VĠRON 200 mg KAPSÜL. sanovel. FORMÜLÜ Her kapsül, 200 mg ribavirin içerir. Yardımcı maddeler : Titanyum dioksit, laktoz monohidrat

Transkript

1 VĠRON 200 mg KAPSÜL sanovel FORMÜLÜ Her kapsül, 200 mg ribavirin içerir. Yardımcı maddeler : Titanyum dioksit, laktoz monohidrat FARMAKOLOJĠK ÖZELLĠKLERĠ Farmakodinamik özellikler Ribavirin, bazı RNA ve DNA virüslerine karģı in vitro aktivitesi olduğu ispatlanmıģ sentetik bir nükleosid analogudur. Ribavirin ve interferon alfa kombinasyonunun HCV ye karģı gösterdiği etkinin mekanizması bilinmemektedir. Kronik hepatit C ile ilgili yapılan klinik çalıģmalarda, ribavirinin monoterapi olarak 6 ile 12 aylık tedavi ve 6 aylık takip süresi sonunda serum hepatit (HCV-RNA) eliminasyonu ya da hepatik histolojiyi düzeltmede etkili olmadığı gösterilmiģtir. Bunun yanında ribavirinin interferon alfa ile kombine kullanımının virolojik cevabı interferon alfa nın tek baģına kullanımına kıyasla; interferondan sonra nüks oluģan hastalarda 10 kat ve interferona naiv hastalarda 3 kat artırdığı bildirilmiģtir. Etkinlikteki bu artıģ, serumda tespit edilebilen HCV-RNA nın kalıcı kaybı, hepatik enflamasyonun düzelmesi ve ALT değerinin normale dönmesi ile yanıtların tedavinin sonlandırılmasından 6 ay sonra kalıcılığını kapsamaktadır. Ribavirinin interferon alfa-2a ile birlikte kullanılması: Virolojik, biyokimyasal ve histolojik olarak kanıtlanmıģ naiv (daha önceden tedavi görmemiģ) ve nüks görülen kronik hepatit C hastalarında yapılan klinik çalıģmalarda tek baģına kullanılan interferon alfa-2a nın terapötik etkisi, ribavirin ile kombine kullanımıyla karģılaģtırılmıģtır. Tedavi bitiminden altı ay sonra kalıcı biyokimyasal, virolojik yanıt ve histolojik iyileģme ölçülmüģtür. Nüks görülen hastalarda kalıcı virolojik ve biyokimyasal yanıtta istatistiksel olarak anlamlı derecede, 10 kat artıģ (% 4 ten % 43 e; p<0.01) gözlenmiģtir. Kombinasyon tedavisinin olumlu profili, HCV genotipine ya da baģlangıç viral yüküne yansımıģtır. Kalıcı yanıt oranları, HCV genotip1 de kombinasyon ve interferon monoterapi kollarında sırasıyla % 28 e karģılık % 0 ve nongenotip 1 de 8 e karģılık % 8 bulunmuģtur. Ayrıca histolojik iyileģme, kombinasyon tedavisi lehinedir. Daha önceden tedavi görmemiģ hastalarda interferon alfa-2a (3 MIU haftada 3 kez) ile ribavirinin kullanıldığı bir çalıģmada da destekleyici olumlu sonuçlar bildirilmiģtir. Ribavirinin interferon alfa-2b ile birlikte kullanılması: Ribavirinin emniyeti ve etkinliği, yalnızca interferon alfa-2b ile kombine kullanımı için kanıtlanmıģtır. Yapılan çalıģmalarda, haftada 3 defa 3 MIU dozunda interferon alfa-2b ve günde mg ribavirin(ikiye bölünmüģ dozlar halinde) birlikte uygulanarak sinerjik etkileri kanıtlanmıģtır. Yapılan klinik çalıģmalarda, ribavirin ve interferon alfa-2b kombinasyon tedavisinin interferon monoterapisine kıyasla etkinliği hepatit C li 2089 hasta üzerinde incelenmiģtir. 6 aylık tedavi sonunda kalıcı yanıt (virolojik ve histolojik düzelme) etkinliğin tanımı olarak kabul edilmiģtir. ÇalıĢmaya katılmak üzere seçilen hastalarda, pozitif HCV-RNA (PCR) (>100 kopya/ml) tayiniyle kronik hepatit C tanısının doğrulanmıģ olması ve kronik hepatit haricinde bir nedenden

2 kaynaklanmayan kronik hepatit tanısının bir karaciğer biyopsisi ile histolojik olarak saptanmıģ olması ve serum ALT değerlerinin anormal olması gerekmiģtir. Ġnterferon tedavisinin ardından nüks görülen hastalar ve interferona naiv hastalara ait sonuçlar Tablo 1 ve Tablo 2 de özetlenmiģtir. Yapılan çalıģmalarda 24 haftaya kadar virolojik yanıt sağlayamayan hastalarda 48 hafta sonunda kalıcı yanıt alınamamıģtır. Tablo 1: Tedaviye Kalıcı Yanıt (Nüks olan hastalarda a tedavi tamamlandıktan 6 ay sonra) Ribavirin+Interferon alfa-2b Interferon alfa-2b p-değeri 24 hafta N= hafta N= 172 Virolojik Yanıt b % 48.6 % 4.7 < Histolojik Yanıt c < a daha önce interferon ile tedaviden sonra nüks olan kompanse kronik hepatit C li hastalar b (HCV-RNA<100 kopya/ml, PCR analizi ile) c (Knodel Histoloji Enflamasyon Endeksi Skoru I + II + III de tedavi öncesine göre ortalama değiģiklik) Tablo 2: Tedaviye Kalıcı Yanıt (Interferona naiv hastalarda a tedavi tamamlandıktan 6 ay sonra) Ribavirin+Interferon alfa-2b Interferon alfa-2b p-değeri 48 hafta N= hafta N= 503 Virolojik Yanıt b % 41 % 16 < Histolojik Yanıt c < a daha önce interferon tedavisi almamıģ kompanse kronik hepatit C li hastalar b (HCV-RNA<100 kopya/ml, PCR analizi ile) c (Knodel Histoloji Enflamasyon Endeksi Skoru I + II + III de tedavi öncesine göre ortalama değiģiklik) Ribavirin ve interferon alfa-2b kombinasyonu ile bütün alt gruplarda daha yüksek yanıt oranları sağlanmıģtır. Bununla birlikte yanıt oranı HCV genotipi ve baģlangıçtaki viral yüke göre fazlalık göstermektedir (Tablo 3). Tablo 3. HCV Genotipi ve Viral Yük Miktarına Göre Tedaviye Kalıcı Virolojik Yanıt (Interferona naiv hastalarda a tedavi tamamlandıktan 6 ay sonra) Ribavirin + interferon alfa-2b (24 hafta) Interferon alfa-2b (24 hafta) Ribavirin + interferon alfa-2b (48 hafta) Interferon alfa-2b (48 hafta) HCV Genotip 1 ve < 2 milyon kopya/ml HCV Genotip 1 ve > 2 milyon kopya/ml HCV Genotip 2/3 ve < 2 milyon kopya/ml % 32 % 4 % 33 % 25 % 10 % 0.9 % 27 % 3 7 % 22 8 % 38 HCV Genotip 2/3 ve 7 % 11 3 % 27 > 2 milyon kopya/ml a daha önce interferon tedavisi almamıģ kompanse kronik hepatit C li hastalar

3 Farmakokinetik özellikler Ribavirin, tek doz olarak oral yolla uygulamayı takiben hızla absorbe edilir. Doruk plazma konsantrasyonuna ortalama 1.5 saatte ulaģılır. Bunu hızlı bir dağılım ve uzamıģ eliminasyon fazları takip eder. Tek dozun emilim, dağılım ve eliminasyon yarı ömürleri sırasıyla 0.05, 3.73 ve 79 saattir. Emilim yaygın olup, radyoaktif olarak iģaretlenmiģ dozun yaklaģık % 10 u feçesle atılır. Bununla beraber, mutlak yararlanım yaklaģık % olup ilk geçiģ metabolizmasına bağlı gözükmektedir. Ribavirinin mg arasındaki tek dozlarını takiben, doz ve eğri altındaki alan arasında lineer bir iliģki vardır. Dağılım hacmi yaklaģık 5000 L dir. Ribavirin plazma proteinlerine bağlanmaz. Yiyeceklerin absorpsiyon üzerindeki etkisi : Yüksek oranda yağlı yiyecekler AUC ve C max değerlerini artırır. Ribavirin tek oral dozlarını takiben bireysel ve bireyler arası farmakokinetik değiģkenlik gösterir. Hem eğri altındaki alan hem Cmax değeri için bireysel değiģkenlik yaklaģık % 30 dur. Söz konusu etkinin yaygın ilk geçiģ metabolizmasına ve kan kompartmanı içi ve dıģındaki taģınmaya bağlı olduğu düģünülür. Ribavirin iki yolla metabolize olur: 1) reversibl fosforilasyon yolu 2) deribozilasyon ve amid hidrolizi ile triazol karboksiasit metabolitinin ortaya çıktığı degradasyon yolu. Hem ribavirin hem de triazol karboksamid ve triazol karboksilik asit metabolitleri renal yolla atılır. Çoklu dozlamayı takiben, tek doza (AUC 12 saat ) kıyasla ribavirin 6 kat daha fazla birikir. Günde iki defa 600 mg lık oral dozu takiben, kararlı hale yaklaģık 4 haftada ulaģılır ve ortalama kararlı durum konsantrasyonu yaklaģık 2,200 ng/ml dir. Ġlaç kullanımına son verilmesini takiben yarı ömür, muhtemelen non-plazma kompartmanlarından gerçekleģen yavaģ eliminasyonun bir sonucu olarak yaklaģık 298 saat olur. Renal yetersizlik: Tek doz ribavirin farmakokinetiği, renal yetersizliği olan hastalarda, kontrol grubuna (kreatinin klerensi > 90 ml/dak) kıyasla farklılık gösterir. Ortalama AUC tf değeri, kontrol grubuyla (kreatinin klerensi > 90 ml/dak) karģılaģtırıldığında kreatinin klerensi ml/dak olan deneklerde üç kat artmıģtır. Kreatinin klerensi ml/dak olan deneklerde, AUC tf değeri kontrol grubuna kıyasla iki kat artmıģtır. Bu etkinin, söz konusu hastalardaki renal ve non-renal klerensin azalmasına bağlı olduğu düģünülür. Ribavirin konsantrasyonları hemodiyalizle önemli düzeyde değiģmez. Kreatinin klerensi < 50 ml/dak. olan hastalar ribavirin ile tedavi edilmemelidir. Hepatik yetersizlik: Hafif, orta ve Ģiddetli hepatik yetersizliği (Child-Plugh Sınıfı A, B ve C) olan hastalarda, ribavirin tek doz farmakokinetiği normal kontrollerle benzerdir. Kontrol grubuna kıyasla Ģiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan deneklerde ortalama C max değerleri iki kat artmıģtır. Yaşlı hastalar (> 65 yaş): YaĢlı hastalarda spesifik farmakokinetik çalıģmalar yapılmamıģtır. Ancak yapılan bir popülasyon farmakokinetik çalıģmasında ribavirin farmakokinetiği için belirleyici faktör olarak yaģ değil, renal fonksiyon kabul edilmiģtir.

4 ENDĠKASYONLARI Viron (ribavirin) kapsül, interferon alfa (2a, 2b) ile kombine tedavide kullanılır. Nüks olan hastalar: Ribavirin, daha önceden interferon alfa (2a, 2b) ile monoterapiye cevap vermiģ (tedavi sonunda ALT değerleri normale dönmüģ) ancak sonradan nüks meydana gelmiģ kronik hepatit C li yetiģkin hastalarda, kombine tedavi olarak endikedir. Daha önceden tedavi edilmemiģ hastalar: Ribavirin, histolojik olarak kronik hepatit C si olduğu saptanan, daha önce tedavi edilmemiģ, ALT değeri yüksek, serum HCV- RNA sı pozitif ve portal fibrosisi veya yüksek enflamatuar aktivitesi olan hastaların tedavisinde interferon alfa (2a, 2b) ile birlikte endikedir. Tedavi, 18 yaģın üzerindeki yetiģkinler ile 5 yaģ ve üzerindeki çocuklarda uygulanabilir. KONTRENDĠKASYONLARI - Ribavirine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karģı ya da herhangi bir alfa interferona karģı hassasiyeti olan hastalar - Ribavirin, hamile kadınlar veya eģleri hamile olan erkekler tarafından kullanılmamalıdır. Ribavirin kullanan kadın veya erkek hastalar gebeliğin önlenmesi konusunda çok dikkatli olmalıdırlar. Tedavinin hemen öncesinde negatif hamilelik testi raporu alınmadan ribavirin tedavisine baģlanmamalıdır. Gebelik potansiyeli olan kadınlar ve eģleri tedavi sırasında ve tedaviyi izleyen 6 ay boyunca güvenilir bir kontrasepsiyon yöntemi uygulamalıdırlar, bu süre boyunca rutin aylık hamilelik testi yapılmalıdır. (Bkz. Uyarılar/Önlemler) - Emziren kadınlar - Son altı ay içinde görülen instabil ve kontrol altına alınamayan kalp hastalığı dahil, önceden Ģiddetli kalp hastalığı hikayesi olan hastalar - Kronik renal yetersizliği olan hastalar, kreatin klerensi < 50 ml/dak olan hastalar ve/veya hemodiyaliz gören hastalar dahil olmak üzere ağır, güçsüzlüğe yol açan tıbbi durumlar - ġiddetli hepatik yetersizlik veya karaciğerde kompanse edilmemiģ siroz - Hemoglobinopatiler (ör. talasemi, orak hücre anemisi), hemolitik anemi. - Kronik hepatit C tedavisinde monoterapi olarak - Özellikle Ģiddetli depresyon, intihar düģüncesi veya intihar giriģimi olmak üzere Ģiddetli psiģik durum hikayesi veya mevcudiyeti - Otoimmun hepatit veya otoimmun hastalık hikayesi - Epilepsi ve/veya baskılanmıģ merkezi sinir sistemi (MS) fonksiyonu (Bkz. Uyarılar/Önlemler) - Kısa dönemli kortikosteroid kesilmesi dıģında immunosupresif ajanlarla yakın zamanda tedavi edilmiģ veya edilmekte olan hastalar - BağıĢıklığı baskılanmıģ transplant alıcıları

5 - Konvansiyonel tedavi ile kontrol edilemeyen, önceden mevcut tiroid hastalığı UYARILAR / ÖNLEMLER Klinik çalıģma sonuçlarına göre ribavirin monoterapi olarak etkili değildir ve tek baģına kullanılmamalıdır. Kombinasyon tedavisinin emniyeti ve etkinliği yalnızca ribavirin ve interferon alfa nın birlikte kullanımı için ispatlanmıģtır. Teratojenik risk Kadın hastalar: Ribavirin hamile kadınlar tarafından kullanılmamalıdır. (Bkz. Kontrendikasyonlar ve Hamilelik ve Emzirme Döneminde Kullanımı) Kadın hastalarda hamileliğin önlenmesi konusunda son derece dikkatli olunmalıdır. Negatif hamilelik testi raporu alınmadan ribavirin tedavisine baģlanmamalıdır. Hamilelik potansiyeli olan kadınlar ve eģleri tedavi sırasında ve tedaviyi izleyen 6 ay boyunca güvenilir bir kontrasepsiyon uygulamalıdırlar, bu süre boyunca periyodik olarak her ay hamilelik testi yapılmalıdır. Tedavi sırasında veya tedavinin kesilmesini takip eden 6 ay içinde hamilelik olması halinde hasta ribavirinin fetüs üzerindeki anlamlı teratojenik riski konusunda uyarılmalıdır. Erkek hastalar ve eşleri: Ribavirin kullanan erkek hastaların eģlerinde hamileliğin önlenmesi konusunda son derece dikkatli olunmalıdır. Ribavirin intraselüler olarak birikir ve vücuttan çok yavaģ atılır. Spermin içerdiği ribavirinin, döllenmede yumurta üzerinde kendi teratojenik etkilerini gösterip göstermediği bilinmemektedir. Bu nedenle, erkek hastalar ve çocuk doğurma potansiyeline sahip eģleri, tedavi sırasında ve tedavi sonrasındaki 6 ay içinde güvenilir bir kontrasepsiyon uygulamaları konusunda bilgilendirilmelidirler. Kanserojenite: Ribavirin, in-vivo ve in-vitro genotoksisite testlerinin bazılarında mutajenik bulunmuģtur. Ribavirinin potansiyel kanserojenik etkisi göz ardı edilemez. Anemi : Ribavirinin baģlıca toksisitesi, klinik çalıģmalarda ribavirin/interferon alfa ile tedavi edilen hastaların yaklaģık % 10 unda gözlenmiģ olan hemolitik anemidir. Ribavirinin neden olduğu anemi tedavinin baģlamasını takiben 1-2 hafta içinde oluģur. Hemoglobindeki ilk düģüģ önemli olabileceği için, hemoglobin veya hematokritin tedaviden önce, tedavinin 2-4 haftası içinde veya daha sık tayin edilmesi tavsiye edilir. Hastalar daha sonra klinik olarak uygun Ģekilde izlenmelidir. Ribavirinin neden olduğu aneminin görüldüğü hastalarda ölümcül olan veya olmayan miyokard infarktüsleri bildirilmiģtir. Ribavirin tedavisine baģlamadan önce hastalar kardiyak hastalık açısından değerlendirilmelidir. Önceden kardiyak rahatsızlığı olan hastalara tedaviden önce elektrokardiyogramlar uygulanmalı ve tedavi sırasında uygun Ģekilde izlenmelidir. Eğer kardiyovasküler durumda herhangi bir kötüleģme görülürse, tedavi kesilmelidir. Kardiyak hastalık ilacın neden olduğu anemi tarafından daha da kötüleģebileceği için, önceden kardiyak rahatsızlık hikayesi olan hastalar veya stabil olmayan kardiyak hastalıkta ribavirin kullanılmamalıdır. Kardiyovasküler: Konjestif kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü veya mevcut aritmik bozukluk hikayesi olan hastalar yakından izlenmelidir. Önceden kardiyak anormalliği olan hastalarda tedaviye baģlanmadan önce ve tedavi sırasında elektrokardiyogramların alınması önerilir. Kardiyak aritmiler (baģlıca

6 supraventriküler) genellikle konvansiyonel tedaviye cevap verir, ancak tedavinin kesilmesini gerektirebilir. Akut hipersensitivite: Ürtiker, anjiyoödem, bronkokonstriksiyon, anafilaksi gibi akut hipersensitivite reaksiyonları geliģmesi durumunda, ribavirin tedavisine hemen son verilmeli ve uygun tıbbi tedaviye geçilmelidir. Geçici döküntüler tedavinin kesilmesini gerektirmez. Pulmoner : Ribavirin/interferon alfa ile tedavi sırasında dispne, pulmoner infiltratlar, pnömonit ve pnömoni dahil olmak üzere pulmoner semptomlar bildirilmiģtir. Nadiren ölümcül pnömoni vakaları görülmüģtür. Ayrıca, sarkoidoz veya sarkoidoz alevlenmesi bildirilmiģtir. Eğer pulmoner infiltratlar veya pulmoner fonksiyon bozukluğuna iliģkin herhangi bir kanıt görülürse, hasta dikkatle izlenmeli ve uygun olduğu takdirde ribavirin/interferon alfa tedavisi kesilmelidir. Böbrek fonksiyonu: Ribavirin farmakokinetiği, böbrek yetersizliği olan hastalarda görünür klerensin azalması nedeniyle değiģir. Bu nedenle renal fonksiyonun ribavirin tedavisine baģlamadan önce tüm hastalarda değerlendirilmesi önerilir. Kreatinin klerensi 50 ml/dak nın altında olan hastalara ribavirin uygulanmamalıdır. (bkz. Kontrendikasyonlar) Eğer serum kreatinin değeri 2 mg/dl nin üzerine çıkarsa, ribavirin ve interferon alfa tedavisine son verilmelidir. ( Bkz. dozaj ayarlama çizelgesitablo 5) Karaciğer fonksiyonu: Tedavi sırasında anlamlı karaciğer fonksiyonu anormallikleri geliģen hastalar yakından izlenmelidir. Karaciğer yetersizliğinin bir belirtisi olabilecek koagulasyon iģaretlerinin uzadığı hastalarda tedaviye son verilmelidir. Psikiyatri ve Merkezi Sinir Sistemi (MSS): Ribavirin ve interferon alfa kombinasyon tedavisi sırasında baģlıca depresyon, intihar fikri ve intihar giriģimi olmak üzere ciddi merkezi sinir sistemi etkileri görülmüģtür. Alfa interferon ile tedavide agresif davranıģlar, konfüzyon ve mental statü değiģiklikleri dahil diğer merkezi sinir sistemi etkileri de görülmüģtür. Hastalarda, klinik depresyon dahil psikiyatrik veya merkezi sinir sistemi problemleri geliģmesi halinde hekim tarafından yakından takip edilmeleri önerilir. Bu tür semptomlar oluģursa hekim bu istenmeyen etkilerin ciddiyetini göz önüne almalıdır. Semptomlar devam eder veya kötüleģirse ribavirin ve interferon tedavisine son verilmelidir. Laboratuvar bulguları: Tüm hastalarda tedaviye baģlamadan önce standart hematolojik testler ve kan kimyası testleri (tam kan sayımı ve lökosit formülü, trombosit sayımı, elektrolitler, serum kreatinin, karaciğer fonksiyon testleri, ürik asit) yapılmalıdır. Ribavirin tedavisine baģlamadan önce kabul edilebilir sınır değerleri aģağıdadır: Hemoglobin > 12 g/dl (kadınlar), > 13 g/dl (erkekler) Trombositler > 100,000/mm 3 Nötrofil sayısı > 1,500 /mm 3 TSH düzeyleri normal sınırlar içinde olmalıdır. Laboratuvar değerlendirmeleri tedavinin 2. ve 4. haftalarında yapılmalı, daha sonrasında ise klinik bakımdan periyodik değerlendirmeler yapılmalıdır. Hamilelik potansiyeli olan kadınlarda tedavi boyunca ve tedaviyi takip eden 6 ay süresince hamilelik testleri yapılmalıdır.

7 Ribavirin kullanımı sırasında hemolize bağlı olarak ürik asitte artıģ olabilir, bu nedenle yatkınlığı olan hastalarda gut geliģme potansiyeli dikkatle izlenmelidir. ġiddetli depresyon ve intihar düģüncesi, hemolitik anemi, kemik iliği fonksiyonunun supresyonu, otoimmun ve infeksiyöz bozukluklar, pulmoner disfonksiyon, pankreatit ve diyabet dahil olmak üzere ribavirin/interferon alfa tedavisinin neden olduğu önemli advers etkiler bildirilmiģtir. Ribavirin tedavisi sırasında tiroid anormallikleri oluģan hastalarda, tiroid fonksiyonunun ilaçla kontrol altına alınamaması durumunda ribavirin kullanımına son verilmelidir. ġüphelenilen / doğrulanan pankreatit sırasında tedavi kesilmelidir. Gebelik ve emzirme döneminde kullanımı : Gebelik kategorisi X BaĢlanılması planlanan tedavinin hemen öncesinde negatif hamilelik testi raporu alınmadıkça kadınlarda tedaviye baģlanmamalıdır. Hamilelik potansiyeli olan kadınlar ve eģleri tedavi sırasında ve tedaviyi takip eden 6 ay boyunca güvenilir kontrasepsiyon uygulamalıdırlar. Ribavirin kapsül ve interferon alfa bileģeninin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle tedaviye baģlamadan önce emzirme kesilmelidir. YAN ETKĠLER / ADVERS ETKĠLER Ribavirin ve interferon alfa tedavisinin emniyeti 1183 hastadan oluģan entegre bir veritabanı temel alınarak değerlendirilmiģtir. Bu veritabanı alfa interferon ile daha önce tedavi edilen ancak sonrasında relaps görülen 173 hastayı ve alfa interferonla daha önceden tedavi edilmemiģ 1010 hastayı kapsamaktadır. Yan etkilerin çoğunluğu hafif ve geçici olup bu etkiler tedavinin kesilmesini gerektirmez. Ciddi yan etkiler hastaların % 16 sında bildirilmiģtir. Kombinasyon tedavisinde görülen yan etkilerin tipleri ve sıklığı interferon alfa nın ve ribavirinin bilinen yan etkileri dıģına çıkmaz. Interferona naiv hastalarda bildirilen advers etkilerin sıklığı interferon tedavisinden sonra nüks olan hastalara kıyasla daha yüksektir. Tablo 4 de yanlızca interferon alfa ve ribavirin kombine tedavisi ile interferon alfa nın tek baģına kullanımında görülen, 48 hafta sürelik advers etkiler özetlenmiģtir. Tedavi süresinin daha kısa olduğu durumlarda ve relaps olan hastalarda yan etki insidansı daha düģüktür. Hemoliz, ribavirin tedavisinde tanımlanmıģ bir toksisitedir. Ancak yapılan çalıģmalarda yalnızca hemoglobin düzeyindeki düģme sebebiyle son verilmiģ bir tedavi yoktur. Hemoglobin düzeyleri 48 haftalık bir çalıģma sonucunda değerlendirilmiģ ve > 2 g/dl, > 3 g/dl ve > 4 g/dl lik düģüģler sırasıyla hastaların % 31, % 27 ve % 23 ünde bildirilmiģtir. 24 hafta süreyle tedavi edilen hastalarda bildirilen hemoglobin düzeyi düģme insidansı ile benzerdir. Hemoglobin düzeyindeki düģme hastaların çoğunda tedavinin baģlangıcında meydana gelmiģ ve retikülositlerdeki kompanse edici artıģ ile dengelenmiģtir. Interferon tedavisini takiben nüks görülen ve 24 hafta tedavi edilen hastaların % 12 si ile interferona naiv ve 48 hafta tedavi edilen hastaların % 21 inde advers etkiler nedeniyle doz azaltılmıģ ve tedaviye ara verilmiģtir. Dozun azaltılmasının baģlıca nedeni anemidir. Tedaviye son verilmesi, interferon tedavisini takiben nüks görülen

8 ve 24 hafta tedavi edilen hastaların sı ile interferona naiv ve 48 hafta tedavi edilen hastaların % 20 sinde gerekli olmuģtur. Klinik çalıģmalarda ağır ve hayatı tehdit eden psikiyatrik yan etkilerin insidansı çalıģma grubundan bağımsız olarak düģüktür. Ciddi advers etkiler, ribavirin ve interferon alfa kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların % 3.6 sına karģılık sadece interferon alfa ile tedavi edilen hastaların % 2.2 sinde bildirilmiģtir. Bu tedavi grupları için hayatı tehdit eden olayların oranı % 1 e karģı < % 1 olmuģtur; söz konusu hastalar arasında kombinasyon tedavisinde üç hasta intihar giriģiminde bulunmuģ, 9 unda intihar düģüncesi gözlenmiģtir. Interferon alfa ile tedavi edilen hastalarda sadece 3 tanesinde intihar düģüncesi gözlenmiģtir. Tablo 4: TEDAVĠYE BAĞLI ADVERS OLAYLAR (Her bir tedavi grubundaki insidansı > )

9 Vücut Sistemi Uygulama Yerindeki Olaylar Enjeksiyon yerinde enflamasyon Enjeksiyon yerinde reaksiyon Otonom Sinir Sistemi Ağız kuruluğu Terlemede artıģ Bir Bütün Olarak Vücutta Asteni Göğüste ağrı Yorgunluk AteĢ BaĢağrısı Grip-benzeri semptomlar Malaiz Rigor Sağ üst kadran ağrısı Kilo kaybı Santral/Periferik Sinir Sistemi BaĢdönmesi Parestezi Gastro-intestinal Sistem Abdominal ağrı Anoreksi Diyare Dispepsi Bulantı Kusma Kas-Ġskelet Sistemi Artralji Kas-iskelet ağrısı Miyalji Psikiyatrik Bozukluklar Ajitasyon Anksiyete Konsantrasyon azalması Depresyon Emosyonel labilite Ġnsomnia Ġrritabilite Sinirlilik Somnolans Interferon alfa enjektabl çözelti + Ribavirin kapsül (N= 505) 48 hafta % 8 % 8 % 21 4 % 34 5 % 24 % 29 % 14 % 15 % 13 % 22 % 16 % 11 % 34 % 25 % 18 % 44 % 12 % 11 % 29 % 8 % 35 % 25 % 4 % 4 Interferon alfa enjektabl çözelti (N=503) 48 hafta % 12 % 20 % 4 5 % 35 7 % 29 % 26 % 8 % 12 % 15 % 16 % 18 % 23 % 28 % 20 0 % 10 % 11 % 25 % 24 % 19 Eritrosit Bozuklukları Anemi % 15 < % 1 Rezistans Mekanizması Bozukluğu Viral enfeksiyon Fungal enfeksiyon Solunum sistemi Öksürük Dispne Farenjit Rinit Sinüzit Cilt Alopesi Pruritus Döküntü Kuru cilt Özel Duyular, Diğer Bozukluklar Tad bozukluğu Bulanık görme % 1 % 9 % 13 % 11 % 29 % 21 % 19 % 12 % 2 - % 8 % 4 % 30 % 9 % 3 Akyuvarlar ve Retiküloendotelial Sistem (RES Bozuklukları) Nötropeni % 9 Endokrin bozukluklar Hipotiroidizm % 4 -

10 Sadece interferon alfa ile hepatit C tedavisi yapılan hastalarda bildirilen yan etkiler; nöropati, bazen ağır rabdomiyoliz, böbrek yetmezliği, diabetes mellitus, ağırlaģan diabetes mellitus, hipoglisemi, miyokard enfarktüsü, pankreatit, iģitme bozukluğu ve halusinasyon dahil psikozu içerir. Nadiren agresif davranıģ ve vertigo da bildirilmiģtir. Laboratuvar değerleri: Klinik çalıģmalarda anormal laboratuvar değerleri saptanan vakaların bir çoğu doz modifikasyonlarıyla düzeltilmiģtir. (Bkz. Kullanım Ģekli ve doz) Anemi, lökopeni nötropeni, granülositopeni ve trombosit olguları çoğunlukla hafiftir (WHO kriterleri). Kombinasyon tedavisinde çok nadir olarak aplastik anemi görülebilir. Önceden tiroid bozukluğu olmayan hastaların % 3 ünde, klinik müdahele gerektiren tiroid fonksiyonu anormallikleri (TSH değerlerinde değiģim) meydana gelmiģtir. Ürik asit ve indirekt biluribin değerleri, bazı hastalarda hemolizle iliģkili olarak artmıģ ancak tedavinin bitiminden 4 hafta sonra baģlangıç değerlerine ulaģmıģtır. Hastalardan sadece ikisinde klinik olarak gut geliģmiģ fakat tedavide değiģiklik yapılması gerekmemiģtir. BEKLENMEYEN BĠR ETKĠ GÖRÜLDÜĞÜNDE, LÜTFEN DOKTORUNUZA BAġVURUNUZ. ĠLAÇ ETKĠLEġĠMLERĠ Yapılan in vitro çalıģmalarda, sitokrom P450 enziminin ribavirin metabolizması üzerinde etkisinin olmadığı gösterilmiģtir. Ribavirin sitokrom P450 enzimini inhibe etmez. Toksisite çalıģmalarında ribavirinin karaciğer enzimlerini indüklediğine dair bulgu yoktur. Bu nedenle P450 enzimi kaynaklı etkileģim potansiyeli minimumdur. Antasit etkisi: 600 mg ribavirinin biyoyararlanımı, aluminyum ve simetikon içeren bir antasitle birlikte verildiğinde % 14 oranında azalmıģtır. Söz konusu çalıģmadaki azalan biyoyararlanımın, ribavirinin geciken geçiģine veya ph daki modifikasyona bağlı olması olasılığı vardır. Bu etkileģim klinik bakımdan anlamlı değildir. Etki artıģı/toksisite: Ribavirin ve nükleosid analoglarının (adefovir, didanozin, lamivudin, stavudin, zalcitabin, zidovudin) birlikte kullanılması laktik asidoz riskini artırabilir. Didanozin ile birlikte kullanımda ise laktik asidoza ilave olarak pankreatit ve/veya periferal nöropati riskinin arttığı bildirilmiģtir. Eğer toksisiteye ait belirti/semptomlar oluģursa tedavi belli bir süre durdurulmalıdır. Etki azalması: Ġn vitro çalıģmalarda, stavudin ve zidovudin in etkisinde azalma bildirilmiģtir. Yiyeceklerle etkileģim: Yüksek oranda yağlı yiyecekler AUC ve C max değerlerini artırır.

11 KULLANIM ġeklġ VE DOZ Tedavi kronik hepatit konusunda deneyimli bir hekim tarafından baģlatılmalı ve takip edilmelidir. Doktor tarafından baģka Ģekilde önerilmediği takdirde; YetiĢkinler : Ribavirin kapsül ikiye bölünmüģ dozlar halinde günde iki defa (sabah ve akģam) günlük toplam mg dozunda, haftada üç defa (gün aģırı) 3 milyon IU dozunda interferon alfa (2a, 2b) ile birlikte kullanılmalıdır. Ribavirin dozu hastanın vücut ağırlığına göre ayarlanır. YetiĢkinler için önerilen dozaj Tablo 5 de gösterilmiģtir: Vücut ağırlığı 75 kg Tablo 5: YetiĢkin dozajı Ribavirin Kapsül Günlük doz: Sabah 2 x 200 mg kapsül AkĢam 3 x 200 mg kapsül > 75 kg Günlük doz: Sabah 3 x 200 mg kapsül AkĢam 3 x 200 mg kapsül Daha önceden interferon ile tedavi edilmemiģ hastalarda önerilen tedavi süresi haftadır. Tedavi süresi, hastanın baģlangıçtaki durumu, tedaviye verilen cevap ve dozaj rejimine gösterilen toleransa bağlı olarak bireysel duruma göre ayarlanmalıdır. Tedavinin 24. haftası sonunda virolojik yanıt değerlendirilmelidir. 24 hafta sonunda HCV-RNA değeri deteksiyon limitinin altında değil ise tedaviye son verilmesi düģünülmelidir. Daha önce interferon ile tedavi edilmemiģ hastalarda 48 haftadan uzun süreli tedavinin emniyeti ve etkinliği ile ilgili bilgi bulunmamaktadır. Interferon tedavisini takiben nüks oluģan hastalarda önerilen tedavi süresi 24 haftadır. Bu hasta popülasyonunda 24 haftadan uzun süreli tedavinin emniyeti ve etkinliği bilinmemektedir. Ribavirin /interferon alfa (2a, 2b) kombinasyon tedavisi sırasında ciddi advers etkiler ve laboratuvar anormallikleri geliģmesi halinde advers etkiler iyileģinceye kadar doz modifiye edilmeli veya mümkünse etkiler iyileģinceye kadar ilaç kullanımına son verilmelidir. Dozun ayarlanmasının ardından intolerans devam ederse ribavirin ve interferon alfa (2a, 2b) kombinasyon tedavisine son verilmelidir.

12 Doz modifikasyonu için klinik çalıģmalarda yol gösterici çizelgeler geliģtirilmiģtir. (Bkz. Doz Modifikasyon Tablosu-Tablo 6) Tablo 6: Doz Modifikasyon Tablosu Laboratuvar değerleri Yalnızca Ribavirin dozunun 600 mg/gün e azaltılacağı* durumlar: Yalnızca interferon alfa (2a, 2b) dozunun yarısına azaltılacağı durumlar: Ribavirin ve interferon alfa (2a, 2b) kombinasyon tedavisine son verilmesi gereken durumlar: Hemoglobin < 10 g/dl - < 8.5 g/dl Stabil kalp rahatsızlığı olan hastalarda hemoglobin Tedavi sırasında 4 haftalık bir dönemde hemoglobin > 2 g/dl lik düģme gösterdiğinde (sürekli doz azaltımı) 4 haftalık doz azaltımından sonra < 12 g/dl ise Beyaz kan hücreleri - < 1.5 x 10 9 /l < 1.0 x 10 9 /l Nötrofiller - < 0.75 x 10 9 /l < 0.5 x 10 9 /l Trombositler - < 50 x 10 9 /l < 25 x 10 9 /l Bilirubin-Direkt x ULN** Bilirubin-Ġndirekt > 5 mg/dl - > 4 mg/dl (4 haftadan uzun süre) Kreatinin - - > 2.0 mg/dl ALT/AST x bazal ve > 10 x ULN** *Ribavirin dozu 600 mg/gün e azaltıldığında hastalar sabahları bir adet 200 mg kapsül ve akģamları 2 adet 200 mg kapsül almalıdırlar. **Normalin üst sınırı Stabil kardiyovasküler rahatsızlık hikayesi olan hastalarda, herhangi 4 haftalık bir periyotta hemoglobin düzeyinde >2 g/dl lik bir azalma olursa doz sürekli olarak azaltılmalıdır. Kardiyovasküler rahatsızlık hikayesi olan söz konusu hastalarda dozun azaltılmasından 4 hafta sonra hemoglobin düzeyi < 12 g/dl olur ise ribavirin/interferon alfa (2a, 2b) tedavisine son verilmelidir. Renal yetersizlik: Ribavirin farmakokinetiği, renal yetersizliği olan hastalarda görünür klerensin azalmasına bağlı olarak değiģir. Bu nedenle ribavirin tedavisine baģlanmadan önce tüm hastalarda renal fonksiyonun değerlendirilmesi önerilir. Kreatin klerensi < 50 ml/dak olan hastalara ribavirin uygulanmamalıdır. Serum kreatinin düzeyinin > 2 mg/dl olması halinde ribavirin ve interferon alfa (2a, 2b) kullanımına son verilmelidir. Hepatik yetersizlikte kullanımı: Ribavirin ve hepatik fonksiyon arasında farmakokinetik etkileģim gözlenmemiģtir. Bu nedenle hepatik yetersizliği olan hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir. YaĢlı hastalar (64 yaģ ve üzeri): Ribavirin farmakokinetiği yaģa bağlı gözükmemektedir. Ancak genç hastalarda olduğu gibi ribavirin tedavisine baģlanmadan önce renal fonksiyon değerlendirilmelidir.

13 Pediyatrik hastalar: Ribavirin in önerilen dozu, sabah ve akģam bölünmüģ dozlar halinde günde 15 mg/kg dır. Önerilen dozun elde edilmesi amacıyla 200 mg kapsül için tavsiye edilen doz uygulamaları Tablo 7 de gösterilmiģtir. Genotip 1 li pediyatrik hastalarda önerilen tedavi süresi 48 haftadır. Tedavinin 24. haftası sonunda virolojik yanıt değerlendirilmelidir. Bu sürenin sonunda HCV- RNA değeri deteksiyon limitinin altında değil ise tedaviye son verilmesi düģünülmelidir. Genotip 2/3 lü pediyatrik hastalarda önerilen tedavi süresi 24 haftadır. Pediyatrik hastalarda 48 haftadan uzun süreli tedavinin emniyeti ve etkinliği ile ilgili herhangi bir bilgi bulunmamaktadır. Tablo 7: Pediyatrik dozaj Vücut ağırlığı Ribavirin Kapsül Ġnterferon alfa (2a, 2b) enjeksiyonu kg Günlük doz: Sabah 1 x 200 mg kapsül AkĢam 1 x 200 mg kapsül kg Günlük doz: Sabah 1 x 200 mg kapsül AkĢam 2 x 200 mg kapsül kg Günlük doz: Sabah 2 x 200 mg kapsül AkĢam 2 x 200 mg kapsül Haftada 3 defa 3 milyon IU/m 2 Haftada 3 defa 3 milyon IU/m 2 Haftada 3 defa 3 milyon IU/m 2 > 61 kg YetiĢkin dozu kullanılır YetiĢkin dozu kullanılır AġIRI DOZ VE TEDAVĠSĠ Yapılan klinik çalıģmalarda bildirilen maksimum doz intihar teģebbüsünde bulunan bir hasta tarafından bir gün içinde alınan 10 g ribavirin (50 x 200 mg kapsül) ve 39 MIU interferon alfa (3 MIU dozunda 13 adet subkutan enjeksiyon) dir. Hasta acil odasında iki gün gözetim altında tutulmuģ ve bu süre içinde doz aģımı nedeniyle oluģan advers etki bildirilmemiģtir. SAKLAMA KOġULLARI 30 O C nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. TĠCARĠ TAKDĠM ġeklġ VE AMBALAJ MUHTEVASI Viron 200 mg Kapsül, 70, 84, 140 ve 168 kapsüllük blister ambalajlarda REÇETE ĠLE SATILIR. - Doktora danıģmadan kullanılmamalıdır. - Kullanmadan önce prospektüsü okuyunuz. - Çocukların ulaģamayacakları yerlerde ve ambalajında saklayınız.

14 Ruhsat Tarihi - No : /27 Ruhsat Sahibi : SANOVEL ĠLAÇ SAN. VE TĠC. A.ġ. Büyükdere Cad Maslak - Ġstanbul Üretim Yeri : SANOVEL ĠLAÇ SAN. VE TĠC. A.ġ. Çanta Silivri - Ġstanbul Prospektüs Onay Tarihi :