TİP I DİYABETLİ ÇOCUKLARDA PLAZMA GLUCAGON-LIKE PEPTIT 1 DÜZEYLERİNİN İNCELENMESİ Dr. Abdi Burak USLU

Detaylı

ORTA SEREBRAL ARTER DAL İNFARKTLARINDA İSKEMİK MODİFİYE ALBUMİN DÜZEYİ VE PROGNOZLA İLİŞKİSİ

ORTA SEREBRAL ARTER DAL İNFARKTLARINDA İSKEMİK MODİFİYE ALBUMİN DÜZEYİ VE PROGNOZLA İLİŞKİSİ T.C SAĞLIK BAKANLIĞI ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 1.NÖROLOJİ KLİNİĞİ DOÇ. DR. HULKİ FORTA ORTA SEREBRAL ARTER DAL İNFARKTLARINDA İSKEMİK MODİFİYE ALBUMİN DÜZEYİ VE PROGNOZLA İLİŞKİSİ Dr. Emel

Detaylı

BİRİNCİ BASAMAK İÇİN TEMEL GERİATRİ BİRİNCİ BASAMAK İÇİN TEMEL GERİATRİ

BİRİNCİ BASAMAK İÇİN TEMEL GERİATRİ BİRİNCİ BASAMAK İÇİN TEMEL GERİATRİ BİRİNCİ BASAMAK İÇİN TEMEL GERİATRİ 1 Bu kitabın tüm yasal hakları Ankara Tabip Odası, Türk Geriatri Derneği ve Pratisyen Hekimlik Derneği ne aittir, kurumların izni olmaksızın depolanamaz, kopyalanamaz

Detaylı

T.C. EGE ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ SAĞLIK ÇALIŞANLARININ EL YIKAMA ALIŞKANLIKLARINI GELİŞTİRMEDE PRECEDE MODELİNİN KULLANIMI

T.C. EGE ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ SAĞLIK ÇALIŞANLARININ EL YIKAMA ALIŞKANLIKLARINI GELİŞTİRMEDE PRECEDE MODELİNİN KULLANIMI T.C. EGE ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ SAĞLIK ÇALIŞANLARININ EL YIKAMA ALIŞKANLIKLARINI GELİŞTİRMEDE PRECEDE MODELİNİN KULLANIMI Hemşirelik Programı YÜKSEK LİSANS TEZİ Hazırlayan Gül BÜLBÜL MARAŞ

Detaylı

AKUT ROMATİZMAL ATEŞ TANISI ALAN HASTALARIN KLİNİK, EPİDEMİYOLOJİK VE LABORATUVAR YÖNÜNDEN DEĞERLENDİRİLMESİ

AKUT ROMATİZMAL ATEŞ TANISI ALAN HASTALARIN KLİNİK, EPİDEMİYOLOJİK VE LABORATUVAR YÖNÜNDEN DEĞERLENDİRİLMESİ T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği Şef: Uzm. Dr. Feyza Yıldız AKUT ROMATİZMAL ATEŞ TANISI ALAN HASTALARIN

Detaylı

NODAL DİFFÜZ BÜYÜK B- HÜCRELİ LENFOMA

NODAL DİFFÜZ BÜYÜK B- HÜCRELİ LENFOMA T.C. Sağlık Bakanlığı İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji Kliniği Şef: Doç. Dr. Erol Rüştü Bozkurt NODAL DİFFÜZ BÜYÜK B- HÜCRELİ LENFOMA OLGULARINDA ZAP-70 EKSPRESYONUNUN MORFOLOJİK VARYANT

Detaylı

İNTRAKRANYAL YER KAPLAYICI LEZYONLARIN AYIRICI TANISINDA MR SPEKTROSKOPİNİN YERİ

İNTRAKRANYAL YER KAPLAYICI LEZYONLARIN AYIRICI TANISINDA MR SPEKTROSKOPİNİN YERİ T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ RADYOLOJİ KLİNİĞİ Şef. Doç. Dr. MUZAFFER BAŞAK İNTRAKRANYAL YER KAPLAYICI LEZYONLARIN AYIRICI TANISINDA MR SPEKTROSKOPİNİN YERİ Radyoloji

Detaylı

BÖLÜM 2 EPİDEMİYOLOJİ BÖLÜM YAZARLARI. Yrd. Doç. Dr. Selçuk KÖKSAL

BÖLÜM 2 EPİDEMİYOLOJİ BÖLÜM YAZARLARI. Yrd. Doç. Dr. Selçuk KÖKSAL BÖLÜM 2 EPİDEMİYOLOJİ BÖLÜM YAZARLARI Yrd. Doç. Dr. Selçuk KÖKSAL 48 49 EPĠDEMĠYOLOJĠ TANIM, AMAÇ, KULLANIM ALANI Yrd. Doç. Dr. Selçuk KÖKSAL, Öğr. Gör. Eray YURTSEVEN Yunanca EPĠ (=üstünde), DEMOS (=toplum,

Detaylı

DİŞ HEKİMLERİNİN SAĞLIĞINI TEHDİT EDEN ETMENLER VE İŞLE İLİŞKİLİ SAĞLIK SORUNLARI

DİŞ HEKİMLERİNİN SAĞLIĞINI TEHDİT EDEN ETMENLER VE İŞLE İLİŞKİLİ SAĞLIK SORUNLARI T.C. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Halk Sağlığı Anabilim Dalı DİŞ HEKİMLERİNİN SAĞLIĞINI TEHDİT EDEN ETMENLER VE İŞLE İLİŞKİLİ SAĞLIK SORUNLARI BİTİRME TEZİ Stj. Diş Hekimi Gökay ÜSTDAL Danışman Öğretim

Detaylı

Cerrahi İşlem Öncesi Koagülasyon Testleri Bozuk Olan Hastada Ne Yapmalıyım?

Cerrahi İşlem Öncesi Koagülasyon Testleri Bozuk Olan Hastada Ne Yapmalıyım? Cerrahi İşlem Öncesi Koagülasyon Testleri Bozuk Olan Hastada Ne Yapmalıyım? Dr. Mehmet ŞENCAN Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı Giriş Cerrahi işlemler sırasında hemostatik sistem

Detaylı

SENDROMLU HASTALARDA ÜRODİNAMİ BULGULARI

SENDROMLU HASTALARDA ÜRODİNAMİ BULGULARI T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI BAKIRKÖY DR. SADİ KONUK EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ ÜROLOJİ KLİNİĞİ Şef: Prof. Dr. Ali İhsan TAŞÇI KATEGORİ IIIB KRONİK PELVİK AĞRI SENDROMLU HASTALARDA ÜRODİNAMİ BULGULARI UZMANLIK

Detaylı

T.C. Sağlık Bakanlığı Đstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji Bölümü Şef: Doç. Dr. Erol Rüştü Bozkurt

T.C. Sağlık Bakanlığı Đstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji Bölümü Şef: Doç. Dr. Erol Rüştü Bozkurt T.C. Sağlık Bakanlığı Đstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji Bölümü Şef: Doç. Dr. Erol Rüştü Bozkurt KLĐ ĐĞĐMĐZDE TA I ALA GASTROĐ TESTĐ AL VE PA KREATĐK ÖROE DOKRĐ TÜMÖRLERĐ PROG OSTĐK PARAMETRELER

Detaylı

TÜRKİYE DE OKUL ÇAĞI ÇOCUKLARINDA (6-10 YAŞ GRUBU) BÜYÜMENİN İZLENMESİ (TOÇBİ) PROJESİ ARAŞTIRMA RAPORU

TÜRKİYE DE OKUL ÇAĞI ÇOCUKLARINDA (6-10 YAŞ GRUBU) BÜYÜMENİN İZLENMESİ (TOÇBİ) PROJESİ ARAŞTIRMA RAPORU T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI TEMEL SAĞLIK HİZMETLERİ GENEL MÜDÜRLÜĞÜ TÜRKİYE DE OKUL ÇAĞI ÇOCUKLARINDA (6-10 YAŞ GRUBU) BÜYÜMENİN İZLENMESİ (TOÇBİ) PROJESİ ARAŞTIRMA RAPORU Ankara Temmuz 2011 1. Basım: Temmuz

Detaylı

BESLENMEDE SÜTÜN ÖNEMİ

BESLENMEDE SÜTÜN ÖNEMİ BESLENMEDE SÜTÜN ÖNEMİ Hazırlayanlar Araş. Gör. Reyhan Nergiz Ünal Prof. Dr. H. Tanju Besler Hacettepe Üniversitesi - Sağlık Bilimleri Fakültesi Beslenme ve Diyetetik Bölümü Şubat - 2008 ANKARA Birinci

Detaylı

Çalışmanın hastalığın erken teşhis ve tanısının konmasında izlenecek sağlık politikalarına yardımcı bilgiler vermesi beklenmektedir.

Çalışmanın hastalığın erken teşhis ve tanısının konmasında izlenecek sağlık politikalarına yardımcı bilgiler vermesi beklenmektedir. 1. GİRİŞ ve AMAÇ Pineal bez ve salgıladığı en önemli madde olarak bilinen melatonin son yıllarda gittikçe artan sayıda bilimsel araştırmaya konu olmuş ve olmaya devam edeceği düşünülmektedir. Melatonin

Detaylı