210 TROMBOKARD YOLOJ : AM. Streptokinaz "Sistemik Fibrinolitik Durum" meydana getirir bunun özellikleri;

Transkript

1 A1 TROMBOL T K TEDAV Trombolitik laçlar kan n fibrinolitik sistemin inaktif proenzimi plazminojeni proteolitik enzim plazmine çevirirler. Plazmin ise trombustaki fibrini çözer, ayn zamanda hemostatik sistemin normal komponentlerini ve di er kan proteinlerini de parçalayabilirler. Klinikte ilk uygulanmaya bafll yan trombolitik laç streptokinaz plazminojeni indirek olarak aktive etmektedir. Daha sonra ise APSAC (- anisoylated complex with plasminogen, Anistreplase) gelifltirildi. nsandan elde edilen ve plazminojeni direk olarak aktive eden üç protein; Tek- Zincir Ürokinaz tipi Plazminojen Aktivatörü (Pro-ürokinaz, scu-pa), ki zincir Ürokinaz- tipi Plazminojen Aktivatörü (Ürokinaz, tcu-pa), Dokutipi (tissue -type) Plazminojen Aktivatörü (t-pa, Alteplaz). Streptokinaz Birkaç Hemolitik Streptokok suflundan salg lanan bakteryel bir proteindir. Tromboliz için tedavide kullan lmak için nonpatojenik Grup C (Lancefield) suflundaki organizmadan elde edilmifltir ve orijinal olarak Streptokokal fibrinolizin olarak isimlendirilmifltir. Molekül a rl 43,000 olup 415 aminoasidle çok az karbonhidrat ihtiva etmektedir. Disülfid ba bulunmaz Aminoasidlerin bulundu u bölge tripsine-benzer serin proteinazlara baz benzeflimler gösterir. Fakat serin kal nt lar n n aktif bölümleri eksiktir. Streptokinaz n hem peptidaz hemde amidaz aktivitesi bulunur. Streptokinaz n ilk haz rlanan ilaçlar saf olmay p ancak %10 aktif laç içeriyordu. Günümüzde ise safl %95 in üzerindedir. Plazminojen Aktivasyonunun Mekanizmas : Plazminojeni plazmine indirek ola- 209

2 210 TROMBOKARD YOLOJ : AM rak aktive eder. Bu üç basamakl mekanizma; Önce Plazminojenle süratle reaksiyona girer, (Soykometrikal), Streprokinaz- plazminojen Kompleksini meydana getirir (I. basamak). Böylece plazminojende yap sal de ifliklikler meydana gelir aktif bölgeleri aç a ç kar (II. Basamak). Bu aktif bölgeler ise plazminojenin plazmine aktivasyonunu katalize eder (III. Basamak). Böylece Plazminojen- Streptokinaz molekülü Aktivatör aktivitesini muhafaza ederek Plazmin- Streptokinaz Kompleksine çevrilmifltir. Glu- Plazminojenin Streptokinaz- Plazminojen Kompleksi taraf ndan aktivasyonu, fibrin varl nda kat, fibrinojen varl nda 2-kat artar. Ayr ca fibrin üzerinde streptokinaza karfl özel ba lanma bölgeleri bulunmaktad r. Plazmin- Streptokinaz Kompleksi plazma Proteaz nhibitörleri taraf ndan inhibe edilemez. Plazminojen- Streptokinaz Kompleksi h zla Plazmin-Streptokinaz kompleksine h zla çevrilir. Plazmin- Streptokinaz Kompleksindeki parçalar n aktif bölgeleri plazminin ayn s - d r, ancak plazminojen ve a2- antiplazminle etkileflimi çok farkl d r. Plazmin Streptokinaz Kompleksinin aksine Plazminojeni aktive edemez, Plazmin (-ojen)- Streptokinaz Kompleksi ise plazminin tersinden farkl a2-antiplazmine duyarl de ildir. Streptokinaz "Sistemik Fibrinolitik Durum" meydana getirir bunun özellikleri; (a) Plazmada plazminojen aktivasyonu ile, (b) hiperplazminemi, (c) a2- antiplazmin tüketimi ile (d) fibrinojen, faktör-v, faktor-viii y k m, (e) fibrinojenin parçalanma ürünlerinin meydana gelmesi, bunlar kan n koagülasyonunu bozarlar sonuç olarak: aptt, trombin Zaman ve protrombin zaman uzam flt r. Plazmin ayr ca ekstrasellüler matriksi de parçalar (fibronektin, laminin gibi), latent doku kollajenazlar n aktive eder; interstisiyel kollajenler Tip- I.-II,-III veya bazal membran kollajeni Tip-IV ü parçalar. Farmakokinetik Özellikleri: n vivo, streptokinaz n fibrinolitik aktivitesi ile retiküloendotelyal sistem de temizlenir. Yar lanma ömrü dakikad r. Daha önce geçirilmifl b-hemolitik Streptokok infeksiyonu sonucunda oluflan antistreptokinaz antikor düzeyi yaklafl k 350,000 U streptokinaz dolafl mdaki antikorlar ile nötralize edilir (Sa l kl kiflilerin %95 inde), nadiren 25,000U ve 3,000,000 U streptokinaza eflde er (Nötralize edilen) düzeyde streptokinaz antikorlar bulunabilir. Streptokinaz verildikten birkaç gün sonra antistreptokinaz düzeyi h zla artmaya bafllar ve infüzyon

3 TROMBOL T K TEDAV 211 öncesi düzeyinin kat na ulafl r ve de iflmeden en az 4-6 ay kal r. Özet Olarak: - Streptokinaz n sistemik litik etkisi, fibrinojenin bazal de- erlerin %20 alt na düflmesi ile bafllar ve sistemik antikoagülan etki 72 saat devam eder. - Dolafl mdan at lmas bifazik olup yar lanma süresi; bafllang çta 4 dakika, sonunda 30 dakikad r. Farmakolojik yar lanma süresi 23 dakikad r. - Trombolitik etkisinin rt-pa ya göre geç bafllamas n n nedeni; plazminojen-streptokinaz kompleksi-sistemik hiperplazminemi (a-2 antiplazminin bloke edemiyece i kadar)- "Plazminojen Steal Sendromu" (-Kanda ve dokularda serbest halde bulunan plazminojenin kanda azal rken konsantrasyon gradiyenti ile dokulardan kana sürekli seçmesi-hiperplazminemi=total plazminojenin azalmas.) Yan Etkileri: - Hipotansiyon ve bradikardi; histamin ve/veya bradikinin sal n m na ba l olarak streptokinaz infüzyonu s ras nda s kça görülür. Sreptokinaz n h zla verilmesi ile olur ve infuzyonun kesilmesi ile genellikle düzelir çok az ise tedaviye ihtiyaç göstermektedir (Steroid kullan m etkisiz). Bir çal flmada 1.5 milyon U streptokinaz infuzyonu/60 dakikada, 20 dakika sonra ortalama kan bas nc yaklafl k 10 mmhg düflmüfltür. - Atefl; hastalar n %5-30 unda infüzyon bafllad ktan saatler sonra-geç meydana gelir. - Allerjik reaksiyonlar; streptokinaz insanda antijenik olup ciddi allerjik reaksiyonlar provoke edebilir (Ürtiker, bronkospazm, anjiyonörotik veya periorbital ödem, akci erde unilateral interstisyel ödem). ISIS-3 de allerjik reaksiyonlar n insidensi %3.6 bulunmufl olup, anaflaktoid reaksiyonlar ise çok nadirdir (%0.3). Streptokinaz infüzyonu s ras nda veya hemen sonra yaklafl k %10 hastada titreme, üflüme, terleme, döküntüler, k zarma ve kas-iskelet sistemine ait a r lar bildirilmifltir. Serum hastal semptomlar çok nadirdir. -Agonizan- interskapular, afla -s rt a r s, fliddetli alt kar n bölgesi a r s ; Streptokinaz infüzyonu s ras nda veya sonras nda görülmüfltür. liopsoas adalesine kanama gösterilmifltir. Streptokinaz ilk infüzyondan 5 gün ve 6 ay sonra tekrar uyguland - nda klinik olarak etkili olmaz (Dola-

4 212 TROMBOKARD YOLOJ : AM fl mdaki yüksek antikor düzeyinden dolay ). Bir çal flmada 3 ay sonra kanda 1.5 milyon U Streptokinaz bloke edebilecek miktarda antikorun bulundu u bildirilmifltir. Tavsiye Edilen: Streptokinaz n 5 gün ile 1-2 y l aras nda tekrarlanmamas - d r. Bu zaman aral nda retromboliz uygulanacaksa Alteplaz veya Ürokinaz kullan lmal d r. - Kanama; streptokinaz n en önemli komplikasyonudur. Ço unlukla transfüzyon ihtiyac olmayan (%3-4) minor kanamalard r; injeksiyonponksiyon yerinde, mikroskopik hematüri, kanl balgam ve kusmuk s kça görülür. Hayat tehdit eden veya transfüzyon gerektiren major kanama <%2 (%0.4-10) s kl kta bildirilmifltir. ISIS-3 de %1 görülmüfltür. Birlikte antikoagülan ve/veya aspirin kullan lmas kanama s kl - n art rmaktad r. - Serebral kanama; en önemli komplikasyondur. nsidensi % Ayr ca akut miyokard nfaktüsünde streptokinaz infüzyonu s ras nda % s kl kta iskemik inme bildirilmifltir. Büyük çal flmalarda streptokinaz n uyguland gün; hemorajik veya di er nmelerde art fl görülmüfltür di er günlerde ise bu komplikasyonun görülme s kl çok az olup plasebo grubundan farkl bulunmam flt r. APSAC(ANISOYLATED PLASM - NOGEN STREPTOK NASE ACT VA- TOR COMPLEX, Anistreplase, Eminase): Eflit molar insan lys-plazminojeni ve streptokinaz aras nda oluflturulan kovalan olmayan bir komplekstir. Plazminojen mozai inin aktif bölümü asilasyonla reversibl olarak bloke edilmifltir. Bu bileflikte streptokinaz n yar lanma ömrü uzat larak intravenöz bolus injeksiyonuna daha uygun hale getirilmifltir. Farmakokinetik Özellikleri: Streptokinaz, plazminojen- streptokinaz kompleksinden yavaflca çözülür (<2 X10-5/saniye). "Reasilasyon" h z sabit olup daha yüksektir. Bunun anlam ; anistreplaz n aktivitesi reasilasyon h z ile (çözülmeden daha önemli) kontrol edilmektedir. Sa l kl kiflilerde yar lanma ömrü 70 dakikad r. Streptokinazla oluflan Streptokinaz-Plazminojen Kompleksinin ise 25 dakikad r. AM de tavsiye edilen doz 30U(mg)-bolus fleklinde (1,250,000 U Streptokinaza eflde er) plazma fibrinojen düzeyi bazal de erlerin %14 alt na düfler, a2-antiplazmin tüketimi de olmaktad r. Hematolojik bulgular 1.5 milyon U iv-streptokinaz sonras ndaki bulgulara benzemektedir.

5 TROMBOL T K TEDAV 213 Yan Etkileri: Allerjik reaksiyonlar nadirdir (% ). Atefl veya üflüme %5-10 s kl kta görülmüfltür. 30 mg bolus- Anistreplaz ile Streptokinaz n (1.5 milyon U/60 dakika) ile karfl laflt r ld çal flmada fibrinojende benzer düzeyde düflüfl ve ancak yan etkileri farkl bulunmufltur. Alteplaz ile mukayese edildi inde fibrinojende (% bazale göre %28 ve %65 düflüfl) ve plazminojende (bazale göre %23 ve %58 düflüfl) daha fazla ve daha uzun süre düflüfl meydana getirdi i bulunmufltur. Serebrovasküler olay %0.6 s kl klabulunmufltur. ISIS-3 te ise bu komplikasyon Streptokinaz, Anistreplaz, t- PA ile s ras ile %0.9, %1.1, %1.2 s kl kta bildirilmifltir. Uygulamadan 2-3 hafta sonra antikorlar nda 60-kat art fl ( mmunuzasyon) meydana gelir ve 3 ay böyle devam eder. TScu- PA(TEK Z NC R UROK - NAZ - T P PLAZM NOJEN AKT VA- TÖRÜ, Pro- Ürokinaz): lk kez hücre kültür s v lar nda tan mlanan bir insan proteinidir. Sonra ise rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmifltir. Tek zincirli protein prensip olarak böbrek epitel hücrelerinde sentez edilmektedir. scu-pa n n intrensek plazminojeni aktive edici etkisi azd r, (<%0.5 scu PA). Scu-PA tscu-pa ya çevrilmesi fibrin p ht s n n çevresinde olmaktad r. n vitro insan plazmas nda pozitif feedback mekanizmas ile p ht erir. n vivo trombolizde bu dönüflüm daha az önemlidir (-çevresel fibrine ba l plazminojenin scu-pa taraf ndan aktivasyonu). nsanda periferik bulunanmonositler ve fibroblastlar n yüzeylerinde scu-pa ya karfl spesifik yüksek affiniteli ba lanma yerleri ekspresyonu meydana gelir. Hücreye ba l scu-pa ve tscu-pa; hücre göçü ve doku remodelingi s ras nda perisellüler proteolizisin oluflmas nda rol oynar. Scu-PA n n kandan temizlenmesi bifazik patern gösterir; s ras ile 7.9±1.2 dakika ve 48±8 dakika. Ürokinaz lk kez Williams ve Astrup insan idrar n n fibrinolitik aktivitesini tarif etmifller ve ürokinaz bulmufllard r. nsan embriyojenik böbrek hücrelerinin doku kültürlerinden izole edilip tedavide kullan lm flt r. Ürokinaz tripsine-benzeyen bir serin proteazd r. 2 polipeptid zinciri ihtiva eder. Plazminojen aktivasyon mekanizmas ; plazminojeni direk olarak (Michaelis-Menten Kinetik Etkisi) aktive eder. Fibrine spesifik affinitesi yoktur. fibrine-ba l ve serbest plazminojeni

6 214 TROMBOKARD YOLOJ : AM aktive eder. Afl r plazminojen aktivasyonu ve a2-antiplazmin tüketimi meydana gelir ve böylece plazma proteinlerinde (Fibrinojen, Faktör-V, Faktör-VIII) parçalanma meydana gelir. Yar lanma süresi 15 dakikad r, büyük bölümü %3-5 kadar karaci erden temizlenir. AM de tavsiye edilen dozlar : ntrakoroner; 6,000U/dakikada dakika. Sistemik dozu ise; 2,000,000 U/60-90 dakikada. Yan Etkileri: Nonantijenik ve nonpirojeniktir. Streptokinaza göre daha hafif koagulasyon defekti meydana getirir ancak kanama insidensi benzerdir. Doku-Plazminojen Aktivatörü (t-pa) Endotel hücrelerinde sentez edilip ve kana salg lan r. t-pa n n normal plazmada antijen düzeyi 5 ng/ml dir, insan melanom hücrelerinin doku kültürü s v lar ndan t-pa elde edilmifltir. Klinikte kullan lan Rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen fleklidir (rt-pa). nsanda plazminojenin fizyolojik ekstrensek aktivasyonundan sorumlu major ajand r. Memelilerin dokular nda varl y llar önce keflfedilmifl (Gönüllülerin a r egzersizden sonra plazmalar ndan) bir serin proteazd r. Bu maddeyi saflaflt r p elde etmek güçtür çünkü dokuda düflük konsantrasyonda ve di er hücre yap lar na ba l olarak bulunmaktad r. lk kez insan uterus dokusundan elde edildi; 5 kg uterustan 1mg t-pa elde edilmifltir. Sabit insan melanom hücre kültürlerindin büyük miktarlarda t-pa sald klar keflfedildi ve immünolojik ve enzimatik yöntemlerle bu plazminojen aktivatörü saflaflt r l p elde edilmifltir. Bu hücre kültürlerinden elde edilen t-pa ile uterustaki benzefliyordu. Teknolojideki ilerlemelerin sonucunda t-pa sentezini genlerle kontrol etmek mümkün olmufltur, büyük miktarlarda rt-pa elde edilmeye bafllanm flt r. Bunun antijenik biokimyasal ve enzimatik özellikleri do al t-pa ile benzefliyordu. Ticari flekli (rt-pa); en s k kullan lan tek-zincir; Alteplaz ve daha az kullan lan çift-zincir; Duteplaz d r. rt-pa n n fibrinolitik etkisi; p ht - n n etraf ndaki fibrine ba lanm fl plazminojeni plazmine çevirerek olmaktad r. Klinikte kullan lan tedavi edici dozlarda fibrine spesifitesi azal r, dolafl mdaki serbest plazminojen ise aktive etmektedir. Yar lanma süresi 5 dakikad r. H zl fibrinolitik etki göstermesinin nedeni; "Plazminojen Steal" Sendromu yapmamas ndand r. Klinikte uyguland dozlarda (100 mg) serum fibrinojen düzeyinde %50

7 TROMBOL T K TEDAV 215 düflüfl buna karfl l k fibrin parçalanma ürünlerinde minimal art fl gösterir. Fibrine spesifitesinden eski p ht y (2 gün) da lizis yapt gösterilmifltir. Di er trombolitiklere göre Reokluzyon insidensi yüksektir. Kimyasal Özellikleri: T-PA serin proteazd r, tek zincirli bir polipeptidtir, salg lanan olgunlaflm fl molekül 5 bölge içerir; 1. F-Bölgesi: Bu "Finger Domain"in benzeri olup (-bu bölge fibronektinde fibrin affinitesinden sorumludur). 2. (E-Bölgesi) "Epidermal Growth Faktöre" benzer ayr ca birçok membran reseptörlerinde ve proteazlarda bulunur. 3. ki disülfidten zengin bölge (K1 ve K2 Bölgeleri); Ürokinaz, Plazminojen, Protrombin, Hageman-Faktör, Lipoprotein (a) Krinkl a yüksek derecede benzesir. 4. Serin Proteinaz-Bölgesi Serin Proteinazlara benzer. Tr-PA n n A r zinciri ve aminoterminal ucu fonksiyonel yap sal üniteler ihtiva eder; - fi "Finger-Like " Bölgesi: Fibronektin ile benzeflir. - fi Epidermal "Growth-Faktörün" benzeflenleri; Ürokinaz, Protein C, Koagulasyon Faktörleri- IX,-X a benziyen bölge. - fi ki disülfid köprüsü ile birlefltirilen iki dairesel yap : "Krinkle" olarak bilinir. Plazminojen ve lipoprotein(a) "krinkllar na benzer. Rt-PA birçok yönü ile Ürokinaza benzer. AM de TROMBOL T K TEDAV YE "KANIT" OLUfiTURAN ÇALIfiMALAR: GISSI (Gruppo taliona per lo Stodio della Streptochinasi nell nfarto miocardico): Lancet 1986;I Lancet 1987;II Amac : v-strepotokinaz n AM nin 1 y ll k ve hastane mortalitesini düflüren etkisini de erlendirmek ve semptomlar n bafllamas ndan tedaviye kadar geçen süre uzad kça-tedavi halen etkili mi? Sorusuna yan t aramak. - materyel metod: - Randomize çok merkezli, semptomlar n bafllamas ndan < = 12 saat sonra görülen, ekstremite derivasyon lar ndan herhangi birisinde 1mm ST-segment elevasyonu veya depresyonu ile prekordiyal derivasyonlarda herhangi birisinde 1 mmst -segment elevasyonu veya depresyonu gösteren yafl s n r bu-

8 216 TROMBOKARD YOLOJ : AM lunmayan 11,712 hasta çal flmaya al nd. Hastalara randomize olarak intravenöz 1.5 milyon SKZ/1 saatte/-veya normal pratikte uygulanan tedaviler k s tlanmaks z n kullan lm flt r. Hastalar 1 y l takip edilmifltir. - Bulgular: - 21 günde mortalite tedavi grubunda 10.7, kontrol grubunda ise %13 bulunmufltur (rölatif risk= 0.81, p=0.0002). - Semptomlar n bafllamas ndan 3 saat sonra tedavi bafllananlarda; Mortalite: Kontrol ve tedavi gruplar nda %12 ve %9.2 bulunmufltur (RR= 0.74, p=0.0005) saatte mortalite; s ras ile %14.1 ve %11.7 (RR 0.80, p=0.03), - >6 saatte tedavi uygulananlarda ise mortalite gruplar aras nda fark göstermiyordu. Buna göre mortalite; 6-9 saatte: %14.1, %12.6 (RR= 0.87, p=ad (anlaml de il), 9-12 saatte: %13.6, %15.8 saptanm flt r (RR= 1.19, p=ad). - Altgrup analizinde streptokinaz n faydas : Anteriyor ve çok-lokalizasyonlu infarktüste görülmüfltür. Lateral ST-Segment depresyonunda ise depresyon olmayanlara göre AM nin seyri streptokinazla daha kötü (veya istatistiksel olarak AD) bulunmufltur. Anaflaktik flok ve kanama insidensi streptokinazla çok düflük bulunmufltur. Bir y l sonra mortalite; streptokinazla %17.2 kontrol grubunda %19 (RR= 0.90, p=0.008) bulunmufltur. Bu fark sadece semptomlar n ilk 6 saatinde tedavi görenlerden meydana gelmifltir. - Kan t: - Streptokinaz infarkt n ilk 6 saatinde uyguland erken mortaliteyi azaltm fl ve bu yarar uzun süre (- 1y l) devam etmifltir (sonra baflka ek fayda olmaks z n). - Çal flman n Klinik- Yorumu: - GISSI-1 çal flmas n n protokolü, 3 konuyu araflt rmak amac ile oluflturuldu Bunlar: - (1.) ntravenöz Streptokinaz infüzyonunun hastane ve 1 y ll k mortaliteye etkisini araflt rmak. - (2.) Gö üs a r s n n bafllamas ndan sonraki gecikme ile Streptokinaz n etkisi aras ndaki ba lant y araflt rmak. - (3) lac n risk düzeyini belirlemek. - Streptokinaz tedavisi tüm mortalitede istatistiksel olarak ileri derecede anlaml düflüfl (Rölatif %18) sa lam flt r. Gö üs a r s ndan sonra erken tedavi olan alt grupta mortalite azalmas daha çarp c bulunmufltur (Zamana Ba ml Fayda). Tehlikeli Serebrovasküler Olaylar

9 TROMBOL T K TEDAV 217 ( skemik ve Hemorajik epizodlar n toplam ) Streptokinaz grubunda çok düflük bulunmufltur (<%1) ve iki tedavi grubunda benzerdi. Hastane-döneminde meydana gelen reinfarktüs kontrol grubunun iki kat olup streptokinaz n mortaliteyi azalt c faydal etkisini karfl l - yordu. Meydana gelen ters etkiler (-hipotansiyon, allerjik reaksiyonlar) ise önemli klinik komplikasyonlar olarak bulunmam flt r. Streptokinaz n hastane mortalitesine olan faydas n n büyüklü ü zamana- ba ml olup bu etki sonraki trombolitik tedavi çal flmalar n n (- FTT) meta analizinde de gösterilmifltir. GISSI-1 in di er önemli sonuçlar ; Q-Dalgas z M de streptokinaz n faydas bulunmam flt r. Bundan dolay sonraki trombolitik çal flmalarda bu grup çal flmaya al nma kriterlerinden ç kar lm flt r. Streptokinazdan sonra görülen "Erken-Zarar": ilk-günkü mortalitede art fl, yafll lar ve kad n hasta altgrubunu oluflturuyordu ve bu bulgu sonraki çal flmalara adres teflkil etmifltir. GISSI-1 ile AM de reperfüzyon strateji görüflüne infarktüsün fizyopatoloji ile prognozunu da aç klayan iki önemli deyim girmifltir; *1-"ALTIN-B R NC - SAAT". zah : Semptomlar n ilk 1 saatinde gerçeklefltirilen reperfüzyon maksimum fayda sa lar= Mortalitede maksimum düflme ve nfarkt oluflmas önlenebilir. **2- "ZAMAN M YOKARD TIR". zah : rreversibl miyokard hasar n (=nekroz) fliddeti ve miktar, zamana ba ml d r erken reperfüzyon ile daha fazla miyokard irreversibl hasara u ramadan kurtar labilir (erken dönemde risk bölgesinin nekroz alan az, ancak nekroza geliflecek alan fazlad r dolay s ile erken reperfüzyon ile daha fazla nekroz tehditi alt ndaki miyokard kurtar l r. Bunun aksine zaman geçtikçe risk bölgesinde nekroz alan artar ve nekroz tehditi alan azal r böylece geç reperfüzyon ile böylece daha az miyokard kurtar labilir. TIMI-I (Thrombolysis In Myocardial Infarction Trial phase-1): Circulation 1987;76: Amaç: - ntravenöz 2 trombolitik ilac n (Streptokinaz, rt-pa) AM deki klinik ve anjiyografik olarak mukayese edildi. - Materyal ve metod: Çok-merkezli, randomize, çift-kör, AM semptomlar n <7 saatinde görülen ve <75 yafl nda ve EKG de komflu >2 derivasyonda 0.1 mv ST-segment elevasyonu olan 290 hasta çal flmaya

10 218 TROMBOKARD YOLOJ : AM al nm flt r. Geliflte kardiyojenik flok gösterenler çal flma d fl tutulmufltur. v-streptokinaz; 1.5 milyonu/1 saatte, rt-pa; 3 saatte toplam 100 mg uygulanm flt r. Koroner anjiyografi; trombolitik tedavi bafllad ktan 10, 20, 30, 45, 60, 75, 90 dakika sonra, hastaneden ç kmadan önce yap ld. Hastaneden ç kt ktan sonra 6 hafta ve 6 ay sonra klinik kontrolleri tekrarlanm flt r. lave Tedavi olarak; Lidocaine (1-1.5 mg/bolus+ infüzyon 2-4 mg/dakika), intrakoroner- Nitrogliserin (200mg), Heparin (500U-bolus + infüzyon, 1000U/saatte/ 8-10 gün), Aspirin (325mgX3/günde), Heparin tedavisinden sonra Dipiridamol (75 mg X3/gün) kullan lm flt r. Bulgular: Tedavi bafllad ktan 30 dakika sonra; TIMI-2 veya-3 ak m; rt-pa ve SKZ ile %24, %8, tedaviden 90 dakika sonra; rt-pa ile %62, SKZ ile %31 (p<0.001). Hastaneden ç karken; rt-pa hastalar n n %44 ü ve SKZ hastalar n n %22 sinin infarkt arteri aç k bulunmufltur (p<0.001). - Bölgesel ve total sol ventrikül fonksiyonlar ; tedavi öncesi ve hastaneden ç kmadan önce, gruplar aras nda fark göstermiyordu. - Atefl ve üflüme rt-pa grubunda %4, SKZ grubunda ise %15 bulunmufltur (p<0.01). Ölüm; rt-pa ve SKZ gruplar nda %4, %5 saptanm flt r. Dolafl mdaki fibrinojen, plazminojende azalma, fibrin parçalanma ürünlerinde artma 3 ve 24 saatte streptokinazla daha fazla olmufltur (p<0.001). Kanama ise rt-pa ile %66, SKZ ile %67 s kl kta görülmüfltür. - Kan t: rt-pa ile SKZ ye göre daha h zl reperfüzyon sa lanmaktad r. ISIS-2 (International Study of Infarct Survival-2): Lancet 1988;II: Amaç: - Oral aspirin, iv-streptokinaz ve kombinasyonunun AM tedavisindeki etkisini araflt rmak. - Materyal Metod: - Çok-merkezli, plasebo kontrollu, randomize, çift-kör, 2X2 faktöryel çal flma. AM flüphesi ve semptomlar n ilk <24 saatinde görülen 17,187 hasta çal flmaya al nm flt r. Randomize edilen tedavi gruplar ; - (1.) SKZ 1.5 milyon U/1 saatte. - (2.) Aspirin mg/gün/1ay. - (3.) iv-skz 1.5 milyonu/1 saatte + Aspirin mg/günde/1 ay. - (4.) Hiçbirisi. 34 ay (median 15 ay) hastalar takip edilmifltir.

11 TROMBOL T K TEDAV Hastalar maksimum 34 ay ve mediyan 15 ay takip edilmifltir. - Bulgular: - 5 haftada mortalite; SKZ ve plasebo grubunda s ras ile %9.2, %12 bulunmufltur (Hastal k Riski= %25, p<0.0001). 5 haftada vasküler mortalite aspirin tedavisi ile%9.4, plasebo ile %11.8 (Hastal k Riski %23, p<0.0001) saptanm flt r. Aspirin ve streptokinaz kombinasyonu tek bafllar na kullan ld klar ndan daha iyi bulunmufltur. 5 haftada vasküler mortalite; aspirin ve SKZ ile %8, hiçbirisinin kullan lmad hastalarda %13.2 görülmüfltür (Hastal k Riski %42). HR (Hastal k Riski) semptomlar n bafllamas ndan 0-4, 5-12,13-24 saat sonra tedavi bafllananlarda, sadece SKZ kullan lanlarda; %35,16,21 bulunmufltur. Sadece aspirinle; %25,21, 21. kombine tedavi ile; %53, 32, 38 bulunmufltur. - Streptokinazla transfüzyon, transfüzyon gerektiren kanama daha fazla idi (%0.5, %0.2, p<0.001), serebral kanama ise %0.1, %0, (p<0.02) geliflmifltir. Ancak total inme benzerdi (%0.7, %0.8). - Aspirin, nonfatal reinfarkt (%1.0, %2.0, p<0.0001) ve nonfatal nme (%0.3,%0.6, p<0.01) oluflmas n azaltm flt r, bununla birlikte nonkraniyal ve serebral kanama insidensi aspirinle artmam flt r. - Kombinasyon tedavisine seçilen hastalarda, hiçbir tedavi uygulanmayanlara göre daha az reinfarkt (%1.8, %2.9), inme (%0.6,%1.1) ve ölüm (%8, %13.2) saptanm flt r. Streptokinaz ve aspirinle sa lanan mortalite fark ; iki tedavinin ayr ayr ve kombine kullan mda 15 ayl k takipte de devam etmifltir. - Kan t: Aspirin ve iv-skz, AM de mortaliteyi birbirinden ba ms z olarak azaltmaktad r (Hastal k Riski %25,23). Daha önemlisi; kisi birlikte kullan ld klar nda mortaliteye, kanama ve inme insidensini art rmadan sinerjik etki göstermektedir (Daha fazla düflürmüfltür, Hastal k Riski %42). - Çal flman n Klinik-Yorumu: - ISIS-1 çal flmas n n dünya çap ndaki merkezleri esas al nd ve bunlar daha da geniflletilerek 16 ülkede 417 hastanede semptomlar n 24 saati içerisinde görülen 17,187 hasta SKZ, aspirin, her ikisi, hiçbiri olarak randomize edilmifllerdir. talya, Milan da GISSI Çal flma Grubu ISIS-1 grubunun içerisinden oluflturuldu. v-skz/1 saatte infüzyon ile, telefonla hastalar randomize edildikten sonra bafllanm flt r. Hasta toplamas 2 1/2 y ldan fazla sürmüfltür. Çal flman n dikkat çeken özellikleri; AM nin 24 saatinden baflka aç k indikasyon

12 220 TROMBOKARD YOLOJ : AM kullan lmam flt r ve kontrindikasyonlar minimal tutulmufltur. Bulgular; 5 haftada SKZ grubunda 791 vasküler ölüm SKZ/plasebo grubunda ise 1029 ölüm meydana gelmifltir (%9.2, %12,S KZ ile %25 daha az, p< ). Mediyan takip 15 ay olup SKZ ile plaseboya göre erken sa lanan %25 fark 10 y l devam etmifltir (5 haftal k takip e risinden sapmadan). Streptokinaz n faydas tedavi geciktikçe azalm flt r ancak 6-12 saatte tedavi bafllananlarda da faydas olmufltur, saatte randomize edilen hastalarda ise istatistiksel olarak anlam olmayan bir miktar fayda görülmüfltür. En büyük fayda ise özellikle semptomlar n bafllamas ndan 1 saat içerisinde randomize edilip SKZ bafllanan hastalarda saptanm flt r. 5 haftal k mortalite ilk 4 saat içerisinde SKZ+aspirin bafllananlarda yar yar ya azalm flt r. Trombolitik tedavi ST depresyonu gösteren hastalarda dal blo u veya ST elevasyonlulardaki gibi faydal olmam flt r. SKZ tedavisi ile serebral kanamalar %0.1, major kanamalar %0.3 ( özellikle Heparin tedavisi uygulananlarda) istatistiksel olarak anlaml artm flt r. Serebral Kanamalardaki art fla ra men, SKZ alanlarda iskemik nmenin azalmas na ba l total nme düflmüfltür. - SKZ ile hastanede reinfarktüs insidensini anlaml olarak artm flt r (%2.8 ve %2.0). Reinfarktüs art fl aspirin kullananlarda görülmemifltir. - Hipotansiyon geliflteki kan bas nc - na ba l olmadan SKZ grubunda daha s k bulunmufltur (%10 ve %2). Anaflaktik floka hiç rastlanmam flt r. - ISIS-2 de yafl s n rlamas olmad - ndan 70 yafl üzeri 3000 hasta çal flmaya al nm flt r. Yafll larda da trombolitik tedavinin anlaml faydas bulunmufltur, ancak bu orta yafl grubuna göre daha az olmufltur (Bunlar n mutlak riskinin gençlerden daha fazla olmas ndan). FTT çal flmas nda; SKZ grubunda yafll larda, inme komplikasyonunun t-pa ile 5 kat artmas n n aksine art fl göstermemesi, ISIS-2 nin altgrup çal flmas nda bunlarda SKZ nin hipotansiyon komplikasyonunun koruyucu etkisine ba lanm flt r. Geliflteki kan bas nc SKZ tedavisi ile inme riskini az miktarda art rm flt r (-t-pa ya göre daha az). - FTT ve ISIS-2 nin birlikte de erlendirilmesi sonucunda; kombine tedavi birçok altgrup etkili bulunmufltur. Bunlar; cinsiyet, yafl, diabet, geliflteki kan bas nc ve kalp h z ve aspirin, beta-bloker veya

13 TROMBOL T K TEDAV 221 antikoagulan tedavi planlanan hastalar. Trombolitik EKG de ST depresyonu sadece T dalga de iflikli i ve normal EKG bulunanlarda tedavinin faydas gösterilememifltir. Plasebo grubunda normale yak n EKG si olanlarda mortalite çok düflüktü, dolay s ile bu altgrupta fayda beklenildi i gibi bulunmam flt r. Fakat ST depresyonu gösteren grupta mortalite yüksekti (%18,%19/5 haftada). Bunlarda, fi nfarktüs geliflmesi durdurulamam flt r, - tedavi etkisiz. Bu bulgular ST depresyonlu hastalarda infarktüs öncesinde farkl koroner patolojinin rol oynad n göstermifltir (Bu hastalar infarktüse daha yak n, daha fazla çok damar hastal ). Bu çal flmada FTT taraf ndan onaylanmayan ancak GISSI-1 de de bulunan trombolitik tedaviden fayda görmeyen Altgrup; i-yafl >,65, ii- >6 saatte randomize edilenler, ii- Öncesinde Mi hikayesi olanlar. Çal flman n Klinik- Yorumu: Çal flma Norveç, Danimarka, Birleflik- K rall ktan 52 merkezde toplam 13,282 hasta çal flmaya al nm flt r. Bunlar n 8269 tanesi çal flma d fl b rak lm flt r. Nedenleri; - %74 ü >5 saatte randomizasyon, -%8 i >75 yafl, - %6 s bilinen ülser, kanama diatezi, - %4 ü tedaviyi kabul etmedi. - AIMS (SPSAC Intervention Mortality Study): - Lancet 1988;I: Lancet 1990;335: Amaç: - APSAC n AM de 1 y ll k hayatta kalmaya etkisi araflt r ld. - Materyel Metod: - Randomize, çift-kör, çok merkezli plasebo kontrollü; 1004 hastaya APSAC veya plasebo, çal flmaya al nma kriterleri; yafl </=70, a r 30 dakika, semptomlar n <6 saatinde görülen EKG de 2 ekstremite derivasyonda >2 mm ST-segment elevasyonu veya >2 prekordiyal derivasyonda >2 mm ST-Segment elevasyonu, ayn kriterleri olan 1258 AM li hasta plasebo grubuna al nd. - APSAC 5 dakikada 30 U veya/plasebo uyguland. - lave tedavi; tedavi bafllad ktan 6 saat sonra iv-heparin ilave edilmifltir, warfarin 3 ay kullan lm flt r. Di er tedaviler kullan ld ve timolol 10mg/gün (kontrindikasyon olmamas halinde 1 y l kullan lm flt r. Hastalar 1 y l takip edilmifltir. - Bulgular: - 30 gün mortalite; plasebo ile %12.2, APSAC ile %6.4 (%47 mortalite de azalma, p = ). Semptomlar n bafllamas ndan 0-4 saat veya 4-6

14 222 TROMBOKARD YOLOJ : AM saat sonra tedavi baflland nda mortalitede benzer oranda azalma görülmüfltür. 1 y l mortalite plasebo ile %17.8, APSAC ile %11.1/%42.7 mortalitede azalma, p=0.0007). Kan t - APSAC, AM nin ilk 6 saatinde kullan ld nda mortaliteyi azaltm flt r. ASSET (Anglo-Scandinavian Study of Early Thrombolysis): Lancet 1988;II: Lancet 1990;335: Amaç: - AM de t-pa n n mortaliteyi azaltma etkisi araflt r ld. Materyal ve Metod: - Çok-merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü. Yafllar 18-75, AM flüpheli ve semptomlar n bafllamas ndan 5 saat içerisinde görülen ve EKG kriteri gerekmeyen 5009 ve 5013 hasta çal flmaya al nd. - T-PA veya/plasebo; 10 mg iv-bolus, + 50 mg-infüzyon/1 saatte, + sonra 40 mg/2 saatte. lave tedavi; iv-heparin 5000U-bolus, + infüzyon 1000U/satte/21 saat hastalar 6 ay takip edilmifltir. Bulgular: - 1 ayda mortalite; t-pa ile %7.2, plasebo ile %9.8 (RR%26, p=0.0011). Kanama (major+minor) ve major kanama; t-pa ile %6.3, %1.4 ve plasebo grubunda ise %0.8, %0.4 saptanm flt r. nme; insidensi %1.1, %1 olup benzerdi. Reinfarkt ve kalp yetersizli i geliflmesi gruplar aras nda fark göstermiyordu (Tablo A1-1). Tablo A1-1. ASSET Çal flmas nda tan ve 1-6 ayl k mortalite. (Lancet 1988; ii: ) Mortalite Mortalite Alteplaz% Plasebo % Bulgular 1 ay 6 ay 1 ay 6 ay Tüm Ölümler MI (%72) IKH (%17) GA-? (%11) MI: Miyokard infarktüsü IKH: skemik Kalp Hastal GA-?: Gö üs A r s, bilinmeyen orijinli

15 TROMBOL T K TEDAV ayda mortalite t-pa ile %10.4, plasebo ile %13.1 (RR%21, p=0.0026) tedavinin etkisi anterior ve inferior infarktlarda benzerdi. - t-pa ile 1 aydan sonra; kardiyak nedenle yeniden hastaneye gelme reinfarktüs, kalp yetersizli i geliflmesi, angina ve ölüm azalmam flt r ay mortalite; t-pa ve plasebo gruplar nda %13.2, %15.1 (p<0.05) saptanm flt r (Tablo A1-2) - Kan t: - AM ilk 5 saatinde uygulanan t-pa mortaliteyi azaltm flt r ve bu 1 y l devam etmifltir ancak; reinfarkt veya kalp yetersizli i geliflmesi önlenememifltir (Tablo a1-2). - GISSI-2: Lancet 1990; 336: Lancet 1990; 336: Tablo A1-2. ASSET alt gruplarda alteplaz/plasebonun mortalitesi Mortalite Subgrup Alteplaz Plasebo Gecikme Zaman 0-3 saat >3 saat Yafl Diyabet Non-Diabet Not: Alteplaz >66 yafl, >3 saatte diabetiklerde etkili. - Amaç: AM de SKZ ve t-pa n n etkileri mukayese edilmifltir. Ayr ca, aspirine ilave edilen heparin tedavisinin tekrarlayan iskemi insidensine etkisi araflt r lm flt r. - Materyal Metod: - Çok-merkezli randomize, 2X2 faktöryel, 20,768 hasta (12,490 dan 12,490 hasta çal flmaya al nd. Çal flmaya al nma kriterleri; Tüm hastalarda, gö üs a r s + herhangi bir ekstremite derivasyonunda 1 mm, prekordiyal derivasyonda >/=2 mm ST elevasyonu, semptomlar n ilk 6 saatinde görülen yafl k s tlamas olm yan hastalar. Tedavi; (1.) SKZ, 1.5 milyon U/30-60dakikada + *sk-heparin 12,500U/ X2/günde, trombolitik infüzyonundan 12 saat sonra baflland / hastaneden ç kana kadar devam edilmifltir. (2.) SKZ 1.5 milyonu/30-60dakika, *Heparinsiz.(3.) t-pa;10 mg-bolus, +50 mg/1 saatte, +40 mg/2 saatte, *Heparinsiz. - lave tedavi; Oral aspirin mg/gün, iv-atenolol/10 mg. Hastalar n hastane döneminde takip edilmifltir ve ç k flta ekokardiyografik muayeneleri yap lm flt r. Bulgular SKZ ve t-pa gruplar nda mortalite (%9.0, %8.6), klinik kalp yetersizli i

16 224 TROMBOKARD YOLOJ : AM (%7.7, %8.1) gruplar aras nda fark göstermemifltir. Tedavi sonras sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%35 meydana gelmesi (-hastaneden ç kmadan - önceki ekokardiyografide) benzerdi (%2.5 ve %2.2). Postinfarkt angina, inme, kanama ve reinfarkt gruplarda farkl bulunmam flt r. Hipotansiyon ve allerjik reaksiyonlar SKZ grubunda daha fazla geliflmifltir. - Heparinli ve Heparinsiz gruplar aras nda mortalite (%8.3,%93)kalp yetersizli i geliflmesi (%7.8, %8.0), postinfarkt angina ve inme farkl bulunmam flt r. Heparin grubunda major kanama daha fazla saptanm flt r (%1.0,%0.6,RR 1.64). - Hastane mortalitesi; t-pa ile %8.9, SKZ ile %8.5 (RR 1.05). Heparinle %8.5, Heparinsiz %8.9.t-PA ile daha fazla nme geliflmifltir (%1.3 %0.9). Major kanama t-pa ile 0.6, SKZ ile %0.9 saptanm flt r. - Kan t: - SKZ ye ilave edilen sk-heparin prognozu etkilemeden kanama komplikasyonlar n art rm flt r. Heparinsiz-t-PA ve KZ eflit etkilidir. MITI-1 (Myocardial Infarction Triage and Intervention): J. Am Coll Cardiol 1990;15: JAMA 1993; 270: Amaç: AM de hastane öncesi trombolitik tedavinin yard mc sa l kc lar taraf ndan ( Paramedics) bafllanmas le kazan lacak zaman n önemi ve bunun etkilerinin hastanede bafllan lan tedavininkilerle mukayese edilmifltir. Materyal Metod - Gö üs a r s bulunan hastalar n hikayesi ve fiziksel muayeneleri yard mc -sa l kl c lar taraf ndan de erlendirilmifltir ve EKG leri merkez üssündeki doktora iletilip hastan n çal flma kriterlerine uyup uymad kontrol edilmifltir. Hastalar; (i-) 2472 hastan n yafl <75, gö üs a r s >15 dakika ve <6 saat-acil ambulans ça rma zaman. (i-)am semptomlar 6 saat veya daha k sa bir süredir bulunan, EKG de ST elevasyonu ve kanama riski olmayan 360 hasta. Takip; 9 ay, hastane dönemi-30 gün. Tedavi; Her iki gruba hastaneden önce veya hastanede bir kez aspirin ve Alteplaz verilmifltir. Heparin her iki grubada uygulanm flt r. Bulgular 677 (%27) hastan n klinik bulgular AM ile uyumlu olup aflikar trombolitik tedavi riski bulunmuyordu. EKG ancak %21 hastada ST Elevasyonu gösteriyordu. 453 Hastada AM hasta-

17 TROMBOL T K TEDAV 225 nede geliflmifl bunlar n %36 s nda hikaye ve muayene bulgular çal flma kriterlerine girmifltir, %23.9 da ST elevasyonu bulunmufltur. Hastane öncesi yard mc sa l kc - lar taraf ndan tan n n konma zaman ; Semptomlar n bafllamas ndan sonra ortalama 72±52 dakika (median 52 dakika), bu trombolitik tedavinin hastanede bafllanmas ndan 73±44 dakika (median 62 dakika) daha k sa bulunmufltur. Hastane öncesi trombolitik tedavi bafllananlarda daha fazla hastan n (trombolitik verilmeyenlere göre) hastaneye kabulde a r s azalm flt r (%23, %7, p<0.001). Tedavinin sonuçlar ; ölüm, inme kanama ve infarkt büyüklü ü gruplar aras nda fark göstermemifltir. Ancak semptomlar n bafllamas ndan ilk 70 dakikada trombolitik tedavinin uygulanmas ile daha iyi prognoz sa lanm flt r (p=0.009). Buna ba l olarak erken tedavide mortalite geç bafllanan tedavi mortalitesinden anlaml olarak daha düflüktü (%1.2, %87, p=0.04). Kan t: Semptomlar n ilk 70 dakikas nda uygulanan trombolitik tedavi ile maksimum fayda sa lanm flt r. TEAM-2 (Thrombolytic Trial of Eminase in Acute Myocardial Infarction): Circulation1991; 83: Amaç - Streptokinaz ve APSAC n erken aç kl k ve reoklüzyon üzerine etkileri karfl laflt r lm flt r. Materyal Metod - Çok-merkezli, çift-kör, randomize yafllar <76 olan 370 hasta, gö üs a r s >30 dakika, semptomlar n<4 saatinde, ST elevasyonu; 1, ekstiremite derivasyonunda <1mm, prekordiyal derivasyonda 2 mm. çal flma d fl tutulma kriterleri; kardiyojenik flok, 1 ay öncesi PTCA, ACBG bulunmas, trombolitik tedavi kontrindikasyonu, kan bas nc >200/120 mmhg. - Tedavi; (1.) Anistreplase iv-30u/3-5 dakikada ve plasebo. (2.) streptokinaz iv -1.5 milyonu/60 dakikada ve plasebo. - Takip; dakikada koroner anjiyografi, TIMI-0,-1 ak m olanlar n PTCA ya al nmas na müsaade edilmifltir. Mekanik giriflim yap lm - yan hastalara ise tedavi protokolünün saat sonras nda koroner anjiyografi tekrarlanm flt r. - lave Tedavi; kateterizasyon bafllarken 5,000-10,000U bolus-heparin+infüzyon-1,000/saatte./anjiyografiden >24 saat devam edilmifltir.

18 226 TROMBOKARD YOLOJ : AM Bulgular - Erken damar aç kl (140 dakikada, TIMI-2,-3 ak m) APSAC ile %72, streptokinaz ile %73 saptanm flt r. TIMI-3 ak m ise s ras ile %83 ve %72 (p=0.03). TIMI-2,3 ak m sa lanan hastalarda ortalama rezidüel koroner arter darl ; %74, %77.2 (p=0.02) bulunmufltur. 1-2 gündeki reoklüzyon riski; APSAC ve streptokinazla s ras ile %1.0, %2.1. nfarkt n anjiyografik ve enzimatik de erlendirilmesi benzerdi. Hastane mortalite; %5.9, %7.1 (p=0.61) saptanm flt r. Kanama komplikasyonlar, nme, allerjik reaksiyonlar ve kardiyovasküler komplikasyonlar benzer bulunmufltur. - Kan t: APSAC ve streptokinaz AM nin ilk 4 saatinde uyguland - nda benzer etkilere sahiptirler. TAMI-7 (Thrombolysis and Angioplasty in Myocardial Infarction-VII): J Am Coll Cardiol 1992; 19: Amaç: AM de 5 farkl doz t-pa n n etkileri araflt r lm flt r. Materyal Metod Çok-merkezli randomize çal flma. Hasta seçimi; Yafl >18 ve <76 gö üs a r s >30 dakika ve sublingual nitrata cevaps z, semptomlar n <6 saatinde görülen, EKG de ST elevasyonu >1 mm, 2 derivasyonda veya V1-V4 derivasyonlarda. Takip; hastane olaylar, tedavi öncesi ve 5-10 günde koroner anjiyografi yap lm flt r. T-PA protokolleri; (1.) t-pa 1mg/ kg/30 dakikada/%10-bolus mg/kg/30 dakika-maksimum 120 mg. (2.) 1.25 mg/kg/90 dakika/%10- bolus maksimum doz 120 mg.(3.) 0.75 mg/30 dakikada/%10-bolus mg/kg/60 dakikada/maksimum doz 120 mg.(4.) 20 mg-bolus, 30 dakika bekle + 80 mg/120 dakikada, maksimum doz 100mg. (5.) 1mg/kg/30 dakikada(maksimum doz 90 mg)+1.5 milyon U Ürokinaz/1 saatte. lave tedavi; aspirin 325 mg/günde, trombolitik infüzyon bittikten sonra heparin infüzyonu, 1000U/saatte, 5-10 gün devam etmifltir. Metoprolol kontrindikasyon olmamas halinde iv-15 mg kullan lm flt r. Bulgular 90 dakikada damar aç kl ; t-pa protokollar s ras ile %63, 61, 83, 67, 72 bulunmufltur. Reoklüzyon; s ras ile %11, 3, 4,14, 3 saptanm flt r. Üçüncü t-pa protokolu ile en yüksek damar aç kl ve en düflük reoklüzyon oran sa lanm flt r. Hastaneden ç k flta sol ventrikül ejeksiyonu protokoller

19 TROMBOL T K TEDAV 227 aras nda fark göstermemifltir. Kanama komplikasyonlar da benzerdi. Ölüm, reoklüzyon, restenoz reinfarktüs üçüncü t-pa protokolü ile en az olmufltur (-istatistiksel olarak anlaml de il). Kan t Üçüncü t-pa protokolü (=0.75 mg/kg/30 dakikada %10, bolus, 0.50mg/kg/60 dakikada-maksimumdoz: 120mg). En etkili=90 dakikada aç kl oran yüksek+reoklüzyon oran düflük. ISIS-3 (International Study of Infarct Survival 3): Lancet1992;339: Amaç: Üç trombolitik laç, t-pa, streptokinaz, APSAC n aspirinle ve heparin+aspirinle kullan ld klar nda karfl - laflt r lm flt r. Materyal Metod Randomize çift-kör (trombolitikler için) 3X2 faktöryel, çok-merkezli. Hasta seçimi; 41,299 AM flüphesi olan hasta semptomlar n ilk 24 saatinder çal flmaya al nm flt r. (EKG kriteri kullan lmam flt r). Hastalar 6 ay takip edilmifltir. Tedavi Protokoller ; (1.) Streptokinaz 1.5 milyonu/1 saatte. (2.) t-pa 0.04 MU/kg-bolus MU/kg/-1 saatte MU/kg/saatte/-3 saat. (3.) APSAC 30U/3 dakikada. Hastalar n yar s na trombolitikten 4 saat sonra sk- heparin bafllanm flt r. (-12,500U X2/günde/-1 hafta). lave Tedavi; 162 mg aspirin geliflte çi netildi ve 162 mg/günde devam edilmifltir. Bulgular Subkutan -heparine aspirin ilavesi ile nonserebral kanamalar (%1.0, %0.8, p<0.01) ve serebral kanamalar (%0.56,%0.40, p<0.05) artm flt r. Ancak total nme eflit bulunmufltur (%1.28, %1.18). Heparinle tedavi gören grupta reinfarkt daha az bulunmufltur (%3.16, %3.47, p=0.09). Özellikle tedavi s ras nda (0-7 günlerde). Heparinli ve heparinsiz gruplarda mortalite ise %7.4 %7.9 saptanm flt r (p=0.06). Ancak 6 ayda mortalite farkl görülmemifltir. APSAC la streptokinaza göre daha fazla allerjik reaksiyonlar, non-serebral kanama ve inme geliflmifltir. Reinfarktüs ve 35 günde mortalite; streptokinaz ve APSAC gruplar nda s ras ile %3.47, 10.6 ve %3.55, 10.5) bulunmufltur. 6 ayl k yaflam beklentisi gruplar aras nda fark göstermiyordu. t-pa streptokinaza göre daha az allerjik bulunmufltur. Nonserebral kanama ise daha fazla idi.

20 228 TROMBOKARD YOLOJ : AM nme; streptokinaz ile %1.04, t-pa ile %1.39 (p<0.01). t-pa ile daha az reinfarkt (%2.93), streptokinaz ile %3.47 (p<0.02) olmufltur. 35 günde mortalite ise s ras ile %10.3, %10.6 saptanm flt r. Kan t Heparin tedavi s ras nda yaflam beklentisi artt rm fl ve reinfarkt azaltm flt r. APSAC n streptokinaza üstünlü ü ve avantaj bulunmam flt r. T- PA ise streptokinaza göre reinfarkt daha fazla azaltm flt r ancak bu etkisi inme s kl n artt rmas yla art rarak gölgelenmifltir. LATE (LATE (Assesment of Thromboytic Efficacy): Lancet1993;3442: Amaç: Semptomlar n 6 saatinden daha sonra bafllanan iv-trombolitik (Alteplaz) tedavinin etkisi araflt r lm flt r. Materyal Metod Randomize çift-kör, plasebo kontrollu çok-merkezli çal flma hasta, çal flmaya al nma kriterleri; >18 yafl nda, semptomlar n 6-24 görülen AM liler al nm flt r. Klinik takip; 6 ay, %731 y l. Tedavi protokolü; iv - alteplaz (rt- PA), 10 mg-bolus, +50 mg/1 saatte, +20mg/saatte-2 saat. lave Tedavi; aspirin mg/ günde, iv - heparin/48 saat. Bulgular 35 günde mortalite; semptomlardan 6-12 saat sonra tedavi bafllananlarda alteplaz ve plasebo ile s ras ile %8.9,%12.0 (p=0.02),>12 saatte tedavi bafllananlarda ise %8.7 ve %9.2 (p=0.14) saptanm flt r. Kan t Trombolitik tedavi (-rt-pa semptomlar n bafllamas ndan 12 saat sonra verildi inde 35 günlük mortaliteyi azaltm flt r. EMERAS (Estudio Multicentrico Estreptoquinase Reüblicas America del sur): Lancet 1993;342: Amaç AM de iv - streptokinazla geç tedavinin (6-24 saat) etkisi de erlendirilmifltir. Materyal Metod Randomize, çift-kör, çok-merkezli, plasebo kontrollü AM li hasta (EKG kriteri kullan lm yad ) semptomlar n bafllamas ndan >6 saat ve <24 saatinde çal flmaya al nm flt r. Takip,1 y l.

21 TROMBOL T K TEDAV 229 Tedavi protokolu; streptokinaz 1.5 milyon U/1 saatte ve plasebo infuzyonu kullan lm flt r. lave tedavi olarak tüm hastalara160 mg/gün aspirin verilmifltir. Bulgular Streptokinaz grubunda hipotansiyon, allerjik reaksiyonlar ve kanama daha s k bulunmufltur. Hastane mortalitesi; gruplar aras nda fark göstermemifltir. Streptokinazla %11.9, plasebo ile %12.4. Semptomlar n saatinde görülen 2080 hastada mortalite streptokinaz ile istatistiksel olarak anlams z fakat daha az saptanm flt r (%11.7 ve %13.2). Semptomlar n saatindeki 1791 hastada ise mortalite %11.4 ve %10.7 bulunmufltur. 1 y ll k mortalite de streptokinaz ve plasebo gruplar nda benzer görülmüfltür. Kan t AM nin 7-24 saatinde uygulanan iv-streptokinaz n mortaliteye aflikar faydas gösterilememifltir. GUSTO-1 (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries): N Engl J Med 1993;329:673:682. Circulation 1998;97: Circulation 1997;96: Amaç 4 Trombolitik stratejinin etkileri karfl laflt r lm flt r. AM de non hemorajik inme nin risk faktörleri araflt r lm flt r. AM ve kardiyojen flokta olan ve GUSTO-1 de saat hayatta kalanlarda agressif giriflimsel tedavinin (erken PTCA ve koroner bypass cerrahisi) hayata kalmaya etkisi bak lm flt r. Materyal Metod Randomize çok merkezli. 41,021 AM hasta; semptomlar n <6 saatinde, gö üs a r s >20 dakika, ST-segment 2 ekstiremite derivasyonunda >/=0.1 mv, 2 prekordiyal derivasyonda 0.2mV kriterlerine göre çal flmaya al nm flt r. 247 non hemorajik nme, 2200 Kardiyojenik flok (tan kriterleri; sistolik kan bas nc <90 mmhg 1 saat,s v tedavisine cevaps z, sistolik kan bas nc >90 mmhg için inotropik ihtiyac ); bunlar n 406 s na erken koroner anjiyografi yap lm flt r. Takip, 30 gün. Tedavi; (1.) iv-streptokinaz 1.5 milyon U/60 dakikada, + sk - heparin 12,500 U/X2/gün. (2.) Streptokinaz 1.5 milyon U/60 dakikada, + iv - heparin 5000U-bolus/ U/saatte infüzyon. (3.) H zland r lm fl t-pa,15mg/-bo-

22 230 TROMBOKARD YOLOJ : AM lus, mg/kg/30 dakikada, +0.5 mg/kg/60 dakikada, birlikte iv - heparin 5000U - bolus, +1000U/saatteinfüzyon. (4.) Kombinasyon, t-pa (1mg/ kg/60 dakikada, %10 u-bolus) + streptokinaz (1 milyon U/60 dakikada), + iv-heparin 5000 U-bolus, 1000 U/saatte-infüzyon. Erken koroner anjiyografi flok olufltuktan sonra 24 saat içerisinde yap lm flt r lave Tedavi; aspirin geliflte 160 mg çi netilmifltir sonra mg/ günde kontrindikasyon bulunmamas durumunda V - atenolol toplam 5mg/2 defada uygulanm flt r. Bulgular 30 günlük mortalite; streptokinaz + sk-heparinle %7.2, streptokinaz+ ivheparinle %7.4, h zland r lm fl-t-pa ile %6.3 kombinasyon grubunda %7.0 bulunmufltur. H zland r lm fl t-pa ile 30 günlük mortalite streptokinaz gruplar na göre %14 daha az bulunmufltur (Tablo A1-3). Hemorajik nme; %0.49, %54, %0.72, dördüncü grupta %0.94 saptanm flt r. T-PA ile streptokinaz aras nda fark (p=0.03). Kombinasyon tedavisi ile sadece-streptokinaz grubu aras ndaki fark ise( p<0.001) bulunmufltur. Kombine sonlanma noktas : Ölüm veya sekelli nme; t-pa grubunda en az (%6.9), streptokinaz tedaviler %7.8) saptanm flt r (p=0.006). 247 Non hemorajik nme hastalar - n n 30 günlük takibinde %17 si öldü, %40 ise sekelli kalm flt r. Non hemo- Tablo A1-3. GUSTO da tedavi gruplar nda majör sonlanma noktalar. HASTALAR% Sonlanma Noktas SKZ+ SK-H SKZ+IV-H htpa+iv-h SKZ/tPA+IV-H tpa/skz Aras nda p Hasta gruplar n= 9,796 10,377 10,344 10, saatte mortalite günde mortalite Veya nonfatal inme Veya nonfatal Hemorajik inme Veya Sekelli inme SKZ: Steptokinaz htpa: h zland r lm fl alteplaz IV, SK-H: intravenöz, Subkutan Heparin (N Engl J Med 1993;329: )

23 TROMBOL T K TEDAV 231 rajik inmenin temel klinik ön belirleyicileri: leri yafl, yüksek kalp h z, inme veya geçici iskemik atak hikayesi bulunmas, diabetes, öncesinde angina, hipertansiyon bulunmufltur (dahil edilen di er faktörler; kötü Killip s n f, koroner anjiyografi, koroner bypass cerrahisi, atrial fibrilasyon (Flutter). Kardiyojenik flokta, erken anjiyografi ve uygun ise revaskülarizasyon yap lanlarda 30 günlük mortalite %38, buna karfl l k invaziv strateji uygulanmayanlarda %62 (p<0.0001) saptanm flt r. Agressif strateji grubunun temel karakteristikleri; daha genç, öncesinde M, trombolitik tedavi bafllama zaman daha k sa. Temel karakteristikler eflitlendikten sonra agressiv stratejinin halen mortaliteyi düflürdü ü görülmüfltür (=R; 0.43, p=0.0001). Kan t H zland r lm fl t-pa ve iv-streptokinaz stratejisi ile AM de mortalite streptokinaz ve birlikte de iflik heparin stratejilerine göre anlaml olarakdaha fazla düflmüfltür. Hemorajik inme klinik karakteristiklerle öngörülebilmifltir. AM de kardiyojenik flokta erken anjiyografi ve uygun olgularda revaskülarizasyon 30 günlük mortaliteyi azaltm flt r. GUSTO-1; Anjiyografik Altgurup Çal flmas N engl J Med1993;329: Circulation 1998; 97: Circulation1998; 97: Amaç: Reperfüzyon h z n n sol ventrikül fonksiyonlar na etkisi. Trombolitiklerle Q dalgal /dalgas z miyokard nfarktüsünün patofizyoloji ve prognozunu de erlendirmek ve karfl laflt rmak. Erken ve tam reperfüzyonun, sol ventrikül fonksiyonlar ve 2 y ll k mortaliteye etkisi. Materyal Metod 2375 AM GUSTO-1 den anjiyografik alt grup çal flmas na al nm flt r. Kardiyak kateterizasyon hastalara 90 dakika,180 dakika, 24 saat ve 5-7 günlerde yap lm flt r. 90 dakikada anjiyografisi yap lan hastalara, 5-7 gün sonra ve klinik takipte 30 gün sonra kateterizasyon tekrarlanm flt r. Bulgular 90 dakikada damar aç kl : SKZ + sk - heparin ile %54, SKZ + iv- heparin ile %60, t-pa ile %81, kombinasyon tedavisi ile %73 bulunmufltur t-pa SKZ gruplar ile karfl laflt r ld nda anlaml olarak daha fazla damar aç kl sa lam flt r(p<0.001).

24 232 TROMBOKARD YOLOJ : AM 180 dakikada damar aç kl farkl l kaybolmufltur. 90 dakikada TI- MI-3 ak m; s ras ile %32, %54, %38 saptanm flt r. T-PA iki SKZ grubu ile karfl laflt r ld nda; (p<0.001) bulunmufltur. Gruplar aras nda reoklüzyon oran anlaml fark göstermemifltir. T- PA grubunda bölgesel duvar hareketleri di er üç gruba göre daha iyi bulunmufltur (Tablo A1-4). 30 günlük mortalite s ras ile; %6.5, %7.5, %5.3, %7.8 saptanm flt r. Mortalite 90 dakikada damar aç kl olmamas ile korelasyon göstermifltir. 90 dakikada TIMI-0,1 de %8.9, TIMI-3 ak mda %4.4 olmufltur (p=0.009). Q-dalgas z hastalarda; infarkt arteri non anterior (Q-dalgal lara göre %67 ve %58, p=0.012) daha s k görülmüfltür. Ayr ca proksimal oklüzyon (%33), Q-Dalgal lara göre (%39) daha az bulunmufltur (p=0.021). EKG de Anteriyor M de Q-dalgal lara daha az ST elevasyonu saptanm flt r. Q-dal- Tablo A1-4. GUSTO da tedavi gruplar nda infarkt arterin aç kl ve reoklüzyon. Çal flma Hasta% Bulgular SKZ+SK-H SKZ+IV-H H zland r lm fl t-pa t-pa+skz TIMI dakika * 73* 180 dakika saat * 5-7 gün * 80 TIMI-3 90 dakika ** dakika saat gün Reoklüzyon 90 dk TMI 2 den Takipte TIMI-0/1 e dk TIMI-3 den Takipte TIMI-0/1 e Toplam Reoklüzyon p: *=<0.3 ** =<0.001 (SKZ ve t-pa aras nda) (N Engl J Med 1993; 329: )

25 TROMBOL T K TEDAV 233 gas zlarda nfarkt arterinin aç kl daha erken ve daha komplet olmufltur. Total sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu; Q-dalgas z M de %66, Q-Dalgal -M de %57 (p<0.0001). 2 y ll k mortalite; Q-Dalgas z/dalgal -M de s ras ile 6.3 ve %10.1 saptanm flt r (p=0.02). Hastane-içi koroner revaskülarizasyon giriflimi benzerdi; Q-dalgal /dalgas z-m de %44, %42. Anjiyografi ile de erlendirilen, erken ve komplet reperfüzyon ile sol ventrikül fonksiyonlar n n korunmas ; hayatta kalmaya anlaml faydas olmufltur. Erken TIMI-3 ak m sa lanmas 30 günde mortaliteyi 100 de 3 hasta azaltm flt r, 30 gün ile 2 y l aras nda buna 5 yaflam daha ilave olmufltur. 1 y ll k takipte (Circulation 1996; 94: ); mortalite t-pa lehine kalm flt r (%9.1), SKZ, sk-heparin ile %10.1 (p=0.01), iv-heparin ile %10.1 (p=0.009), kombinasyon tedavisi ile %7.9 bulunmufltur. Çal flman n Klinik- Yorumu Çal flman n primer sonlanma noktas, 30 günde tüm-nedenlerden mortalite (ölüm) olmufltur. H zland r lm fl t-pa protokolü ile mortalitede %1 azalma saptanm flt r (SKZ-iv/sk- Heparin ile mukayese edildi inde: %7.3 ten, %6.3 e düflmüfltür, p=0.001). Bunun Anlam : T-PA ile tedavi edilen 1000 hastadan 10 hayat kurtar lm flt r veya SKZ ile olmas tahmin edilen 7 ölümden 1 tanesi önlenmektedir. H zland r lm fl t-pa kombine trombolitik stratejiden de (30 günde mortalite %7) daha üstün bulunmufltur. Kombine sonlanma noktas da (ölüm veya nonfatal nme) benzer flekilde bulundu. Anjiyografik alt-grup çal flmas nda: Bu altgrup faydan n mekanizmas n aç klamaktad r. T-PA alan hastalarda 90 dakikada komplet reperfüzyon (TIMI-3 ak m), SKZ ye göre anlaml olarak daha fazla bulunmufltur (p>0.001). 90 dakikada TIMI-3 ak m t-pa ile %54, SKZ ile %38, kombine tedavi ile %38 saptanm flt r. 180 dakika, 24 saat ve 5-7 günlerde gruplar aras nda anlaml fark kalmam flt r. Reoklüzyon insidensi ise: t-pa ile %5.9, SKZ + ivheparin %5.5, SKZ + sk-heparin %6.4, t-pa+skz kombinasyonu ile % 4.9 görülmüfltür. 90 dakikada ventrikülografide t- PA ile daha az duvar hareket bozuklu- u gösterilmifltir. T-PA grubunda endsistolik volüm indeksi daha düflük saptanm flt r (p=0.037),- özellikle daha çok sol ventrikül bölgesel duvar hareketleri korunmufl olanlarda. T-PA grubunda benzer flekilde sol ventrikü-