CONDURİTOL C.Ç VE F'NİN YENİ VE STEREOSPESİFIK OLARAK SENTEZİ. AtatürkÜniuersitesLFen-Edebiyat Fakültesi,Kimya Bölümü, Erzurum-Türkiye

Transkript

1 4 CONDURİTOL C.Ç VE F'NİN YENİ VE STEREOSPESİFIK OLARAK SENTEZİ Haşan SEÇEN,Serdar GÜLTEKÎN, Ahm et MARAŞ, Yaşar SÜTBEYAZ, Metin BALCI AtatürkÜniuersitesLFen-Edebiyat Fakültesi,Kimya Bölümü, Erzurum-Türkiye A NEW AND STEREOSPECEFIC SYNTHESIS OF CONDURITOL-C, E AND F SUMMARY A new and stereospecific synthesis for Conduritol-C 8 and Conduritol-E 13a has been developed starting from p-benzoquinone 1. 1,4-oxygen functionalities were introduced in both synthesis by the reduction o f dibromo p-benzoquinone 2 with NaBH4. 2,3- oxygen functionalities were introduced by KM n04 oxidation of 4 for Conduritol C 8. Oxidation o f 3 with m-chloroperbenzoic acid gave 9. Acid-catalyzed ring opening reaction of 9 gave 10a which leads to Conduritol-E. For conduritol-f was used 1,4- cyclohexadiene 14 where hydroxy groups have been introduced by classical KMnO^ oxydation followed by photo-oxygenation and by reductive extrusion o f one oxygen atom with P(OEt) 3 provides 18. Acid-catalyzed ring-opening reaction o f 18 gave the conduritol-f 19a. ÖZET p-benzokmon dan çıkılarak conduritol-c 8, conduritoi-e 13a için yeni ve stereospesiftk bir sentez yöntemi geliştirildi. Conduritol-C 8 ve Conduritol-E 13a için 1,4-oksijen fonksiyonel gruplan dibromo p-benzokinonun NaBH 4 ile indirgenmesi suretiyle yerleştirildi. Conduritol-C için 2.3-fonksiyonel gruplan KM n04 oksidasyonuyla gerçekleştirildi. 3 bileşiğinin m-kloroperbenzoik asit ile oksidasyonu 9'u ; bunun da asit katalize halka açılması conduritol-e ye giden 10a bileşiğini oluşturdu. Conduritol F için 1,4-sikkıhekzadien den çıkılarak klasik KMnO 4 oksidasyonu ile hidroksil gruplanma yerleştirilmesini takiben fotooksijenasyon ve P(OEt) 3 ile oksijenlerden birinin redüktif olarak eliminasyonundan 18 elde edildi. 18'in asit katalize halka açılma reaksiyonu beklenen conduritol-fyi 19a verdi. GİRİŞ Conduritoller (lj 1,2,3,4-siklohekzen tetrol izomerleri olup glikosidaz enzimleri için ilginç inhibitörlerdir (2). Pekçok conduritol türevinin antibiyotik.antilösemik büyütme düzenleyici aktiveye sahip olduğu bulunmuştur (l,3).teorik olarak altı conduritol diastereoizomeri mümkündür. Şu ana kadar bu izomerlerden yalnızca ikisinin conduritol-a (4) ve conduritol-f (5) tabiatda mevcut olduğu tespit edilmiştir. Daha Önceki çalışmalarda conduri tolle rin karbohidratlardan, sübstitüe benzenlerin mikrobiyal oksidasyonlanndan ve çiral inositollerin deoksigenasyonundan sentezlenebileceği gösterilm iştiril^}. Bu çalışmada biz conduritol-c 8, conduritol-e 13a ve conduritol-f 19a için yeni bir sentez yöntemi^ sunmaktayız. DENEL BÖLÜM i I«.2ß.3a.4ß)-1.4-diasetoksi-2.3-dİbromo-5-siklohekzen 4. 3 ün(22.5 mmol) 10 mi piridin içindeki çözeltisine asetik anhidrit (103 mmol) ilave edildi. Reaksiyon karışımı oda sıcaklığında 8 saat karıştın İdi ve 0 1

2 C ya soğutulup 60 mi 4N HCI çözeltisi içine döküldü.organik faz eterle ekstrakte edilip suyla yıkandı. kurutuîdu(mgsc>4). Çözücünün uçurulması ile 4 elde edildi, (verim %76, e.n C, kristallendirme çözücüsü:kloroform/hekzan). (1 nl2fj.3a.4b.58.68)-1.2-dibromo tetraasetoksi sildohekzan C de 4'ün (16 g, 45 mmol) 500 mi etanol içndeki çözeltisine KMnC>4 (7.10 g,45mmol) ve MgSC^ (5.4 g, 45 mmol)'in 200 mi sudaki çözeltisi 5saat içinde ilave edildi. İlavenin tamamlanmasından sonra aynı sıcaklıkta 15 saat ek karıştırma yapılıp katı artıklar süzüldüve sıcak suyla yıkandı. Çözelti 50 ml'ye konsantre edilip organik faz etil asetat ile ekstrakte edildi, Na2SC>4 üzerinden kurutuldu.çözücü evaporate edilip kloroform/hekzaridan yeniden kristallendirmek^ suretiyle saf 5 elde edildi. 4*ün asetilizasyonundaki metod 5'e uygulanarak 6 elde edildi (verim %51, e.n C). fla2b.3p,4bv tetraasetoksi-5-slklohekzen 7 fconduritol-c tetraasetatl. 6'nın ( 5g,X 0.5 m m ol) 10 mi DMSO içindeki çözeltisine Zn tozu (2 g30 mmol ) ve 50 mg iyot ilave edildi. Manyetik olarak 95 C'de 12 saat karıştırılan çözelti oda sıcaklığına soğutulup 50 mi su içine döküldü. Sulu faz eterle ekstrakte edildi, N ^ S 04 üzerinden kurutuldu. Çözücünün evaporate edilmesiyle conduritol-c tetraasetat 7 elde edildi.ürün kloroform/ hekzan dan kristallendirildi.( Verim,% 61, e.n. 90~91 C ) Oa2B.3B.4BV L2.3.4-tetrahidroksi~5-stklohekzen 8fCondijritoI-C mg(1.59 mmol) Conduritol-C tetraasetat 7 20 mi mutlak metanolde çözülüp çözelti NH3 gazıyla doyuruldu ve 24 saat oda sıcaklığında kanşürüdı.metanol ve asetamid in evaporate edilmesiyle geride kalan Conduritol C 8 mutlak etanolden kristallendirildi ( Verim % 80, e.n, C). (la5a6p.l0mlc,i2pv-2.4,7.9-tetra oksa tetramettl dibromotrislklo Î A ö dodekan 11.Epoksit 9 (lg, 3.47mmoI) 10 mi 0.5 N H2SO4 çözeltisi İçinde çözüldü ve 90 C*de 6 saat geri soğutucu altında kaynatıldı. Oda sıcaklığına soğutulup BaC03 ile nötralize edildi. Katı artıkların filtrasyonundan sonra çözücünün düşük basınç altında uzaklaştırılması 10 a'yı verdi (%61). 10 a nın ( 500 mg, 1.63 m m ol} 250 mi mutlak benzendeki çözeltisine 2.2-dimetoksİ propan (430 mg,4.13 mmol) ve 20 mg p-toluen sülfonik asit ilave edildi. Çözelti 3 saat geri soğutucu altında kaynatılıp benzenin uçurulması ve etil asetat/hekzarfdan yeniden kristallendirmek suretiyle 11 elde edildi (%88, e.n.l62-163pc) na2b.3q4a5b.6p)-1. 2dibromo tetraasetoksi-siklohekzan 1 Ob 4'ün sentezindeki metod uygulanarak 10 a'mn asetillendirilmesiyle 10 b elde edildi (veıim %76, e.n C). (la5a,6ş.10bv tetraoksa tetrametil-trislklo 1 8,2.0 ^-O dodeken 12. 7'nin sentezindeki metod uygulanarak ll'in debrominasyonu ile 12 elde edildi (verim %74, e.n C). Üct.2a.3B.4B) tetrahidroksi-5-sİkIohekzen 13a fconduritol-el. 12 (200 mg, 0.88 mmol ) 5 mi 0.5 N $804 içinde çözüldü, oluşan çözelti oda * 2

3 sıcaklığında 3 saat karıştırılıp asit BaCC>3 ile nötralize edildi. Katı artıkların filtrasyonundan sonra çözücünün evaporate edilmesiyle Conduritol-E 13a elde edildi (verim % 77, e.n oc, kristallendirme çözücüsü: MeOH /Hekzan) Trioksa-9.9~dimetü~trisiklo( 5.3,0 * 7.0 ^^-5-deken 18. Endoperoksit 17. (450 mg, 2.44 mmol) 50 mi kloroformda çözüldü. 0 C de manyetik olarak karıştırılan çözeltiye basmç dengeli bir damlatma hunisinden 400 mg ( 2.44 m m ol) P (OE%'ün 5 mi kloroformdaki çözeltisi 1 saat İçinde ilave edildi. Aynı sıcaklıkta 1 saat, oda sıcaklığında da 1 saat karıştırmadan sonra çözücü uzaklaştırılıp ham ürün nötral AI2O3 (25 g) kolondan 9.5/0.5 hekzan etil asetat karışımıyla elue edilerek saf 18 elde edildi( sıvı ürün, verim % 50). na.2a.3ft.4avl,2.3.4-tetrahidroksi~5~siklohekzen 19a (Conduritol F ). Conduritol E'nin sentezindeki yöntem uygulanarak 18'in asidik ortamdaki hidrolizinden Conduritol F 19a elde edildi (verim% 86, e.n C, kristallendirme çözücüsü: metanol/pentan). SONUÇLAR VE TARTIŞMA Conduritol-C sentezimizde p-benzokinon çıkış maddesi olarak kullanıldı ve ilk olarak p- benzokinonun brominasyonunu takiben karbonil gruplarının O O O H o o Ö H ÖAc OH e 'O r H OH 8 Conduritol-C Û O A c B r ^ v I T < ÖAc B r 'y '^ O A c ÖAc B r. ^ s ^ 0 H B r S r ^ O H ÖAc ŞEMA 1 Reaküfler ve Şartlar: a) Br2*CCÎ4, 0 C, 2 saat b) NaBHj., su, eter, 0 C c) Asetik anhidrit, piridin, oda sıcaklığı, 12 saat d) KMn04, -15 C. 20 saat e) Zn, DMSO, 95 C, 12 saat i) NHg, MeOH, oda sıcaklığı, 24 saat

4 indirgenmesiyle konfigurasyonu belirli bir ürün olan 3 elde edildi (7). Alkol gruplarının asetata çevrilerek korunmasını ıriüteakip çift bağın KMnQj. ile oksldasyonu İle tek bir izomer olarak 5 elde edildi. 5 teki hidroksil gruplan asetillendirilerek 6 elde edildi. 6'daki brom fonksiyonel gruplanrmın Zn ile elimine edilmesiyle 7, bunun da ammonolizi ile Conduritol C 8 elde edildi {şema 1). onduritol-e sentezimizde başlangıç maddesi olarak yine p-benzokinon 1 kullanılmıştır. 3'ün m-kloro perbenzoik asit ile oksidasyonu tek ürün olarak epoksit bileşiği 9 u vermiştir. Bu bileşikteki epoksit halkasının açılmasıyla iki ürün beklenirken tek ürün olarak conduritol-e yapısını ihtiva eden 10a elde edilmiş itir. Ürün tetraase tatma çevrilerek spektroskopik yöntemlerde yapısı ayldmlatıimıştır. 10 a'mn ketalizasyonu ile 1 1, bunun da çinko ile debrominasyorvu ile 12; 12'nin hidrolizi ile de Conduritol-E 13 a elde edlmiştir. Conduritol-E 13a, asetatına 13b çevrilerek karekterize edilmiştir (şema 2). OH O H B r ^ J L Brx O R.O R B Ö H J i ~ ~ B bx J - ' OR Ö R :x>öh 10 a R-H 10 b R= O R ov- rv A - WB^ V * 0 0 ~~y^ 13 b RsAc ŞEMA 2 Reaktifler ve Şartlar:: a) 3-Kloro perbenzoik asit(m-cpba), eter, refluks, 12 saat b)0.5 N B2SO4/ refluks, 4 saat c } 2,2- dimetoksi- propan, p-toluensullfonik asid, benzen, 3 saat d) Zn, DMSO, 95 C, 12 saat, e) 0,5 N fc S04, refluks, 4 saat. Daha önceki çalışmalarda Conduritol-F için pekçok sentetik yöntem ortaya konulmuştur (l).biz de daha önceki çalışmalarımızda trans-benzen diasetat ve 4

5 oksepin' den çıkarak stereospesifik olarak conduritol-f'nin sentezleneb ileceğin i gösterdik (5). Bu çalışmamızda da cis-benzendioî ün bir türevi olan 16'nm conduritol -F'ye dönüşebileceğini gösterdik. 16'nın fotooksijenasyonunundan (4) elde edilen 17 trietoksi fosfit ile muamele edildiğinde yine stereokimyası belirli bir ürün ölün 18 in oluştuğu görüldü. 18'in asidik ortamda hidrolizi ile de tek ürün olarak conduritolf 19a elde edildi. 0 a,b,c B O R t # 19b R=Ac 18 ŞEMA 3 17 Reaktifler ve Şartlar: a) Br2, petrol eteri, -40 C, b) KMn04, -5 C, c) 2,2-Dimetoksi propan, TosOH, d) 1,8-Diaza bisiklo (5.4.0} -7-undeken (DBU), e) 0^,TPP,CC14 f) P(OEt)3,CHCl3 g )ln H 2S0 4 TPCPirirfiT? Bu çalışma Türkiye Bilimsel ve Teknik Araştırma Kurumu (TÜBİTAK, Proje No: TBAG/ 1063) ve Atatürk Üniversitesi Fen-Edebiyat Fakültesi tarafından desteklenmiştir.yüksek ayrımlı NMR şpektrumlan Prof.Dr.Waldemar ADAM (Würzburg Üniversitesi/Almanya) tarafından alınmıştır. Teşekkürlerimizi arzederiz 5

6 KAYNAKLAR 1.Conduritoîler için daha geniş bilgi için bakınız: M. Balcı, Y. Sütbeyaz, H.Seçen,"Condurltols and Related Compounds", Tetrahedron, 46, (1990), a) M. C. McIntosh, S. M. Weinreb," A Strategy foisynthesis of Conduritol via Stereodivergent Vinylsilane-Aldehyde cyclizations, J. Org. Chem. 56, (1991), N. Chida, K. Yamada, S. Ogawa,'Total Synthesis of Simmondsin",J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1991), Conduritol-A sentezi için bakınız: Y. Sütbeyaz, H. Seçen, M. Balcı, " ANovel and Stereospecific Synthesis of Conduritol-A", J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1988), Conduritoî-F sentezi için bakiniz: H. Seçen, Y. Sütbeyaz, M. Balcı, "A New and Stereospecific Synthesis of Conduritol-F and Conduritol-B", Tetrahedron Lett. 31, (1990), Yakın zamandaki bazı conduritol sentezleri için bakınız: a) S.V Ley, A. J. Redgrave, " A Synthesis of The Naturally Occouring cyclohexenetetrol (+)-Conduritol-F', Synlett, (1990), b) H. A. Carless, O. Z. Oak, "Enantiospecific Synthesis of (4S,5S,6S)-4,5,6- Trihdroxycyclohex-2~enone and Conduritol C from Fluorobenzene via Microbial Oxidation", J. Chem. Soc. Chem. Commun (1991), H. J. Altenbach, H. Stegelmeier, E. Vogel, Tetrahedron Lett 11978),