Postmenopozal Osteoporoz Tedavisinde Uzun Dönem Bifosfonat Kullan m ve Görülebilen Yan Etkiler

Transkript

1 66 Derleme / Review Postmenopozal Osteoporoz Tedavisinde Uzun Dönem Bifosfonat Kullan m ve Görülebilen Yan Etkiler Long-term Treatment with Bisphosphonates and Their Side Effects in Postmenopausal Osteoporosis Merih Sar do an, Kerem Gün stanbul Üniversitesi, Cerrahpafla T p Fakültesi, Fiziksel T p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal, stanbul, Türkiye Özet Bifosfonatlar ostoporozun önlenmesi ve tedavisinde en s k kullan lan, genelde iyi tolere edilebilen, güvenilir ilaçlard r. Ancak belirli yan etkileri de tan mlanm flt r. Gastrointestinal sistem ve böbrek fonksiyonlar üzerinde oluflturdu u olumsuz etkileri ve neden oldu u akut faz reaksiyonu uzun y llard r iyi bilinmektedir. Bir yan etki olarak atrial fibrilasyon ise ilk olarak zoledronik asit çal flmas nda tan mlanm fl ancak takip eden çal flma ve analizlerde bifosfanat ile iliflkisi kesinlefltirilememifltir. Ayn flekilde bifosfonat kullan m ile çene osteonekrozu, özofagus kanseri ve atipik femur k r aras nda olas düflük riskli bir iliflki üzerinde durulmaktad r. Ancak konular ile ilgili prospektif randomize kontrollü çal flmalar mevcut de ildir. (Osteoporoz Dünyas ndan 2010;16:66-71) Anahtar kelimeler: Bifosfonat, osteoporoz, güvenlik, yan etki Summary Bisphosphonates are the most commonly used drugs for the prevention and treatment of osteoporosis. Bisphosphonates are generally well tolerated and safe. Nevertheless, adverse events have been noted. Effects on the gastrointestinal tract and kidney function are well recognized, as are transient acute-phase reactions. Atrial fibrillation was first identified as a potential adverse event in a zoledronate trial, but subsequent trials and analyses failed to substantiate an association with bisphosphonates. Likewise a possible association between bisphosphonate use and osteonecrosis of the jaw, esophageal cancer and subtrochanteric fractures has also been suggested. However, the risk appears to be low, with no evidence from prospective RCTs of a causal association. (From the World of Osteoporosis 2010;16:66-71) Key words: Bisphosphonates, osteoporosis, safety, adverse events Girifl Bifosfonatlar (BF) günümüzde postmenopozal osteoporoz ve di er metabolik kemik hastal klar nda en yayg n kullan lan ilaçlard r. Kemik rezorbsiyonunun güçlü inhibitörleri olan BF ler etkilerini osteoklast aktivitesini azaltarak ve apopitozlar n artt rarak gösterirler. Transportta etkili lipidlere düflük afiniteleri ve paraselüler geçifli engelleyen negatif polariteleri nedeniyle grup olarak barsaklardan çok az emilirler ve emilimleri doza ba l olarak %0,6-%3 aras nda de iflir. K sa sürede plazmadan temizlenen BF lerin yaklafl k %50 si kemiklerde tutulur, kalan bölüm ise metabolize olmadan idrar yoluyla at l r, vücutta yar lanma ömürleri ise uzundur (1-4). Bifosfonatlar oral tabletler halinde, intravenöz ( V) infüzyon veya enjeksiyon formunda kullan l r. Oral alendronat ve risedronat günlük ve haftal k tek doz formunda (s ras yla 10 mg/gün-70 mg/hafta 5 mg/gün-35 mg/hafta) uzun y llard r kullan lmaktad r. Daha sonralar ibandronat n ayda bir oral formu (150 mg/ay) ve 3 ayda bir V formu (3 mg/3 ay) postmenopozal osteoporoz tedavisinde yerini alm flt r. Son olarak zoledronik asit y lda bir kez V infüzyon flekli ile tedavi protokollerine girmifltir (1-4). BF lar etkinlik, tolere edilebilirlik ve güvenilirlik yönünden t pta en kapsaml incelenen ilaç gruplar ndan biridir. Yaz flma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Kerem Gün, stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T p Fakülltesi, Fiziksel T p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal, Fatih, stanbul, Türkiye Gsm: E-posta: keremgun@gmail.com Gelifl Tarihi/Received: Kabul Tarihi/Accepted: Osteoporoz Dünyas ndan Dergisi, Galenos Yay nevi taraf ndan bas lm flt r. / World of Osteoporosis, published by Galenos Publishing.

2 Osteoporoz Dünyas ndan 2010;16:66-71 Bifosfonat Kullan m ve Yan Etkiler 67 Kullan ma girdikleri 1969 y l ndan bu yana pek çok karfl laflt rmal çal flma ile etkin, güvenilir ve iyi tolere edilebilir olduklar ortaya konmufltur (6-10). Bu dikkat çekici güvenirlili in nedeni güçlü kemik afinitesidir. Afinite, BF lar n iskelette uzun süre kalmas na neden olurken sistemik dolafl mdan etkili bir biçimde temizlenmesini, doruk düzeyinin k sa süreli olmas n ve di er dokular taraf ndan tutulumunun s n rl kalmas n sa lar (5). Alendronat n 3-10 y l, risedronat n 3-5 y l veya ibandronat n 3 y l süreli tedavilerinden sonra tüm yan etkilerin ve ilaç b rakma oranlar n n plasebo ile benzer oldu u gösterilmifltir (6-10). Alt ve yedinci tedavi y l nda risedronat n güvenilirlik profilinin incelendi i bir çal flmada elde edilen sonuçlar n 3 veya 5. y llardakinden farkl l k göstermedi i ortaya konmufltur (11). Baflka bir çal flmada ise V ibandronat n 2 y ll k tolere edilebilirli inin günlük oral tedavi ile benzer oldu u bildirilmifltir (12). Zoledronik asitin incelendi i HORIZON çal flmas nda yan etki görülme s kl n n plasebo grubu ile karfl laflt r ld nda daha yüksek oldu u (%95,5 ve %93,9, p=0,002) bildirilmifl olsa da ilaç b rakma oranlar aras nda fark gösterilememifltir (13,14). Farkl bifosfanatlar n etkinlik ve güvenilirlik yönünden birebir karfl laflt r ld çal flma say s azd r. Bunlardan bir tanesi alendronat ile risedronat karfl laflt ran FACT (15) çal flmas d r. Bu çal flmada yan etki, ciddi yan etki veya ilac b rakt rmay gerektirecek yan etki insidanslar nda gruplar aras nda fark bulunamam flt r. MOT ON çal flmas nda (16,17) ise haftal k 35 mg alendronat ile ayl k 150 mg ibandronat karfl laflt r lm fl, FACT çal flmas na benzer sonuçlar elde edilmifltir. Ancak akut faz reaksiyonu nedenli influenza benzeri hastal k gibi k sa süreli olaylar n ibandronat grubunda daha fazla oldu u bildirilmifltir. BF kullan m s ras nda s k karfl lafl labilecek ve klinik önem gösteren yan etkiler flu flekilde özetlenebilir: Gastrointestinal Yan Etkiler ve Özofagus Kanseri Klinisyenler aras nda gastrointestinal (G ) sorunlar n oral BF kullan m n n kaç n lmaz sonucu oldu u kan s hakimdir. Ancak büyük prospektif randomize çal flmalar BF kullan - m yla G problemlerin -plasebo ile karfl laflt r ld nda istatistiksel olarak art fl göstermedi ini ortaya koymaktad r. Örne in FIT çal flmas nda (6) üst G yan etkiler alendronat ve plasebo grubunda s ras yla %41,3 ve %40 olarak bildirilmifltir. Risedronat n araflt r ld VERT çal flmas nda (18) ise 3 y ll k G yan etki s kl %27 olarak bulunurken plasebo grubunda bu oran %26 olarak bildirilmifltir. Beflinci y l sonuçlar nda ise plasebo grubunun %13,8 ile %12,6 oran na sahip risedronat grubundan daha s k G yan etki oluflturdu u ortaya konmufltur (19). BONE çal flmas nda da (8) ibandronat için benzer sonuçlarla karfl lafl lmaktad r. Buna karfl n HOR ZON çal flmas nda (20) zoledronik asit ile tedavi gören olgularda plasebo grubuyla karfl laflt r ld nda bulant (%8,5 ve %5,2), kusma (%4,6 ve %3,2), ishal (%6, %5,6), üst abdominal a r (%4,6 ve %3,1) ve dispepsi (%4,3 ve %4) gibi G yan etkilerin daha s k oldu u bildirilmifltir. Oral BF lar n intestinal kanaldan çok az miktarda emilmesi yüksek miktardaki bifosfanat n gastrointestinal mukoza ile temas etmesine neden olur. Bu da özellikle ilk bifosfonatlardan etidronat ve klodranat n kullan lan yüksek miktarlar n n ishal yapma olas l n artt r r. Ancak bu durum daha düflük miktarlarda al nan yeni bifosfonatlar için geçerli de ildir (5). Mukozal iritasyon ayr ca bulant, kusma, epigastrik a r, yanma, reflü ve dispepsi gibi istenmeyen etkilere de yol açabilmektedir. Daha nadir olmas na ra men ciddi seyredebilen özofajial ülserasyonun oral pamidronat (21) veya alendronat (22) kullan m ndan sonra daha s k geliflti i bildirilmifltir. BF kullan m ile özofagus kanseri aras ndaki olas iliflkinin bu bafll k alt nda ayr bir bölümde incelenmesi daha do ru olacakt r. Konu ile ilgili olgu sunumlar ve olgu serileri sonras, epidemiyolojik bilgilerin elde edilebilmesi için genifl kapsaml araflt rmalar yap lm flt r. lk çal flmada tarihleri aras nda Amerika Birleflik Devletleri nde özofagus kanseri geliflmifl olgular taranm fl ve 21 olguda alendronat n as l sorumlu ilaç oldu u, 2 olguda ise geliflime katk sa lad bildirilmifltir (23). Ayn yay nda Avrupa ve Japonya dan 31 olgu üzerinde durulmufltur. Bu olgulardan baz lar Barrett özofagus gibi risk faktörlerine sahipse de her olgu için risk faktörlerinin belirlenmesi mümkün olmam flt r. Baz olgularda ise tan dan ancak 6 ay önce bafllayan alendronat n süreçteki etkisinin tart flmal oldu u bildirilmifltir. Yap lm fl kapsaml bir di er çal flmada ise (24) k r k geçirerek oral BF tedavisi bafllam fl 13,678 olgu ile k r k geçirdikten sonra oral BF bafllanmam fl benzer demografik özelliklere sahip 27,356 olgu karfl laflt r lm fl ve BF alan grupta özofagus kanseri riskinin daha düflük oldu u, mide kanserinde ise farkl l k gözlenmedi i ortaya konmufltur. Yak n tarihli bir baflka epidemiyolojik çal flmada (25), ngiltere de tarihleri aras nda özofagus kanseri, mide kanseri ve kolorektal kanser tan s alm fl s ras yla 2954, 2018 ve olgu araflt r lm flt r. Bu çal flmada, normal geriatrik populasyonda 1 olan özofagus kanserinin 5 y ll k insidans n n oral BF kullanan kiflilerde -kullan lan BF türünden ba ms z olarak 2 ye yükseldi i, riskin yaklafl k 10 ve daha fazla kez reçetelendirme sonras ve yaklafl k 5 y l kullan mdan sonra daha artt ifade edilmifltir. Araflt r lan di er gastrointestinal sistem kanserleriyle iliflki tespit edilememifltir. Bafllang çta olgu sunumlar ile ortaya konmaya çal fl lan BF-özofagus kanseri iliflkisinde epidemiyolojik çal flmalar da tabloyu çok net bir biçimde ortaya koyamam flt r ve olas patofizyolojik mekanizmay aç klayabilecek deneysel çal flmalar henüz yap lmam flt r. Bu yüzden klinisyenin konu ile ilgili dikkatli davranmas ve özofajial hastal olan veya yutma güçlü ü çeken kiflilerde oral BF kullan - m ndan kaç nmas daha do ru olabilir. Renal Yan Etkiler BF ler de iflime u ramadan, filtrasyon ve proksimal tubuler sekresyon yoluyla böbreklerden at l rlar. IV tedavilerde ulafl lan yüksek BF kan konsantrasyonlar, akut renal sorunlara yol açabilir. Oral BF lar n terapötik dozlar nda bu etki gösterilememifltir (5). Yine de 30 ml/dk dan düflük kreatinin klirensi olan olgularda, yeterli klinik deneyim olmad için, ister oral isterse parenteral BF kullan m ndan kaç nmak uygundur. Konu ile yap lan çal flmalarda alendronat (26), risedronat (27) ve ibandronat n (28)

3 68 Bifosfonat Kullan m ve Yan Etkiler Osteoporoz Dünyas ndan 2010;16:66-71 placebo ile benzer renal yan etkilere sahip oldu u gösterilmifltir. Zoledronik asitin osteoporoz tedavisinde kullan m ile 9 ila 11. günlerde ortaya ç kan hafif ve geçici serum kreatinin yüksekli inin ise 3 y l sonunda kal c olmad ve renal yan etkilerin plasebo ile karfl laflt r labilir oldu u bildirilmifltir (13,14,20). Bununla birlikte metastatik kemik hastal klar, maligniteye ba l hiperkalsemi gibi osteoporoz d fl kullan m alanlar nda zoledronik asitin, yüksek doz nedeniyle, renal sorunlar ile birlikteli i mevcuttur (20). Her tedavi öncesi renal fonksiyonlar n gözden geçirilmesi, infüzyonun uzun sürede yap lmas ve uygun doz ayarlamalar ile osteoporoz tedavisinde bu yan etkiler en aza indirilebilir. Akut Faz Reaksiyonu ile liflkili Semptomlar nfluenza benzeri bulgular, yüksek atefl, titreme, miyalji ve artralji gibi IV amino-bf (pamidronat, zoledronik asit ve ibandronat) uygulamalar ile iliflkilendirilen k sa süreli akut faz reaksiyonlar 1970 li y llardan beri bilinmektedir (29). IV uygulamalar sonras %10 oran nda görülen semptomlar, yeterli doza ulafl ld takdirde oral uygulamalarda da izlenebilir. HORIZON çal flmas nda (13) akut faz reaksiyon semptomlar n n zoledronik asit grubunda plasebo ile k yasland nda anlaml oranda yüksek bulunmufltur (s ras yla %31,6, %6,2). Nonamino-BF ler (editronat, tiludronat, klodronat) ise bu istenmeyen etkiye yol açmamaktad r (5). Semptomlar infüzyondan saat sonras na kadar devam edebilir ve 2-3 günde kendili inden geçer. Tekrarlayan infüzyonlarda ise hem görülme s kl hem de semptomlar n fliddeti azalma e ilimindedir (5). Asetaminofen kullan m semptomlar n ortaya ç kmas n engelleyebildi i gibi sürelerini de k saltabilir. Kemik, Eklem veya Kas A r lar BF tedavisinden günler, aylar veya y llar sonra ortaya ç kan muhtemelen akut faz reaksiyonundan farkl olan veya en az ndan her zaman birliktelik göstermeyen bu klinik tablo tedavinin kesilmesinden sonra tamamen düzelebilir veya bazen yavafl ve tam olmayan bir iyileflme geliflebilir (5). yileflmeyi takiben BF grubundan bir ilac n tekrar kullan m tabloyu alevlendirebilir (20,30-32). Olgu sunumlar na ra men randomize kontrollü çal flmalarda bu bulgular n BF tedavisi ile iliflkisi tam anlam yla gösterilememifl ve altta yatan mekanizma aç kl a kavuflturulamam flt r. Alendronat (FIT), risedronat (VERT) ve ibandronat (BONE) çal flmalar nda bu semptomlar n görülme s kl plasebo grubu ile benzerlik göstermifltir (30-32). Bununla birlikte HOR ZON çal flmas nda zoledronik asit kullananlar n kemik ve kas iskelet sistemi a r lar n n plaseboya göre daha s k oldu u bildirilmifltir (13,14,20). Atrial Fibrilasyon Atrial fibrilasyon (AF) yafll populasyonda görülen en s k aritmi türüdür. Etyolojisinde ileri yafl d fl nda, diabet, hipertansiyon, koroner arter hastal gibi çeflitli risk faktörlerinden bahsedilebilir. Atrial aritminin BF lerin muhtemel yan etkilerinden biri olabilece i yönündeki görüfl ilk olarak HOR ZON çal flmas nda (13) ortaya konmufltur. Bu çal flmada, plasebo grubu ile k yasland nda parenteral zoledronik asit kullanan olgularda ciddi AF görülme riskinin daha yüksek oldu u bildirilmifltir (s ras yla %0,5 ve %1,3, p<0,001). Ancak olaylar n zoledronik asitin kan konsantrasyonunun son derece düflük oldu u, infüzyon sonras 30. günden sonra ortaya ç kmas, ciddi AF d fl ndaki AF ler de erlendirildi inde gruplar aras fark tespit edilememesi (s ras yla %1,9 ve %2,4, p=0,12) (13) ve ayn çal flman n di er bir aya nda (HORIZON-PFT) zoledronik asit ile AF nin herhangi bir formu aras nda iliflki bulunamamas (14) bu sonuca flüphe ile yaklafl lmas na neden olmufltur. lerleyen dönemde Amerikan G da ve laç Dairesi FDA, alendronat, risedronat, ibandronat ve zoledronik asit ile yap lm fl plasebo kontrollü tüm klinik çal flmalar gözden geçirmifl, bifosfonatlar ile AF aras nda aç k bir iliflki olmad sonucuna ulaflm fl ve hekimlerin BF ler ile ilgili tutumlar n de ifltirmemesini önermifltir (33). Yak n tarihli 266,761 olgunun incelendi i, 7 araflt rman n gözden geçirildi i bir meta analizde (34) BF lerin atrial fibrilasyon ile iliflkili olmad sonucu elde edilmifltir. Ayr ca kardiyovaskuler hastal klar yönünden taranan 65 yafl üstü 2797 kad nda 3 senelik takip ile AF insidans %4,7 olarak saptanm flt r (35). Bu oran HORIZON çal flmas nda zoledronik asitin 3 senelik kullan m ile edilen %1,3 oran ndan yüksektir. Oral BF ler ile AF aras nda ise herhangi bir anlaml iliflki bildirilmemifltir (36). FIT (27) çal flmas nda ciddi AF görülme s kl n n alendronat grubunda (%1,5) plasebo grubuna (%1) göre daha yüksek oldu u ancak istatistiksel anlaml l n mevcut olmad bildirilmifltir (p=0,07). Risedronat ile yap lan ve yaklafl k 15 bin olgunun takip edildi i faz 3 çal flmas nda etken madde herhangi bir AF ile iliflkili bulunmam flt r (37). bandronat n da AF insidans n artt rmad yönünde bilgiler mevcuttur (38). Bu bilgiler fl nda BF lerin muhtemelen AF için risk faktörü olmad söylenebilir. Ancak tüm ilaçlarda oldu u gibi klinisyen her osteoporotik olguyu potansiyel aritmi yönünden ayr nt l olarak incelemeli ve BF reçetelerken dikkati olmal d r. Oküler nflamasyon Bifosfonatlar n konjunktivit, irit, episklerit, sklerit ve üveit gibi çeflitli oküler inflamasyonlarla iliflkili olabilece- ini ifade eden az say da yay n bulunmaktad r. Oral BF kullan m s ras nda nadir ortaya ç kan bu yan etkinin (31) parenteral kullan mda daha s k oldu u söylenebilir. Nitekim HOR ZON çal flmas nda zoledronik asit ile tedavi edilen olgularda oküler inflamasyonun plasebo kullananlara göre daha s k oldu u bildirilmifltir (13,14). Genelde özel bir tedavi gerektirmeyen ve BF tedavisine devam edilmesine ra men düzelen semptomlar için nadiren antienflamatuvar bir göz damlas önerilir. Bifosfonat tedavisi s ras nda nadiren bildirilen üveit ve sklerit gibi ciddi oküler yan etkiler tedavinin kesilmesini gerektirebilir (1-3).

4 Osteoporoz Dünyas ndan 2010;16:66-71 Bifosfonat Kullan m ve Yan Etkiler 69 Subtorakanterik veya Diafizal K r klar Konu ile ilgili Odvina n n 2005 y l ndaki ilk yay n ndan (39) sonra, uzun süreli alendronat kullan m ve subtrokanterik (atipik femoral) veya diafizal k r k aras nda olas birliktelik çeflitli olgu sunum ve olgu serileri ile ortaya konmufl ve patogenezde kemik yeniden yap lanmas nda afl r bask lanman n üzerine durulmufltur (40-43). Klinikte k r k öncesi birkaç aya kadar uzanabilen a r, k r a neden olabilecek travman n olmay fl ve baz olgularda bilateral k r k fleklinde kendini gösterebilen tablo, radyolojik olarak genelde kortikal hipertrofinin oldu u bir bölgede unikortikal ayr lma ile birliktelik gösteren basit transvers veya k sa oblik k r k fleklinde görüntü verir (44). Danimarka da yap lan ve 16,000 olgunun incelendi i bir araflt rmada subtrokanterik k r n, alendronat n bir komplikasyonundan ziyade, osteoporozun bir sonucu olarak geliflebilece inin alt çizilmifltir (45). Baflka bir çal flmada 3 y ll k bir dönemde incelenen 3412 kalça k r olgusundan 50 yafl üstünde olanlardan sadece %1 inin subtrokanterik k r a sahip oldu u ve bunlar n da %90 n n k r k olufltu u dönemde alendronat kullanmad bildirilmifltir (46). Bildirilen olgularda diabetes mellitus, kronik steroid kullan m, ayn tarafta kalça veya dizde ciddi osteoartrit gibi bir veya daha fazla predispozan faktörün bulunmas da patogenezde alendronat d fl nda baflka faktörlerin varl n n baflka bir göstergesi olarak kabul edilebilir (42). Risedronat, ibandronat veya zoledronik asit ile bu tür k r klar aras nda ise herhangi bir iliflki oldu una dair bilgi yay nlanmam flt r. FIT, FLEX ve HORIZON-PFT çal flmalar n geriye dönük inceleyen Black, 10 y l BF kullanan kad nlarda bile subtrokanterik ve diafizal k r klar n çok nadir oldu unu ve BF ile bu k r klar aras nda bir birlikteli in olmad n belirtmifltir (47). Bu bilgiler fl nda BF kullan m ile atipik femoral k r k ve diafizal k r k aras ndaki birliktelikten net olarak bahsetmek mümkün görünmemektedir. Yine de 3-5 y ll k BF tedavisi sonras risk faktörleri yönünden hastan n tekrar de erlendirilmesi, gerekirse bir süre için ilaç tatili ne gidilmesi, özellikle kalça ve kas k a r s n n sorgulanmas, radyografik ileri tetkikler ile (BT, MR) erken evrede yakalanmaya çal fl lmas konusunda klinisyen dikkatli davranmal d r. Atipik femoral k r k hihayesi olan osteoporotik olgularda BF ler d fl nda ilaçlar n öncelikli olarak tercih edilmesi daha uygun bir seçenek olabilir. Bifosfonat ile liflkili Çene Osteonekrozu Bifosfonat ile iliflkili çene osteonekrozu (BFÇON), BF kullan m hikayesi olup, bafl boyun bölgesine yönelik radyoterapi görmemifl olan olgularda ortaya ç kan ve oral kavitede en az 8 haftad r devam eden nekrotik kemik varl ile karakterize, oral veya perioral bölgede yumuflak doku fliflli i, a r, kanama, pürülan ak nt ve fistülleflme, halitozis, alt dudakta parestezi ve difl kayb ile kendini gösteren klinik bir tablodur (49). Normal populasyonda ÇON görülme s kl -nedenden ba ms z olarak- senede 1/100,000 nin alt ndad r. Bu rakam BF kullanan onkolojik hastalarda %2 ila 11, osteoporotik olgularda 1/10,000 ila 1/100,000 aras nda de iflmektedir (50). Kiflinin invazif dental tedavi alt nda olmas, kemoterapötik süreç, a r periodental hastal klar, AIDS ve a r immunsupresyon, sigara kullan m ÇON için etyolojik faktörler aras nda say lmaktad r ve bunlar n bir k sm genelde BFÇON olgusunda bulunur (51). Bu yüzden BFÇON da gerçek etyolojik faktörün belirlenmesi zordur, direkt ve akla yatk n bir nedensellik iliflkisi veya net bir patofizyolojik mekanizma halen ortaya konabilmifl de ildir. Baz araflt rmac lar, bir infektif süreçten bahsedip, lezyonlar n osteonekrozdan ziyade osteomiyelit olarak isimlendirilmesinin daha do ru olaca n ifade ederken (48,51) di erleri artm fl kan ak m ve anjiogenez ile bölgede depolanan BF lar n osteoklastik aktiviteyi bask - lamas n n patogenezde rol oynad n savunmaktad r (52). Bozulmufl mukozal iyileflme mekanizmas ve bask lanm fl ba fl kl k sistemi de patogenezde etkili olabilir (48). BFÇON genelde yüksek doz V BF tedavisi kullanan onkolojik hastalarda görülmektedir, osteoporoz tedavisinde kullan lan BF dozlar nda ise görülme s kl çok daha düflüktür. Alendronat, risedronat ve ibandronat ile ilgili yap lm fl hiçbir klinik çal flmada BFÇON bildirilmemifltir (6-12). Yaklafl k 8,000 olgunun araflt r ld HOR ZON çal flmas nda ise hem zoledronik asit hem de plasebo grubunda sadece birer olguda ÇON ile uyumlu semptom ve bulgular ortaya konmufltur ve uygun tedavi sonras düzelmifltir (20). Osteoporoz tedavisinde kullan lan dozlarda BF kullan m ile BFÇON aras ndaki iliflki, konu ile ilgili prospektif kontrollü çal flma eksikli i nedeniyle net de ilse de klinisyenin oral yak nmas olan ve son 1 sene içinde difl hekimi muayenesi yapt rmam fl olgularda BF tedavisine ihtiyatla yaklaflmas önerilebilir. BF kullananlarda dental cerrahiden 3 ay önce bifosfonatlar n kesilmesi ve a z doku ve mukozas iyilefltikten sonra tekrar ilaca bafllan lmas, hastalar n a z bak m ve hijyeni yönünden ara ara de erlendirilip e itilmeleri uygun olabilir (1,48). Sonuç Kad n ve erkek osteoporozunda k r k riskini azaltt iyi bilinen BF lar n genelde tolere edilebilir ve güvenilir ilaçlar oldu u kabul edilmektedir. Yine de BF ile birliktelik gösterebilen çeflitli yan etkiler her ne kadar pek ço u için kesin bilimsel kan tlar mevcut de ilse de göz önünde bulunduruldu unda, her olgu ayr ayr de erlendirilerek, yarar ve muhtemel zarar hesab n n yap lmas, medikal tedavi ve takip program n n ise bu de erlendirme sonras detayland r lmas uygun olacakt r. Kaynaklar 1. Miller PD: Bisphophonates: Pharmacology and use in the treatment of osteoporosis; In: Marcus R, Feldman D, Nelson DA, Rosen CJ editors. Osteoporosis 3. Ed vol 2 ch 74. Elsevier American Pres, San Diego USA; p Bock O, Felsenberg D. Bisphosphonates in the management of postmenopausal osteoporosis-optimizing efficacy in clinical practice. Clin Interv Aging 2008;3: National Osteoporosis Foundation. Clinician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Washington, DC: National Osteoporosis Foundation; 2008.

5 70 Bifosfonat Kullan m ve Yan Etkiler Osteoporoz Dünyas ndan 2010;16: Kanis JA, Burlet N, Cooper C, Delmas PD, Reginster J-Y, Borgstrom F, Rizzoli R. On behalf of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO): European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int 2008;19: Pazianas M, Cooper C, Ebetino FH, Russell RG. Long-term treatment with bisphosphonates and their safety in postmenopausal osteoporosis. Ther Clin Risk Manag 2010;21: Black DM, Cummings SR, Karpf DB et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet 1996;348: McClung MR, Geusens P, Miller PD et al. for Hip Intervention Program Study Group. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. N Engl J Med 2001;344: Chesnut CH 3rd, Skag A, Christiansen C et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in post-menopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2004;19: Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA 2006;296: Sorensen OH, Crawford GM, Mulder H et al. Long-term efficacy of risedronate: a 5-year placebo-controlled clinical experience. Bone 2003;32: Mellström DD, Sörensen OH, Goemaere S, Roux C, Johnson TD,Chines AA. Seven years of treatment with risedronate in women with postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int 2004;75: Eisman JA, Civitelli R, Adami S et al. Efficacy and tolerability of intravenous ibandronate injections in postmenopausal osteoporosis: 2-year results from the DIVA study. J Rheumatol 2008;35: Black DM, Delmas PD, Eastell R et al. For HORIZON Pivotal Fracture Trial. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007;356: Lyles KW, Colon-Emeric CS, Magaziner JS et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med 2007;357: Rosen CJ, Hochberg MC, Bonnick SL et al. for Fosamax Actonel Comparison Trial Investigators. Treatment with once-weekly alendronate 70 mg compared with onceweekly risedronate 35 mg in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized double-blind study. J Bone Miner Res 2005;20: Miller PD, Epstein S, Seddarati F, Reginster JY. Oncemonthly oral ibandronate compared with weekly oral alendronate in postmenopausal osteoporosis: results from the head-to-head MOTION study. Curr Med Res Opin 2008;24: Emkey R, Delmas PD, Bolognese M et al. Efficacy and tolerability of once-monthly oral ibandronate (150 mg) and once-weekly oral alendronate (70 mg): additional results from the monthly oral therapy with ibandronate for osteoporosis intervention (MOTION) study. Clin Ther 2009;31: Reginster J, Minne HW, Sorensen OH et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Osteoporos Int 2000;11: Sorensen OH, Crawford GM, Mulder H et al. Long-term efficacy of risedronate: a 5-year placebo-controlled clinical experience. Bone 2003;32: Reclast (zoledronic acid) prescribing information. Stein, Switzerland: Novartis Pharma Stein AG; Lufkin EG, Argueta R, Whitaker MD et al. Pamidronate: an unrecognized problem in gastrointestinal tolerability. Osteoporos Int 1994;4: de Groen PC, Lubbe DF, Hirsch LJ et al. Esophagitis associated with the use of alendronate. N Engl J Med 1996;335: Wysowski DK. Reports of esophageal cancer with oral bisphosphonate use. NEngl J Med 2009;360: Abrahamsen B, Eiken P, Brixen K. Atrial f ibrillation in fracture patients treated with oral bisphosphonates. J Intern Med 2009;265: Green J, Czanner G, Reeves G, Watson J, Wise L, Beral V. Oral bisphosphonates and risk of cancer of oesophagus, stomach, and colorectum: case-control analysis within a UK primary care cohort. BMJ Jamal SA, Bauer DC, Ensrud KE et al. Alendronate treatment in women with normal to severely impaired renal function: an analysis of the Fracture Intervention Trial. J Bone Miner Res. 2007;22: Lawson MA, Xia Z, Barnett BL et al. Differences between bisphosphonates in binding affinities for hydroxyapatite. J Biomed Mater Res B Appl Biomater 2010;92: Delmas PD, Adami S, Strugala C et al. Intravenous ibandronate injections in postmenopausal women with osteoporosis: one-year results from the dosing intravenous administration study. Arthritis Rheum 2006;54: Adami S, Bhal la AK, Dor izzi R et al response after bisphosphonate administration. 1987;41: Fosamax (alendronate sodium) prescribing information. Whitehouse Station. NJ: Merck and Co. Inc; Actonel (risedronate sodium) prescribing information. Cincinnati, OH: Procter and Gamble Pharmaceuticals: Inc; Boniva (ibandronate sodium) prescribing information. South San Francisco, CA: Genentech USA Inc; US Food and Drug Administration (FDA). Update of Safety Review Follow-up to the Oct 1, 2007 Early Communication about the Ongoing Safety Review of Bisphosphonates. Silver Spring, MD: FDA; Kim SY, Kim MJ, Cadarette SM, Solomon DH. Arthritis Res Ther. Bisphosphonates and risk of atrial fibrillation: a meta-analysis. 2010;12: Psaty BM, Manolio TA, Kuller LH et al. Incidence of and risk factor for atrial fibrillation in older adults Circulation. 1997;96: John Camm A. Clin Ther. Review of the cardiovascular safety of zoledronic acid and other bisphosphonates for the treatment of osteoporosis. 2010;32: Karam R, Camm J, McClung M. Yearly zoledronic acid pausal osteoporosis. N Engl J Med 2007;357: Lewiecki EM, Cooper C, Thompson E, Hartl F, Mehta D, Papapoulos SE. Ibandronate does not increase risk of atrial fibrillation in analysis of pivotal clinical trials. Int J Clin Pract. In press Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, Maalouf N, Gottschalk FA, Pak CY. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90: Kwek EB, Goh SK, Koh JS et al. An emerging pattern of subtrochanteric stress fractures: a long-term complication of alendronate therapy? Injury 2008;39: Neviaser AS, Lane JM, Lenart BA et al. Low-energy femoral shaft fractures associated with alendronate use. J Orthop Trauma 2008;22: Odvina CV, Levy S, Rao S et al. Unusual mid-shaft fractures during long-term bisphosphonate therapy. Clin Endocrinol (Oxf) Visekruna M, Wilson D, McKiernan FE. Severely suppressed bone turnover and atypical skeletal fragility. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:

6 Osteoporoz Dünyas ndan 2010;16:66-71 Bifosfonat Kullan m ve Yan Etkiler Nieves JW, Cosman F. Atypical subtrochanteric and femoral shaft fractures and possible association with bisphosphonates. Curr Osteoporos Rep 2010;8: Boonen A, Wakefield D, Huntjens K, van Helden S, Geusens P. The prevalence of subtrochanteric fractures in patients older than 50 years presenting with a clinical vertebral or non-vertebral fracture. J Bone Miner Res 2008; Somford MP, Draijer FW, Thomassen BJ, Chavassieux PM, Boivin G, Papapoulos SE. Bilateral fractures of the femur diaphysis in a patient with rheumatoid arthritis on long-term treatment with alendronate: clues to the mechanism of increased bone fragility. J Bone Miner Res 2009;24: Black DM, Kelly MP, Genant HK et al. Bisphosphonates and fractures of the subtrochanteric or diaphyseal femur. N Engl J Med 2010;362: Manfredi M, Merigo E, Guidotti R, Meleti M, Vescovi P. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: a case series of 25 patients affected by osteoporosis. Int J Oral Maxillofac Surg Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J OralMaxillofac Surg 2003:61: Khosla S, Burr D, Cauley J et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a taskforce of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2007;2: Wimalawansa SJ. Insight into bisphosphonate-associated osteomyelitis of the jaw: pathophysiology, mechanisms and clinical management. Expert Opin Drug Saf 2008;7: Novince CM, Ward BB, McCauley LK. Osteonecrosis of the jaw: an update and review of recommendations. Cells Tissues Organs 2009;189: