AKTİF POMPA ve PORİN KAYBI: Tehdit mi?

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "AKTİF POMPA ve PORİN KAYBI: Tehdit mi?"

Basak Eyüboğlu
8 yıl önce
İzleme sayısı:

1 AKTİF POMPA ve PORİN KAYBI: Tehdit mi? M. Ufuk Hasdemir AKG 2014, Askeri Müze, İstanbul

2 Bakterilerde Antibiyotik Direnci Hedefte değişiklik Enzimatik modifikasyon veya inaktivasyon Aktif Pompa HD geçirgenliğinde azalma

3 Bakterilerde Hücre Yüzeyi Gram-negatif Sitoplazmik membran Peptidoglikan tabaka Dış membran Biyofilm Lipooligosakkarit Gram-pozitif Sitoplazmik membran Peptidoglikan tabaka Teikoik asit Biyofilm Polisakkarit-teikoik asit

Lipooligosakkarit Gram-pozitif Sitoplazmik membran

4 PORİN O antijeni DM Teikoik asit PS İM Gram Negatif Gram Pozitif

5 O Aj Kor polisakkarit KDO P Lipid A Hep P P KDO Yağ asitleri Man Ram Gal Glu Hep Hep KDO İMPERMEABİLİTE Anyonik LPS LPS - kuvvetli yan bağlar Doymamış yağ asiti eksikliği P PORİN KAYBI / MUTASYONU

6 İlaç Permeabilitesinde Azalma: Doğal Direnç Pseudomonas aeruginosa Vibrio cholera Salmonella enterica Azitromisin, Klaritromisin Eritromisin Roksitromisine DOĞAL DİRENÇ

7 İlaç Permeabilitesinde Azalma: Kazanılmış Direnç Porin gen ekspresyonunu düzenleyen genlerde mutasyon Porin değişikliğine yol açan mutasyonlar P. aeruginosa OprD porin kaybı İMİPENEM R

8 İlaç Permeabilitesinde Azalma: Kazanılmış Direnç A. baumannii CarO porini 43 kda luk porin KARBAPENEM R Porin kaybı Oxa-24 artışı ile ilişkili

9 MIC μg/ml Antibiotic Isolate 2 Isolate 9 Isolate 13 Isolate 14 Imipenem Meropenem Cloxacillin >512 >512 >512 >512 A. baumannii CarO kaybı veya mutasyonu Isolate 2 Isolate 9 Isolate 13 Isolate 14 Oxa-23 N P N N Oxa-24 N N P P Oxa-58 N N P P Imp-1 N N N N Vim-2 N N N N

baumannii CarO kaybı veya mutasyonu Isolate 2 Isolate 9 Isolate 13

10 İlaç Permeabilitesinde Azalma: Kazanılmış Direnç E. aerogenes, E. cloacae, K. pneumoniae, S. enterica, S. marcescens OmpF OmpC porin kaybı Amg, β-laktam, kloramfenikol, florokinolon

11 Antimikrobiyal ilaçların aktif efluksu Fosfotransferaz (translokasyon) sistemlerinin kontrolunda Enerji bağımlı integral membran proteinleri İlacın intraselüler konsantrasyonunu azaltırlar

12 Membran Transportu Polar ve apolar gruplar içeren bileşikler membranı kolay geçer Sitoplazmik membran Kolay difüze olabilen bir bileşik hücre için zaralı olabilir

13 Aktif Transport Sistemleri Kolay difüze olan moleküllere karşı doğal korunma O C CHCl 2 H N H OH C C C H H OH apolar polar Ampifilik Ab. NO 2

14 Gram-Pozitiflerde Aktif Transport Sistemleri 14

15 Gram NegatiflerdeAktif Transport Sistemleri 15

16 Aktif Transport Sistemleri Primer ABC transport sistemleri (ATP-binding cassette) ATP hidrolizi Sekonder İlaç transportuyla eş zamanlı olarak H + veya Na + ın translokasyonunu katalizlemek üzere respirasyonla oluşturulan katyon-gradiyent enerji

transportuyla eş zamanlı olarak H + veya Na + ın

17 Sekonder Aktif Transport Sistemleri Major facilitator süper ailesi (MFS) Small multidrug resistance süper ailesi (SMR) Multidrug and toxic compound extrusion (MATE) süper ailesi Resistance-nodulation-cell division (RND) süper ailesi

ailesi (SMR) Multidrug and toxic compound extrusion

19 Aktif Efluks: Klinik Önem Gram Pozitif Bakteriler

20 Gram Pozitif - İlaç Efluksu Staphylococcus aureus NorA, MsrA, QacA Streptococcus pneumoniae PmrA, EmeE, MefA/E Substratları Florokinolonlar Makrolidler Dörtlü amonyum biles ikleri Klinikte önemli direnç

21 Staphylococcus aureus NorA S. aureus NOR CIP NAF VAN CLSI BSAC 2 8 SA SA1199B SA

22 Gram Pozitif - İlaç Efluksu Enterococcus faecalis NorA ile yakın homoloji Florokinolonlar Makrolidler Kloramfenikol Novobiyosin Amikasin EmeA

23 Gram Pozitif - İlaç Efluksu Streptococcus pyogenes Makrolidler MefA Streptococcus agalactiae Kloramfenikol Makrolid MreA

24 Gram Pozitif - İlaç Efluksu Plazmid kontrolu QacA, QacB ve Tet(K) Kinolonlar Tetrasiklinler Monovalan/divalan antimikrobiyal katyonlar (boyalar, dörtlü amonyum bileşikleri, diamidinler, biguanidinler) S. aureus ta QacA (MFS) Amikasin, kloramfenikol

25 Aktif Pompa: Klinik Önem Gram Negatif Bakteriler

26 Gram-Negatif Bakteriler ABC, MFS, MATE, SMR, RND RND ailesi: Çoklu ilaç direnci E. coli AcrAB-TolC P. aeruginosa MexAB-OprM Kromozomal Doğal ve kazanılmış direnç Membran Füzyon Proteini ve Dış Membran Proteini ile kompleks

27 RND: Enterobacteriaceae Escherichia coli AcrAB-TolC AcrAD-TolC AcrEF-TolC MdtABC-TolC YhiUV-TolC Enterobacter aerogenes AcrAB-TolC Salmonella enterica serovaryant typhimurium AcrAB-TolC P. vulgaris, K. pneumoniae, S. marcesens AcrAB homologları

28 İlaç TolC DM Periplazma AcrA İM AcrB RND pompa proteini

29 Substratlar AcrAB-TolC Lipofilik Betalaktamlar Kloramfenikol Florokinolon Makrolid Novobiyosin Fusidik asit Sodyum dodesil sulfat Trimetoprim/sulfa. Safra tuzları Organik çözücüler Benzalkonyum Metotreksat Etidyum bromid Akriflavin Kristal viyole Triklozan Triton-X100

30 E. coli CIP CHL TET CO- TRIM CLSI /16 BSAC WT(W3110) >32 tolc:: acrab:: acrd:: >32 acref:: >32

31 RND: S. enterica serovar Typhimurium S. enterica serovar T NA CIP TET C TRIC CLSI 32 4? BSAC 16 2? 2 16 WT(SL1344) acrb: acrb acrd:: acrf:: TolC::

32 RND: Diğer Gram negatifler Haemphilus influenzae AcrAB-TolC Neisseria gonorrhoeae MtrCDE (N. meningitidis te homolog) Campylobacter jejuni CmeABC CmeDEF Vibrio cholerae??-tolc Francisella tularensis, Yersinia pestis, Brucella spp. AcrAB-TolC homologları

33 CmeABC Florokinolon Ampisilin Kloramfenikol Nalidiksik asit Sefotaksim Gentamisin Rifampisin Etidyum bromid Akridin Protamin Sodyum dodesil sulfat Deoksikolat MtrCDE Florokinolon Azitromisin Makrolid Rifampisin Etidyum bromid Kristal viyole Yağ asitleri Triton-X-100

34 RND: Campylobacter jejuni C. jejuni CIP E AMP TET C TRIC CLSI BSAC WT cmeb:: cmeb cmef::

35 Pseudomonas aeruginosa - RND MexAB-OprM MexCD-OprJ MexXY-OprM MexEF-OprN MexJK-OprM MexGHI-OpmD C Kourtesi. The Open Microbiology Journal, 2013; 7 (Suppl 1-M3): JT Floyd.Recent Res. Devel. Membrane Biol, 3, 2013: ISBN: L Avrain.

36 P. aeruginosa: MexAB-OprM İntrinsik direnç Tetrasiklin, makrolid, kloramfenikol, norfloksasin, -laktam Yüksek düzey direnç -laktamlar (inhibitörler dahil), meropenem, kinolonlar, makrolidler, tetrasiklin, kloramfenikol, novobiyosin, sulfonamidler, trimetoprim, boyalar, deterjanlar İmipeneme etkisiz N-açil homoserin (elastaz, piyosiyanin) laktonların efluksu

37 RND: Pseudomonas aeruginosa Yüksek düzey ekspresyon MexCD-OprJ Kinolon, tetrasiklin, makrolid, trimetoprim, kloramfenikol, sefalosporin. MexEF-OprN Kinolon, kloramfenikol, trimetoprim, imipenem (OprD azalması) MexXY-OprM Aminoglikozid direnci

38 RND: Pseudomonas aeruginosa P.aeruginosa CIP E AMP TET CLSI BSAC WT (PAO1) mexab-m:: MexAB-M MexAB-M mexcd-oprj mexxy-oprm mexxy-oprm

39 AdeABC RND: Acinetobacter baumannii Aminoglikozid, β-laktam, florokinolonlar, tetrasiklin, tigesiklin, eritromisin, kloramfenikol, trimetoprim AdeIJK AdeFGH C Kourtesi, AR Ball, YY Huang, et al. The Open Microbiology Journal, 2013; 7 (Suppl 1-M3): T Dal, B Aksu, JM Pages, U Over-Hasdemir. JAC. 2013; 68:

40 RND: Acinetobacter baumannii A. baumannii GEN NET OFX CTX MEM TET CLSI BSAC BM BM adeb:: < U U

41 Stenotrophomonas maltophilia RND SmeAB-C SmeDE-F Florokinolon Beta-laktam AgM Florokinolon Eritromisin Tetrasiklin Organik çözücüler 41

42 Burkholderia spp. RND Burkholderia cepacia CeoAB-OprM Kloramfenikol Florokinolon Trimetoprim B. pseudomallei, B. mallei BpeEF-OprC Trimetoprim direnci B. cenocepacia Bcc kompleks L Nicole AAC, 2013; 57:

43 Bacteroides fragilis RND mex lokusları ile filogenetik ilişki BmeABC Metranidazol Kinolon Karbapenem Ve bir çok antibiyotiğe direnç 43

44 Diğer Çoklu Direnç Pompaları E. coli ABC MacAB-TolC ML MFS EmrAB-TolC NA, CCCP, EB,TL MFS MdfA/Cmr/CmlA C, PU, RF, T, EB, RD,TPP, IPTG MFS Tet TS MATE YdhE FK, AK, TTP SMR EmrE AK, EB, DAB, MV V. chole.. MFS VceAB NA, DK, PKP, CCCP, PMA MATE VcmA FK, C, S, AK, DA, DO, EB V. phaemo.. MATE NorM FK, C, S, EB P.aerugin.. SMR EmrE AG, AK, EB B.cepa... MFS BcrA T, NA B. theta.. MATE BexA FK, EB B. fragilis MFS NorA NOR, EB, PM

45 Mikobakterilerde ilaç efluks sistemleri MFS ve ABC efluks sistemleri yaygın SMR nadir RND çok yeni saptandı JT Floyd. Recent Res. Devel. Membrane Biol, 3, 2013: ISBN: C Kourtesi. The Open Microbiology Journal, 2013; 7 (Suppl 1-M3):

46 Mycobacterium tuberculosis MFS ailesi Rv1634 Florokinolon Tap ve P55 Aminoglikozid ve tetrasiklin EfpA İzoniazid, siprofloksasin, norfloksasin, gentamisin JefA İsoniazid ve etambutol ABC DrrAB Tetrasiklin, eritromisin, etambutol, norfloksasin, streptomisin, klormafenikol, antrasiklin daunorubisin, doksirubisin direnci

47 Mycobacterium tuberculosis RND MmpL7 MmpL5 SMR Mmr İzoniyazid Azol direnci Etidyum bromid, Eritromisin, Akriflavin,tetrafenil fosfonyum, safranin O ve pironin Y

48 Mycobacterium spp. M. smegmatis MFS LfrA FK, EB M. fortiutum MFS Tap AgM, T

49 Mantarlarda ilaç efluks sistemleri Saccharomyces cerevisiae İlaç direncinin kaynağı Candida albicans CaCdr1p, CaCdr2p (ABC) S. cerevisiae Pdr5p ve memeli G-tip efluks ile ilişkili CaMdr1p (MFS) AZOL DİRENCİ RD Cannon. Microbiology, 2007; 153: C Kourtesi. The Open Microbiology Journal, 2013; 7 (Suppl 1-M3): 34-52

51 Biyofilm ve efluks sistemleri Planktonik hücrelere kıyasla antimikrobiyal ilaçlara daha dirençliler Pseudomonas aeruginosa MexAB-OprM ekspresyonu biyofilmde çok yüksek Aztreonam, gentamisin, tetrasiklin, ve tobramisin direnci PA efluks sisteminin ekspresyonu biyofilm içindeki hücrelerde çok yüksek SM Soto. Virulence, 2013; 4:3,

Benzer belgeler

ATIM POMPALARINA BAĞLI ANTİMİKROBİYAL DİRENÇ

ATIM POMPALARINA BAĞLI ANTİMİKROBİYAL DİRENÇ M. Ufuk Hasdemir AKG 2012 İstanbul Bakterilerde Antibiyotik Direnci Hedefte değişiklik Enzimatik modifikasyon veya inaktivasyon Aktif Pompa Geçirgenlikte azalma