A2 YEN TROMBOL T KLER

Transkript

1 A2 YEN TROMBOL T KLER Yaklafl k 20 y la yak n bir süreden beri kliniklerde AM tedavisinde yo- un olarak kullan lmakta olan trombolitikleri hastal n mortalitesini %4-6 düzeyine düflürmüfltür. Tedavi özellikle ST-segment elevasyonlu ve dal bloklu akut koroner sendromlarda etkili olup, trombolitik tedavi ile erken ve tam reperfüzyon AM 'de maksimum yarar sa lamaktad r. Ancak bu, tedavi uygulanan hastalar n ancak %40-60'da gerçekleflmektedir ayr ca bu tedavi ile iki önemli sorun önem kazanm flt r; 1- Reokluzyon %15,2 kanama komplikasyonlar intrakraniyal kanama, %0.5-1 s kl kta. Sonuçta daha etkili (Daha h zl ve tam reperfüzyon) + daha güvenli (-kanama riski düflük), kolay uygulanan (tekbolus) ve ucuz- " deal" bir trombolitik için araflt rmalar yap lmaktad r. 1- Saruplaz Özellikleri; tek -zincirli Ürokinaz - tipi Doku Plazminojen Aktivatörü (single-chain urokinase = scu-pa, Prourokinaz). Do al olarak insan proteinlerinden izole edildikten sonra rekombinant teknolojisi ile Esherichia Coli'den elde edilmifltir. Ürokinaz n zimojenik prokursorudur ve Plazmin taraf ndan iki zincirli Ürokinaza aktive edilmeye haz rd r. Bu dönüflümün in vivo trombolizde rolü küçüktür. Bununla ilgili olarak saruplaz fibrine ba l plazminojeni aktive eder. Scu-PA'n n ve onun iki zincirli deriveleri,ürokinazlar n fonksiyonel özellikleri çeflitli farkl l klar gösterir. Ürokinaz n aksine scu-pa plazma inhibitörleri taraf ndan h zla inaktive edilemez, ancak kanda proenzim olarak kalmaya devam ve eder, pozitif feedback-siklusu 241

2 242 TROMBOKARD YOLOJ : AM ile plazmin taraf ndan aktive edlir. Scu-PA fibrine spesifik olarak etki edebilir, ancak t-pa gibi fibrine ba lanmaz. Scu-PA'n n aç klanmas en güç olan etkisi; fibrin p ht s nda ve plazmadaki farkl plazminojen tiplerine farkl etki göstermesi. Plazmada bulunan plazminojene karfl inaktif olup fibrine ba l plazminojen varl - nda süratle aktive olur. Deneysel çal flmalar; nsan p ht modeli Saruplaz ve Ürokinaz taraf ndan doza ba ml p ht lizisinde eflit etkilidirler. Ancak Saruplaz sonras fibrinojen y k m daha az fliddetlidir. Hayvan çal flmalar nda ise fibrinolitik aktivitesi ve fibrin spesifitesi Ürokinazdan daha iyi bulunmufltur. Faz-I çal flmalar; yay lma yar lanma ömrü, 8-10 dakika, terminal yar lanma ömrü ise dakika bulunmufltur. Bundan dolay ilac n tromboltik etkisinin, plazmada sürekli ve sabit olmas için devaml intravenöz infüzyon fleklinde kullan lmas gerekmektedir. nsanda doza-ba ml fibrinolitik aktivasyon gösterilmifltir (Saruplaz' n kantitatif olarak Ürokinaza çevrilmesi ile ilflgili). Faz-II çal flmalar; ilk küçük anjiyografik modelde (17 AM 'li), 40 veya 70 mg Saruplaz'dan sonra 60 dakikada reperfüzyon oran benzer bulunmufltur. kinci çal flmada aç k arter 40 ve 80 mg Saruplaz (20 mg- bolus+60 mg/1 saatte) sonras nda 12'de 4 ve 12'de 10 hastada bulunmufltur Reperfüzyonun mediyan zaman 40 mg sonras 80 dakika, 80 mg sonras ise 50 dakika bulunmufltur. 80 mg Saruplaz'dan 2 saat sonra plazminojen, a2- antiplazmin, fibrinojen, fibrinojen parçalanma ürünlerinde daha büyük de ifliklikler meydana gelmifltir(circulation 1986; 74: ). Bu çal flman n sonucuna 80 mg tercih edilen Saruplaz dozu olmufltur. 80 mg Saruplaz öncesinde 5000 U heparin-bolus çift-kör 118 hastal k çal flmada faydal görülmüfltür, Saruplaz'dan 6-12 saat sonra aç kl k; heparin grubunda %78.6, plasebo grubunda %56.5 saptanm flt r (p=0.01). Heparin-bolus grubunda kanama komplikasyonlar artmam flt r. Anjiyografik PRIMI çal flmas nda (Lancet1989; I: ) 401 hastada Saruplaz Streptokinazdan daha etkili bulunmufltur (erken aç kl k veaç kl - n devaml l ). Kanama komplikasyonlar da daha az geliflmifltir (%14.6, % 25.1, p=0.01), hastane dönemi reinfarkt oran (%7.1,%5.9) ve mortalite (%2.5, %4.9, p=anlaml de il) farkl bulunmufltur. Prourokinaz ve Ürokinaz (1.5 milyon-bolus +1.5 milyon/1 saatte) anjiyografik çal flmada, saatte aç kl k benzer bulunmufltur (%75.4,%74.2) kanama komplikasyonlar her iki grupta %10.7 görülmüfltür.

3 YEN TROMBOL T KLER hastal k Alteplaz (100 mg/3 saatte) Saruplase çal flmas nda Alteplaz ile fibrinolitik sistem aktivasyonunun daha az oldu u, kanama komplikasyonlar n n daha fazla oldu u bulunmufltur (Coron Artery Dis 1991; 991; 2: ). SESAM (JACC 1994; 24, supp l: A- 35), Saruplaz/Alteplaz anjiyografik çal flmas nda (473 AM, <6 saatte görülen), 60 ve 90 dakikada TIMI-2/3 a- ç kl k %74.6 Saruplaz ile, %81.4 Alteplaz ile saptanm flt r. Reoklüzyonlar 90 dakika, 24 ve 48 saatte Saruplaz/Alteplaz gruplar nda%6.7, %10.3,(p=0.2) bulunmufltur. Her iki ilac n güvenilirlik profilleri benzer görülmüfltür. 192 hastada Saruplaz' n tek (-60 mg-bolus) ve çift (-2X40 mg/30 dakikada) bolusunun mukayese edildi i çal flmada standart uygulama ile (20 mg-bolus+60 mg/infüzyon) ile karfl - laflt r lm flt r. 80 mg uygulaman n ilk sonuçlarda kanama komplikasyonlar yüksek bulunmufltur. Faz-III çal flmalar; 1698 hastada klinikte rutin kullan m arafltur lm flt r. Hastane mortalitesi %5.4, major kanama komplikasyonlar ise %1.17 bulunmufltur E.coli proteinine karfl antikor bunun araflt r ld 455 hastan n hiçbirisinde bulunmam flt r. COMPASS (Comparison Trial of saruplase and Streptokinase) çal flmas nda, Saruplaz 20 mg-bolus+60 mginfüzyon/1 saatte ve streptokinaz 1.5 milyon U/1 saatte, <6 saatte görülen 3089 AM hastas na randomize edilmifltir (jacc1998;31: ). 30-günlük mortalite, ile ilgili sonuçlar saruplaz lehine (%5.8, %6.9) olup kanama komplikasyonlar benzerdi. BIRD, Çok-merkezli, çift-kör çal flmada (Bolus versus nfusion Rescuplase Development), bolus ve standart infüzyon Saruplaz' n (20 mg-bolus+ 60 mg/1 saatte-infüzyon) etkinlik ve güvenilirli i araflt r lm flt r. Çal flmadevam etmektedir. 2- Reteplaz Özellikleri; Reteplaz (r-pagenetik mühendisli inde E.Coli hücrelerinde ekspresyonla elde edilmifltir. Reteplaz, proteaz bölggesi ihtiva eder; enzimatik aktivitesinden sorumlu, krinkle 2 bölgesi; fibrin yönelme özellikleri, in vivo fibrin selektivitesi düflüktür. Faz-I Çal flmalar; yar lanma ömrü 11.2 dakika bulunmufltur. njeksiyondan 6 ay sonra antikor teflekkülü görülmemifltir. Randomize tek-kör plasebo kontrollu çal flmada 6 MU reteplaz n 7 sa l kl kiflide farmakokinetik ve hemostatik özellikleri araflt r lm flt r. Hipotansiyon ve kanamaya rastlanmam flt r.

4 244 TROMBOKARD YOLOJ : AM Faz-II çal flmalar; <6 saatte görülen AM 'de doz bulma çal flmas, aspirin ve 5000U heparin verilen hastalara 10 MU veya 15 MU Reteplaz uygulanm flt r, 10 MU doz; beklenen etkinli- in= 90 dakikada TIMI-2/ak m %70 alt nda kald nda doz 15MU'ya yükseltildi ve beklenen etkinli in alt s n - r na ulaflmak için hasta say s 100'e ç - k ld. Çok erken reoklüzyon; dakikada aç k olanlarda, 90 dakikada TI- MI-0/1 ak m bulunanlarda, 10/15 MU Reteplaz ile %17, %13 geliflmifltir. Çift bolus uygulamas infarkt arteri aç kl n n fluktuasyonu önleyip, daha yüksek ve uzun süreli plazma Reteplaz düzeyi sa lamaktad r. 5MU + 5MU/çift bolus/30 dakika ara ile, 50 hastada 60, 90, saatte TIMI- 2/3 ak m de erlendirildi. nfarkt arteri dakikada aç k bulunan 5 hastan n 90 dakikada infarkt arteri t kanm flt r. Nedeni; bu doz ile sa lanan inkomplet reperfüzyondur. RAPID-1 (Reteplase versus Alteplase Patency Investigation); 3 farkl doz Reteplaz n (15MU-bolus, 10+5 MU-çift bolus, MU-çift bolus) damar aç kl na etkisi bak lm flt r ve eski t-pa protokolu ile (100 mg/3 saatte ile karfl laflt r lm flt r (Circulation 1995; 91: ) MU Reteplaz ile erken ve tam aç kl k (TIMI- 3) oran en yük bulunmufltur, 90 dakikada-%62, bu dozda kanama kompolikasyonlar da fazla bulunmufltur. RaPID-2'de 320 hasta, MU Reteplaz n h zland r lm fl alteplaz (100 mg/90 dakikada) protokolu ile karfl laflt r ld çal flma, 30 dakikada TIMI-3 ak m Alteplaz (%39, %27.3) ile daha yüksek bulunmufltur 60,90 dakikada TIMI-3 ak m ise reteplaz ile anlaml olarak daha tüksek bulunmufltur (%37.4, 51.2 ve %45.2, 59.9). 35- günde mortalite reteplaz ile%4.1, Alteplaz ile %8.2. hemorajik inme ise s - ras %1.2, %1.8, major kanamalar ise gruplar aras nda farkl bulunmam flt r (Circulation 1996;94:891-98). Faz-III çal flmalar: INJECT (InternationalJointEfficacy Comparisons of Thrombolytics Trial); çift-kör randomize çal flmada Reteplaz n (Çift bolus - 2X10 MU(30 ara ile), etkinlik ve güvenilirli i Streptokinazla (1.5 milyonu/1 saatte) karfl laflt r lm flt r primer sonlanma noktas 35 günde-mortalite al nm flt r, ilave tedavi Aspirin ve Heparin kullan lm flt r. 35-günde mortalite gruplar aras nda fark göstermemifltir. Kalp yetersizli i, kardiyojenik flok ve allerjik reaksiyonlar n toplama insidensi Reteplaz ile anlaml olarak daha az bulunmufltur (Lancet 1995; 346: ). Öncesinde infarktüs hikayesi bulunan alt grupta reteplaz ile mortalite daha düflük bulunmufltur (%11.3, %17.3).

5 YEN TROMBOL T KLER 245 Sonuçta: Reteplaz n Streptakinaz kadar etkili ve güvenli i oldu una karar verilmifltir. GUSTO-III15, 063 <6 saatte randomize edilen AM 'li hastada, Reteplaz bolus- 2X10MU ve h zland r lm fl Alteplaz karfl laflt r ld. 30 günlük mortaliteyi Reteplaz ile Alteplaza göre anlaml olarak rölatif %18 daha fazla düflürmüfltür. Mortalite iki grup aras nda anlaml fark göstermemifltir. Mortalite anteriyor infarktlarda (%9.3,%10.1), >75 yafl hastalarda(%20.2, %21.4) AQl teplaz ile daha az bulunmufltur. Bu çal flmada Reteplaz n Alteplazdan daha üstün oldu u gösterilememifltir (jacc 1998; 31: ). 3- Lanoteplaz Özellikleri; Lanoteplaz (novel plazminogen Activator: n-pa),wild-type t- PA'n n rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen mutant d r. Molekülünde oluflturulan de ifliklikler sonucunda yar lanma ömrü uzam fl, fibrine spesifitesi artm flt r. Uygun konsantrasyonda in vivo insan p ht s nda alteplaza benzer fibrinolitik aktivite meydana getirir. Juguler ven modelinde Alteplaza göre 6.4 kat daha fazla trombolitik etkiye sahiptir. Hayvan modellerinde bolus-lanoteplaz, bolus-alteplaza göre %40 daha s k rekanalizasyon meydana getirmifltir. Faz-I -Çal flmalar; mg/3 dakikada 24 sa l kl gönüllülere uyguland, plazminojen ve fibrinojen konsantrasyonunlar nda anlaml düflüfl olmam flt r. Yar lanma ömrü; dakika bulunmufltur. Faz-II-Çal flmalar; Anjiyografik olarak akut koroner oklüzyon gösterilmifl 137 hasta 50,100, 150 KU/kg Lanoteplaz; kanama; %0 (50KU/kg, %13.2 (100 KU/kg), %31.5 (150KU/kg) bulunmufltur. Serebral kanama ise sadece 150KU/kg grubunda görülmüfltür. 60 dakikada TI- MI-2/3 ak m s ras ile %71.8, %65.3, %75.6. Bir baflka çal flmada infarkt arteri anjiyografik olarak t kal gösterilen 181 hastada; 25 KU/kg Lanoteplazdan 60 dakika sonra TIMI-2/3 ve TI- MI-3 aç kl k %62.5, %42.9,50 KU/ kg'dan sonra %74.1, %43.1, 75 KU/kg sonras nda %75.4, %47.4 bulunmufltur. 60 dakikada aç kl oran doza göre de iflmemifltir ve aralar nda anlaml fark bulunmay p ortalama rekanalizasyon zaman dakika bulunmufltur. Kanama komplikasyonlar 3 gruptada benzer görülmüfltür. Çift -kör, çal flmada <6 saatte görülen 201 AM hastas nda 75 KU/kg Lanoteplaz bolus veya 1 saatte infüzyon fleklinde kullan larak etkileri karfl laflt r lm flt r 60 dakikada anjiyografik de erlendirmede s ras ile TIMI-2/3

6 246 TROMBOKARD YOLOJ : AM aç kl k %74.5, %66.7, TIMI-3 komplet perfüzyon ise %45.7, %49.5 bulunmufltur. Kanama komplikasyonlar farkl görülmemifltir. InT me-i (The Intravenous n-pa for Treating Myocardium Early); < 6 saatte görülen 602 AM hastas nda, dört farkl -doz Lanoteplaz ve H zland r lm fl-alteplaz karfl laflt r lm flt r. 60 dakikada TIMI-3 ak m doza ba l olarak; 15 KU/kg ile %23.6, 30 KU/kg ile %29.5, 60 KU/kg ile %%44.0, 120 KU/kg ile %47.1 bulunmufltur. 90 dakikada Alteplaz ile sa lanan TIMI-3 ak m ise %46.4 saptanm flt r (Lanoteplaz ile s ras ile; %26.1, 31.7, 47.5, 57.1). Major kanama tüm Lanoteplaz hastalar nda %1.5, en yüksek dozda(120 KU/kg) %1.7, Alteplaz grubunda ise %4.8 bulunmufltur. Reinfarktüs lanoteplaz/alteplaz ile, %1.1, % günde mortalite de gruplar aras nda istatistiksel olarak anlaml fark göstermemifltir (Lanoteplaz grubunda %3.1, Alteplaz ile %0.5). Faz-3 Çal flmalar; InTIME-2; uluslararas randomize çift kör çal flma, vücut a rl na göre düzenlenmifl bolus Lanoteplaz (120KU/kg) ve h zland - r lm fl-alteplaz n etkinlik ve güvenilirli i karfl laflt r lm flt r. 15,078 hastaya Alteplaz 100mg/90 dakikada veya Lanoteplaz-bolus (120,000 U) randomize edilmifltir (Lancet 1999;354: ). 30 günde bortalite gruplarda benzer bulunmufltur (%6.6, %67). Ancak toplam inme gruplarda anlaml olarak farkl bulunmufltur (%1.9, %1.5). Lanoteplaz grubunda intrserebral kanama anlaml olarak daha fazla görülmüfltür (%1.1, %0.6, p=0.003). Küçük kanamalar dsa Lanoteplaz grubunda faz görülmüfltür/%19.6, %14.7, p<0.001). 6 ayl k takiptede mortalite 2 gruptta benzer bulunmufltur (%8.8, %9.1, p=0.7). 4- TNK- tpa: Özellikleri; wild-type tpa'ya benzer ancak 3 bölgede aminoasidasparagin (N), yer de ifltirmifltir. Treonin (T), argininler Bu de ifliklikler sonucunda molekulün yar lanma ömrü uzam fl ve fibrin spesifitesi, PA -1 rezistans artm flt r. Faz-I çal flmalarda; 113 hasta semptomlar n<12 saatinde, TNK-tPA, 5, 7.5,10,15,20,30,40 veya 50 mg, tek-bolus fleklinde uygulanm flt r. Yar lanma ömrü, 11.5, 20.6 dakika bulunmufltur. Tnk t-pa NIN plazma konsantrasyonu tek-bolus 30 veya 50 mg'dan sonra H zland r lm fl Alteplaz ile sa lanan plazma düzeyine benziyordu (TAPS çal flmas ndakit PA, APSAC ile). Doza ba l olarak a 2 - antiplazmin tüketimi (%25'e kadar) anlam ; doza -

7 YEN TROMBOL T KLER 247 ba ml plazmin teflekkülünün art fl - d r. Buna karfl l k ise 50 mg dozdan sonra plazminojen düzeyinde %13, fibrinojende ise %3 azalma görülmüfltür. Alteplaz ise fibrinojende %50, plazminojende %60 düflme gerçeklefltirmifltir. Bunun izah ise: TNKtPA'n n fibrin spesifitesinin daha fazla oldu udur. Anjiyografik olarak TIMI-3 damar aç kl mg dozlarda %60, TIMI- 2/3 aç kl k %85 ve bu düflük dozlara göre anlaml olarak daha yüksek saptanm flt r (p=0.032). 50 mg grubunda 90 dakikada damar aç k olanlar n büyük bölümünde 60 dakikada da nfarkt areteri aç kt. (=h zl reperfüzyon). Kanama komplikasyonlar doz-gruplar na eflit da lm flt r ve total kanama %6.2 s kl kta bulunmufltur. nme ve intrakraniyal kanamaya faz-i çal flmalar nda rastlanmam flt r. Faz-I Çal flmalar ; ASSENT-I (assesment of Safety of a New Thrombolytic); TIMI 10B çal flmalarda ilac n 90 dakikada TIMI-3 ak m ve intrakraniyal kanama komplikasyonlar bak l p ilac n etkinlik ve güvenilirli i araflt - r lm flt r. 886 hasta H zlandr lm fl-t-pa ve 30 veya 50 mg /5-10 saniyede tekbolus olarak randomize edilmifltir (Circulation1998; 98: ,/ Am Heart J1999; 137: ). 50 mg'l k doz kanama komplikasyonlar n n s k görülmesinden dolay 40 mg olarak de ifltirilmifltir. TIMI-3 ak m rt-pa ve 40 mg TNK-tPA ile %63 bulunmufltur. 30 mg ile en düflük oranda TIMI-3 ak m sa lanm flt r (%55, 40 mg ile %63, 50 mg ile%66). ASSENT-I'de 3325 hastaya 30,40, 50 mg TNK-tPA uygulanm flt r. TIMI 10B'de 50 mg kullan lan grupta kanama komplikasyonlar yüksek bulunmufltur (3.8) ve 50 mg tedavi durdurulmufltur, bu grupta hastalar n %15 kadar 74 yafl n üzerinde bulunmufltur. Faz-III çal flmalar; ASSENT-II (Lancet 1999; 354: ), <12 saatte randomize edilen 18,000 AM 'li hastaya vücut a rl na göre dozu düzenlenen TNK-tPA 30 günlük mortalitenin 10mg/90 dakikada h zland r lm fl- t- PA ile eflit oldu u göstermek amac ile kullan lm flt r hasta Tenekteplaz, 8488 hasta ise H zland r lm fl-alteplaz protokuluna al nd. Aspirin tüm hastalara mg, Heparin (Hedef: aptt saat, 5-75 saniye <67 kg; 4000U-bolus+800U/saatte -infüzyon. >67kg; 5000U-bolus+5000U/saatteinfüzyon). ki grupta 30 günde mortalite benzer bulunmufltur (Tenekteplaz ile %6.18, Alteplaz ile %6.15). ntra kraniyal kanamalar s ras ile %0.93, % günde ölüm veya nonfatal inme ise

8 248 TROMBOKARD YOLOJ : AM Tenekteplaz ile %7.11, Alteplase ile %7.04 (Rölatif Risk 1.01). 5- Stafilokinaz Yaklafl k y ldan beri Stafilokinaz n Fibrinolitik özellikleri bilinmektedir, fibrine karfl spesifitesi ise son olarak gösterilmifltir. Stafilokinaz Stafilokokus Aureus sufllar nda bulunan bakteriyel proteindir. Plazminojen ile 1.1 inaktif kompleks olufltururur. Etki mekanizmas : Fibrin p h s ihtiva eden plazmaya Stafilokinaz ilave edilince, p ht yüzeyinde plazmin ile reaksiyona girer, Stafilokinaz-Plazmin kompleksi meydana gelir, bu kompleks trombusta tutulan plazminojeni aktive eder, Stafilokinaz-Plazmin kompleksi ve Plazmin, fibrine ba lan r ve bu flekilde a 2 -antiplazmin inhibisyonundan korunur (Bu özellik Streptokinaz-Plazminojen kompleksinde bulunmaz, bu özellik Stafilokinaza Fibrine-spesik aktivite sa lar). Ancak p ht dan serbestleflir ise veya plazmada teflekkül etti inde süratle a 2 -antiplazmin taraf ndan inhibe edilir. Stafilokinaz n yukar daki özelliklerinden dolay ; -Trombustaki plazminojeni aktive eden süreç,- buna ba l afl r plazmin teflekkülünün engellenmesi, =plazma fibrinojen parçalanmas, a 2 -antiplazmin tüketiminin önlenmesi-azalmas meydana gelir. Stafilokinaz 4 Plazminojen Aktivatörünü ihtiva eden bir ailedir. Bunlardan birisi STAR-C, E.Coli'den Rekombinant teknolojisi ile üretilmifltir, bununla ilgili çal flmalar sürmektedir. Rekombinant Stafilokinaz, AM hastalar na intravenöz-infüzyondan sonra (10mg /30 dakikada), Stafilokinaza ait antijen plazmada bifazik bir görünüm gösterir, a-yar lanma ömrü; 3 dakika, b- yar lanma ömrü; 37 dakika saptanm flt r. Polietilenglikol ile (PEG) temas stafilokinaz n klirensini azalt r. Rekombinant Stafilokinaz ile tedavi edilen hastalarda nötralizan antikorlar n meydana geldi i gösterilmifltir (1-2 haftada oluflmakta, aylarca kanda yüksek kalmaya devam ederler). 100 AM hastas na 30 dakika rekombinant Stafilokinaz infüzyonu (Bafllang çta %10'u bolus olarak) uygulanm flt r, 90 dakikada TIMI-3 ak m; 10 mg doz ile %50,20 mg ile %74, H zland r lm fl-alteplteplaz ile 62 saptanm flt r. Rezidüel Fibrinojen düzeyi Stafilokinaz ile tedavi edilenlerde %118, alteplase ile tedavi edilenlerde ise %68 bulunmuflt r. Bir baflka çal flmada 20 mg bolus Stafilokinaz sonras 60 dakikada TI-

9 YEN TROMBOL T KLER 249 MI-3 ak m%58,15 mg çift bolustan (30 dakika ara ile) sonra ise 60 dakikada TIMI-3 ak m %58 bulunmufltur, bu çal flmada h zland r lm fl t-pa ile TIMI-3 ak m %57 görülmüfltür. Stafilokinaz insanda bulunmaz, immunojenitesinden dolay tüm insanlarda antikorlar gösterilmifltir. Bundan dolay araflt rmalar Stafilokinaz n antijenitesini mutagenez ile azaltmaya yönelmifltir. Mutant Stafilokinazlardan birisi "KER wild-type" Stafilokinaz ile trombojenitesi periferik okluzyonda ve AM 'de araflt r lmaktad r. STAR; Alteplaza göre daha üstün olup dolafl mdaki fibrinojeni etkilemeden koroner arterde erken rekanalizasyon meydana getirdi i gösterilmifltir. Çok merkezli çal flmada, STAR 2X15 mg- çift bolus, h zland r lm fl rt- PA ile karfl laflt r ld bu çal flma 100 hastada durdurulmufltur. lk sonuçlara göre, 90 dakikada TIMI-2/3 aç kl k iki tedavi grubunda da %84 bulunmufltur (Circulation 1995; 92: ). Di er Yeni Plazminojen Aktivatörleri "Vampir Yarasa"- plazminojen aktivatörü; do al bir trombolitiktir. Trombolitik özelli i üstün DSPA-a 1 ailesinden bir proteindir. Deneysel çal flmalarda DSPA-a 1 t-pa ya göre fibrin spesifitesi yüksek trombolitik gücü ise benzer bulunmufltur. Faz-I çal flmalarda yar lanma ömrü 2.8 saat saptanm flt r. Tek- bolus kullan m için çal - fl lmaktad r. nsanda bulunmaz, dolay s ile güçlü immunojenisiteye sahiptir ve hayvan çal flmalar nda antikor oluflumu tesbit edilmifltir. fiimerik Plazminojen Aktivatörleri; Fizyolojik Plazminojen Aktivatörlerinin (u-pa, t-pa) flimerazlar n n meydana getirilmesi - fibrin ba lanma spesifiteleri ve katalitik bölgelerinin de ifltirilmesi sonucunda bu flimerazlar n trombolitik gücü art r lm fl, plazma klirensi ise azalt lm flt r. Bu flimerazlardan K1 K2 Pu, bolus olarak uygulanmas 6 hastada denenmifltir. Yeni çal flmalar devam etmektedir. Trombolitik Tedavi; Genel De erlendirme Trombolitik ilaçlar aspirin ile AM semptomlar n n bafllamas ndan ilk 6 saat içerisinde kullan ld nda gelifl EKG'sinde ST-segment elevasyonu ve dal- blo u olan hastalarda hastane - içi mortalitesini %50'den fazla azaltt -, uzun dönem prognoz ve hayatta kalmay da olumlu etkiledi i gösterilmifltir.

10 250 TROMBOKARD YOLOJ : AM I'ci Jenerasyon-Trombolitikler; Streptokinaz ve Ürokinaz, Fibrin spesifiteleri olmay p dolafl mdaki plazminojeni plazmine çevirerek trombolizi sa lar. Plazminojen trombus ve plazmada dengeli bulunur. Konsantrasyondabulunur (=bir bölümde azal rken öteki bölüm onu tamamlar, ayr ca trombustaki plazminojenin tüketimi daha yavafl olmaktad r. Bu flekilde oluflan "Plazminojen Steal Sendromu" p ht n n lizisini azalt r. Streptokinaz, immunojenik oldu undan ilaca karfl rezistans, atefl ve allerjik reaksiyonlar gibi problemler meydana getirebilir. Bunlar n bir k sm n ortadan kald rmak için Anistreplaz (APSAC) gelifltirilmifltir. Fibrine ba lanma affinitesi ve fibrinolitik etkisinin Streptokinaza göre daha fazla olaca ümit edilmifltir. Klinik çal flmalarda ise bu beklentilerin tamam n ihtiva etti i gösterilememifltir, örne in antijenik cevap tümü ile ortadan kald r lamam flt r. II'ci Jenerasyon-Trombolitikler: t-pa /veya Alteplaz, sigle-chain- Ürokinaz tipi-pa /veya scu-pa,/proürokinaz; fibrin selektif olup, sistemik trombolitik etkiyi önlemek için (dolafl mdaki fibrinojen ve plazminojen tüketimine yolaçar) gelifltirildiler. Ancak AM tedavisinde bu ilaçlar n yüksek dozda kullan lmalar gerekmektedir. Bu dozda ise dolafl mdaki plazminojen ve fibrinojende belirgin azalma meydana getirirler. Ayr ca t-pa ile intrakraniyal kanama Streptokinaza göre hafif olarak daha yüksek bulunmufltur (%0.7, %0.5). AM sonras nda nfarkt arterinin aç kl n anjiyografik olarak de erlendirmek için TIMI derecelendirmesi kullan lm flt r. TIMI-0/1 ak m; Komplet veya komplet yal n oklüzyon, TIMI-2 ak m; Gecikmifl perfüzyon, TIMI-3 ak mtam perfüzyon. Trombolitik çal flmalarda TIMI-3 ak m ile infarkt alan ve mortalite azalmas aras nda anlaml iliflki gösterilmifltir. III.'cü Jenerasyon-Trombolitikler; Sc-PA ve t-pa mutantlar, bu iki molekülün fiimerik-pa s Amediplaz, fibrin, trombosit, trombomoduline karfl monoklonal antikorlarla plazminojen aktivatörlerinin konjuge edilmesi, hayvanlar (vampir-yarasa PA) ve bakterilerdeki (Stafilokokus Aureus) plazminojen aktivatörleri. Birçok t-pa variyant farmakokinetik ve katalitik bölgeleri de ifltirilerek gelifltirilmifltir. Monteplaz; bolus olarak verildikten sonra yar lanma ömrü 23 dakika (Alteplaz ile 4 dakika), 0.22 mg/kg-bolustan sonra 60 dakikada rekanalizas-

11 YEN TROMBOL T KLER 251 yon %78 TIMI-2 ak m, TIMI-3 ak m ise %69 gösterilmifltir. Japonyadan bildiren bir çal flmada Monteplase ile do al t-pa'ya (Tisokinaz) göre daha yüksek rekanalizasyon oran bildirilmifltir. Bu randomize çal flmada, Monteplaz tek bolus(0.22 mg/kg)/veya 4.4 MuLtisokinaz(28.8mg),( Tisokinaz; 600,000 IU/mg=Alteplaz 500,000 IU/mg)/60dakika- infüzyon. Rekanalizasyon TIMI-3 ak m Monteplaz ile 15 ve 30 dakikada Tisokinaza göre anlaml olarak daha fazla bulunmufltur (p<0.001). Pamiteplaz; t-pa'n n modifikasyonu ile elde edilmifltir. Plazmin taraf ndan ayr flmaya rezistan bir mutanyd r. Farelerde intravenöz bolus sonras plazma klirensinin yavafl oldu u görülmüfltür. Hayvan modellerinde güçlü trombolitik etkiye sahip oldu u gösterilmifltir. nsanda farmakokinetik çal flmalarda tek- bolus sonras (0.5-4 mg) yar lanma ömrünün dakika bulunmufltur. Doz araflt rma çal flmas nda 157 AM hastas nda 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg Pamiteplaz kullan ld. TIMI-3 ak m 2 yüksek doz grubunda hastalar n yar dan fazlas nda saptand. Yan etki 0.2 mg/kg kullan lan hastalar n %7'de gözlenmifltir, fakat 0.3 mg/kg dgr bunda %17 hastada bulunmufltur. Çift kör çal flmada; bolus Pamiteplase (0.1 mg/kg) t-pa ile (Tisokinaz, 14.4 milyon U) AM hastalar nda karfl laflt r lm flt r. 30 dakikada TIMI-3 ak m, Pamiteplaz ile %25, Tisokinazile%16 bulunmufltur. Mortaliteye etkisi ve güvenilirlik çal flmalar sürmektedir. Üçüncü bin y l n Birinci- Dekad nda " DEAL" Tromboliti in aranan özellikleri: 1. Hastalar n%100'de h zl ve tam koroner ve mikrodolafl m n reperfüzyon sa lamal. 2. Yafll trombusa etki. 3. Bolus olarak uygulanma. 4. Fibrine selektif. 5. Düflük intrakraniyal ve sistemik kanama insidensi. 6. PA 'ye rezistans. 7. Prokoagulan etkisi olm yan. 8. Düflük reoklüzyon oran. 9. Kan bas nc na etkisiz. 10.Antijenitesi olmayan. 11.Fiyat makul. Yeni Trombolitikler; Genel Bilgiler ve Klinik-Görüfller (Am J Med 2000;109:52-58): RETEPLAZ; t-pa'dan, krinkle -2 ve proteaz bölgelerini ihtiva eder. E.Coli'den üretilmifltir. Yap sal de- ifliklikler sonucunda deneysel olarak fibrine fonksiyonel ba lanabilme etki-

12 252 TROMBOKARD YOLOJ : AM si korunarak, endotel ve karaci er hücrelerine affinitesi azalm flt r. Bunlar n sonucunda t-pa'ya göre yar lanma ömrü uzam fl ve trombolitik etkisi güçlenmifltir. Uzun yar lanma ömrü, Reteplaza bolus uygulanabilme ve Trombolitikten sonra daha erken reperfüzyon avantajlar sa lanm flt r. 10U + 10U Reteplaz alteplaza göre da h zl reperfüzyon meydana getirmifltir. Ayr ca meydana gelen koroner ak m daha komplet (-normale yak n, TIMI-3 ak m) ve stabil-kal c olmufltur. Bunun sonucunda reteplaz tedavisi alan hastalar daha az koroner giriflime ihtiyaç göstermifltir. Ayr ca trombolitik tedaviden sonra daha fazla miyokard n kurtar ld saptanm flt r, buna ba l olarak sol ventrikülün global ve bölgesel fonksiyonlar daha iyi bulunmufltur. Reteplaz AM sonras hayatta kalmaya faydal bulunmufltur. INJECT çal flmas nda, AM mortalitesini azaltmada en az Streptokinaz kadar etkili bulunmufltur (JACC 1995; 26: ). 6 ayl k mortalite ise streptokinazdan daha güflük saptanm flt r(- statistiksel olarak anlaml de il). INJECT çal flmas nda Reteplaz kalp yetersizli i insidensini anlaml olarak azaltm flt r. Bu Bulgunun anlam ; Reteplazla post M dönemde yaflam kalitesi daha yüksektir (='Quality of Life'): GUSTO-III'de AM 'de, çiftbolus Reteplaz H zland r lm fl-alteplaz ile direk olarak karfl laflt r lm flt r (Etkinlik ve güvenilirlik). Mortalite, non fatal sekelli inme, hemorajik inme, ciddi-hayati tehdit eden kanama heriki tedavi grubunda benzer bulunmufltur (circulation 2000; 102: ). Faz-2 çal flmalar nda azalt lm fl dozda Reteplaz n glikoprotein-iib/ii- Ia antagonisti Abciximab ile kombinasyonunun AM 'de tek bafl na reteplazdan daha etkili oldu u gösterilmifltir (*SPEED,**TIMI-14, -**circulation 2000;101: / -*circulation 2000; 101: ). TENEKTEPLAZ: Rekombinant t- PA'n n streptokinazdan daha eykili oldu u klinik çal flmalarda gösterildikten sonra ideal- trombolitik; mutlaka bolus-fleklinde ve kolay uygulanabilir olmal. Tromboliti in önemli bir özelli i ise fibrin spesifitesi; fi litik durumun artmas veya PA -1 taraf ndan inhibe edilmesi anlam na gelmemektedir. fi t-pa'dan daha iyi bir güvenilirlik profili (= daha az intrakraniyal kanama). Tenekteplaz (TNK-t-PA) t-pa'n n üç bölgesinin modifiye edilmesi ile elde edilmifltir. Böylece meydana gelen yeni molekülün özellikleri; i. Klirensi azalm fl ve dolay s ile bolus-olarak kullan labilir.

13 YEN TROMBOL T KLER 253 ii. Fibrin spesifitesi daha fazla ve daha az Fibrinojen tüketimi, iii. PA -1 taraf ndan daha az inhibe edilir). 4 çal flmada toplam 21,183 hastada Tenekteplaz n farmakolojik ve biyokimyasal özellikleri incelenmefltir ve AM 'de ilac n güvenilirlik ve etkinli i araflt r lm flt r (Lancet 1999; 354: /Am Heart J1999; 137: /circulation 1998; 98: =TIMI-10B, ASSENT-I,II çal flmalar ). TNK kullan m kolayd r, AM sonras mortaliteyi azaltm flt r. T-PA ile karfl laflt r ld nda intrakraniyal kanama benzer, major ve minor kanamalar daha az gelifltir. Son çal flmalarda düflük moleküül a rl kl heparinler ve glikoprotein kombinasyonunun etkinli i araflt r lmaktad r (ASSENT-3 PLUS). LANOTEPLAZ: Lanoteplaz n plazmaklirensi azalt lm fl oldu undan tek-bolus kullan lmaktad r. 120 ku/ kg tek doz uygulama INTIME-II'de en az h zland r lm fl alteplaz kadar infarkt arterinde aç kl k meydana getirmifltir. Mortaliteye etkisi en az Alteplaz kadar bulunmas na ra men intrakraniyal kanama Lanoteplaz ile IN- TIME-II'de daha fazla fazla bulunmufltur. Altgrup analizinde aptt'nin tepe noktas erken ve daha yüksek saptanm flt r. Anlam ; Lanoteplaz Alteplaza göre daha az fibrin spesifik bulunmufltur. Pilot çal flmada aptt'nin tepe noktas na erken yükselmesi bafllang çta bolus Heparin ile daha belirgin olmufltur (Eur Heart J 2000; 21: /circulation 1998; 98: ). Bolus Heparinin tedaviden kald - r lmas ile intrakraniyal kanama insidensi azalm flt r. Sonuçta Laneteplaz yukar daki özelliklerinden dolay AM 'de Trombolitik tedavide kullan lmaya adayd r; fi tek-bolus kullan - m ile AM mortalitesini en az h zland r lm fl Alteplaz kadar düflürmüfltür.trombolitik tedavi kullan m nda Heparin tedavisi kanama komplikasyonlar n n önemli bir öngörenidir; Lanoteplaz ile Heparin tedavisine dikkat edilmeli ilk bolus uygulanmas iptal edilebilir (Thromb Haemost 1996; 75: ). MONTEPLAZ: deal trombolitik ilac n en önemli özellikleri; basit ve h zl kullan m, fibrin spesifitesi, Alteplazdan daha iyi güvenilirlik profili. Buna ulaflmak için t-pa'n n modifiye edilmesi ile edilen Monteplaz (Cleafactor), klirensi, azalt lm fl, fibrin spesifitesi biraz daha az. v-bolustan sonra güçlü trombolitik etkisi kanama komplikasyonlar na neden olmadan meydana gelmifltir. Hayvan modellerinde erken ve tam reperfüzyonla tedaviden 4 saat ve 1 hafta sonra sol ventrikül fonksiyonlar n korudu u

14 254 TROMBOKARD YOLOJ : AM gösterilmifltir. Doz çal flmalar ndauzun yar lanma ömründen dolay tek-bolus kullan m ile AM hastalar nda t-pa'ya göre daha erken ve daha yüksek oranda rekanalizasyon meydana getirti i saptanm flt r. Monteplaz tedavisi gören hastalarda t-pa'ya göre yüksek kanama insidensi görülmemifltir (JACC 1997; 29: ). Bu tromboliti in klinik kullan m için çal flmalar devam etmektedir. PAM TEPLAZ: T-PA güçlü tromboliti etkiye sahip olup s n rl fibrin spesifitesine ra men güvenilirlik -etkinli- i, Streptokinaz ve Ürokinazdan daha iyidir ancak yar lanma ömrünün çok k sa olmas ve yüksek doz kullan m ise kanama komplikasyonlar n n artmas na neden olmaktad r. t-pa analoglar n n genetik olarak modifiye edilmesi so nucunda elde edilen Pamiteplaz K1 bölgesi iptal edilmifl ve mutasyonla K2 bölgesine L-chain ba lanarak plazma klirensi azalt lm flt r, fakat do al t-pa'ya göre daha fazla fibrin spesifitesi korunmufltur. Dayvan modellerinde pamiteplaz n trombolizisi sistemik fibrinolizis meydana getirmeden sa lad görülmüfltür. Klinik çal flmalarda ise AM 'de iv-bolus Pamiteplaz mg/kg dozda kullan lan Pamiteplaz %70-75 hastada TIMI-2/3 ak m meydana getirdi i saptanm flt r, ancak 0.2 mg/kg dozda kanama komnplikasyonlar n n artt bulunmufltur (JACC 1997; 29: /Am J Cardiol 1997; 79:391-96). Klinik kullan m nda Paniteplaza karfl antikorlar bulunmam flt r. Bu son özellik AM 'de Pamiteplaza zay f bir üstünlük sa l yabilir. REKOMB NANT STAF LOK NAZ: Stafilokinaz(sak), bakteriyel fibrinolitik bir enzimdir ve rekombinant DNA teknolojisi ile elde edilmifltir aminoasidli tek zincirli bir polipeptid.fibrin spesifitesi ve etki mekanizmas sak gibidir. Preklinik çal flmalarda oldukça güçlü trombolitik etkiye sahip oldu u gösterilmifltir. Ayr ca insan plazmas nda trombositten zengin trombusa etkili oldu u ve yüksek fibrin spesifitesi saptanm flt r. 100 AM 'li hastadah zland r lm fl-alteplaz (Rekombinant t-pa;rt-pa) ile rt-sak karfl laflt r lm flt r. rt-sak rt-pa'dan fibrin spesifitesi daha fazlave onun kadar etkili bulunmufltur. 20 mg rt-sak/30 dakikada bu çal flman n ikinci yar s nda uygulanm flt r; TIMI-3 perfüzyon 23 hastan n %74'de, h zland r lm fl Alteplazla ise 52 hastan n %58'de saptanm flt r. <80 yafl, AM 'nin semptomlar n n ilk 6 saatinde yap lan doz bulma çal flmas nda wild-type SAK, bolusu taki-

15 YEN TROMBOL T KLER 255 ben iv-infüzyonu/30 dakikada kullan lm flt r ve deneysel dozlar 15 mg, 30mg, 45mg kullan lm flt r. Dozlar aras nda infarkt arteri aç kl k oran farkl bulunmam flt r ve plazminojen ve fibrinojen doza ba ml olmadan anlaml olarak de iflmemifltir (circulation 1995; 92: / circulation 2000; 102: /AM Heart J 2000; 139: ). Bu bulgu molekülün fibrine selektifli ini desteklemifltir. SAK' n önemli bir dezavantaj ise; nötralizan antikorlar. antijenitesidir. Veriliflinden sonra ilk haftada ve bafllang çta düflük saptanm flt r art fl yavafl tedricen ve tekrarl yan injeksiyonlarda devam etmektedir. CAPTORS II çal flmas nda Pegule edilmifl Stafilokinaz (PEG-Sak) wildtip Stafilokinaza göre yar lanma ömrü 3 dakikadan 13 dakikaya ç kar lm flt r. Bu çal flmada STEM de ilk 6 saatte randomize edilen AM hastalar na rt- PA veya PEG-Sak uygulanm flt r (Am Heart J 2003;46: 484-8). 60 dakikada TIMI-3 ak m PEG-Sak ile doza ba l olarak artm flt r ve 0.05 mg/kg dozunda rt-pa ya eflit TIMI-3 ak m elde edilmifltir (%41). PLASM NOGEN ACT VATOR DSPAa 1 (Desmodus Rotundus-Vampire Bat): Yarasalar n Birkaç 100 çeflidinden Vampir Yarasalar n ((Wampire Bats), 3 tipinin tükrü ünde saptanm flt r ve DNA teknolojisi ile üretilmifltir.. DSPAa1 di er Plazminojen Aktivatörlerinden farkl olarak aktivitesi fibrin varl nda 105,000 kat artm flt r. Bu durumda t-pa'daki aktivite art fl 550 katt r. Fibrinojen tpa'n n plazminojen aktivitasyonu için oldukça zay f bir kofaktördür. DSPAa 1 üzerinde ise etkisi yoktur. Fibrinojen varl nda; plazminojen aktivasyonu etkilenmeden DSPAa 1 'in fibrin selektivitesi 12,900, t-pa'n n ise 72 kat artmaktad r. DSPAa 1 ile plazminojen aktivasyonu p ht yüzeyinde gerçekleflmektedir, Sistemik alktivasyon ve dolay s ile "Plazminojen Steal Sendromu" ve faktörler-v ve-viii'in parçalanmas görülmez.fibrin selektivitesi yan etki profilini art rm flt r. Hayvan modellerinde yar lanma ömrü uzam fl ve p ht ya spesifitesi yüksek bulunmufltur. AM hayvan modelinde t-pa'ya göre daha h zl rekanalizasyon ve daha az reoklüzyon saptanm flt r. Hayvan çal flmalar nda molekülün trombolitik etkisi devam etmektedir. ALF MEPRAZ: Alfimepraz, rekombinant teknolojisi ile Fibrolaz gövdesinden üretilmifltir. Fibrolazbir metaloproteinaz olup Güney y lanla-

16 256 TROMBOKARD YOLOJ : AM r n n (Agkistrodon contortrix) Venenomundan ilk kez izole edilmifltir. Fibrolaz ve Alfimepraz n ikiside Fibrinojenin Aa zincirine karfl direk direk proteolitik aktiviteye sahiptirler. Streptokinaz ve t-pa direk fibrinolitik aktiviteye sahip olmay p (Plazminojen aktivasyonu sonucunda litik etki), bunun aksine Alfimepraz nin vivo olarak farmakolojik çal flmalarda plazminojen aktivatörlerine göre 6 kez daha h zl tromboliz meydana getirdi i gösterilmifltir. Alfimepraz serum a 2 -makroglobin taraf ndan nötralize edilmektedir. a 2 - Makroglobin memelilerde bulunan proteaz inhibitörüdür, Alfimepraz ile makromoleküler kompleks meydana getirir,sonuçta Alfimepraz n kanama komplikasyonlar a 2 -makroglobinin inhibitör etkisinden dolay azal r. Ancak ilac n sistemik dozu a 2 -makroglobinin inhibitör kapasitesini aflt durumda ilac n toksik belirtileri oluflur; hipotansiyon ve anormal hemostazis. Hipotansiyonunun kinin teflekkülü sonucu oldu u saptanm flt r. Molekülün Faz-I,-II, etkinlik- güvenilirlik çal flmalar devam etmektedir. ED TÖR'ün GENEL DE ERLEN- D RMES : Yukar da özetlenen ve bir bölümü henüz klinik kullan ma haz r olm yan trombolitik moleküller bugünkü durum olarak beklentiler ve özlemlerin uza nda bir profil sergilemektedirler özet olarakt-pa veya Alteplaz "Alt n-molekül ünvan n korumufl ve "H zland r lm fl Alteplaz" ile iv-heparin protokolu ise; en etkili fibrinolitik tedavi stratejisidir. Ancak H zland r lm fl- Alteplaz hastalar n ±ª%50'de erken- tam-sürekli koroner arter aç kl sa l yamamaktad r ve buna paralel olarak nispeten yafll hastalarda % oran nda intrakraniyal kanama meydana getirmektedir. Dolay s ile trombolitik tedavi sonuçlar n (-yüksek etki ve güvenilirlik) daha fazla iyilefltirmek amac ile fibrin spesifitesi yüksek (-Fibrine selektif), plazma yar lanma ömrü uzun yeni trombolitik moleküller ile yeni antitrombotik ilave kombinasy nlar gelifltirilmifltir (Tablo A2-1). Reteplaz, Saruplaz, TNK-PA, Lanoteplaz, Stafilokinaz yeni Trombolitik öncülerdirler. Alteplaz t-pa'n n, wild-type ve mutantlar ile yap lan çal flmalarda plazma klirensi ile ilgili bölgeleri tan mlanm flt r; (Epidermal- 'Growth' faktör ve 'Finger'-bölgeleri, Krinkle-1 ve Krinkle-2'deki karbonhidrat mozaikleri). enzimatik aktivite ve PA -1 ile iliflkisi; (-Serin proteaz bölgesi), fibrin taraf ndan plazminojen aktivasyonun art r lmas ; (-Finger-bölgesi, Krinkle-2; K2). Wild-type t-pa'n n genetik modifikasyonu ile çeflitli stratejiler üretilmifltir.

17 YEN TROMBOL T KLER 257 Tablo A2-1. Alteplase ve III cü jenerasyon trombolitiklerin baz özellikleri (Am J Med 2000; 109:52-58/Am Heart J 1999; 138: S115- S120). Alteplase Monteplase TNK Reteplase Lanoteplase Pamiteplase Stafilokinase Molekül 70,000 68,000 70,000 39,000 53,500-16,500 A rl D Yar lanma Ömrü-Dak. Fibrin Selektivitesi PA -1 Evet Evet Hay r Evet Hay r Evet Hay r nhibisyonu Plazminojen Direk Direk Direk Direk Direk Direk ndirek Aktivasyonu DOZ 100 mg/90 dk 0.22 mg/kg 0.5 mg/k2 2x10 MU 120,000 U/kg 0.1 mg/kg mg (infüzyon Æ bolus Æ bolus 30 dk ara ile Æ bolus Æ bolus Æ 30 dk veya bolus) Æ bolus Æ 5 mg PEG-STAR bolus Antijenite TIMI-3 90 dk Æ 60 dk Æ 90 dk Æ 90 dk Æ 90 dk Æ 60 dk Æ 90 dk Æ Ak m %46-75 %53-69 %63 %60-63 %57-83 %50-54 %58-74 Hemorafik % ? %0.9 % %1.1?? nme Mortalite ++? +/ /??? Azalmas Hipertansiyon birlikte +? + + +? + Heparin K saltmalar: TNK: Tenecteplase PEG-STAR: Polyetilen Derived Sytein Staplyokinase?: Bilinmiyor

18 258 TROMBOKARD YOLOJ : AM Reteplaz; reteplaz (rpa) Üçüncü Jenerasyon ilk Fibrinolitiktir. Birçok ülkede ilaç piyasas nda kullan ma haz r olarak bulunmaktad r. Mutant t-pa'n n delesyonu olup; K1, 'Finger', Epidermal 'Growth' Faktör bölgeleri ve karbonhidrat kenarlar n n zincirleri eksiktir, bunlar n neticesinde plazma yar lanma ömrü alteplaz n iki kat d r, fibrin spesifitesi azalt lm flt r. INJECT çal flmas nda, Streptokinaza göre az miktarda ve istatistiksel olarak anlaml olm yan faydas bulunmufltur. GUSTO-III'de, Reteplaz 30 günlük hayatta kalmay alteplaza göre daha fazla iyilefltirmemifltir. B çal flman n istatistiksel detayl analizinde reteplaz klinik etki olarak Alteplaza eflit bulunmam flt r. Çünkü; %95 Güvenilirlik aral n n alt s n r iki tedavi ars nda>%1 hesaplanm flt r. lk anjiyografik çal flmalarda Reteplaz n 60 ve 90 dakika aç kl k oran n iyilefltirdi i gösterilmifltir. Ancak di er zaman dilimlerindeki anjiyografide bu üstünlük gösterilememifltir (-Nedeni; Anjiyografi koroner arterdeki durumu bir zaman kesitinde de erlendirmekte, dolay s bunun öncesi ve sonras bilinmemektedir). RAP D-2 anjiyografik çal flmas n n küçük alt grup çal flmas nda Reteplaz ile 60 ve 90 dakikada aç kl k oran Alteplaza göre daha fazla bulunmufltur, buna karfl l k 30 dakikadaki aç kl k ise Alteplaz ile daha fazla görülmüfltür. Alteplaz ile bafllang çtaki bu üstünlük klinik ile alakal bulunmufltur. Lanoteplaz; Lanoteplaz (npa), Alteplaz mutant n n delesyonu ile ile, K1'deki aminoasid pozisyonunun de- iflikli i sonucunda yar lanma ömrü uzat lm flt r. InTIME-I çal flmas nda, tek-bolus Lanoteplaz Alteplaza göre daha fazla TIMI-3 ak m meydana getirmifltir (%57.1 %46.4). 30 günde ters etkilerde ha az geliflmifltir; Kombine edilmifl olay (ölüm, reinfarkt, kalp yetersizli- i, major kanamalar) insidensi Alteplaz ile %25, Lanoteplaz ile %11. TNK-PA; t-pa mutant n n üçlü kombinasyonudur. Wild-type t-pa molekülü ile karfl laflt r ld nda meydana getirilen amino asit pozisyon de- ifliklikleri sonucunda, yar lanma ömrü uzam fl (T, N) ve fibrine olan spesifitesi artm flt r PA -1 inhibisyonuna rezistans art r lm flt r (K). TIMI-10A çal flmas nda AM 'nin ilk 12 saatinde tek-bolus mg TNK uygulanm flt r ve 90 dakikada TIMI-3 ak m s ras ile %55, %66 bulunmufltur. yüksek fibrin spesifitesinden dolay bolustan 60 dakika sonra plazma Fibrinojen ve Plazminojeninde çok az bir düflüfl saptanm flt r. H z-

19 YEN TROMBOL T KLER 259 land r lm fl Alteplaz ile ise %50, %60 düflüfl bulunmufltur. TIMI-10B ve ASSENT-I çal flmalar - na dayanarak 0.50 mg-0.55mg/kg TNKt-PA ile birlikte kullan lan Heparin dozu azalt lm flt r. 50 mg TNK ile intrakraniyal kanama %3.8 s kl kta görüldü ve doz AS- SENT-I'de 40 mg TNK-t-PA'ya inildi. TNK ile %62.8, tp-a ile% dakikada TIMI-3 ak m (- fark anlaml de il)30 mg TNK ile Alteplaza göre anlaml olarak daha az TIMI-3 ak m (%54.3) 50 mg doz ise 60 dakikada %65.8 s kl kta TIMI-3 ak m saptanm flt r. Saruplaz; Tek-zincirli Ürokinaz tipi PA (Proürokinaz) do al olarak meydana gelen ve Plazminojeni Plazmin enzimine çeviren bir proteindirintrensek Plazminojen aktivasonu meydana getirme özelli ine sahiptir. Rekombinant Proürokinaz, Saruplaz PRIMI çal flmas nda, Saruplaz Streptokinaza göre daha yüksek damar aç kl ve daha az Fibrinojen y - k m meydana getirdi i gösterilmifltir. SESAM çal flmas nda ise, Saruplazdan ve t-pa/3 saatte infüzyondan sonra benzer oranda TIMI-3 ak m saptanm flt r. COMPASS çal flmas nda ise 30 günde mortalite Saruplazla Streptokinaza göre daha düflük bulunmufltur (%5.7, %6.7), ancak, intrakraniyal kanama daha fazla görülmüfltür (%0.9, %0.3). Stafilokinaz; Stafilokinaz bakteriyel bir protein olup küçük anjiyografik çal flmalarda rekombinant Stafilokinaz n en az Alteplaz kadar etkili oldu- u gösterilmifltir ve anlaml olarak daha fazla Fibrin spesifitesine sahip oldu u saptanm flt r. Antijenik orijinli ve immun cevap meydana getirmesi tek dezavantaj d r. Molekülün immunojenitesine yönelik mutogenenetik çal flmalar sürmektedir.