ROWLAND BĠLĠġSEL DEĞERLENDĠRME TESTĠ (RUDAS) NĠN TÜRK TOPLUMUNA UYARLANMASI, GEÇERLĠLĠK, GÜVENĠLĠRLĠK VE STANDARDĠZASYONU

Transkript

1 T.C. BAġKENT ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ NÖROLOJĠ ANABĠLĠM DALI ROWLAND BĠLĠġSEL DEĞERLENDĠRME TESTĠ (RUDAS) NĠN TÜRK TOPLUMUNA UYARLANMASI, GEÇERLĠLĠK, GÜVENĠLĠRLĠK VE STANDARDĠZASYONU UZMANLIK TEZĠ Dr. Görkem TUTAL GÜRSOY ANKARA KASIM

2 T.C. BAġKENT ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ NÖROLOJĠ ANABĠLĠM DALI ROWLAND BĠLĠġSEL DEĞERLENDĠRME TESTĠ (RUDAS) NĠN TÜRK TOPLUMUNA UYARLANMASI, GEÇERLĠLĠK, GÜVENĠLĠRLĠK VE STANDARDĠZASYONU UZMANLIK TEZĠ Dr. Görkem TUTAL GÜRSOY TEZ DANIġMANI Yrd. Doç. Dr Yıldız KAYA ANKARA KASIM 2011 Proje no: KA09/445 2

3 TEġEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince değerli bilgi ve tecrübelerini esirgemeyen değerli hocam Sayın Prof. Dr. Turgut ZİLELİ ye; Bilgisi, tecrübesi ve emeği ile her zaman yanımda olan Sayın Prof. Dr. Ülkü Sibel BENLİ ye; Tatlı sert tavrı ile çalışmaya teşvik eden ve her konuda yol gösteren Sayın Prof. Dr. Ufuk CAN a; Tezimin başlangıcından sonuna kadar büyük bir özveri ile yanımda olan, eğitimim süresince de her zaman ve her konuda yardımını esirgemeyen sevgili tez danışmanım Yrd. Doç. Dr. Yıldız KAYA ya; Her zaman sevgi ve desteğini hissettiğim Sayın Doç. Dr. Münire KILINÇ a; Uzmanlık eğitiminin her aşamasını birlikte geçirdiğim sevgili yol arkadaşım Dr. Ceyda Çelikkol a; Tezimin yazım aşamasında ayak izlerini takip ettiğim sevgili meslekdaşım ve arkadaşım Dr. Övgü Anıl ÖZTÜRKERİ ne; Asistanlığım süresince Nöroloji kliniğinde beraber çalışma fırsatı bulduğum sevgili arkadaşlarıma; Yıllarca destek ve emeklerini esirgemeyen sevgili annem Kıymet TUTAL, sevgili babam Zeki TUTAL ve canım kardeşlerim Gizem TUTAL ve Arda TUTAL a; Tüm sevgi ve desteği ile her zaman yanımda olan canım eşim Yusuf Sadi GÜRSOY a ve hayatımın ışığı, minik meleğim Kerem GÜRSOY a Sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Saygılarımla Dr. Görkem TUTAL GÜRSOY i

4 ÖZET Demografik yaşlanma ile birlikte yaşlı bireylerde kognitif ve davranış bozukluğu sıklığı giderek artmaktadır. Özellikle yaşlı hastalarda demans, yüksek morbidite ve ciddi sağlık harcamalarına neden olmaktadır. Uygulanması basit olan ve kısa süre alan tarama testleri özellikle yoğun kliniklerde klinisyen için demansı saptamakta oldukça yardımcı olmaktadır. Mini Mental Test (MMSE) demansı saptamakta uzun yıllardır kullanılan geçerli ve pratik bir tarama testidir. Ancak yapılan çalışmalarda MMSE skorunun dil,eğitim ve yaştan etkilendiği ve frontal yürütücü işlevleri değerlendirmekte yetersiz kaldığı saptanmıştır. The Rowland Universal Dementia Assessment Scale (RUDAS) birçok kültür ve dilden insanların bir arada yaşadığı Avusturalya da geliştirilmiş basit bir tarama testidir. Diğer dillere çeviri yapılırken kavram kayıpları olmamakta ve frontal yürütücü işlevleri değerlendirebilmektedir. Bizim bu çalışmada amacımız bu testin Türk populasyonuna göre standardizasyonunu yaparak Türkçe versiyonunun geçerlilik ve güvenilirliğini değerlendirmek ve Türkiye de klinik kullanımını sağlamaktır. Çalışma grubu, Başkent Üniversitesi Hastanesi Nöroloji bölümünde takipli Alzheimer hastalığı olan (n=87), hafif bilişsel bozukluk tanısı olan (n=95) ve benzer yaş, eğitim düzeyi ve cinsiyet dağılımına sahip demansı olmayan kontrol grubundan (n=80) oluşturuldu. Hastalar ve kontrol grubuna MMSE ve RUDAS uygulandı. Üç grubun ortalama değerlerinin karşılaştırılmasında Varyans Analizi, RUDAS ve MMSE ölçek puan toplamlarının tanı grubunu ayırmadaki başarısı için Recevier Operating Curve analizi yapıldı. Çalışmanın güvenirlik sonucuna Cronbach alpha katsayısı ile bakıldı. Geçerlilik aşamasında ise pearson korelasyon katsayısı ve Kappa analizi yapıldı. Bu çalışma, RUDAS ın Türkçe uyarlamasının, Türk toplumunda bulunan Alzheimer hastalığının ve hafif bilişsel bozukluğun değerlendirilmesi ve takibinde geçerli ve güvenilir bir ölçek olduğunu göstermiştir. Ayrıca RUDAS ın en az MMSE kadar başarılı olduğunu ve yaş, eğitim ve cinsiyetten etkilenmediği görülmüştür. Anahtar Kelimeler: rudas, minimental test, alzheimer hastalığı, hafif bilişsel bozukluk ii

5 The Validity, Reliability And Standardization Of The Turkish Version Of The Rowland Universal Dementia Assessment Scale (RUDAS) for Turkish population. ABSTRACT The number of people with cognitive and behavioural impairment is common in old age due to demographic aging. Disorders such as dementia, which disproportionately affect the oldest age groups, cause considerable morbidity to patients and carers, and generate large health-care costs. A simple screening instrument to assist the clinician detect cases of dementia is useful, especially in busy out patient settings. Mini Mental Status Exam has been widely used in dementia screening as a practical and valid tool assessing various neuropsychological domains. But MMSE scores are influenced by age, education, ethnicity and language of the interview and usually fails to detect cognitive impairment primarily involving the frontal lobes. The Rowland Universal Dementia Assessment Scale (RUDAS) is a new screening test developed in a multicultural setting in Australia It assesses body orientation, praxis, drawing, judgement, memory, and language. It has the additional advantage of being capable of assessing impairment in executive function. In this study our aim is to standardize and assess the validity and reliability of Turkish adaptation of the RUDAS and to enable the use of this scale in Turkey. The study sample consisted of elderly patients with Alzheimer Disease (n=87), mild cognitif impairment (n=95) and healthy controls (n=80) who were admitted to the Neurology Department of Baskent University Hospital. Patients and healthy controls matched for age, education and gender. The RUDAS and the MMSE were administered to each subject. ANOVA were used for group comparisons, Receiver operating characteristic (ROC) analysis was also performed to calculate cut-off scores and sensitivity/specificity values. Reliability of the Turkish RUDAS was tested by Cronbach's alpha value. Validity of the test was tested by Pearson coefficient of correlation and kappa value. The study showed that Turkish adaptation of RUDAS is a valid and reliable scale in assessing and monitoring the Alzheimer Disease and mild cognitive impairment patients in Turkish society. The RUDAS is at least as accurate as the MMSE, and does not appear to be influenced by language, education or gender. Key words: rudas, minimental status exam, alzheimer disease, mild cognitive impairment iii

6 ĠÇĠNDEKĠLER Sayfa No: TEŞEKKÜR... i ÖZET... ii ABSTRACT... iii İÇİNDEKİLER... iv SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ... vi ŞEKİLLER DİZİNİ... viii TABLOLAR DİZİNİ... ix 1. GİRİŞ GENEL BİLGİLER Demans Hafif Bilişsel Bozukluk Alzheimer Hastalığı Alzheimer Hastalığı Tanısı Alzheimer Hastalığı Patofizyolojisi Nörofibriler Yumaklar Amiloid plaklar Nöron Kaybı Sinaps Kaybı Gliozis ve İnflamasyon Kolinerjik Kayıp Serotonerjik Kayıp Noradrenerjik Kayıp Dopaminerjik Kayıp Alzheimer Hastalığı Kliniği Nörokognitif Değerlendirme Nörokognitif Fonksiyonlar Hafıza Hafızanın Nöroanatomisi Hafızanın Muayenesi Dikkat iv

7 Lisan Görsel ve Uzaysal Fonksiyonlar Yürütücü İşlevler Yürütücü İşlevler Nöroanatomisi Yürütücü İşlevlerin Muayenesi Alzheimer Hastalığında Nörokognitif Fonksiyonlar Alzheimer Hastalığında Bellek Bozuklukları Alzheimer Hastalığında Dikkat Bozuklukları Alzheimer Hastalığında Lisanla İlgili Süreçlerde Bozulma ve Semantik Yıkım Alzheimer Hastalığında Yürütücü İşlevlerde Bozulma Alzheimer Hastalığında Görsel Uzaysal Algıda Bozulma Alzheimer Hastalığında Duyum ve Hareket Bozuklukları Minimental Test RUDAS HASTALAR VE YÖNTEM Nörokognitif Testlerin Uygulanması İstatistik BULGULAR TARTIŞMA SONUÇ KAYNAKLAR EKLER Ek 1. Minimental Status Exam Ek 2. Standardize Minimental Test Ek 3. RUDAS Scoring Sheet Ek 4. Gönüllü Denek Onam Formu Ek 5. RUDAS Türkçe Versiyonu v

8 SĠMGELER VE KISALTMALAR DĠZĠNĠ MMSE RUDAS AH MSS LCD VaD MID HBB MRG BOS : Mini Mental Durum Değerlendirme Testi : Rowland Universal Dementia Assessment Scale : Alzheimer Hastalığı : Merkezi sinir sistemi : Lewy cisimcikli demans : Vasküler Demans : Multi infarkt demans : Hafif Bilişsel Bozukluk : Manyetik Rezonans Görüntüleme : Beyin Omurilik Sıvısı NINCDS-ADRA : Alzheimer tipi demans ile Olası Alzheimer Hastalığı tanısında Amerikan Ulusal Nörolojik ve İletişimsel Bozukluklar İnme ve Alzheimer Birliği DSM-IV AAH APP : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition : Ailesel Alzheimer Hastalığı : Amiloid precursor protein PSEN1 : Presenilin 1 PSEN2 : Presenilin 2 SP NFY MAP PSP : Senil amioid plaklar : Nörofibriler yumak : Mikrotübül assosiye proteinler : Progressif supranükleer palsi vi

9 KBD AGD Aβ Ach AchE LC SNc CDR ARAS PFK MBI : Kortikobazal ganglionik dejenerasyon : Argirofilik cisim hastalığı : Amiloid beta protein : Asetilkolin : Asetilkolin esteraz : Locus ceruleus : Substantia nigra pars compacta : Klinik Demans Evreleme Skalası : Assendan retiküler aktive edici sistem : Prefrontal korteks : Modifiye Barthel indeksi vii

10 ġekġller DĠZĠNĠ Sayfa No: ġekil 2.1. Klinik demans evreleme skalası ġekil 2.2. Bellek Alt Grupları ġekil 4.1. Hafif bilişsel bozuklukta RUDAS için elde edilen ROC eğrisi ġekil 4.2. Hafif bilişsel bozuklukta MMSE için elde edilen ROC eğrisi ġekil 4.3. Alzheimer hastalığında RUDAS için elde edilen ROC eğrisi ġekil 4.4. Alzheimer hastalığında MMSE için elde edilen ROC eğrisi viii

11 TABLOLAR DĠZĠNĠ Sayfa No: Tablo 2.1. Demansta 3 kardinal ve 3 ikincil alanın sorgulanması... 3 Tablo 2.2. Demans Sınıflaması... 4 Tablo 2.3. Hafif Bilişsel Bozukluk Tanı Kriterleri... 8 Tablo 2.4. NINCDS-ADRA AH Tanı Kriterleri... 9 Tablo 2.5. DSM-IV Alzheimer Tipi Demans İçin Tanı Kriterleri Tablo 2.6. Kognitif Alanların Merkezleri Tablo 4.1. Kategorik değişkenlere ait tanımlayıcı istatistik tablosu Tablo 4.2. Sürekli değişkenlere ait tanımlayıcı istatistik tablosu Tablo 4.3. Tablo 4.4. Hafif bilişsel bozukluğu olanlar ile Alzheimer hastalığı olanların ortalama parametre değerlerinin karşılaştırma tablosu Alzheimer hastalığı ile Hafif bilişsel bozukluğu olanların eğitim düzeylerinin karşılaştırılması Tablo 4.5. Cinsiyete göre alt madde ölçek puanları Tablo 4.6. Tanı ve cinsiyete göre RUDAS alt madde ölçek puanları Tablo 4.7. Tablo 4.8. RUDAS ve MMSE ölçeklerinin Receiver Operating Curve Analiz Sonuçları RUDAS ve MMSE ölçeklerinin Receiver Operating Curve Analiz Sonuçları Tablo 4.9. RUDAS ve MMSE ölçeklerinin kappa istatistiği tablosu Tablo RUDAS ve MMSE ölçeklerinin kappa istatistiği tablosu ix

12 1. GĠRĠġ Demans bilişsel fonksiyonların giderek bozulmasıyla kendini gösteren nöropsikiyatrik bir hastalıktır. Demans prevalansı coğrafik bölgelere, toplumların sosyoekonomik düzeylerine göre değişmekte, yaş, eğitim ve cinsiyet demans oluşumunda belirleyici olmaktadır. İleri yaşlarda ve düşük eğitim düzeyinde demans sıklığı artmaktadır. Bilişsel bozukluğu erken dönemde belirlemek ve epidemiyolojik çalışmalarda bilişsel bozuklukları değerlendirmek amacıyla sıklıkla tarama testleri kullanılmaktadır. Ülkemizde en yaygın kullanılan test olan Mini Mental Durum Değerlendirme Testi (MMSE) nin özellikle frontal lob fonksiyonlarını ölçmede yetersiz kalması da yeni test arayışları için bir neden oluşturmaktadır. Son yıllarda demans ölçeği olarak kullanılan testlerin çeşitli eksiklikleri fark edilip buna yönelik yeni birçok test çalışmaları yapılmıştır. The Rowland Universal Dementia Assessment Scale (RUDAS) 2004 yılında Avusturalya da özellikle sosyokültürel farklılığın oldukça yüksek olması nedeni geliştirilmiş bir nöropsikolojik testtir. Türkiye nin demografik çeşitliliği oldukça yüksek bir ülke olması nedeniyle bu testin Türkiye için de diğer testlere kıyasla anlaşılabilirlik ve uygulanabilirlik açısından klinikte tanısal amaçlı kullanımda yararlı olacağını düşünmekteyiz. 1

13 2. GENEL BĠLGĠLER 2.1. Demans Dilimizde popüler kullanımıyla bunama adı verilen demans kelimesi, etimolojik olarak Latince zihin anlamına gelen mens kelimesinden türemiştir. Demans zihnin yitirilmesi, Latince deki kullanım biçimiyle yerleşmiş, varolan, edinilmiş olan zihnin sonradan yitirilmesi anlamını taşımaktadır (1). Bir zihinsel yıkım tablosu olarak tanımladığımız demans sendromunu oluşturan hastalıklar, esas olarak primer duysal motor alanlarla ilintili bölgelerde değil, zihinsel işlevlerin alt yapısı olan bölgelerde (limbik ve assosiasyon alanları) hasar yaratır. Dolayısıyla, demansa özgü belirtiler güçsüzlük, hissizlik, görme alanı kayıpları gibi klasik nörolojik muayeneyle bulgularını ortaya koymaya alıştığımız belirtilerinde eşlik edebileceği; unutkanlık, konuşma bozukluğu, yön bulma güçlüğü, yargılama-problem çözme güçlükleri, tanıma bozukluğu, el becerilerinde bozukluk, kişilik değişiklikleri, anksiyete, disfori, hezeyan ve halüsinasyonlar gibi belirtiler hastalığın esas tablosunda yer alır (1). Demans değerlendirmesi yapılırken 3 kardinal ve 3 ikincil alanın sorgulanması gerekir. Bu alanlar Tablo 2.1 de belirtilmiştir: 2

14 Tablo 2.1. Demansta 3 kardinal ve 3 ikincil alanın sorgulanması Kognitif DavranıĢsal ĠĢlevsel Motor Otonom Uyku Bellek Dikkat Lisan Görsel-mekansal işlevler Yürütücü işlevler Praksis Gnosis Kişilik değişiklikleri Duygudurum bozuklukları Algı bozuklukları Düşünce bozuklukları Sokakta Günlük Yaşam Aktiviteleri (GYA) Evde GYA lar Kendine bakım Yakın: yakın geçmişe ait kişisel ve aktüel olaylar; Uzak: ilkokul öğretmeni, okuduğu okullar, evlilik, emeklilik tarihleri, vb. Dalgalanma, konsantrasyon, çelinebilirlik Kelime bulma, anlama, okuma, yazma, hesaplama güçlükleri Yabancı/tanıdık mekanlarda dolaşabilme, yazı karakterinde (ortografik) değişiklik Problem çözme, yargılama, soyutlama bozuklukları Alet kullanma, giyinme, oturma-yürüme güçlükleri Nesneleri tanıma, mekanda birbirinden ayırma Apati, disinhibisyon, sosyal uygunsuzluk Keder, isteksizlik, huzursuzluk, yerinde duramama, sinirlilik, uygunsuz neşe, eşin peşinden ayrılmama Görsel ve diğer halüsinasyonlar Hırsızlık, sadakatsizlik, Capgras ve diğer türden hezeyanlar İş yaşamı, yolculuk, mali işler, alışveriş, sosyal ilişkiler Hobiler, ev aygıtlarını kullanma, yemek pişirme, diğer ev işleri, küçük tamirat, gazete-tv ilgisi Yemek yeme, yıkanma, giyinme, makyaj, tıraş olma, tuvalet mekaniği, sfinkter kontrolü Yürüyüş bozukluğu, düşmeler, donmalar, dengesizlik, hareket yavaşlığı, güçsüzlük, erime, seyirme İnkontinans, empotans, ortostatizm, konstipasyon, terleme REM-davranış bozukluğu, aşırı gündüz uykusu, uyku apne sendromu Demanslar öncelikle primer ve sekonder olarak sınıflanırlar. (Tablo 2.2) 3

15 Tablo 2.2. Demans Sınıflaması PRĠMER (DEJENERATĠF) Alzheimer hastalığı Lewy cisimcikli demans Fronto-temporal demans FTD-davranışsal varyant İlerleyici tutuk afazi Semantik demans FTD-ALS Hareket bozukluğuyla birlikte Parkinson hastalığı demansı Kortiko-bazal dejenerasyon Progresif supranükleer paralizi Huntington hastalığı Multi-sistem atrofiler Wilson hastalığı Nöroakantositoz Prion hastalıkları Creutzfeldt-Jacob hastalığı Gerstmann-Sträussler-Scheinker hastalığı Fatal familyal insomni Çeşitli pediyatrik demanslar Kufs hastalığı Metakromatik lökodistrofi Gaucher hastalığı Niemann-Pick hastalığı Diğer ender demanslar Limbik demans Poliglukozan cisimcik hastalığı Arjirofilik tahıl hastalığı SEKONDER Vasküler demans Multi-infarkt demans Binswanger hastalığı Stratejik infarkt demansı CADASIL Normal basınçlı hidrosefali Toksik-metabolik demanslar Wernicke-Korsakoff hastalığı B12 vitamin eksikliği Hipotiroidi Kronik karaciğer hastalığı Organik çözücülere maruz kalma İlaçlar İnfeksiyonlar Herpes simpleks ensefaliti Nörosifiliz Kronik menenjitler HIV-demans kompleksi Whipple hastalığı Kafa içi yer kaplayıcı hastalıklar Neoplastik durumlar Subdural hematom Otoimmun-inflamatuar hastalıklar Multipl skleroz Behçet hastalığı Paraneoplastik limbik ensefalit VGKC ve NMDAR kanalopatileri Granülomatöz anjitis Primer sinir sistemi vasküliti NAIM sendromu Kısaltmalar: VGKC: Voltaj kapılı potasyum kanalı; NMDAR: N-metil D-aspartat reseptörü; NAIM: Nonvaskülitik otoimmun meningoensefalit Alzheimer Hastalığı nın (AH) da dahil olduğu ve en büyük bölümü oluşturan primer demanslar, demansa neden olan merkezi sinir sisteminin (MSS) nörodejeneratif hastalıklarını içerir. Nörodejeneratif hastalık, zihinsel işlevlerin alt yapısını oluşturan limbik ve assosiasyon alanlarında, sıklıkla kendine özgü patolojik izi bırakarak (örneğin, AH da senil plak ve nörofibriler yumaklar, Lewy cisimcikli demans (LCD) ta Lewy cisimcikleri) bu bölgelerde nöron ve sinaps kaybıyla dejenerasyona yol açar ve işlevini bozar. Bu patogenez kliniğe demans olarak yansır. Nörodejenerasyon, AH da olduğu gibi belli alanlarla sınırlı kalma eğilimindeyse, demans izole ya da ağırlıklı klinik tablo olarak kalır. Ancak motor sistem de dejenerasyona dahil olursa, klinik tablonun ağırlıklı bir 4

16 parçası olarak, LCD deki parkinsonizm, Huntington hastalığındaki kore gibi motor sistem belirtileri demans tablosuna eşlik edebilir. Dolayısıyla, primer demanslar klinik görünüşlerine göre, kendi içlerinde primer izole demanslar ve motor bozuklukla birlikte olan primer demanslar olarak sınıflandırılabilirler. Sistemik, nörolojik ya da psikiyatrik bir hastalığın seyrinde, belirli klinik belirtilerle birlikte demans tablosunun da eşlik etmesi durumunda, söz konusu demans sekonder demanslar altında sınıflanır. Sekonder demansların en sık nedeni vasküler demans (VaD) tır. Orta ve büyük çaplı serebral arterlerin birbirini izleyen tıkanmaları multi infarkt demans (MID), hipertansif serebral küçük damar hastalığı (Binswanger hastalığı) ve stratejik lokalizasyonlu tek infarktlar VaD nedeni olabilir. Normal nöronal işlevin gereksindiği, ekstraselüler ortamın glukoz içeriği, oksijenizasyon düzeyi, hormonal durum ve elektrolit dengesini bozabilecek herhangi bir sistemik veya metabolik bozukluk (diyabet, kalp yetmezliği, hipotiroidi, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, böbrek yetmezliği, karaciğer yetmezliği) ya da normal sinaptik iletimi bozabilecek herhangi bir terapötik amaçlı ilaç, ağır metallere maruz kalma gibi durumlarda toksik-metabolik ensefalopati ortaya çıkar. Toksik-metabolik ensefalopatiler, büyük sıklıkla akut konfüzyonel durum olarak görünseler de bazen daha yavaş seyirli bir tabloyla demansa da benzeyebilirler. İnflamatuar süreçler (Nöro-Behçet sendromu, primer MSS vasküliti, granülomatöz anjiitis, sistemik lupus, paraneoplastik limbik ensefalit), infeksiyonlar (Tüberküloz meningoensefaliti, Herpes simpleks ensefaliti, HIV, Lyme, Whipple, nörosifilis, vb), nörolojik hastalıklar içinde multipl skleroz, primer ya da sekonder beyin tümörleri gibi yer kaplayıcı lezyonlar, kronik subdural hematom ve normal basınçlı hidrosefali demansa neden olabilirler. Psikiyatrik hastalıklar içinde özellikle yaşlılık depresyonu, affektif bulgularını gizleyen, ağırlıklı biçimde motivasyonel ve kognitif bulgulardan oluşan bir demans (bazı yazarlara göre psödo-demans) tablosu şeklinde kendini gösterebilir. 65 yaş üstü hastalarda demansın en önemli nedenleri; Alzheimer hastalığı (yaklaşık %60), vasküler demans (%15) ve vasküler demans ve Alzheimer hastalığının bir arada bulunmasıdır (%10). Diğer hastalıklar demans sebeplerinin %10 unu oluştururlar: Lewy cisimcikli demans, Pick hastalığı-frontotemporal demanslar, normal basınçlı hidrosefali, alkolik demans, enfeksiyon hastalıkları (HIV, sifiliz) ve Parkinson hastalığına bağlı demans gibi. Demans kliniği gözlenen hastaların yaklaşık %5 inde demans tablosu 5

17 metabolik anormaliler (ör: hipotiroidizm), beslenme bozuklukları (ör: vitamin B12 eksikliği, folat eksikliği) veya depresyon gibi geri dönebilen sebeplere bağlıdır. (2) 2.2. Hafif BiliĢsel Bozukluk Hafif Bilişsel Bozukluk (HBB) kavramı, Petersen ve arkadaşları tarafından demans olmaksızın hafif bilişsel bozukluğu olan yaşlı bireyleri tanımlamak üzere kullanılmıştır. (3,4) HBB kavramı, epidemiyolojik ve klinik çalışmalarda bilişsel açıdan sağlıklı olma ile demans hastası olma arasındaki ara evreyi tanımlamak üzere yaygın olarak kullanılmaktadır. HBB yaşlılarda demans tanı kriterlerini karşılayacak şiddette olmayan bilişsel bozuklukları tarif etmekte; normal yaşlanma ile demans arasındaki geçiş dönemi olarak kabul görmektedir. HBB hastalarında bazen aileleri tarafından da fark edilebilecek subjektif bellek yakınmaları ile birlikte diğer bilişsel işlevlere ilişkin yakınmalar olmaktadır. HBB hastaları objektif bilişsel testlerde, kendileri ile yaş ve eğitim açısından kıyaslanabilecek kontrollere göre daha başarısız (standart bir bellek testinden alınan puanın ortalamadan 1.5 standart sapma düşük olması) performans göstermektedirler. Buna karşın günlük işlevleri genellikle korunmuştur (5). HBB u olan bireylerde yaşıtlarına göre beklenenden daha fazla unutkanlık gözlenmekte, fakat bu durum henüz AH tanı kriterlerini karşılamaya yetmemektedir. Bugün HBB u olan bireylerin yüksek oranda AH a yakalanma riski taşıdığına inanılmaktadır. HBB un seyri, başlangıçta bellek bozukluğunun olması ve takiben diğer bilişsel bozuklukların tabloya eklenmesi şeklindedir. Bununla birlikte yaşa göre tek bilişsel alanda veya çoklu bilişsel alanlarda hafif derecede bozukluk olabilmektedir. Çoklu bilişsel alanlarda bozukluğu olan bireylerde, AH na dönüşme riski artmaktadır (6). HBB hastalarında gecikmeli hatırlamadaki bozulma bellek bozukluğunun belirgin bir göstergesi olarak belirlenmiş olup, ek olarak dikkat, hesaplama, dil, sözel akıcılık gibi diğer bilişsel alanlarda da bozulma tespit edilmiştir (7). 6

18 Hafif bilişsel bozukluğun en sık görülen formu, izole yakın bellek kaybı veya amnestik HBB tur. Tanı kriterleri yakın bellekte subjektif veya objektif bozukluk, diğer kognitif fonksiyonların nispeten korunmuş olması ve günlük yaşam aktivitesinde normal performanstır. Amnestik HBB olan kişilerin AH geliştirme riski yıllık %12-15 dir; buna karşın benzer yaştaki normal bireylerde bu risk %1-2 arasında değişmektedir. HBB ile AH arasındaki dönüşüm için risk faktörleri, manyetik rezonans görüntüleme (MRG) de anlamlı hipokampal atrofi, yakın bellek testlerinde kötü performans, beyin omurilik sıvısı (BOS) nda artmış tau ve azalmış Aβ-42 ve apoe4 allel varlığıdır. Amnestik HBB her zaman AH geçiş dönemini oluşturmaz ve her zaman AH na dönüşmez. Bellek fonksiyonunun belirli eşik değerin altına düşmesinden hemen önce diğer alanlardaki bozulma ilk bulgu olarak görülebilir. Günümüzde amnestik olmayan HBB veya birden fazla kognitif alanda bozulmayla giden HBB ile ilgili çalışmalar giderek artmaktadır. Çoklu bilişsel alanın etkilendiği HBB daha sık görülmektedir. Bu farklı grupların diğer demans tiplerine dönüşme oranları henüz bilinmemektedir. Yaşlılarda, kognitif fonksiyonun gri zonunu tanımlamak için kullanılan daha az özgül bir tanım ise demans olmaksızın kognitif bozukluk tur. Bunu takiben ortaya çıkan demans riski henüz tanımlanmamıştır. Açıkça etkilenen pek çok kişide, başlangıç aşamasında olan AH patolojisine ek olarak vasküler hastalık veya yeni başlamakta olan agirofilik cisim hastalığı gibi diğer demanslar vardır (8,9). Bu tip HBB u yaşlanma ile görülen normal değişikliklerden veya diğer yeni başlamakta olan demanslardan ayırt etmek zordur ve uzunlamasına çalışmalar veya yeni tanısal testler gerekir. Özellikle yeni tedavilerin gelişmesi ile, BOS un AH na özgül proteinler için incelenmesi veya amiloid görüntüleme daha sık kullanıma girebilir (10-12). HBB un erken tanısı, izlenmesi ve tedavisi önemlidir (13). HBB un klinik tanısında Petersen kriterleri kullanılmaktadır.(4) Bu tanı kriterleri Tablo 2.3 te gösterilmiştir. 7

19 Tablo 2.3. Hafif Bilişsel Bozukluk Tanı Kriterleri HAFĠF BĠLĠġSEL BOZUKLUK TANI KRĠTERLERĠ (PETERSON-MAYO) Subjektif bellek bozukluğu yakınması Yaşa ve eğitime göre düzenlenmiş standart testlerde bellek puanlarının ortalamanın 1.5 standart sapma altında olması Genel bilişsel işlevlerin normal olması Klinik olarak demansın mevcut olmaması 2.3. Alzheimer Hastalığı Hastalık ilk kez Alman Doktor Alois Alzheimer tarafından tarif edilmiştir.1906 yılında tanımladığı ilk hasta paranoid deluzyonlar ve bellek bozukluğunu takiben ilerleyici afazi kliniğinin zaman içinde geliştiği 51 yaşında bir kadındır. O dönemde Alzheimer tarafından yapılan otopside beyin atrofisini ve santral amiloid çekirdek etrafında gümüş boyama tekniği ile görülen distrofik nöritlerden (nöritik plak) oluşan kendisinin senil plak (amiloid plaklar) olarak adlandırdığı patolojik oluşumların varlığını kaydetmiştir. Alzheimer fibriler patternde yoğun intranörinal boyanmayı nörofibriler yumaklar olarak adlandırmıştır (12). Demans çok sayıda (100 den fazla) değişik nedenlerle ortaya çıkabilir, fakat Avrupa ve Amerika da en sık demans nedenidir ve değişik klinikopatolojik serilerde tüm demansların %50-80 ini AH oluşturmaktadır. Başka bir deyişle demansların %20-50 sini AH dışı nedenler oluşturur (14). Tipik AH sendromu yakın bellek (limbik), lisan (sol hemisfer posterior heteromodal) ve görsel-mekansal (sağ hemisfer posterior heteromodal) işlevlerin bozulduğu, prefrontal kortekse özgü yürütücü işlevler (planlama, soyutlama, zihinsel esneklik, vb.) ve kişiliğin göreli sağlam kaldığı bir profile sahiptir. AH, yıllarca limbik alanlara sınırlı kaldıktan sonra neokortikal alanlara geçer. Ancak, neokortikal assosiasyon alanlarına geçiş de eş zamanlı bir yayılım değildir; özgül bir zamansal seyir gösterir: posterior heteromodal alanlar prefrontal korteksten nispeten daha önce tutulur. Bu zamansal tarz, erken ve orta evrelerinde AH kendine özgü nöropsikolojik profilini belirler. Karakteristik davranışsal ve nöropsikiyatrik semptomlar, hastalığın orta evrelerinde ortaya çıkar ve psikoz (delüzyon ve hallusinasyon), anksiyete, uyku bozuklukları ve depresyonu içerir. 8

20 Alzheimer Hastalığı Tanısı Kesin AH tanısı, biyopsi veya otopside alınan doku incelemesi ile patolojik olarak konabilir. Klinikte konulan tanı olası AH tanısıdır. Bununla birlikte, hasta öyküsü, fizik ve nörolojik muayene, nöropsikolojik testler, görüntüleme yöntemleri ve laboratuvar incelemeleri ile yüksek oranda (%85-90) doğrulukla klinik tanı koymak mümkündür yılında Amerikan Nöroloji Akademisi tarafından yayınlanan bir rehberle AH için standart tanı kriterleri ve değerlendirme metodları belirlenmiştir. Bu rehberde, tanı kriterleri olarak geliştirilen uluslararası Alzheimer tipi demans ile Olası Alzheimer Hastalığı tanısında Amerikan Ulusal Nörolojik ve İletişimsel Bozukluklar İnme ve Alzheimer Birliği (NINCDS-ADRA) ve Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV) kriterlerinin kullanımı güvenilir bulunarak önerilmektedir. Tablo 2.4 ve Tablo 2.5 te bu tanı kriterlerinin detayları açıklanmıştır. Tablo 2.4. NINCDS-ADRA AH Tanı Kriterleri NINCDS-ADRA AH TANI KRĠTERLERĠ (McKhann ve ark., 1984) Muayene ve objektif testler ile belgelenmiş bir demans varlığı Bellek başta olmak üzere iki veya daha fazla bilişsel alanda ilerleyici kayıp Bilinç kaybı olmaması yaş aralığında başlaması İlerleyici bellek veya bilişsel kayba yol açabilecek sistematik veya nörolojik hastalık olmaması Dil (afazi), motor yeti (apraksi) ve algılamada (agnozi) ilerleyici kayıp Davranış değişikliği Günlük yaşam aktivitelerinde bozulma BT de serebral atrofi varlığı 9

21 Tablo 2.5. DSM-IV Alzheimer Tipi Demans İçin Tanı Kriterleri DSM-IV Alzheimer Tipi Demans Ġçin Tanı Kriterleri (1995) A. Birden fazla kognitif alanı içeren bozukluk kendini aşağıdaki iki maddeyi de kapsayacak şeklinde ortaya çıkar: (1) Bellek bozukluğu (yeni bir bilgi öğrenme ve öğrenilmiş eski bir bilgiyi hatırlama yeteneğinin bozulması) (2) Aşağıda sıralanan kognitif bozuklardan en az biri: (a) Afazi (dil bozukluğu) (b) Apraksi (motor işlevlerin normal olmasına karşın belirli motor eylemlerin yerine getirilmesi yeteneğinde bozulma) (c) Agnozi (duysal işlevlerin salim olmasına karşın nesneleri tanımakta güçlük) (d) Yürütücü işlevlerde bozulma (planlama, organize etme, sıralama, soyutlama) B. A1 ve A2 kriterlerinde tanımlanan bilişsel bozukluklar toplumsal ve mesleki işlevselliği ciddi biçimde bozmakta ve eski işlevsellik düzeyine göre anlamlı bir gerilemeyi temsil etmektedir. C. Seyir, sinsi başlangıç ve yavaş ilerleyici kognitif yıkım özelliklerindedir. D. A1 ve A2 kriterlerinde tanımlanan bilişsel bozukluklar aşağıda sıralanan nedenlerden herhangi birine bağlı değildir: (1) Bellek ve diğer bilişsel işlevlerde ilerleyici bozulmaya neden olabilecek merkezi sinir sistemine ait diğer durumlar (örneğin serebrovasküler hastalık, Parkinson hastalığı, Huntington hastalığı, subdural hematom, normal basınçlı hidrosefali, beyin tümörü) (2) Demansa neden olabileceği bilinen sistemik durumlar (örneğin hipotiroidizm, B12 vitamini ya da folik asit eksikliği, niasin eksikliği, hiperkalsemi, nörosifiliz, HIV infeksiyonu) (3) İlaçlar ve madde kullanımı ile ilgili durumlar E. Bozukluklar delirium seyri dışında ortaya çıkmıştır. F. Bozukluk başka bir Eksen I hastalığı ile açıklanabilir nitelikte değildir Alzheimer Hastalığı Patofizyolojisi Hastalığın çevresel ve genetik risk faktörleri tanımlanmıştır: Yaş: Çevresel risk faktörleri arasında ilk sırada yaş faktörü bulunur. AH 65 yaş üzeri kişilerde %3-ll, 85 yaş üzerinde ise %20-47 gibi yüksek bir prevalansa sahiptir (15). Cinsiyet: Kadınlarda hastalığın erkeklerden daha fazla olduğu bilinmektedir. Baltimore Uzunlamasına Yaşlanma Çalışmasında kadınlardaki Alzheimer hastalığı insidans oranlarının erkeklerden daha yüksek olma eğiliminde olduğu bulunmuştur.(%1.43/yıl oranına karşın %1.12/yıl) Aynı çalışmada lojistik regresyon sonuçları eğitim ve yaş 10

22 düzeltildikten sonra incelendiğinde kadınlarda Alzheimer hastalığı geliştirme oranı erkeklerden %10 fazla bulunmuştur (16). Genel olarak kabul gören kadın erkek oranı 2/1 dir (17). Ailede demans öyküsü olması: Alzheimer hastalığı olan bir kişinin çocukları, kardeşleri, ailesinde AH olmayanlara göre 3 4 kat daha fazla etkilenir (18). Bunun yanında düşük eğitim düzeyi, uzun süreli alkol kullanımı,kardiyovasküler hastalık ve risk faktörleri, Down sendromu (Down sendromu olanların %90 ında 30 yaşında iken amiloid plaklar, nörofibriler yumaklar ve kolinerjik eksiklikler vardır.). Alzheimer hastalığı açısından çevresel risk faktörleri olarak değerlendirilir (18,19-25). Hastalığın genetik komponentini tanımlamak hastalığın mekanizması, koruyucu faktorleri tedavi seçenekleri açısından önem taşır. Ailesel AH (AAH) nın iki formu vardır. otozomal dominant erken başlangıçlı ve otozomal dominant paterni olmasa da ailevi sıklığı artmış olan geç başlangıçlı AAH. Erken başlangıçlı AAH için yapılan çalışmalarda 3 sorumlu gen tespit edilmiştir. Bunlar kromozom 21 üzerindeki amiloid precursor protein (APP), kromozom 14 üzerindeki presenilin 1 (PSEN1) ve 1. Kromozom üzerindeki presenilin 2 (PSEN2) dir. 21. Kromozom üzerindeki APP genindeki missense mutasyon sonucunda Aβ düzeylerinde artma veya bunun neden olduğu fibrilogenezde artma olur. Tüm AH içinde görülme oranı %0.1 olarak tespit edilmiştir. Tüm PSEN mutasyonları Aβ42 seviyesini yükseltir ve/veya Aβ40 seviyesini düşürür. Bu nedenle artmış olan Aβ42/Aβ40 oranı daha patojeniktir. Bu mutasyonunda görülme sıklığı %0.61 olarak saptanmıştır. Geç başlangıçlı AAH için bugüne kadar ilişkisi gösterilmiş en önemli risk faktörü Apoε4 allel varlığıdır. Bu allel aynı zamanda sporadik formlarda da görülmektedir. Artmış amiloid yükü ve daha erken başlangıç yaşı Apo ε4 miktarı ile ilişkilidir. Tek ε4 alleli taşıyanlarda AH göreceli riski 2-4 kat artarken, homozigot olanlarda bu risk 6-8 kat artar. AH için genom çalışmaları halen devam etmektedir. Yapılan büyük çaplı bir çalışmada genetik testlerin AH tanısında yalnız klinik tanıya göre pozitif prediktif değerini yalnızca küçük oranda arttırdığı göstermiştir (26). Alzheimer hastalığında histopatolojik olarak senil amioid plaklar (SP), nörofibriler yumak (NFY) oluşumu, sinaps nöron kaybı ve beyinde belirgin bir atrofi saptanır (27). 11

23 Senil plakların oluşumu hastalığın en önemli histopatolojik belirtisidir ve özellikle amigdala, hipokampus ve neokortekste görülür (28). AH nin kesin tanısı için NFY ve SP lerin belli bir nöroanatomik dağılımda ve belli miktarlarda oldukları gösterilmelidir. NFY lerin limbik sistemde birikip neokortekse geçmesi ve burada yaygınlaşmasının, normal yaşlanma, hafif kognitif bozukluk, demans sürecinin patolojik karşılığı olduğu öne sürülmektedir (1) Nörofibriler Yumaklar NFY lerin temel bileşeni hiperfosforile tau proteinidir. Tau 17. kromozom tarafından kodlanan mikrotübül assosiye proteinler (MAP) ailesinden bir proteindir. Mikrotübüllerin stabilizasyonunda, hücre iskeletinin bütünlüğünde ve aksonal transportta önemli rol alır. AH patogenezinde hiperaktif kinazlar ve/veya hipoaktif fosfatazlar tau proteininin hiperfosforilizasyonuna yol açarak mikrotübüllere bağlanma yeteneğini bozarlar. Bağlanmamış fosforilize tau çözülemeyen çift sarmallı filamanlara polimerize olur. Bunlar zaman içinde intranöronal NFY ler haline gelir. Zamanla hücre iskeleti ve akson transportu bozularak hücre ölümü meydana gelir. AH daki kötüleşme nörofibriler yumakların miktarı ile koreledir (29-31). Tau depozitleri AH dışında, progressif supranükleer palsi (PSP), kortikobazal ganglionik dejenerasyon (KBD), Pick Hastalığı, argirofilik cisim hastalığı (AGD) ve Guam ın Parkinson-Demans kompleksi gibi diğer bazı nörodejeneratif hastalıklarda da bulunur. PSP, KBD ve AGD de tau depozitleri hem sinir hücreleri hem de glial hücrelerde bulunurken, AH, Pick hastalığı ve Guam ın Parkinson-Demans kompleksinde çoğunlukla sadece sinir hücresinde bulunur. AH dışındaki hiçbir tau patolojisinde amiloid β depozitleri yoktur Amiloid plaklar AH deki ikinci temel nöropatolojik değişiklik olan amiloid plaklar farklı morfolojik yapılarda olabilir ancak ana bileşeni amiloid beta proteindir (Aβ). Aβ amiloid

24 aminoasitten oluşan bir protein olup, 19. kromozomda kodlanan ve işlevi tam olarak anlaşılamamış bir transmembran protein olan APP den proteolitik yolla oluşur (32-34). Yani, Amiloid β, APP nin metabolizma ürünüdür. APP bir dizi proteolitik enzimle kesilerek metabolize edilir. Bu enzimler α, β ve sekretaz dır. α-sekretaz APP yi Amiloid β nın yaklaşık olarak ortasından keser. Bu kesim sonunda çözülebilir Amiloid β yerine APP ya da sapp adı verilen ekstraselüler yeni protein meydana gelir. Diğer iki enzim (β ve -sekretazlar), APP yi amino ucundan (β sekretaz) veya karboksi ucundan ( -sekretaz ile) böler ve ürün olarak amiloid β oluşur. APP mutasyonları, ya toplam amiloid β üretimini ya da daha amiloidojenik form olan amiloid β 42 üretimini artırır (35,36). β-sekretazın son yıllarda geni bulunarak karakterize edilmiş ve BACE (beta-site APP cleaving enzyme) adı verilmiştir. Amiloid β birikimleri ilk olarak neokortekste olur ve gevşek plaklar halindedir. Amiloid β içeren gevşek plakların β kıvrımlı zararlı yoğun plaklara dönüşümünü açıklayan bir dizi teori vardır. Bunlardan biri oksidatif gerilim ve serbest radikallerin oluşumuna bağlı olarak oluşan plakların fiziksel değişimi olabilir. Bir diğer teori ise gliozis ve mikroglial aktivasyon ile meydana gelen inflamatuar değişikliklerin plakların yoğunlaşmasına sebep olabileceğidir. Nöritik olmayan katı plaklar demans olmayan beyinlerde de görülebilir. Katı plakların lokal nörotoksisitesi, hücre ölümü ve nöritik dejenerasyona neden olur. Bu aşamadan sonra dejenere nöritler içeren katı plaklara nöritik plaklar adı verilir. Nöritik plaklar, nöritik olmayan katı plakların aksine, yalnızca demanslı beyinlerde görülür. Nöritik plak oluştuktan sonra, inflamasyon, eksitotoksisite ve muhtemelen apoptozisten oluşan sekonder kaskad, ek hasar oluşmasına aracılık eder. Hem amnestik HBB ta (sıklıkla AH nin prodromal evresini temsil eder) hem de ileri AH olgularında benzer lipid peroksidasyon bulgularının olması, lipid peroksidasyonunun AH de önemli etyolojik rolü olduğunu desteklemektedir (37). Giderek artan kanıtlar Aβ protein birikiminin kaspazların aktivasyonunu tetiklediği, böylelikle tau nun kaspaz tarafından indüklenen bölünmesine sebep olduğunu ve bu işlemin erken AH de olduğunu düşündürmektedir. Tau nun bölünmesi NFY oluşmasında kritik olay olarak kabul edilir (38). 13

25 Nöron Kaybı AH de nöron kaybı entorhinal korteksten başlar. Limbik sistemi takiben superior temporal sulkusta tespit edilir. NFY ile nöron sayılarının arasında negatif korelasyon vardır. Amiloid nörotoksisitesi ve transsinaptik dejenerasyon, hücre ölümünde rol oynadığı düşünülen diğer etkenlerdir (1) Sinaps Kaybı Sinaps kaybı kortikal biyopsi örneklerinde demans ile en çok klinik korelasyon gösteren yapısal değişikliklerdendir. Sinaptofizin gibi sinaptik proteinlerin miktarlarının demans kliniği şiddetiyle korelasyonu gösterilmiştir. Sinaps kaybı daha çok NFY ve nöron ölümünün anterograd Wallerian dejenerasyon sonucu gelişen sekonder etkisi ile açıklanır (1) Gliozis ve Ġnflamasyon NFY ve amiloid plaklara, astroglial ve mikroglial aktivasyonun eşlik etmesi ve plakların çevresinde akut faz proteinleri, sitokinler, kompleman elemanları ve proteazlar gibi inflamasyon sürecine katılan birçok maddenin varlığının saptanmış olması AH da inflamatuvar süreçlerin ve glial aktivasyonun da patojenik sürecin bir parçası olduğunu ya da en azından hastalığın ilerlemesine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir. (39,40) Kolinerjik Kayıp Asetilkolin (Ach) hipokampusu serebral kortekse bağlayan nörotransmitterdir. Kolin ve asetil coa dan asetil transferaz enzimi ile asetil kolin oluşur. Asetilkolin presinaptik nöronlardaki veziküllerden salınır ve postsinaptik reseptörlere bağlanır. Sinaptik aralıkta diffüzyonla ilerleyen Ach postsinaptik membranda hem nikotinik reseptörlere bağlanarak doğrudan hem de muskarinik reseptörlere bağlanarak G-proteini ilişkili ikincil mesajcılar üzerinden etkisini gösterir. Nikotinik etkilerin hücrenin uyarılabilirliğini artırarak dikkat 14

26 tonusunun sağlanmasında rol oynadığı, muskarinik etkilerin ise kalıcı sinaptik değişikliklerle yeni bilginin depolanması şeklindeki nöroplastisite mekanizmalarının unsuru olduğu bilinmektedir. AH de esas sorun beyindeki kolinerjik sistemin, özellikle öğrenme ve bellek ile ilgili bölgelerde, bozulmasıdır (41). Asetilkolin esteraz (AchE) enzimi Ach yi asetat ve kolin e hidrolize ederek Ach nin post-sinaptik aktivitesini durdurur. Hem nikotinik, hem de muskarinik stimülasyon kaybının, Aβ oluşumunun artması ve Aβ nörotoksisitesinin artması şeklinde in vitro etkileri gösterilmiştir. AH de kolinerjik kaybın kendisi de amiloid plak oluşumuna katkıda bulunan özelliklerdendir. Aβ da muhtemelen kolinerjik kaybı artırarak bir kısır döngü ortaya çıkarmaktadır. Bütün korteksin kolinerjik innervasyonu temel limbik yapılardan biri olan bazal ön beyindeki Meynert çekirdeğinden sağlanır. Bu innervasyon dikkat ve bellek işlevlerinin optimal sürdürülebilmesi açısından büyük önem taşır. Tau hiperfosforilazasyonun ilk görüldüğü alanlardan biri de Meynert çekirdeğidir. AH de limbik alanlardaki yaygın NFY formasyonu ve nöron kaybı Meynert çekirdeğini de etkiler. Kolinerjik aksonların kaybı ile lokal internöronlardan sağlanan striatal kolinerjik innervasyon ve talamusun beyin sapı pedinkülopontin çekirdek kaynaklı kolinerjik innervasyonu etkilenmezken, Meynert kaynaklı kolinerjik innervasyon etkilenir. Kortekste en fazla etkilenen bölgeler limbik ve assosiasyon korteksleri iken, primer sensoryel ve motor korteksler göreli olarak korunurlar (1) Serotonerjik Kayıp Kortikal seratonerjik akson terminallerinde seratonin salınımı ve geri alınımı ciddi düzeyde bozulmuştur. AH de seratonerjik kayıpla depresyon ve saldırgan davranışın korelasyonu bildirilmektedir (1). 15

27 Noradrenerjik Kayıp Beyin sapındaki noradrenerjik çekirdek olan locus ceruleus (LC) ta bir nöronal kayıp ve NFY oluşumu gözlenir. LC nin kortikal projeksiyonları olan anterior ve medial bölümlerini etkilenirken spinal ve serebellar projeksiyonları içeren kaudal ve lateral bölümleri sağlam kalır. Noradrenerjik kaybın klinik karşılığı iyi belirlenmemiştir (1) Dopaminerjik Kayıp AH ileri evrelerinde parkinsonizm sıra dışı bir olgu değildir. Bu olguların patolojik karşılığı büyük sıklıkla substantia nigra pars compacta (SNc) dopaminerjik nöronlarında kayıp ve Lewy cisimcikleridir (1) Alzheimer Hastalığı Kliniği Hastalığın kliniği değerlendirilirken en sık kullanılan ölçeklerden biri Klinik Demans Evreleme Skalası (CDR) dır. Buna göre CDR evreleri 0-0, olarak sıralanırlar. CDR 0, normal yaşlılığa karşılık gelir. CDR 0,5 HBB a karşılık gelir. CDR 1, 2 ve 3 sırasıyla hafif, orta ve ağır evrelerdir. Klinik demans evreleme skalası Şekil 2.1 de özetlenmiştir. 16

28 CDR 0 Normal Bellekle ilgili yakınmalar yok veya özel isim unutma gibi subjektif yakınmalar 0, Amnestik MCI Hafif AH Orta şiddette AH Ağır AH İlerleyici unutkanlık, objektif yakın bellek bozukluğu, GYA nde bozulma yok Birden fazla kognitif işlevde bozukluk, karmaşık (enstrümental) GYA nde bozulma: Mali işler, hobiler, yabancı mekanda yön bulma, alet ve makine kullanma, ± depresyon Kognitif bozulmada artış: ev çevresinde yön bulma, iletişim; temel GYA nde güçlük: Giyinme, yıkanma, beslenme; davranışsal problemler: Hezeyan, hallüsinasyon, anksiyete, fobiler, uyku sorunları Global kognitif yıkım; temel GYA nde tümüyle bağımlı; ajitasyon, amaçsız tekrarlayıcı hareketler; Motor sorunlar: Sfinkter kusuru, yürüyüş bozukluğu, rijidite YIL ġekil 2.1 Klinik demans evreleme skalası Hafif evredeki demanslı hastada iş verimliğinde azalma vardır. Yakın geçmişe ait olayların hatırlanmasındaki güçlük, aynı soruların tekrarlanması, kelime bulma güçlükleri yakınların dikkatini çeken başlıca özelliklerdir. Halen bildik mekanlarda dolaşabilse ve yolculuk yapabilse de, yabancı mekanlarda kaybolabilir. Muayenede yakın bellek ön planda olmak üzere, görsel-mekansal bozukluk, uzak bellekte bozulmalar, adlandırma güçlükleri, dikkat ve soyutlama-planlamada bozulmalar saptanır. Praksis muayenesinde beden-parçasınesne-gibi cevaplar alınır. Bu hastaların otopsilerinde heteromodal kortekste NFY ler, limbik sistemde nöritik SP ler saptanır. Orta demans evresinde hasta gözetimle sokağa çıkabilse de, yalnız kaldığı takdirde yolunu bulamaz. Başkalarının evinde odaları karıştırabilir. Yeni öğrenme artık hemen hiç mümkün olamamaktadır. Anlama, okuma ve yazma giderek bozulur; evrenin sonlarına doğru imzası tanınmaz olabilir. Birinci derece yakınları hakkındaki bilgiyi genellikle korusa da, torunlarının sayısı, isimleri, okulları gibi bilgileri karıştırmaktadır. Hırsızlık, terkedilme ve sadakatsizlik hezeyanları olabilir. Uyku-uyanıklık ritminde bozulma artık belirginleşmiştir. Muayenede lisan işlevlerine ait bulguların ağırlaşması lisana dayanan testlerin yapılamaz 17

29 olmasına neden olabilir. Praksis bozukluğu taraf apraksisi düzeyine ulaşabilir. Gnostik bozukluklar, özellikle sofrada göz önündeki nesneyi diğerleri arasından ayırıp bulamamak (simultanagnozi) şeklinde olabilir. Bu hastaların otopsilerinde NFY ler unimodal assosiasyon kortekslerine de yayılmış olabilir. Ağır demans evresinde bellekte artık sadece parçacıklar söz konusudur. Yakınlarını karıştırabilir, aynadaki kendi yüzünü tanıyamayabilir. Giyinmek, yıkanmak, yemek gibi temel günlük yaşam aktivitelerinde artık tam bir gözetim gerekmektedir. Evrenin sonlarında yutma güçlüğü de ortaya çıkar ve tüm verbal yetenekler yitirilir. Ambulasyon giderek zorlaşır ve sonlara doğru giderek oturmak dahi mümkün olmaz hale gelir. Televizyondaki kişileri ev içindeymiş gibi sanıp konuşmak, aynadaki kendi hayaliyle yabancıymış gibi konuşmak gözlenebilir. Ambulasyonun korunduğu sırada amaçsız dolaşma, istifçilik, amaçsız tekrarlayıcı hareketler izlenebilir. Tuvalet mekaniğinde bozulmalar (idrar ya da gaita sonrası uygun biçimde temizlenme, sifonu çekme sorunları), idrar kaçırma giderek belirginleşir. Epileptik nöbetler ortaya çıkabilir. Ağır evredeki hastaların muayenesi son derece güçtür ve mümkün olamayabilir. Yapılabildiğinde global bir yıkım saptanır. Temel nörolojik muayenede tonus değişiklikleri, yürüyüş bozuklukları şeklinde parkinson benzeri bulgular belirginleşmiştir Nörokognitif Değerlendirme Beyni içeren hastalıklarla zihinsel ve davranışsal olayların ilişkilerini ortaya koymaya ilişkin faaliyetlerin bütününe "nöropsikolojik değerlendirme" denir. Nöropsikolojik değerlendirme, psikometrik araçların kullanımıyla yapılır. Nöropsikolojik Test olarak adlandırılan bu araçlarla, beyindeki işlev bozukluğuna bağlı olarak gelişen zihinsel bozukluklar, nesnel puanlarla betimlenir yani ölçülür (42). Karmaşık davranışlarımız ve bilişsel işlevlerimiz, belli nöral sistemler aracılığıyla gerçekleşir. Bu nöral sistemler, anatomik olarak, belli beyin yapılarının ve bölgelerinin ve bunlar arasındaki ileti yollarının faaliyetine dayanır. Nöropsikolojik testler, bu nöral sistemlerin ürünü olan karmaşık davranışlarımızı, bilişsel işlevlerimizi değerlendirerek, beynin bu yapılarının muayenesine katılmış olur (43). 18

30 Nöropsikolojik testler çeşitli amaçlarla kullanılır. Özellikle başta çeşitli demans tiplerinin ayrımında olmak üzere bazı psikiyatrik sendromların, depresyon organik demans ayırıcı tanısında, kognitif değişikliklerle başlayan birçok hastalığın tanısında yardımcıdır. Bunun yanında nöropsikiyatrik muayenenin belli aralıklarla tekrarlanması, tedavinin planlanlanması ve tedavi izlemi için de oldukça yararlı bir araçtır. Hastanın rehabilitasyon sürecinde ise kaybedilen ya da hasar gören mental işlevlerin rehabilitasyonunun planmasında önemlidir. Çeşitli araştırmalar için mental işlev bozuklukları ile giden hastalık süreçlerini değerlendirmede kullanılır. Nöropsikiyatrik değerlendirme yapılırken en temel unsur hastanın uyanıklığını, dikkatini ve haberdarlığını değerlendirmektir. Ayrıca konuşma ve anlamasının teste engel teşkil etmeyecek düzeyde olması gerekmektedir Nörokognitif Fonksiyonlar Bireysel farklılıklar göstermekle birlikte, 1982 yılında Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından, 65 yaş yaşlılığın başlangıç yaşı olarak belirlenmiştir. Sağlıklı yaşlıları uzunlamasına inceleyen çalışmalarda yaş ilerledikçe, psikomotor yavaşlamanın ortaya çıktığı, tepki zamanının uzadığı; görsel belleğin sözel belleğe kıyasla daha fazla bozulduğu; bellekteki sorunun ipuçlu hatırlama ya da tanımadan ziyade kendiliğinden hatırlama performansı esnasında ortaya çıktığı; görsel-mekansal işlevlerin hafif derecede olmakla beraber yaş ilerledikçe giderek gerilediği; zihinsel esneklik, akıl yürütme ve problem çözme becerilerinin bildik, tanıdık konularda korunduğu ancak, tanıdık olmayan, yeni ve karmaşık konuları çözmenin giderek bozulduğu belirtilmektedir (44-47). Bu durumda normal yaşlanmaya bağlı bilişsel kayıpları, demans başlangıcından ayırmak için geçerli kriter, kişinin hafif bilişsel kayıplara rağmen, günlük toplumsal ve mesleki yaşamını etkin ve bağımsız bir şekilde sürdürüp sürdüremediğidir. Bu bağlamda, bilişsel kayıplar demans başlangıcı ile ilgili önemli ipuçlarıdır (46,48,49). Zihinsel işlevlerin normal ve hastalık sürecinde değerlendirilmesine yarayan nöropsikolojik nicel ve nitel değerlendirme tekniklerinin yanı sıra, demanslı hasta popülasyonlarına uyarlanabilecek, 3 kardinal alan içinden bir kısım özellikleri ölçen ve genellikle nicel bilgi sağlayan bir dizi değerlendirme aracı, yani ölçekler geliştirilmiştir. 19

31 Demansın nörokognitif değerlendirmesi yapılırken beş alanda değerlendirme yapılmalıdır. Bunlar hafıza, dikkat, lisan, görsel ve mekansal fonksiyonlarla birlikte yürütücü işlevlerdir. Bellek için hipokampal-entorhinal korteks, dikkat merkezi olarak assendan retiküler aktive edici sistem (ARAS), superior kollikulus, parietal lob, frontal lob, anterior singulat korteks kabul edilirken, lisan için sol hemisferdeki konuşma merkezleri, yürütücü fonksiyonlar için frontal-subkortikal alanlar merkez olarak kabul edilirler (50,51) (Tablo 2.6). Tablo 2.6. Kognitif Alanların Merkezleri Kognitif alan Dikkat Lisan Hafıza Görsel tanıma Yürütücü iģlevler Nöral substratlar ARAS, süperior kollikulus, talamus, parietal lob, anterior singulat girus, frontal lob. Dominant hemisferin wernicke ve broca alanları, angular girus. Hipokampal-entorinal korteks kompleksi, frontal alanlar, sol parietal korteks. Ventral vizüel sistem: Temporal lobun anterior ucuna kadar olan oksipital alanlar. Frontal-subkortikal döngü, dorsolateral prefrontal, orbital, frontal ve anterior singulat döngüler Hafıza Yaşlanmayla etkilenen hafıza süreçleri arasında işlem hafızası, sözel bellek, planlama ve örgütleme gerektiren koşullu çağrışımsal öğrenme (Conditional Associative Learning) bulunmaktadır (52). Buna göre hafızanın değerlendirilmesi yani muayenesi; kodlama, depolama ve geriçağırma mekanizmalarını içermeli, bu süreçler sözel ve görsel hafıza için ayrı ayrı değerlendirilmelidir (53). Bellek, çeşitli yazarlar tarafından farklı özelliklerine göre sınıflandırılır. Belleğin zamansal değerlere göre sınıflandırılması genel olarak kabul görmüşken, içeriğe dayalı ayrım üzerinde fikir birliği sağlanamamıştır. 20

32 Zamansal sınıflama, 19. yüzyıl sonlarında Hering, Ebbinghaus ve ardından Atkinson ve Shiffrin tarafından yapılmış ve çok kısa süreli (anlık), kısa süreli (çalışma belleği) ve uzun süreli bellek olarak üç grup tanımlanmıştır. Sonradan duysal bellek, yani duysal kanallardaki girdiye dayanan bilginin milisaniyeler içinde depolanması da sınıflamaya eklenmiştir (54). Bellek içeriğine göre yapılan ayrım, kabaca ikiye ayrılabilir: 1. Açık (explicit, ifade edilen, declarative) Bellek: Bireyin bilgiyi edinme ve anımsama sürecinin farkında olduğunu belirten bir terimdir; insanlar, yerler, şeyler hakkında gerçek bilgi ve bunların ne anlama geldiğini bilmeyi anlatır. 2. Örtük (implicit, ifade edilemeyen, non-declarative) Bellek: Bireyin bilgiyi edinme sürecinin, hatta böyle bir bilgiye sahip olduğunun bile farkında olmaması anlamındadır Bunlar da alt gruplara ayrılırlar (55) (Şekil 2.2). ġekil 2.2. Bellek Alt Grupları Epizodik hafıza kişisel bilgilerle ilgiliyken, semantik olan genel bilgilerle ilgilidir. Epizodik hafızada birey hatırlama çabası içerisindeyken, semantik hafıza bilmekle alakalıdır. Semantik hafıza kazanılmış bilgileri kaydetme özelliği olan hafıza tipidir, sosyal olaylar ve genel bilgi ile ilgilidir; bozukluğunda tarihi gerçeklerin veya isimlerin hatırlanmasında yıkım oluşur. Semantik hafıza kusuru özellikle sol anterior temporal neokorteksin fonksiyon yapmamasına bağlı gelişir. Alzheimer hastalığında kognitif yıkım ilerledikçe bu alanda belirgin değişiklikler oluşur. (56) 21

33 Yeni bilgi öğrenme, hipokampus ve iç temporal lob-limbik bölge döngüleri ile ilişkilidir ve bozukluğu anterograd amnezi adını alır. Önceden öğrenilenleri anımsama frontalsubkortikal döngüler ile ilişkilidir ve retrograd amnezi adını alır. Yaşlanma, hem hipokampal hem prefrontal kaynaklı bellek işlevlerinde bozulmaya neden olur. Hipokampus, uzun süreli bellek ile prefrontal korteks (PFK) ise işleyen (working) ya da işlevsel (functional) bellek ile ilişkili olup, yaşla birlikte her iki yapı da olumsuz etkilenir (57). Yaşa bağlı bellek bozuklukları incelenirken, genellikle, bilgilerin bilinçli olarak geri getirilmesini gerektiren açık bellek testleri kullanılmaktadır. Açık bellek testlerinde serbest hatırlama (anlık, kısa süre sonra, uzun süre sonra hatırlama), ipucuyla hatırlama (fiziksel ipucuyla hatırlama, anlamsal ipucuyla hatırlama), tanıma (çoktan seçmeli) testleri sayesinde, belleğin farklı işlevleri (anlık bellek, kısa süreli bellek, uzun süreli bellek, çalışma belleği, öğrenme) objektif olarak ölçülebilmektedir Hafızanın Nöroanatomisi Öğrenme ve hafıza, limbik sistem de dahil olmak üzere, merkezi sinir sisteminin birçok bölgeleri ile ilgili kompleks fonksiyonlardır. Hipokampus ve ona bağlı temporal lob yapıları; serebral korteks, amigdala, hipotalamus, septum, mamiller cisimler gibi temel limbik sistem bölgeleriyle sayısız indirekt bağlantılar gösterir ve "hipokampal formasyon" adını alır (58). Papez devresi: Hipokampus etrafındaki yapılar arasında olur. Papez devresinde sinyaller serebral korteksten subikulum aracılığıyla hippokampusa, oradan forniks aracılığıyla mamiller cisme, mamiller cisimden mamillotalamik traktus ile talamuslara ve en son olarak da talamustan singulat girusa ve entorinal kortekse ulaşmaktadır. Bu girusta işlenen sinyaller, singulum yoluyla hipokampusa geri dönmektedir (59). Bu bağlantıların sağlamlığı öğrenme ve bellek fonksiyonlarındaki bilginin uzun dönem hafızaya depolanmasında rol oynar (60-62). 22

34 Kısa dönem hafıza ve işlem hafızası parietal ve dorsolateral prefrontal korteksten sağlanır. Bilgileri birleştirme ve şifreleme merkezi ise limbik sistem yapılarında olur. Depolama merkezi ise serebral kortekstir. Geri çağırma, hatırlama ise prefrontotemporal alanlarda olur. Kısa dönem hafıza, dikkat fonksiyonlarının karşılığı olup frontoparietal alanların kontrolündeyken, uzun dönem hafıza limbik sistem kontrolündedir. Yeni kazanılmış bilgi uzun dönem depolanmaya gitmeden önce şifrelenme ve kayıtlanmadan geçer. Bu işlem limbik sistemin, özellikle hipokampal-entorinal kompleksinde meydana gelir (63) Hafızanın Muayenesi Kısa süreli bellek ve öğrenme becerisini kabaca muayene etmek için şu yöntem izlenebilir: Hastaya, şimdi size 5 tane kelime söyleyeceğim. Bunları öğrenmenizi ve aklınızda tutmanızı istiyorum. İyice aklınızda tutun, çünkü daha sonra, aradan zaman geçtikten sonra belki yine sorarım denir. (Bu sonuncu cümle, ilerde hastanın uzun süreli belleğini muayene edebilmek için eklenmelidir). Hazır mısınız? Söylüyorum dedikten sonra, her kelime arasında 1 saniye durarak ve ses tonunu değiştirmeden, 5 kelime söylenir. Bu kelimeler arasında çağrışım bağı olmamalıdır, bir tanesinin soyut bir kavram olması doğru olur. Uzun süreli bellek muayenesi, araya muhakeme, aritmetik, soyutlama ve yapılandırma muayenelerini soktuktan sonra, mental muayenenin en sonunda yapılır. Bunu yapmak için hastaya, Size 5 tane kelime söylemiştim, aklınızda tutun, tekrar soracağım demiştim, hatırlıyor musunuz? diye olay iyice hatırlatıldıktan sonra, bu kelimeleri söylemesi istenir. Uzak hafızayı değerlendirmek için, hastanın geçmişi ile (okul hayatı, iş hayatı, oturduğu yerler, vb.) ilgili sorular sorulabilir ve hastanın cevapları bir aile bireyi aracılığı ile kontrol edilir; geçmiş siyasi ve sosyal olaylar, ünlü insanların fotoğrafları gösterilerek bunları tanımasına bakılabilir (43). 23

35 Dikkat Psikolojik süreçler içerisinde algının seçici yönüyle ilgili olan dikkat, algının bir anda bir veya birkaç uyarıcıya yönelmesini, diğerlerini dışarıda bırakmasını ifade etmektedir. Kuramsal olarak bilişsel süreçleri çok odaklı nöral ağlarla ele alan Mesulam (1990) dikkati üç kortikal odağı içeren geniş bir ağla açıklamaktadır. Bunlar frontal göz alanları (FEFsfrontal eye fields), posterior parietal korteks ve singulat kortekstir. Bu ağın frontal bileşeni dikkatin odaklanması, posterior parietal bileşeni duyusal, singulat bileşeni ise motivasyonel yönleriyle ilişkili bulunmuştur (64). Beyin görüntüleme literatüründeki nöral ağların yerleşimine dayanarak Posner ve arkadaşları dikkatin üç farklı işlevi üzerinde durmaktadır. Bu yaklaşıma göre her bir dikkat işlevi tek bir beyin bölgesine lokalize değildir ve birbirleriyle bağlantılı beyin bölgelerinin ürünü olan ağlar oluşturmaktadır. Bunlar; sırasıyla duyusal olaylara yönelim, bilinçli işlemleme için uyaranların saptanması ve uyanıklık durumunun sürdürülmesi olarak ifade edilmektedir (65,66). Bu kuramcılar insan beyninde dikkate ilişkin yapıları anterior ve posterior dikkat sistemleri olmak üzere iki alt sistemle ele almaktadır. Posterior dikkat sistemi yönelim sürecinden (attentional orienting) sorumludur ve posterior parietal korteks, superior kollikulus ve talamik pulvinar çekirdeği kapsamaktadır. Anterior dikkat sistemi ise uyaranın saptanmasından (target detection) sorumludur ve anterior singulat girus ile orta hat frontal lob yapılarını içermektedir. İki yaklaşım tarzında da dikkat sistemleri üzerine retiküler uyarılmışlık mekanizmalarının önemli etkisi olduğu belirtilmektedir. Mirsky ve arkadaşları (1999) ise dikkat bozukluklarını da içeren çok sayıda kişinin nöropsikolojik test verilerinin faktör analizlerinin sonuçlarına dayanarak dikkat işlevlerini şöyle sınıflandırmaktadır: odaklanma/yönetme (focus/execute), sürdürme (sustain), sabitleme (stability), kaydırma (shift), kodlama (encode). Her bir işlevin nöropsikolojik testler kullanılarak ölçülebileceğini ve bu testlerin bir 'Dikkat Bataryası' oluşturduğunu belirtmektedirler. Mirsky'nin dikkat modelindeki kodlama işlevi, birçok bellek modelinin de önemli bir parçası olarak yer almaktadır (67-69). 24

36 Basit dikkat ve karmaşık dikkat yönetici işlevlerin bir görünümü olarak ortaya çıkmaktadır. Bu anlamda dikkat performansını yönetici işlevlerden bağımsız düşünmemek gerekmektedir. Basit dikkat becerisi, anlık bellek (immediate memory) veya çok kısa süreli bellek (very short-term memory) olarak da değerlendirilebilir. Bu, dikkat menzili olarak da tanımlanır. Belirli bir anda belli miktarda bilgiyi akılda tutma anlamına gelir. Kişinin bu yeteneğine sayı menzili testleriyle bakılabilir. Bu test bir bellek testi değil bir dikkat testidir; yaşa bağlı bir azalma beklenmeyeceği gibi, amnezik hastalar da bu testte normal performans gösterir. Karmaşık Dikkat işlevleri dediğimiz zaman, dikkatin sürdürülmesini temel alan işlevler anlaşılır; bunun bozulması durumunda dikkatin sürdürülmesinde bozulma, perseverasyonlar, dikkatin kolayca dağılabilir oluşu, enterferansa karşı dirençte azalma, bir anda ortaya çıkan ama o an için uygun olmayan tepki eğilimini bastırabilme güçlüğü ortaya çıkar. Karmaşık dikkate dayanan bu işlevlere yürütücü ya da yönetici (Executive) işlevler denilir. Dikkati sürdürme de bir yürütücü işlevdir ve bu bir dakikada hastanın kaç kelime üretebildiği test edilerek değerlendirilebilinir. Akıcılık testi denilen bu testte, hastadan belli bir semantik kategoriden kelimeler üretmesi (örneğin 1 dakika boyunca hayvan isimleri söylemesi) istenilerek veya bir dakikada belli bir harfle başlayan (örneğin K ile başlayan) kelimeler söylemesi istenilerek bakılabilir. Hastanın kendi yaş ve eğitim düzeyindeki bir normal insana kıyasla daha az sayıda kelime söyleyebilmesi, onun dikkatini sürdürmede ve içsel stratejiler oluşturmada zorlandığını bize gösterir. Bu testte Alzheimer tipi demansı olan kişiler, K harfiyle daha başarılı oldukları halde, semantik açıdan zorlandıkları için, hayvan saymada daha başarısızdırlar. Dikkatin ve frontal karmaşık dikkatin ön planda bozulduğu demans tiplerinde ise, bunun tersi bir patern görülür. Hastanın uygun sayıda kelime söylemesine rağmen, kelimelerin büyük çoğunluğunu ilk 30 saniyede söylemesi, ikinci 30 saniyede ise duraklayıp çok az kelime ekleyebilmesi de, dikkatini sürdürmede zorlandığını gösterir. 25

37 Lisan Lisan bozukluğunun demans için geç bulgu olduğu belirtilmektedir Bunun ortaya çıkması belirsiz ve atipik bir gelişmedir ve daha çok isimlendirme güçlüğü şeklinde ortaya çıkar. Konuşma ve anlama yavaşlığı ve isimlendirme güçlüğü de yaşlılığa bağlı unutkanlığa bağlandığından bir hastalık olarak kabul edilmez. Şüphe edilen durumlarda lisan elemanlarının test edilmesi gereklidir (70). Lisan bozukluğu daha çok transkortikal duysal afazi ve anomik afazi karakterlerini göstermektedir (71). Wernicke alanının ön yüzüne ait bozukluklarda Wernicke afazisi görülür. Hastalık ilerledikçe hastaların sözcük bulma ve konuşma becerilerindeki kayıplar mutizm boyutuna ulaşabilir (54). Alzheimer hastalığı nda telaffuz (artikülasyon) bozukluğu olmaz. Parkinson hastalığı ve demans ile diğer parkinsonizmle veya ekstrapiramidal bulgularla giden demanslarda dizartri ortaya çıkabilir. Dizartri yapan bir diğer demans nedeni vasküler demanstır. Alzheimer hastalığı na vasküler demansın eklendiği mikst tip demansta da dizartri gözlenebilir (72). Lisan fonksiyonları dominant hemisfer tarafından kontrol edilir ve bu fonksiyonların bozukluğu en çok sol hemisfer lezyonlarında görülür (73) Görsel ve Uzaysal Fonksiyonlar Görsel-uzaysal algılama mekandaki nesneler arasındaki ilişkiyi, nesnenin alt bileşenleri ve nesneler arasındaki mesafe tahminini yani derinlik algısını, nesne ve olaya ilişkin içsel temsili yani imgeleri ifade etmektedir. Uzaysal algılama görsel, işitsel, vestibüler, somestetik ve proprioseptif afferent sistemlerden gelen girdilerin düzenlenmesini gerektirmektedir (74). Görsel algılama bir nesnenin büyüklüğü, şekli ve rengi hakkındaki bilgiyi ifade etmektedir. Görsel-uzaysal algılama ise "kişi merkezli" (egocentric) algılamadır. Yani görsel-uzaysal 26

38 algılama kişinin pozisyonuna göre değişmektedir. Görsel-uzaysal algılama mekandaki nesneler arasındaki ilişkiyi, nesnenin alt bileşenleri ve nesneler arasındaki mesafe tahminini yani derinlik algısını, nesne ve olaya ilişkin içsel temsili yani imgeleri ifade etmektedir. Yapılan çalışmalar primat görme korteksinde birbirinden bağımsız fakat birbirine paralel iki görsel sistemin bulunduğunu ortaya koymuştur (75). Bunlar oksipital lobdan inferior temporal kortekse projekte olan "ventral" sistem ve oksipital lobdan posterior parietal kortekse projekte olan "dorsal" sistemdir. Ventral sistem şekil, renk ve nesne algılama süreçleriyle ilişkilidir. Dorsal sistem ise nesnelerin uzaydaki yeri ve yönelim gibi uzaysal özelliklerin algılanmasından sorumludur. Açıkça görülmektedir ki, ventral sistem nesnenin "ne" olduğuyla, dorsal sistem ise nesnenin "nerede" olduğuyla ilgilenmektedir (76). Birbirinden bağımsız ve paralel olarak işleyen "ne" ve "nerede" işlemcileri prefrontal kortekste birleşerek, uzaysal ve görsel bilgiler bir bütün olarak algılanmaktadır (77). Görsel mekansal algı değerlendirmesi karmaşık görsel algı bozulmalarıyla birlikte ortaya çıkan yapılandırma becerisi (visüo-constructive işlev) bozukluğunu değerlendiren testlerle yapılabilir. Yapılandırma, hem karmaşık algı işlevlerine hem de motor koordinasyona dayanan bir beceridir. Özellikle sağ hemisfer lezyonlarına duyarlıdır. Nöropsikoloji laboratuvarında, karmaşık şekilleri kopya ederek çizme, çubuklarla ya da küplerle yapılmış desenlerin aynısını oluşturma testleriyle bakılır; sağ hemisfer lezyonlarında hasta bu desenlerin dış çerçevesini yanlış oluşturur, rotasyonlar yapar; sol hemisfer lezyonlarında dış çerçeve doğru oluşturulur ama iç detaylarda hatalar yapılır (43) Yürütücü ĠĢlevler Yürütücü işlevler, üst düzey ve karmaşık bilişsel becerilere (planlama, irade, amaca yönelik hareket ve etkili performans gibi) kaynaklık etmektedir. Yürütücü işlevler, bütün diğer bilişsel alanlardan (bellek, lisan ve algı gibi) gelen girdilere kaynak sağlamaktadır. Bu anlamda, bilişsel işlevlerde yetersizlik demans tablosunun önemli bir özelliği olup yürütücü işlevlerle yakından ilişkilidir (78). 27

39 Bu kavram öz-düzenleme (self-regulation), davranışın ardışıklığı (sequencing of behavior), esneklik (flexibility), tepki ketleme (response inhibition), planlama ve davranışın örgütlenmesi gibi yetenekleri kapsamaktadır (59,79,80) Yürütücü ĠĢlevler Nöroanatomisi Birçok çalışma yönetici işlevlerde yalnız frontal lobun değil, aynı zamanda prefrontal korteks, bazal gangliyonlar ve serebellumun görev aldığını ve bu devrelerde başta dopamin olmak üzere monoamin transmitterlerin modülasyonu sağladığını belirtmektedir (81,82). Çok sayıda positron emisyon tomografi (PET) ve fmrg verilerinin değerlendirildiği başka bir çalışmada, yürütücü işlevlerin ve çalışma belleğinin kortikal organizasyonunun dinamik ve dağınık bir görünüm sergilediği belirtilmektedir. Bu süreçlerin birebir haritalanmasının söz konusu olmadığı ve halen az sayıda nöral ağın haritalanabildiği bildirilmektedir (83). Miller ve Cummings subkortikal yapılarla bağlantılı üç devre tanımlamışlardır. Bunlar dorsolateral prefrontal korteks, lateral orbital korteks ve anterior singulat korteksten çıkıp subkortikal yapılara gidip tekrar aynı bölgeye gelen uyarı döngüleri şeklindedir (84,85) Orbitofrontal Döngü Bu döngü inhibisyon ve sosyal, çevresel uyarılara uygun davranışları sağlamak açısından önemlidir. Bu alanda etkilenme olan hastalar impulsif ve uygunsuz davranışlar içerisinde hareket ederler (61,83,86) Anterior Singulat Döngü Frontal lobun medialinde lokalizedir ve etkilenmelerinde hastalarda cevapsızlık ve kognitif fonksiyonları başlatabilme yetisinde bozulma olur. Cummings bu sendromu akinetik mutizm olarak adlandırmıştır (83,87). 28

40 Dorsolateral Prefrontal Döngü Bu alandaki lezyonlarda, hastada kognitif esneklik, dikkatini sürdürebilme, plan yapabilme ve işlem hafızasını kullanabilme yetenekleri bozulur (88). Noradrenerjik ve kolinerjik sistemlerin dikkatin yönelimi, dopaminerjik sistemin ise kurulumun değiştirilmesi ve çalışma belleği ile ilişkili olduğu bildirilmektedir (89) Yürütücü ĠĢlevlerin Muayenesi Yürütücü işlevlerin muayenesinde eyleme başlayabilme yetisini ölçmek için kelime akıcılık testi kullanılabilir. Bu testte hastadan bir dakika içinde belirlenen bir harfle başlayan kelimeler sayması istenir. Go-no-go test ile hastanın inhibisyon kapasitesi ölçülebilir. Hem dikkati sürdürme hem de yarışan tepki eğilimlerinden birini bastırıp uygun olanı yapma, enterferansa direnme becerisi ile ilgili bir yatak başı testi olarak Luria nın ardışık el hareketleri dizisi testi uygulanabilir. Bu testte, hastadan, ara vermeden, elini yatağa önce yumruk, sonra el kenarı, sonra avuç içi ile vurması istenerek ardarda üç el hareketi yapması gösterilir. Yürütücü işlev bozukluğu olan hastalar bu hareket serisinin sürdürülmesinde sekans atlamak, bir sonraki hareket yerine iki sonraki hareketi yapmak, üçlü seriyi ikiliye dönüştürmek, vb şeklinde bozulmalar gösterirler (43) Alzheimer Hastalığında Nörokognitif Fonksiyonlar AH da bilişsel bozuklukların gelişimi 3 ana evrede olmaktadır. Hastalığın ilk evresi yavaş ve sinsi başlayıp gelişen amnestik dönemdir (56). Klinik öncesi döneme karşılık gelen bu dönemde beynin medial temporal bölgesi etkilenmektedir (90). Bir sonraki aşaması ise, demansın yanısıra zihinsel işlevlerdeki bozuklukların günlük yaşama yansıdığı erken klinik dönemdir (91). Hastalığın son evresi yaygın bozuklukların görüldüğü global sendrom dönemidir (88,92). 29

41 AH da nöropatolojik değişiklikler beynin mezial temporal alanlarından, özellikle hipokampus ve amigdaladan başlamakta, bu dönemde sinaps kaybı özellikle entorinal bölge, hipokampus ve amigdalada belirgin olmaktadır. Hastalık parietotemporal alanlara ve prefrontal kortekse ilerlemekte, en son evrede korteksin birincil alanlarını da etkilemektedir (29) Alzheimer Hastalığında Bellek Bozuklukları Klinik öncesi bulgular epizodik bellekteki bozulma ile başlar. Epizodik bellek bozukluğu yeni bilginin öğrenilmesi ve bunun zaman içinde saklanmasını içeren test ve görevlerde izlenebilmektedir. Hasta yeni bilgileri öğrenmez ve tekrarlanan denemeler öğrenmeyi sağlayamaz. Ard arda tekrarlama çalışmalarında hastalarda içine sokma (intrusion) hataları görülür. AH da tanıma belleği de bozulmaktadır. Tanıma görevlerindeki bozuk performans, geri çağırmanın değil kayıt sürecinin bozulduğunun en açık işaretidir. Yine kayıt bozukluğu sonucu, serbest hatırlama testlerinde AH hastaları yalnızca en son sunulan bilgiyi hatırlama eğilimi (recency effect) gösterirler. AH da gecikmeli hatırlama bozulur; bu da uzun süreli bellek kaydı yapamamaktan kaynaklanır. Birçok çalışmada gecikmeli hatırlamanın, erken dönemdeki demans hastalarını, normal yaşlılardan ayırmada en iyi ölçüt olduğu bildirilmiştir (49,93-95). AH nın erken döneminde, uzak geçmişe ait anılar yakın geçmiş anılarına kıyasla daha iyi hatırlanmaktayken, hastalığın ilerleyen dönemlerinde uzak bellek de dereceli olarak bozulur (49,96,97). AH hastalarında hatırlanması gereken bilginin işlenmesine yardımcı olabilecek semantik stratejiler ve ipuçlarını kullanma yeteneği azalmıştır. AH da epizodik ve semantik belleği içeren açık bellek, erken dönemde bozulurken, örtük bellekle ilişkili çelişkili görüşler mevcuttur (49,98,99). 30

42 Alzheimer Hastalığında Dikkat Bozuklukları Bölünmüş dikkat ve seçici dikkat, AH nın erken dönemlerinde, bellek dışında bozulan ilk bilişsel işlevdir ( ). Sürekli dikkatteki bozulma ise, AH nın erken döneminde hafiftir ya da hiç yoktur (49,98). Dikkati sürdürmede ve odaklamada bozulma orta evrede belirginleşir, ileri evrede ise her iki dikkat türü de bozulmuştur (49) Alzheimer Hastalığında Lisanla Ġlgili Süreçlerde Bozulma ve Semantik Yıkım AH da lisanla ilişkili erken belirtiler kelime geri çağırmada, nesne adlandırmada ya da doğru kelimeyi bulmada zorlanmadır (103). Lisandaki bu bozukluklar bellek, dikkat ve soyutlama işlevlerindeki bozulmayla yakından ilgilidir (49,104). Başka bir deyişle, lisan örüntüsünde bozulma, AH daki semantik bellek yıkımının bir sonucudur. Kavramların özellikleri ve işlevleri gibi ayırt edici semantik özellikleri bilme yetisinin bozulması, AH hastalarının dolambaçlı yoldan konuşmasına yol açar. Zamanla parafazik hatalar ve sözel perseverasyonlar ortaya çıkar. Bu da konuşmada duraksamalara, içeriğinde fakirleşmelere neden olur. İletişim becerilerinde gittikçe artan kayıp nedeniyle hastaların davranışlarında da gittikçe artan fakirleşmeye neden olur. (105) Alzheimer Hastalığında Yürütücü ĠĢlevlerde Bozulma Yürütücü işlev bozuklukları epizodik bellek bozukluğundan sonra, görsel-mekansal işlevler ve lisan ile ilişkili bozuklardan önce ortaya çıkar (98). Hastaların zamanla planlanma, sıralama, dizileme becerilerinin bozulduğu görülmektedir. Bu bozulma, hastanın günlük hayatında yemek pişirme, giyinme, alışverişe çıkmak gibi yürütücü işlevlere dayanan günlük faaliyetlerin gerçekleştirilmesinde görülen başarısızlık olarak ortaya çıkmaktadır (43,106). 31

43 Birden fazla işi bir arada yürütme ya da birkaç kişi arasındaki konuşmaları izleme gibi, yürütücü işlevlere dayanan davranışlar da AH evrelerinde giderek bozulmaktadır Alzheimer Hastalığında Görsel Uzaysal Algıda Bozulma Erken evrede görsel-mekansal işlevlerdeki hafif düzeydeki bozukluk orta evrede belirginleşir. Ileri evrede bozukluğun şiddeti artar, bozukluğun türü değişir. Öncelikle sokakta kaybolan, gideceği yeri bulamayan, yön tayin edemeyen AH hastaları, hastalığın ilerlemesiyle birlikte evin içinde de mutfak, tuvalet ve yatak odasının yerini karıştırmaya başlarlar (49). Görsel mekansal algı bozuklukları, hastalığın erken dönemlerinde Çizgi Yönünü Belirleme Testi (Line Orientation Test) ve üç boyutlu şekilleri içeren testlerle ölçülebilir. Çalışmalarda orta-ileri olası AH hastalarında erken olası AH ve sağlıklı denek grubuna kıyasla karmaşık görsel algıda (Benton Çizgi Yönünü Belirleme testi, Benton Yüz tanıma testi ve WAIS Küp Desen testi) bozulma olduğu görülmüştür (89) Alzheimer Hastalığında Duyum ve Hareket Bozuklukları Hastalığın son evresi yaygın yıkımın görüldüğü global sendrom dönemidir. Bu dönemde agnozi ve apraksiler tabloya eklenir (88). Agnozi duysal uyarıcının tanınmasında yaşanan zorluğu ifade eder. Görsel işitsel ve taktil agnoziler görülür. AH da yüz tanımaya ilişkin agnozilerin yanında hastalığı tanımama/inkar etme de oldukça yaygındır (107). Apraksi öğrenilmiş, istemli karmaşık hareketlerin yapılmasında bozulma anlamına gelir. Apraksiler yapılandırmaya ilişkin olanlar (spontan çizim, geometrik şekilleri kopyalama görevlerinde) ve el hareketlerine ilişkin apraksiler (taklit etme, komutları yerine getirme, tek ya da iki el kullanımı ve nesne kullanımı) olmak üzere iki grupta ele alınabilir. İleri evrelerde her iki türde de bozulmalar ortaya çıkar (108). 32

44 2.6. Minimental Test Bilişsel bozukluğu erken dönemde belirlemede ve epidemiyolojik çalışmalarda bilişsel bozuklukları değerlendirmede sıklıkla tarama testleri kullanılmaktadır. Günümüzde en sık ve yaygın kullanılan tarama testi, Folstein'ın 1975'te geliştirdiği Mini Mental Durum Değerlendirme (MMSE) testidir. MMSE, standart nöropsikiyatrik muayene yöntemleri içerisinde bilişsel performansı kantitatif biçimde değerlendirebilmek amacıyla kullanılan testlerin çok fazla soru içermeleri ve uygulamada 30 dakikadan daha fazla zaman almalarından dolayı, yaşlıların, özellikle de deliryumda olan veya demansı olan yaşlıların muayenesinde uygulaması kısa süren bir bilişsel değerlendirme aracı olarak üretilmiştir. En yüksek puanın 30 olduğu MMSE, 10 puanlık zaman ve mekan oryantasyonu, 3 kayıt ve 3 hatırlama olmak üzere 6 puanlık bellek, 5 puanlık dikkat, 8 puanlık lisan ve 1 puanlık görsel-mekansal işlevleri ölçen maddelerden oluşur. Test yönelim, kayıt hafızası, dikkat ve hesaplama, hatırlama ve lisan gibi bilişsel fonksiyonları değerlendirmektedir. Molloy ve ark.nın geliştirdiği Standardize Uygulama Kılavuzu ile bu testin uygulanabilirliği ve güvenirliği arttırılmıştır. Test puanları eğitim ve yaştan etkilenmektedir (109,110,111) (EK 1). Eğitim ve sosyoekonomik düzeyin daha düşük olduğu gelişmekte olan ülkelerde MMSE'in değiştirilmeden uygulanması hatalı sonuçlara neden olacağından, bu ülkelerde sosyokültürel farklılıkların göz önünde bulundurulduğu uyarlanmış MMSE versiyonları kullanılmakta ve uygulanan testlerin geçerlilik ve güvenirlik çalışmaları yapılmaktadır. Türkiye de Güngen ve ark. tarafından bu testin geçerlilik ve güvenilirlik çalışmaları yapılmıştır (112) (EK 2) RUDAS RUDAS çoklu kültürel yapısı ile öne çıkan ülkelerden biri olan Avustralya da geliştirilmiş, diğer testlerin yanı sıra özellikle kültür farklılıklarından kaynaklanan sorunları aza indirgemeye yönelik bir testtir. Test vücut oryantasyonu, beceri, çizim, yargılama, bellek ve dili ölçen 6 maddeden oluşur. Uygulaması 10 dakika gibi kısa bir süre alır. Uygulama yönergelerini açıkça belirten kılavuzu mevcuttur. 33

45 Test puanlaması 5 puan vücut oryantasyonu, 2 puan beceri, 3 puan çizim, 4 puan yargılama, 8 puan bellek, 8 puan dil olmak üzere toplam 30 puan üzerinden değerlendirilir (EK 3). Testin ülkemizde standardizasyonu ve geçerlilik ve güvenilirlik testleri henüz yapılmamıştır. 34

46 3. HASTALAR VE YÖNTEM Bu çalışma yılları arasında Başkent Üniversitesi Hastanesi Nöroloji Anabilim Dalı kliniğinde, Başkent Üniversitesi Araştırma Komitesi tarafından onay verilen KA09/445 numaralı proje kapsamında yürütülmüştür. Bu çalışma için 50-59, 60-69, 70-79, 80 ve üstü olmak üzere dört yaş grubunda olan ve her yaş grubunda en az 45 kişi olacak şekilde AH veya HBB tanısı almış kişiler çalışmaya alınmıştır. Çalışmada demans tanısında DSM-IV (Amerikan Psikiyatri Birliği 1994) ve Alzheimer tipi demans ile Olası Alzheimer Hastalığı tanısında Amerikan Ulusal Nörolojik ve İletişimsel Bozukluklar İnme ve Alzheimer Birliği (NINCDS-ADRDA) ölçütleri esas alınmıştır. Çalışmaya dahil edilen bu kişiler, ayrıca, eğitim düzeylerine göre de 3 grupta incelenmiştir: ilkokul= 5 yıl, ortaokul-lise= 8-11 yıl, üniversite=12 yıl ve üstü. Bir yaş grubuna alınmış 45 kişinin bu üç eğitim düzeyine göre eşit dağılması sağlanmıştır (Her yaş grubunda en az 45 kişi; bir yaş grubundaki her eğitim grubuna 15 er hasta düşecek şekilde). Benzer yaş, eğitim ve cinsiyet dağılımına uygun olarak 80 kişilik kontrol grubu kullanılmıştır. Kontrol grubundaki bireyler herhangi bir kognitif yakınması olmayan, MMSE puanı 24 ve üzeri olan sağlıklı bireylerden seçilmiştir. Kontrol grubunda olması gereken kişi sayısı istatistiksel olarak hesaplanmıştır. Bilişsel fonksiyon bozukluğuna yol açabilecek serebrovasküler olay, epilepsi, Parkinson hastalığı, multipl skleroz, hipotiroidi, kronik böbrek yetmezliği, kronik obstruktif akciğer hastalığı gibi dejeneratif ve kronik sistemik hastalığı olanlar, depresyon, şizofreni, bipolar affektif bozukluk gibi psikiyatrik hastalığı olanlar ve bilişsel fonksiyonları etkileyebilecek ilaç ve madde kullananlar (antiepileptikler, antipsikotikler, alkol gibi) çalışma ve kontrol grubuna kabul edilmemiştir. Çalışmaya alınan hastalara çalışmanın amacı anlatılarak Başkent Üniversitesi Etik Komitesi tarafından kabul edilmiş olan gönüllü denek onam formu (EK 4) imzalatılarak onayları alınmıştır. Poliklinik şartlarında yakın bellek, yürütücü işlevler, beceri, tanıma, yargılama ve sözel akıcılığı değerlendiren RUDAS testi uygulanmıştır. Soru-cevap ve şekil çizme şeklinde uygulanan RUDAS testinin uygulama süresi yaklaşık 10 dakikadır. Toplam olası maksimum skor 30 puan dır. RUDAS testinin Türkçe ye çevrilmesi ve Türk populasyonuna uygulanması için gerekli izin testin geliştiricisi olan Jeffrey Rowland dan alınmıştır. Türkçe ye çeviri için iyi 35

47 düzeyde İngilizce bilen 3 araştırmacı birbirinden bağımsız olarak çeviri yapmış, ardından yine bağımsız 3 kişi tarafından İngilizceye geri çeviri yapılarak oluşabilecek kavram kayıplarının en aza indirilmesi sağlanmıştır (EK 5). Katılımcılara RUDAS ile birlikte ülkemiz kültürüne uyarlanmış ve standardizasyonu yapılmış Standardize Mini Mental Test (MMSE) uygulanmıştır (EK 2). Tanı sonuçlarına göre üç grubun ortalama değerlerinin karşılaştırılmasında Varyans Analizi yapılmıştır. RUDAS ve MMSE ölçek puan toplamlarının tanı grubunu ayırmadaki başarısı için Recevier Operating Curve analizi kullanılmıştır. Çalışmanın güvenirlik sonucuna Cronbach alpha katsayısı ile bakılmıştır. Geçerlilik aşamasında ise pearson korelasyon katsayısı ve Kappa analizi yapılmıştır. Sonuçlar istatistiksel olarak değerlendirilmiştir Nörokognitif Testlerin Uygulanması Minimental Testin Uygulanması MMSE uygulanırken Türk populasyonu için standardize edilmiş olan SMMT bataryası kullanılmıştır. Uygulama öncesinde hastanın testi uygulamaya yönelik herhangi bir kıstlaması olup olmadığı sorgulanmıştır. Hastaya size bir test uygulayacağım, bu testin içinde sizin cevaplamanız gereken sorular ve basit şekil çizimi olacak şeklinde test hakkında kısa bir bilgi verilmiştir. Molloy tarafından standardize edilip, Güngen ve ark. tarafından Türk populasyonuna uygulanan test bataryasında uygulayıcıya bağlı ortaya çıkabilecek hataları en aza indirgemek için standardizasyon kriterlerine uyulmasına özellikle dikkat edilir. Bu kriterlere göre eğer hastanın anlamadığı veye cevap vermediği her soru en fazla 3 kez tekrar edilir. Eğer hasta yanlış cevap veriyorsa herhangi bir ipucu verilmeden 0 puan verilir. Oryantasyon değerlendirmesinde hastadan o günün tarihini söylemesi istenir; bir gün öncesi veya bir gün sonrası cevaplar doğru kabul edilir. Mevsim söylenmesi istendiğinde de 1 haftalık zaman aralığı doğru kabul edilir. Testin herhangi bir zaman kısıtlaması olmasa da, uzun süre bekleme sonucunda hastanın soruyu unutma riski, hem doğru hem yanlış cevabı içeren birden fazla yanıt sayısı gibi sorunlarla 36

48 karşılaşılabileceğinden, hastaya göre değişebilecek süre kısıtlaması uygulayıcı tarafından uygulanabilir. Bellek değerlendirmesi yapılırken kullanılan 3 sözcük, hasta tam tekrar edene kadar, 1 sn aralıkla en fazla 5 kez tekrar edilir. Hastaya bu 3 kelimeyi iyi ezberlemesi daha sonra tekrar sorulacağı belirtilmelidir. Bu üç kelime, Folstein in orijinal veya Molloy'un standardize formundaki kelimelerden farklı olarak, Türkçe de heceleme yönünden birbirine benzeyen ve ayrı semantik kategorilerden "masa, bayrak, elbise" olarak seçilmiştir. Cümle tekrarı bölümünde tekrarlanması istenen "No ifs, ands, ors, buts" şeklindeki deyim, İngilizce de "mazeret istemiyorum" anlamında olup, günlük konuşma İngilizcesinde fazlaca kullanılmamaktadır. Bu anlamda anlaşılması ve tekrar yeteneği açısından bir zorluk içermektedir. Bu deyimin, olduğu gibi çevirisi Türkçe de anlamlı bir karşılığa sahip değildir. Bu nedenle hem akıcı konuşmayı ölçebilme yeteneğini koruması hem de testin uygulandığı kişi tarafından anlaşılabilir bir cümle olması için "Eğer ve fakat istemiyorum" şeklinde çevrilmiştir. Çalışmanın ilk aşamasında hastaya bu koşullara uyarak ve Türkçeye uyarlanan ve Türk populasyonunda standardizasyonu yapılan MMSE uygulanmıştır (107,110) RUDAS Uygulanması RUDAS, kognitif perfomansın değerlendirilmesindeki dil çeşitliliği ve kültürel öğrenmenin etkilerini en aza indirmek için hazırlanmış bir tarama testidir. Test uygulanırken önemli olan nokta hastanın kendini en yeterli ve rahat hissedeceği dili kullanmasını sağlamaktır. Testin uygulama yönergesi Türkçe ye çevrilirken iyi düzeyde İngilizce bilen 3 araştırmacı birbirinden bağımsız olarak çeviri yapmış, ardından yine bağımsız 3 kişi tarafından İngilizce ye geri çeviri yapılarak oluşabilecek kavram kayıplarının en aza indirilmesi sağlanmıştır. RUDAS uygulanırken hastanın testi uygulamaya yönelik herhangi bir kısıtlaması olup olmadığı öğrenildikten sonra hastanın karşısına oturulmalıdır. Bu, kişi ile iletişim kurma ve testi uygularken zorluk yaşanmaması için gereklidir. Masa arkasına oturulmamalıdır. Hastanın verdiği cevapların tam olarak kaydedilmesi gerekmektedir. Bu koşullar sağlandıktan sonra ilk soru ile başlanır. İlk bölüm bellek değerlendirme sorusudur ve 37

49 hastaya Alışverişe gittiğimizi düşünmenizi istiyorum. Elimde bir alışveriş listesi var. Sizden markete vardığımızda bu listeyi hatırlamanızı istiyorum. Markete vardığımızda yaklaşık 5 dakika içinde bana almamız gereken malzemeleri söylemenizi isteyeceğim. Bu listeyi benim için hatırlamalısınız. şeklinde ön açıklama yapılarak 4 öğeden oluşan liste okunur. Hastadan listeyi 3 kez tekrar etmesini istenir. Eğer hasta bu 4 nesneyi sayamazsa hasta öğrenip sayana kadar, ancak en fazla 5 kez tekrar edilir. Listenin öğrenilmesini çabuklaştırmak için parmaklar kullanılabilir. Örneğin: 1. Parmak çay, 2. Parmak, sıvı yağ vs. Bu bellek sorusunun öğrenme bölümü olduğundan herhangi bir puanlama yapılmaz. 2. bölüm vücut oryantasyonu ile ilgilidir. Hastadan bazı vücut bölümlerini işaret etmesi istenir. Doğru cevap 1 puan; yanlış cevap 0 puan olarak değerlendirilir. Test bataryasında 8 tane vücut bölgesi ve nasıl işaretlendirileceği belirtilmiştir. Bu sorudan alınabilecek maksimum puan 5 tir. Hasta 5 puanı tamamladıktan sonra diğer bölgelerin sorulmasına gerek yoktur. Doğru olarak değerlendirmek için mutlaka %100 tam cevaplamış olmalıdır. Örneğin Sağ elinizle benim sol gözümü gösterin dediğinizde hasta sol elini kullanmışsa yanlış olarak değerlendirilir. 3. bölüm beceri ile ilgilidir. Hastaya size ellerimle bir egzersiz göstereceğim sizden beni dikkatle izlemenizi ve aynısını yapmanızı istiyorum şeklinde açıklama yapıldıktan sonra, bir el yumruk yapılıp yere dik şekilde havaya kaldırılırken, diğer elin avuç içi aynı taraf diz üstüne koyulur ve ardından sıra ile değiştirilir. Hareket hasta birlikte tekrarlanır. Ardından yaklaşık 10 saniye süreyle veya 5-6 kez (ortalama yürüyüş hızında) hastanın hareketi yapması izlenir. Puanlamada hastanın öğrenebilmesi, hata sayısı, düzeltebilme becerisi ve senkronizasyonu değerlendirilir. Buna göre; normal: 2 puan (çok az hata; kendi kendine düzeltiyor; gittikçe düzeliyor; iyi idame ettirebiliyor; ellerde çok az senkronizasyon eksikliği) kısmen yeterli: 1 puan (belirgin hata var ancak hasta kendiliğinden düzeltme eğilimde; sürdürmek için çaba sarfediyor;senkronizasyon zayıf) ve başarısız: 0 puan (görevi yapamıyor; sürdüremiyor; hiçbir düzeltme girişimi yok) olarak puanlanır. 4. bölüm çizim sorusudur. Hastaya görebileceği büyüklük ve netlikte bir küp şekli olan ipucu kartı gözterilir. (ipucu kartı yoksa çizilerek gösterilebilir.) Bu bölümde kare temelli çizim 1 puan, tüm iç çizgilerin olması 1 puan, tüm dış çizgilerin olması 1 puan olmak üzere hastanın çiziminin değerlendirilmesi toplam 3 puandır. 38

50 5. bölüm yargılama ile ilgilidir. Hastaya kalabalık bir caddede yol kenarında bekliyorsunuz. Yaya geçidi veya trafik ışığı yok. Bana karşıya güvenli bir şekilde geçmek için yapmanız gereken iki şeyi söyler misiniz? şeklinde soru yöneltilir. Hastadan ilk olarak trafik akışını kontrol ederim şeklinde bir cevap beklenir. Bunun yanında sağa ve sola bakarım, arabaları kontrol ederim, yolun boş olup olmadığını kontrol ederim, araba gelmediği zaman karşıya geçerim şeklindeki cevaplar da doğru olarak kabul edilir. Hasta ilk güvenlik önlemini söyledikten sonra ikinci bir güvenlik önlemi sorgulanır. Yolun ortasına kadar gider tekrar yolun boş olup olmadığını kontrol ederim, karşıya geçerken trafiği kontrol etmeye devam ederim, koşmadan ama hızlı adımlarla geçerim, dikkatli olurum, başka insanlarla birlikte geçebilene kadar beklerim, yardım isterim şeklindeki cevaplar doğru kabul edilir. Eğer hasta soruya yeterli cevap vermezse Yapacağınız baģka bir Ģey olur mu? şeklinde yönlendirme yapılabilir. Ancak sadece genel yönlendirme ifadeleri kullanılmalı ve cevap kaydedilirken yönlendirme ile olan kısım işaretlenmelidir. Bu sorunun toplam puanı 4 tür. Yönlendirme yapılmışsa 1 puan, yapılmamış ise 2 puan verilir. 5 bölümden sonra bellek geri çağırma sorgulanır. Testin başında hastaya ezberletilmiş olan alışveriş listesi sorulur. Eğer saniye sonra hasta listeyi öğrenemediyse ya da listedeki maddelerin hiçbirini hatırlamıyorsa yönlendirme kullanılır ve o madde için 0 puan verilir. Yönlendirme sadece hastanın listedeki hiçbir maddeyi hatırlayamaması durumunda kullanılır. Bunun dışındaki hiçbir madde için kullanılmaz. Maksimum skor 8 puandır. Hasta hatırladığı her madde için 2 puan alır. Yönlendirme kullanılmışsa o madde 0 olarak kabul edilir. Sıvıyağ yerine sadece yağ demesi doğru kabul edilir. 6 bölümde lisan kullanımı değerlendirilir. Hastaya size 1 dakika süre vereceğim bu süre içinde sayabileceğiniz kadar fazla sayıda farklı hayvan isimleri saymanızı istiyorum. şeklinde kısa bir açıklama yapılır. Maksimum puan 8 dir. Eğer hasta 1 dakika içinde 8 farklı hayvan ismi söylemişse test tamamlanır. Söylediği her hayvan ismi için 1 puan alır. Toplam skor 30 dur. 23 ve altındaki skorlar orijinal uygulamasında kesim değeri olarak değerlendirilmiştir. 39

51 3.2. Ġstatistik Yaş ve ölçek puanları gibi sürekli yapıdaki değişkenlere ait tanımlayıcı istatistikler olarak ortalama ve standart sapma değerleri verilmiştir. Kategorik yapıdaki eğitim ve tanı sonuçlarına ait tanımlayıcı istatistik olarak sayı ve yüzdeler verilmiştir. Tanı sonuçlarına göre üç grubun ortalama değerlerinin karşılaştırılmasında Varyans Analizi yapılmıştır. Kontrol grubuna göre ölçek puanlarının ikişerli karşılaştırmasında ise Dunnet Testi kullanılmıştır. Tanı sonucu ile eğitim düzeyi arasındaki ilişkiye Ki kare analizi ile bakılmıştır. RUDAS ve MMSE ölçek puan toplamlarının tanı grubunu ayırmadaki başarısı için Recevier Operating Curve analizi kullanılmıştır. Çalışmanın güvenirlik sonucuna Cronbach alpha katsayısı ile bakılmıştır. Geçerlilik aşamasında ise pearson korelasyon katsayısı ve Kappa analizi yapılmıştır. Verilerin değerlendirilmesinde SPSS 11.5 ve MedCalc v paket programı kullanılmıştır. 40

52 4. BULGULAR yılları arasında Başkent Üniversitesi Tıp Fakultesi Nöroloji Ana Bilim Dalı tarafından tanı ve takibi yapılan, 50-59, 60-69, 70-79, 80 ve üstü olmak üzere dört yaş grubunda olan ve her yaş grubunda en az 45 kişi olacak şekilde AH veya HBB tanısı almış 87 si kadın 183 hastaya RUDAS ve MMSE uygulandı. Bu hastalar ayrıca eğitim düzeylerine göre ilkokul= 5 yıl, ortaokul-lise= 8-11 yıl, üniversite=12 yıl ve üstü olmak üzere 3 grupta incelendi. Standardizasyon testleri için benzer yaş, eğitim düzeyi ve cinsiyet dağılımına sahip, kognitif yakınması olmayan, MMSE skoru 24 ve üstü olan 80 kişilik kontrol grubu kullanıldı. Güvenirlilik Analizi RUDAS ölçeğinin Cronbach alpha katsayısı dir. Cronbach alpha katsayısı ölçekler arası tutarlılığı gösterir ve bu değer 0.0 ile 1.0 arasındadır. Değer 1.0 e ne kadar yakınsa iç tutarlılığın o kadar iyi olduğunu gösterir. Bizim analizimizde ölçek yüksek derecede güvenilir olarak saptanmıştır. Kategorik yapıdaki eğitim ve tanı sonuçlarına ait tanımlayıcı istatistik olarak sayı ve yüzdeler Tablo 4.1 de gösterilmiştir. Tablo 4.1. Kategorik değişkenlere ait tanımlayıcı istatistik tablosu n % Eğitim 5 yıl yıl yıl Tanı Hafif bilişsel bozukluk Alzheimer Hastalığı Normal

53 Sürekli yapıdaki değişkenlere ait tanımlayıcı istatistikler olarak ortalama ve standart sapma değerleri Tablo 4.2 de verilmiştir. Tablo 4.2. Sürekli değişkenlere ait tanımlayıcı istatistik tablosu n Ortalama S.Sapma Yaş MMSE RUDAS Hafıza Vücut Oryantasyonu Beceri Çizim Yargılama Dil Hastalar ve kontrol grubu RUDAS alt madde ve MMSE sonuçlarına göre değerlendirildi. Bunlar Tablo 4.3 de belirtilmiştir. Tablo 4.3. Hafif bilişsel bozukluğu olanlar ile Alzheimer hastalığı olanların ortalama parametre değerlerinin karşılaştırma tablosu Alzheimer Hastalığı Hafif bilişsel bozukluk Normal Ortalama S.Sapma Ortalama S.Sapma Ortalama S.Sapma p Yaş * <0.01 MMSE * * <0.01 RUDAS * * <0.01 Hafıza 1.79 * * <0.01 Vücut Oryantasyonu 4.49 * <0.01 Beceri 0.61 * <0.01 Çizim 0.75 * * <0.01 Yargılama 1.36 * * <0.01 Dil 5.46 * <0.01 *: Normal grubu ile farklılığı Tablo 8.3 e göre: 42

54 Hafif bilişsel bozukluk hastalığı olan bireyler ile normal grupta olan bireylerin MMSE ölçek puan ortalamaları arasındaki farklılık istatistik açıdan anlamlıdır (p<0.001). Yine aynı şekilde Alzheimer hastalığı olan bireyler ile normal grupta olan bireylerin MMSE ölçek puan ortalamaları arasındaki farklılık istatistik açıdan anlamlıdır (p<0.001). Çalışmamızda Hafif bilişsel bozukluk hastalığı ve Alzheimer hastalığı olan bireyler ile normal grupta olan bireylerin RUDAS ölçek puan ortalamaları arasındaki farklılık istatistik açıdan anlamlı olarak saptanmıştır (p<0.001). RUDAS alt madde değerlendirmelerine bakıldığında, Alzheimer hastalarında hafıza, vücut oryantasyon, beceri, çizim, yargılama ve dil alt ölçek puanları normal grupla karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı olarak farklı bulunmuştur. Hafif bilişsel bozuklukta ise hafıza, çizim ve yargılama alt maddelerinin normal gruptan istatistiksel olarak anlamlı farklılığı saptanmıştır. YaĢ: Alzheimer hastalığı olan bireyler ile normal grupta olan bireylerin yaş ortalamaları arasındaki farklılık istatistik açıdan anlamlıdır (p<0.001) (Tablo 4.3). Eğitim: Tanı sonucu ile eğitim düzeyi arasındaki ilişkiye Ki kare analizi ile bakılmıştır Örneklem değerlendirildiğinde tanı ile eğitim arasında anlamlı bir ilişki vardır (p<0.001) (Tablo 4.4). Tablo 4.4. Alzheimer hastalığı ile Hafif bilişsel bozukluğu olanların eğitim düzeylerinin karşılaştırılması Eğitim Alzheimer hastalığı Hafif bilişsel bozukluk Normal n % n % n % 5 yıl yıl yıl p <

55 Cinsiyet: Cinsiyete göre değerlendirme yapıldığında, MMSE, RUDAS ve RUDAS alt madde ölçek puanlarında kadın ve erkekler arasında istatistik açıdan anlamlı bir farklılık saptanmamıştır (Tablo 4.5). Tablo 4.5. Cinsiyete göre alt madde ölçek puanları ERKEK KADIN p Medyan [Q1-Q3] Medyan [Q1-Q3] MMSE 24 [21-26] 25 [21-28] RUDAS 23 [19-26] 23 [19-26] HAFIZA 4 [2-4.5] 4 [2-6] Vücut Oryantasyonu 5 [5-5] 5 [5-5] Beceri 2 [1-2] 2 [1-2] Çizim 2 [1-3] 2 [1-3] Yargılama 3.5 [2-4] 3 [2-4] Dil 8 [8-8] 8 [8-8]

56 Hastalar ve kontrol grubu tanılarına göre sınıflandığında, Tablo 4.6. Tanı ve cinsiyete göre RUDAS alt madde ölçek puanları Tanı ERKEK KADIN Medyan [Q1-Q3] Medyan [Q1-Q3] p MMSE 18 [ ] 18.5 [12-21] RUDAS 15 [10-20] 15.5 [10-19] HAFIZA 2 [0-3] 2 [0-3] Alzheimer Hastalığı Vücut Oryantasyonu 5 [4-5] 5 [4-5] Beceri 1 [0-1] 1 [0-1] Çizim 1 [0-2] 0 [0-1] Yargılama 1 [0-2] 1.5 [0-2] Dil 5 [3-8] 6 [4-8] MMSE 24 [23-26] 25 [24-25] RUDAS 23.5 [22-24] 23 [ ] HAFIZA 2 [2-4] 2 [2-4] Hafif Bilişsel Bozukluk Vücut Oryantasyonu 5 [5-5] 5 [5-5] 1.00 Beceri 2 [2-2] 2 [1-2] Çizim 2 [1-3] 2 [1-2] Yargılama 4 [3-4] 3 [3-4] Dil 8 [8-8] 8 [8-8] 1.00 MMSE 28 [27-30] 29 [ ] RUDAS 27 [ ] 28.5 [26-30] HAFIZA 6 [6-8] 8 [6-8] NORMAL Vücut Oryantasyonu 5 [5-5] 5 [5-5] 1.00 Beceri 2 [1-2] 2 [2-2] Çizim 3 [1-3] 3 [2-3] Yargılama 4 [4-4] 4 [4-4] Dil 8 [8-8] 8 [8-8] Alzheimer Hastalığı tanısı konulan kadın ve erkeklerin arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır. Benzer şekilde, Hafif Bilişsel Bozukluk tanısı olan kadın ve erkeklerin arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır. Normal gruptaki kadın ve erkekler arasında sadece beceri alt ölçek puanında anlamlı fark saptanmıştır (Tablo 4.6). 45

57 Geçerlilik testleri: RUDAS ve MMSE ölçek puanın normal grupta olanlar ile Hafif Bilişsel Bozukluk olanları ayırma gücüne Receiver Operating Curve analizi ile bakıldı (Tablo 4.7). Tablo 4.7. RUDAS ve MMSE ölçeklerinin Receiver Operating Curve Analiz Sonuçları (Hafif Bilişsel Bozukluk) AUC p Cut-off Sens. 95%CI Spe. 95%CI +LR -LR (95%CI) RUDAS <= [ ] MMSE <= [ ] RUDAS ölçeğinin sınıflamadaki başarısı istatistik açıdan anlamlı bulundu. (p=0.0001) Eğri altında kalan alan ROC=0.976 ( ) kesim değeri olarak 25 puan bulundu. Bu modele göre RUDAS ölçek puanı 25 ve altında kalanlar Hafif Bilişsel Bozukluk olan hastalar, üzerindeki bireyler ise normal grupta olanlar olarak sınıflanmıştır. Benzer şekilde MMSE ölçeğinin sınıflamadaki başarısı istatistik açıdan anlamlı bulundu. (p=0.0001). Eğri altında kalan alan ROC=0.971 ( ) kesim değeri olarak 26 puan bulundu. Bu modele göre MMSE ölçek puanı 26 ve altında kalanlar olan hastalar Hafif Bilişsel Bozukluk olanlar, üzerindeki bireyler ise normal grup olarak sınıflanmıştır. Bu sonuca göre Hafif Bilişsel Bozukluk ta RUDAS için duyarlılık %93.7, özgüllük %90 olarak hesaplanmıştır. (Şekil 4.1) MMSE için duyarlılık %100 özgüllük %90 olarak saptanmıştır (Şekil 4.2). 46

58 Sensitivity Sensitivity rudas Sensitivity: 93,7 Specificity: 90,0 Criterion : <= Specificity ġekil 4.1. Hafif bilişsel bozuklukta RUDAS için elde edilen ROC eğrisi mmsi 100 Sensitivity: 100,0 Specificity: 90,0 Criterion : <= Specificity ġekil 4.2. Hafif bilişsel bozuklukta MMSE için elde edilen ROC eğrisi 47

59 RUDAS ve MMSE ölçek puanın normal grupta olanlar ile Alzheimer hastalığı olanları ayırma gücüne Receiver Operating Curve analizi ile bakıldığında, Tablo 4.8. RUDAS ve MMSE ölçeklerinin Receiver Operating Curve Analiz Sonuçları (Alzheimer Hastalığı) AUC p Cut-off Sens. 95%CI Spe. 95%CI +LR -LR (95%CI) RUDAS <=23 * [ ] MMSE <=23 * [ RUDAS ölçeğinin sınıflamadaki başarısı istatistik açıdan anlamlı bulundu (p=0.0001). Eğri altında kalan alan ROC=0.998( ) kesim değeri olarak 23 puan bulundu. Bu modele göre RUDAS ölçek puanı 23 ve altında kalanlar Alzheimer hastalığı olan hastalar, üzerindeki bireyler ise normal grupta olanlar olarak sınıflanmıştır. MMSE ölçeğinin sınıflamadaki başarısı istatistik açıdan anlamlı bulundu. (p=0.001). Eğri altında kalan alan ROC=1.00 ( ) kesim değeri olarak 23 puan bulundu. Bu modele göre MMSE ölçek puanı 23 ve altında kalanlar Alzheimer hastalığı olan hastalar, üzerindeki bireyler ise normal grup olarak sınıflanmıştır (Tablo 4.8). Alzheimer Hastalığında RUDAS için duyarlılık %93.7, özgüllük %90 olarak hesaplanmıştır (Şekil 4.3). MMSE için duyarlılık %100 özgüllük %90 olarak saptanmıştır (Şekil 4.4). 48

60 Sensitivity Sensitivity rudas 100 Sensitivity: 98,9 Specificity: 100,0 Criterion : <= Specificity ġekil 4.3. Alzheimer hastalığında RUDAS için elde edilen ROC eğrisi mmsi 100 Sensitivity: 98,9 Specificity: 100,0 Criterion : <= Specificity ġekil 4.4. Alzheimer hastalığında MMSE için elde edilen ROC eğrisi 49

61 ÇalıĢmanın geçerlilik analizi aģamasında; RUDAS ölçeği ile MMSE ölçeği arasındaki ilişkiye pearson korelasyon katsayısı ile bakılmıştır. İlişkinin derecesi pozitif yönde çok güçlü ve istatistik olarak anlamlı bulunmuştur (r=0.967 p<0.001). ROC analizi sonuçlarına göre ölçek puanları yeniden Normal ve Hafif Bilişsel Bozukluk olanlar olarak kodlandı ve gerçek tanı sonuçları ile uyumuna bakıldı. Tablo 4.9. RUDAS MMSE RUDAS ve MMSE ölçeklerinin kappa istatistiği tablosu (Hafif Bilişsel Bozukluk) Gerçek Tanı Test Sonucu Hafif Bilişsel Kappa Normal Bozukluk (%95 CI) Hafif Bilişsel Bozukluk Normal 6 72 Hafif Bilişsel Bozukluk ( ) Normal 0 72 ( ) Gerçek tanı sonucu ile RUDAS ölçek sonucu arasındaki kappa istatistiği ( ) olarak hesaplanmıştır. Bu sonuca bakarak güçlü bir uyumun var olduğu söylenebilir. Gerçek tanı sonucu ile MMSE ölçek sonucu arasındaki kappa istatistiği ( ) olarak hesaplanmıştır. Bu sonuca bakarak güçlü bir uyumun var olduğu söylenebilir (Tablo 4.9). ROC analizi sonuçlarına göre ölçek puanları yeniden Normal ve Alzheimer Hastalığı olanlar olarak kodlandı ve gerçek tanı sonuçları ile uyumuna bakıldı. 50

62 Tablo RUDAS ve MMSE ölçeklerinin kappa istatistiği tablosu (Alzheimer Hastalığı) Gerçek Tanı Test Sonucu Normal Alzheimer Hastalığı Kappa (%95 CI) RUDAS MMSE Normal Alzheimer Hastalığı 1 80 ( ) Normal Alzheimer Hastalığı 1 80 ( ) Gerçek tanı sonucu ile RUDAS ölçek sonucu arasındaki kappa istatistiği ( ) olarak hesaplanmıştır. Bu sonuca bakarak güçlü bir uyumun var olduğu söylenebilir. Gerçek tanı sonucu ile MMSE ölçek sonucu arasındaki kappa istatistiği ( ) olarak hesaplanmıştır. Bu sonuca bakarak güçlü bir uyumun var olduğu söylenebilir (Tablo 4.10). 51

63 5. TARTIġMA Demans benzeri hastalıklar özellikle ileri yaş grubu hastaları etkilemekte ve bu da hasta ve yakınları için ciddi düzeyde maddi ve manevi kayba neden olmaktadır. Demansın erken tanısı ayırıcı tanı, ikincil koruma ve psikososyal yardım açısından önem taşımaktadır. Demans tanısında bir çok detaylı test mevcuttur, ancak bu testlerin uygulanması zaman ve tecrübe gerektirmektedir. Poliklinik koşullarında uygulama süresi kısa olan, aynı zamanda kolay anlaşılabilir ve uygulanabilir testlere ihtiyaç vardır. Bu nedenle uzun yıllardır MMSE kullanılmaktadır. MMSE 1975 yılından beri dünya çapında poliklinik koşullarında tercih edilen bir testtir. Ancak bu test İngilizce olarak geliştirilmiştir ve yapılan çalışmalarda yaş, eğitim düzeyi, dil ve kültür farklılığından etkilendiği saptanmıştır. Bu etkilenme nedeniyle MMSE 2002 yılında Güngen ve ekibi tarafından Türk populasyonuna göre standardize edilmiştir ve halen poliklinik koşullarında sık olarak kullanılmaktadır (110). Ancak testin kendi içinde kısıtlılıkları mevcuttur. Bunlar içinde en önemli olanı da frontal lob fonksiyonları değerlendirmekte yetersiz kalmasıdır. RUDAS henüz Türkiye de geçerlilik ve güvenilirlik çalışmaları yapılmamış bir kognitif testtir. Bizim çalışmamız MMSE in yetersiz kaldığı noktaları daha iyi tanımlayabilen, poliklinik koşullarında kısa sürede uygulanıp yorumlanabilen bir kognitif test olan RUDAS ın Türkiye için geçerlilik, güvenilirlik ve standardizasyonunun yapılmıştır. Test yürütücü fonksiyonlar, beceri, tanıma, yakın bellek, çizim, kategori akıcılık olmak üzere çeşitli kognitif fonksiyonları ölçmektedir. Uygulaması yaklaşık 10 dakika kadar sürmektedir. Toplam puanı 30 dur. Bu testin en önemli özelliklerinden biri çeşitli dillere çeviri yapılırken testin ana iskeletindeki öğelerde değişiklik yapılmasını gerektirmemesidir (113). Çeşitli çalışmalara göre farklı kesim değeri değerleri saptanmış ancak Türk populasyonu için standardize ettiğimiz çalışmamızda bu değer HBB için 25, AH için 23 puan olarak bulunmuştur. 52

64 RUDAS ilk olarak 2003 yılında Storey ve Rowland tarafından Avustralya da geliştirilmiştir. Testin geliştirilme aşamasında geriatri uzmanı, psikiyatrist, nöroloji uzmanı, hemşire, sosyal hizmet uzmanı, fizyoterapistin dahil olduğu bir kurul oluşturularak değerlendirilecek bilişsel fonksiyonlar listelenmiş, ardından dahil edilme kriterleri göz önüne alınarak liste tekrar düzenlenmiştir. Bu bilişsel fonksiyonlar, daha önce kullanılan geçerlilik ve güvenilirlik çalışmaları yapılmış olan testlerdeki ölçüm yöntemlerinin Spearman korelasyon katsayıları karşılaştırılarak 0.35 in altında kalanlar dışarıda bırakılarak testin son şekli hazırlanmıştır. Testin güvenilirlik çalışması yapılırken HBB hastaları önce çalışmaya dahil edilmemiştir. Bunun nedeni de demans ile HBB ayrımı, altın stardart olmaması nedeniyle kesin olmadığından karışıklığın önüne geçilmesi olarak açıklanmıştır. HBB hastaları sadece duyarlılık ölçümleri yapılırken analize dahil edilmiştir. Bu çalışmanın sonucunda RUDAS ın tanısal doğruluğu DSM 4 kriterlerine göre demans saptama yeteneği açısından oldukça yüksek saptanmıştır. ROC eğrisinde eğri altında kalan alan 0.95 (95%CI ). 23 puanın altnda kalan skorlarda (ROC eğrisine göre saptanan cut-off değeri) duyarlılık %89 (95%CI 76% 96%) özgüllük %98 (95%CI 88% 97%)). Güvenilirlik çalışmasında test-retest ve iç tutarlılık formülleri uygulanmış ve sonuçları sırasıyla ICC=0.99, ICC=0.98 olmak üzere oldukça yüksek bulunmuştur (113). Bizim çalışmamızda bu çalışmadan farklı olarak daha önce detaylı kognitif testleri uzman nörologlar tarafından yapılmış, NINCDS-ADRA ve DSM 4 kriterlerine göre tanı almış hastalar çalışmaya alınmıştır. Çalışmamız kesitsel bir çalışma olduğu için hastaların uzun süre takipleri devam etmekle birlikte HBB tanısı olan hastalar çalışmadan çıkarılmadan analizler yapılmıştır. HBB hastalarında eğri altında kalan alan ROC=0.976 ( ) kesim değeri olarak 25 puan bulunmuştur. AH hastalarında ise bu değer Storey in çalışmasıyla örtüşmekte ve ROC=0.998 ( ) kesim değeri olarak 23 puan olarak hesaplanmıştır. Güvenilirlik test analizinde alfa yöntemi kullanılmış olup Cronbach alpha katsayısı olarak saptanmış ve testin oldukça güvenilir olduğu sonucuna varılmıştır yılında yayınlanan yine testin geliştirici ekibi tarafından yapılan bir çalışmada RUDAS ve MMSE karşılaştırılması yapılmıştır. Bu çalışmada kliniğe başvuran 129 hasta rastgele seçilmiştir. Hastalara RUDAS ve MMSE dışında Modifiye Barthel indeksi (MBI), Lawton-Brody Enstrümental Günlük Yaşam Aktivite Skalası, geriatrik depresyon ölçeği testleri uygulanmıştır. Değerlendirme sonucunda hastalar DSM 4 ve CDR skoruna göre 63 demans, 48 normal, 18 HBB olarak sınıflanmıştır. Yine bu çalışma da HBB düşünülen 53

65 hastalar duyarlılık ölçümleri dışındaki analizlere dahil edilmemiştir. Sonuçlara bakıldığında RUDAS için ROC= 0.92, MMSE için ROC= 0.91 olarak saptanmış. Kesim değeri 23 olarak saptanmıştır. Yine bu çalışmada kullanılan Spearman katsayısına göre MMSE in dil, eğitim ve cinsiyetten etkilendiği ancak RUDAS ın etkilenmediği saptanmıştır. Bu çalışmada Molloy tarafından standarize edilen MMSE kullandığından cümle tekrarı, hesaplama alanlarında anadili İngilizce olan hastaların daha yüksek skoru olduğu saptanmış bu da testi etkileyen bir faktör olarak yorumlanmıştır. Bu çalışmadaki kısıtlamalardan ilki seçilen örneklemdeki demans hasta yoğunluğunun normal populasyona göre fazla olması, yeterli hasta sayısı olmadığı için tüm demans spektrumlarında karşılaştırma yapılamamış olması ve hastaların uzun süreli takiplerinin olmaması nedeniyle sınıflamada hatalar olabileceği şeklinde özetlenebilir (114). Bizim çalışmamızda Güngen ve ekibi tarafından Türk populasyonu için standardize edilmiş olan MMSE versiyonunu kullanılmıştır (EK 2). Çalışmamızdaki bireylerin anadili Türkçe olduğundan diğer çalışmalarda sözü edilen lisan sorunları bizim çalışmamızda olmamıştır. Bu nedenle lisan etkisi istatistiksel araştırmalara dahil edilmemiştir. Hasta sayımız diğer çalışmalara göre fazla olmasına rağmen yine de tüm demans spektrumunu değerlendirmek için yeterli olmadığından çok merkezli bir çalışma ile daha doğru bir değerlendirme yapılabileceğini düşünmekteyiz. Bahsi geçen iki çalışmada da uzun süreli takip olmaması nedeniyle sınıflama hatalarının olabileceğinden bahsedilmiştir. Bu sorun bizim çalışmamız için de geçerli olabilir ancak DSM 4 ve NINCDS-ADRA kriterleri kullanmamız ve hastalara daha önce uzman nörologlar tarafından ön değerlendirme, detaylı kognitif ve laboratuar testleri ve görüntüleme çalışmaları yapılmış olması nedeniyle AH ve HBB ayrımını daha net yapabildiğimizi düşünüyoruz. Buna rağmen HBB için altın standart olmaması bizim çalışmamız için de kısıtlılık olarak değerlendirilebilir yılında Güney Hindistanda yapılan başka bir çalışmada yine RUDAS ve MMSE karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada 58 hafif-orta demans hastası ve 58 kişilik yaş ve cinsiyeti benzer kontrol grubu kullanılmıştır. Hasta ayrımında DSM 4 kriterleri ve CDR kullanılmıştır. Bu çalışmada demans alt grupları olarak sınıflandırılmış ve değerlendirmeler buna göre yapılmıştır. Sonucunda RUDAS ve MMSE arasında duyarlılık değerinde fark saptanmazken özgüllük değerinde istatistiksel olarak anlamlı fark 54

66 saptanmıştır. Bu sonuç AH ve vasküler demans alt sınıflarında da aynı şekilde saptanmıştır. Bu çalışmada diğer çalışmalardan farklı olarak RUDAS skorunun eğitim düzeyinden etkilendiği öne sürülmüştür. Özellikle gelişmekte olan ülkelerdeki eğitim düzeyinin düşük olması nedeniyle yanlış pozitif sonuçlar olabileceği vurgulanmıştır (115). Bizim çalışmamızda eğitim düzeyi ile demans arasında anlamlı ilişki bulunduğu söylenebilir ancak RUDAS ve MMSE ile birlikte değerlendirildiğinde RUDAS ın eğitim düzeyinden etkilenme oranı oldukça düşük olarak saptanmıştır yılında yapılan başka bir çalışmada ise MMSE, Minicog, Memory İmpairment Screen (MIS), General practitioner Assessment of cognition (GPCOG), saat çizme testi, Montreal Cognitif Assessment (MoCA), ve RUDAS karşılaştırılmış. Sonuçları benzer çıkan testler içinde duyarlılığının benzer şekilde yüksek olması, frontal yürütücü işlevleri daha iyi değerlendirmesi, kültür ve eğitim farklılığından daha az etkilenmesi nedeniyle tercih edilebilir olarak yorumlanmıştır (116,117) yılında yapılan bir çalışmada da MMSE, RUDAS, Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly (IQCOPE) arasında belirgin fark saptanmamış. Her 3 testin de kognitif bozuklukta başlangıç taraması için kullanılabilir olduğu belirtilmiştir. IQCOPE için bilgi veren tarafından yanıltılabilmesi, MMSE in eğitim ve kültür düzeyinden etkilenmesi nedeniyle RUDAS ın diğerlerine göre ön planda tercih edilebileceğinden söz edilmiştir (118). Bugüne kadar RUDAS ile ilgili yapılmış çalışmalar ele alındığında lisan farklılığı ön planda olmak üzere, eğitim ve kültür farklılığından etkilenmemesi ve frontal yürütücü fonksiyonları değerlendirmekte MMSE ten daha iyi olması bu testin pratikte kullanımı desteklemektedir. Ancak RUDAS alt madde değerlendirmeleri hakkında litatürde yeterli veri yoktur yılında Storey ve Rowland tarafından yayınlanan, testin geliştirilmesi aşamalarını detaylı anlatan makalede bahsedilen AH larının alt madde değerlendirmeleri bizim çalışmamızdaki sonuçlarla paralellik göstermektedir. Ancak bu yazıda da HBB hastaları çalışmanın tamamına dahil edilmediğinden HBB hastalarının alt madde değerlendirmeleri karşılaştırılamamıştır. Çalışmamızda cinsiyete göre değerlendirme yapıldığında diğer çalışmalarda da belirtildiği gibi RUDAS için istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır. 55

67 Sonuç olarak, demans alt tipleri ve HBB için çok merkezli, daha geniş çalışmalarla desteklenen detaylı değerlendirmelere ihtiyaç vardır. 56

68 6. SONUÇ Bu çalışmanın amacı MMSE gibi poliklinik koşullarında kolay ve kısa sürede uygulanabilen, bunun yanında eğitim ve kültür düzeyinden etkilenmeyen ve dilimize çeviri sırasında anlam ve kavram kayıpları olmayan yeni bir testin kullanıma girmesini sağlamaktı. Bu çalışma ile RUDAS ın sağlıklı bireyleri, HBB ve AH nı ayırt etmek üzere kullanılabilecek yeni bir tarama aracı olduğu gösterilmiştir. Standardizasyon, geçerlilik ve güvenilirlik çalışması yapılmış ve kesim değeri HBB için 25, AH için 23 olarak belirlenmiştir. RUDAS ın Türkçe versiyonunun klinikte kullanılabilmesi için diğer kognitif testlerle karşılaştırmalı çalışmalar yapılması gerekmektedir. Çalışmamız RUDAS ın litaratürdeki ilk standardizasyon çalışması olması ve geçerlilik güvenilirlik testlerinde HBB grubunun da çalışmaya dahil edilmiş olması nedeniyle fark yaratmaktadır. 57

69 7. KAYNAKLAR 1. Gürvit İH. Demans Sendromu, Alzheimer Hastalığı ve Alzheimer Dışı Demanslar (Öge AE ed.). Nöroloji içinde. İstanbul, Nobel Tıp Kitapevleri 2004, Kaplan & Sadock Klinik Psikiyatri, El Kitabı. (Abay E, ed). 2. Baskı. İstanbul, Nobel Tıp Kitabevleri: 31-35, Petersen RC, Smith GE, Waring SC. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch. Neurol. 56: , Petersen RC, Smith GE, Waring SC. Aging, memory and mild cognitive impairment. International Psychogeriatrics 9: 65-69, Gauthier S, Touchon J. Araştırma ve klinik uygulamalarda hafif kognitif bozukluk alt sınıflandırması. In Alzheimer Hastalığı ve İlişkili Bozukluklar 2004 Yıllığı (Gauthier S, Scheltens P, Cummings LJ, eds) (Çev. Başar Bilgiç). İstanbul, Global Yayın Ajansı, Gımzal A, Yazgan Ç. Hafif bilişsel bozulma, Türk Psikiyatri Dergisi 15(4): , Ribeiro F, Mendonça de A, Guerreiro M. Mild Cognitive Impairment: Deficits in Cognitive Domains Other than Memory. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 21: , Bennett DA, Schneider JA, Bienias JL, Evans DA, Wilson RS. Mild cognitive impairment is related to Alzheimer disease pathology and cerebral infarctions. Neurology 64: , Geda YE, Knopman DS, Mrazek DA, Jicha GA, Smith GE, Negash S. Depression, apolipoprotein E genotype, and the incidence of mild cognitive impairment: a prospective cohort study. Arch. Neurol. 63: , Hansson O, Zetterberg H, Buchhave P, Londos E, Blennow K, Minthon L. Association between CSF biomarkers and incipient Alzheimer's disease in patients 58

70 with mild cognitive impairment: a follow-up study. The Lancet Neurology 5 (3): , Mathis CA, Klunk WE, Price JC, DeKosky ST. Imaging Technology for Neurodegenerative Diseases: Progress Toward Detection of Specific Pathologies. Arch. Neurol. 62 (2): , Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Marsden CD. Neurology in Clinical Practice: The Neurological Disorders. Third edition,vol II. Butterworth Heinemann, USA, Petersen RC. Mild cognitive impairment. Continuum. Dementia 10: 9 28, The Neurological Disorders, Third edition, Vol II. Butterworth Heinemann, USA, Karakoç E, Selekler K. Alzheimer hastalığı ve diğer demanslar.in. (Kutsal YG, ed, Aslan D yrd. ed). Temel Geriatri. Ankara, GüneşTıp Kitabevi, , Kawas CH. Epidemiology of Alzheimer's Disease. in: Dementia Update. American Academy of Neurology 49th Annual Meeting, April 12-19, 1997 Boston, MA:1997, American Academy of Neurology Press, USA, 1997: Kawas C, Gray S, Brookmeyer, Fozard J, & Zonderman A. Agespecific incidence rates of Alzheimer s disease: The Baltimore Longitudinal Study. Neurology 54: , Gao S, Hendrie HC, Hall KS, Hui S. The Relationships Between Age, Sex, and the Incidence of Dementia and Alzheimer Disease. Arch Gen Psychiatry 55: , Clark R. Genel Bakış-Alzheimer Hastalığı. Best Medicine Alzheimer Hastalığı (Kassianos G, Benbow S, ed.). CSF Medikal Communicatons Ltd (Dursun A, çev.ed.): 1-13, Tyas SL. Alcohol use and the risk of developing Alzheimer's disease. Alcohol Res Health 25(4): , Teri L, Hughes JP, Larson EB. Cognitive deterioration in Alzheimer s disease: Behavioral and health factors. Journal of Gerontology 45:58-63,

71 21. Rovio S, Kåreholt I, Helkala EL, Viitanen M, Winblad B, Tuomilehto J, Soininen H, Nissinen A, Kivipelto M. Leisure-time physical activity at midlife and the risk of dementia and Alzheimer's disease. The Lancet Neurology 4 (11): , Kivipelto M, Helkala EL, Laakso MP. Midlife vascular risk factors and Alzheimer's disease in later life: longitudinal, population based study. BMJ 322(7300): Doll R. Smoking and dementia in male British doctors: prospective study. BMJ 320: , British doctors: prospective study. BMJ 320(7242): Davranışsal ve Kognitif Nörolojinin ilkeleri (Gürvit İH, çev. ed.) Oxfort University Pres. Inc. Yelkovan Yayıncılık. 26. Mayeux R, Saunders AM, Shea S, Mirra A, Evans D, Roses AD, Hyman BT, Crain B, Tang MX, Phelps CH. for the Alzheimer's Disease Centers Consortium on Apolipoprotein E and Alzheimer's Disease N Engl J Med 338: , Katzman R, Saitoh T. Advances in Alzheimer s disease. FASEB J 5: , Khachaturian Z. Diagnosis of Alzheimer disease. Arch. Neurol; 42: , Probst A, Langui D, İpsen S, et al Deposition of β/a4 protein alongneuronal plasma membranes in diffuse senile plaques. Acta Neuropathol 83: 21-29, Braak H, Braak E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropatho 82: , Bennett DA, Schneider JA, Wilson RS, et al. Neurofibrillary tangles mediate the association of amyloid load with clinical Alzheimer disease and level of cognitive function. Arch.Neurol 61: 378, Grober E, Dickson D, Sliwinski MJ. Memory and mental status correlates of modified Braak staging. Neurobiol Aging 20: 573, Glenner GG, Wong CW. Alzheimer s disease: initial report of thepurification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein. Biochem Biophys Res Commun 120: ,

72 33. Glenner GG, Wong CW. Alzheimer s disease and Down s syndrome: sharing of a unique cerebrovascular amyloid fibril protein. Biochem Biophys Res Commun 122: , Masters CL, Simms G, Weinman NA, et al. Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome. USA, Proc Natl Acad Sci 82: , Citron M, Oltersdorf T, Haass C. Mutation of the beta-amyloid precursor protein in familial Alzheimer s disease increases beta-protein production. Nature 360: , Suzuki N, Cheung TT, Cai XD. An increased percentage of long amyloid beta protein secreted by familial amyloid beta protein precursor (beta APP717) mutants. Science 264: , Markesbery WR, Kryscio RJ, Lovell MA. Lipid peroxidation is an early event in the brain in amnestic mild cognitive impairment. Ann Neuro 58: 730, Rissman, RA, Poon, WW, Blurton-Jones, M. Caspase-cleavage of tau is an early event in Alzheimer disease tangle pathology. J Clin Invest 114: 121, Akiyama H, Barger S, Barnum S. Inflammation and Alzheimer s disease. Neurobiol Aging 21: , Benveniste EN, Nguyen VT, O Kecfe GM. Immunological aspects of microglia: relevance to Alzheimer s disease. Neurochem Int 39: , Davis KL. Alzheimer s disease: seeking new ways to preserve brain function. Geriatrics 54: 42-7, Karakaş S. Nöropsikoloji bilimi: Tanımı, faaliyet alanları, ülkemizdeki durumu. Türk Psikoloji Bülteni 2(4):21-26, Öktem Ö. Nöropsikolojik Testler ve Nöropsikolojik Değerlendirme. Türk Psikoloji Dergisi 9 (33), 33-44, Light LL. Memory and aging: Four hypotheses in search of data. Annual Review of Psychology 42: ,

73 45. Lindeboom J, Weinstein H. Neuropsychology of cognitiveageing, minimal cognitive impairment, Alzheimer s disease and vascular cognitive impairment. European Journal of Pharmacology 490: 83-86, Small SA. Age-related memory decline. Archives of Neurology 58: , Markowitsch HJ. Which brain regions are critically involved in the retrieval of old episodic memory? Brain Res Rev 21: , Buckner LR. Memory and executive functions in aging and AD: Multiple factors that cause decline and reserve factors that compensate. Neuron 44: , Öktem Ö. Alzheimer hastalığının erken, orta ve ileri dönemlerinde genel kognitif profil. (Karakaş S, İrkeç İ, Yüksel N, ed). Beyin ve Nöropsikoloji: Temel ve Klinik Bilimler,: , Anthony HV. Neurology and Clinical Neuroscience Philedelphia. Mosby Elsevier:; 2-21, Mesulam MM. From sensation to cognition. Brain; 121: , Salthouse TA, Babcock RL. Decomposing adult age differences in working memory. Develop Psychol 27: , Karakaş S, Kafadar H, Erzengin ÖU. The effect of aging on cognitive processes. International Psychogeriatric Association (IPA 98). İstanbul, İstanbul University Department of Psychogeriatry, Packard MG, Knowlton BJ. Learning and memory functions of the basal ganglia. Annu. Rev. Neurosci. 25: 563, Erberk Özen N, Rezaki M. Türk Psikiyatri Dergisi 18(3): , Eker E. Alzheimer Hastalığı Ve Diğer Demanslar Türkiye Klinikleri Dahili Tıp Bilimleri Dergisi Psikiyatri 1(29):3-16, Petersen RC, Doody R, Kurz A. Current concepts in mild cognitive impairments. Arch. Neurol. 58: ,

74 58. Binetti G, Cappa S, Magni E. Visual and spatial perception in the early phase of Alzheimer s disease. Neuropsychology: 12:29, Papez JW. A proposed mechanism of emotion. Archs Neurol Psychiat 38: , Shulman K. Clock drawing: is it the ideal cognitive test? Int J Geriatr Psychiatry 15: , Lezak MD. Neuropsychological Assessment. 3rd edition. New York, Oxford University Press, Alexander GE, Delong MR, Strick PL. Parallel organization of functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex. Anna Rev Neurosci 9: , Cummings JL. Fronto-subcortical circuits and human behaviour. Arch.Neurol. 50: , Mesulam MM. Large-scale neurocognitive networks and distributed processing for attention, language, and memory. Ann.Neurol. 28: , Posner MI, Petersen SE. The attention system of the human brain. Annu Rev Neurosci, 13:25-42, Berger A, Posner MI. Pathologies of brain attentional network. Neurosci Biobehav Rev, 24:3-5, Mirsky AF. A theory of attention: A neuropsychological perspective. Attention, Memory and Executive Function (Lyon GR, Krasnegor NA, Baltimore, eds.). Brooks: 71-95, Mirsky AF, Pascualvaca DM, Duncan CC. A model of attention and its relation to ADHD. MRDD Research Reviews 5: , Fletcher JM, Francis DJ, Stuebing KK. Conceptual and methodological issues in construct definition. Attention, Memory and Executive Function, GR Lyon, NA Krasnegor (Ed), Baltimore, MD: Brooks: 17-42,

75 70. Petersen RC, Stevens JC, Ganguli M, Tangalos EG, Cummings JL, Dekosky ST. Practice parameter: early detection of dementia: mild cognitive impairment (an evidence- based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 56: , Rossor MN. The Dementias. (Bradly WG, Daroff RB, Fenichel GM, Marsden CD, eds.) 2. Baskı. Butterworth-Heinemann, Newton: , Levy ML, Miller BL, Cummings JL. Frontal and frontotemporal dementia. In: (Growdon JH, Rossor MN,eds). The Dementias. Butterwoert, Heinemann, Boston: 45-65, Zakzanis KK, Leach L, Kaplan E. Neuropsychological Differential Diagnosis. Lisse, The Netherlands Swets & Zeitlinger: and , Mouncastle VB. The parietal system and some higher brain functions. Cognitive Neuroscience (Gazzaniga MS, ed). Oxford, Blackwell Publishers, Mishkin M, Ungerleider LG, Macko KA. Object vision and spatial vision: Two cortical patways. Trends Neurosci, 6: , Goodale MA, Jakobson LS, P Servos. The visual pathways mediating perception and prehension. Cognitive Neuroscience (Gazzaniga MS, ed). Oxford, Blackwell Publishers, Rao SC, Rainer G, Miller EK. Integration of what and where in the primate prefrontal corteks. Science 276: , Voss ES, Bullock AR. Executive Functions: The Core Feature of Dementia. Dementia and Geriatric Cognitive Disorder 18: , Borkowski JG, Burke JE. Theories, models, and measurements of executive functioning: An information processing perspective. Attention, Memory and Executive Function (Lyon GR, Krasnegor NA, eds.). Baltimore, MD: Brooks: , Mercugliano M. What is attention-deficit/hyperactivitiy disorder? Pediatr Clin North Am 46: ,

76 81. Fuster JM. Cortical dynamics of memory. Int J Psychophysiol 35: , 2000a. 82. Karakaş S, Karakaş HM. Yönetici işlevlerin ayrıştırılmasında multidisipliner yaklaşım: Bilişsel psikolojiden nöroradyolojiye. Klinik Psikiyatri 3: , Carpenter PA, Just MA, Reichle ED. Working memory and executive function: Evidence from neuroimaging. Curr Opin Neurobiol 10: , Miller BL, Cummings JL. The Human Frontal Lobes: Functions and Disorders. New York, Guilford Press, Tekin S, Cummings JL. Frontal-Subcortical neuronal circuits and clinical neuropsychiatry. An update. J Psychosom Res 53: , Royall DR, Lauterbach EC, Cummings JL, Reeve A, Rummans TA, Kaufer DI, LaFrance WC, Coffey CE. Executive control function: a review of its promise and challenges for clinical research. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 14: , Nathaniel-James DA, Fletcher P, Frith CD. The Functional anatomy of verbal initiation and suppression using the Hayling Test. 88. D'Esposito M, Postle BR, Rypma B. Prefrontal cortical contributions to working memory: evidence from event related FMRI studies. Brain Res 133: 3-11, Coull JT. Neural correlates of attention and arousal: Insights from electrophysiology, functional neuroimaging and psychopharmacology. Prog Neurobiol 55: , Almkvist O. Neuropsychological features of early Alzheimer's disesase; preclinical and clinical stages. Acta Neurol Scand Suppl 165: 63-71, Kaptanoğlu G. Alzheimer ve Parkinson hastalığında nöropsikolojik değerlendirme ve olaya ilişkin potansiyeller. Yayınlanmamış tıpta uzmanlık tezi, Istanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi, Istanbul, Flemming KC, Adams AC, Peterson RC. Demans: Tanı ve Değerlendirme. Literatür, 5-16,

77 93. Salmon DP, Bondi MW. Neuropsychology of Alzheimer disease. 2.Baskı (RD Terry, R Katzman, KL Bick, eds.). Philadelphia, Lippincot Williams and Wilkins: 39-56, Butters N, Delis DC, Lucas JA. Clinical assessment of memory disorders in amnesia and dementia. Annu Rev Psychol 46: , Spinnler H, Della Sala S, Bandera R. Dementia, ageing and the structure of human memory. Cognit Neuropsychol 5: , Teng EL, Wimer C, Roberts E, Damasio AR, Eslinger PJ, Folstein MF, Tune LE, Whitehouse PJ, Bardolph EL, Chui HC, Henderson VW. Alzheimer's Dementia: Performance on parallel forms of the Dementia Assessment Battery Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology 11 (6), J Evans, B Wilson, E P Wraight, and J R Hodges Neuropsychological and SPECT scan findings during and after transient global amnesia: evidence for the differential impairment of remote episodic memory. J Neurol Neurosurg Psychiatry 56(11): , Almkvist O, Fratiglioni L, Agüero-Torres H. Cognitive support at episodic encoding and retrieval: similarity patterns of utilization in community-based samples of Alzheimer's disease and vascular dementia patients. J Clin Exp Neuropsychol, 21(6): , Weitgarner H, Kaye W, Smallberg SA. Memory failures in progressive idiopathic dementia. J Abnorm Psychol 90: , Perry RJ, Hodges R. Attention and executive deficits in Alzheimer's disease. Brain 122: , Gainotti G, Camillo M, Giamiero V. A double dissociation between accuracy and time of execution on attentional tasks in Alzheimer's disease and multi-infarct dementia. Brain 124: , Greene JDW, Hodges JR, Baddeley AD. Autobiographical memory and executive function in early dementia of Alzheimer type. Neuropsychologia 33: ,

78 103. Helmes E, Ostbye T. Beyond memory impairment cognitive changes in Alzheimer's disease. Arch Clin Neuropsychol 17: , Locassio JJ, Growdon JH, Corkin.Cognitive test performance in detecting, staging and tracking Alzheimer's disease. Arch.Neurol. 52 (1): , Martin A. Semantic knowledge in patients with Alzheimer's disease: evidence for degraded representation. Memory functioning in dementia, L Backman (Ed), Amsterdam, North-Holland, Elsevier Publishers: , Karakaş S. Alzheimer hastalığı ve nöropsikolojik testler. Türk Nöroloji Dergisi, 1 (2): 59-69, 2000b Strakstein RE, Vasquez S, Migliorelli R. A single photon emission computed tomographic study of anosognosia in Alzheimer's disease. Arch.Neurol. 52: , Pasquier F. Early diagnosis of dementia: Neuropsychology. J Neurol 246 (1): 6-15, Molloy DW, Standish TIM. A guide to the standardized mini mental state examination. Int Psychogeriatr, 9 (1): 87-94, Bravo G, Hebert R. Age and education-specific reference values for the Mini- Mental and modified Mini Mental State Examinations derived from nondemented elderly population. Int J Geriatr Psychiatry 12: , Folstein MF, Folstein S, Mc Hugh PR. Mini Mental State A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 12: , Güngen C, Ertan T, Eker E, Yaşar R, Engin F. Standardize Mini Mental Test'in Türk Toplumunda Hafif Demans Tanısında Geçerlik ve Güvenilirliği. Türk Psikiyatri Derg 13: , Storey JE, Rowand JTJ, Conforti DA, Dickson HG. The Rowland Universal Dementia Assessment Scale (RUDAS): a multicultural cognitive assessment scale. Int Psychogeriatr 16:13 31,

79 114. Rowland JT, Basic D, Storey JE, Conforti DA. The Rowland Universal Dementia Assessment Scale (RUDAS) and the Folstein MMSE in a multicultural cohort of elderly persons. Int Psychogeriatr 18(1): , Usefulness of the Rowland Universal Dementia Assessment Scale in South India T Iype, B K Ajitha, P Antony, N B Ajeeth, S Job, K S Shaji J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77: doi: /jnnp Ismail Z, Rajji TK, Shulman KI. Brief cognitive screening instruments: an update. Int J Geriatr Psychiatry 25(2):111-20, Brodaty H, Pond D, Kemp NM, Luscombe G, Harding L, Berman K, Huppert FA. The GPCOG: a new screening test for dementia designed for general practice. Journal of the American Geriatrics Society 50: , Gonçalves DC, Arnold E, Appadurai K, Byrne GJ. Case finding in dementia: comparative utility of three brief instruments in the memory clinic setting. Int Psychogeriatr 12: 1-9,

80 8. EKLER Ek 1. Minimental Status Exam Folstein Mini-Mental State Exam I. ORIENTATION (Ask the following questions; correct = ) Record Each Answer: (Maximum Score = 10) What is today's date? Date (eg, May 21) 1 What is today's year? Year 1 What is the month? Month 1 What day is today? Day (eg, Monday) 1 Can you also tell me what season it is? Season 1 Can you also tell me the name of this hospital/clinic? Hospital/Clinic 1 What floor are we on? Floor 1 What city are we in? City 1 What county are we in? County 1 What state are we in? State 1 II. IMMEDIATE RECALL (correct = ) (Maximum Score = 3) Ask the subject if you may test his/her memory. Say "ball, "flag," "tree" clearly and slowly, about on second for each. Then ask the subject to repeat them. Check the box at right for each correct response. The first repetition determines the score. If he/she does not repeat all three correctly, keep saying them up to six tries until he/she can repeat them Ball Flag Tree NUMBER OF TRIALS: 69

81 III. ATTENTION AND CALCULATION A. Counting Backwards Test (Record each response, correct = Ask the subject to begin with 100 and count backwards by 7. Record each response. Check one box at right for each correct response. Any response 7 or less than the previous response is a correct response. The score is the number of correct subtractions. For example, 93, 86, 80, 72, 65 is a score of 4; 93, 86, 78 70, 62, is 2; 92, 87, 78, 70, 65 is 0. ) (Maximum Score = 5) B. Spelling Backwards Test Ask the subject to spell the word "WORLD" backwards. Record each response. Use the instructions to determine which are correct responses, and check one box at right fore each correct response. D L R C. Final Score O 1 Compare the scores of the Counting Backwards and Spelling Backwards tests. Write the greater of the two socres in the box labeled FINAL SCORE at right, and use it in deriving the TOTAL SCORE. W 1 FINAL SCORE (Max of 5 or Greater of the two Scores) 70

82 IV. RECALL (correct = ) (Maximum Score = 3) Ask the subject to recall the three words you previously asked him/her to remember. Check the Box at right for each correct response. Ball Flag Tree V. Language (correct = ) (Maximum Score = 9) Naming Watch 1 Show the subject a wrist watch and ask him/her what it is. Repeat for a pencil. Pencil 1 Repetition Ask the subject to repeat "No, ifs, ands, or buts." Repetition 1 Three -Stage Command Establish the subject's dominant hand. Give the subject a sheet of blank paper and say, "Take the paper in your right/left hand, fold it in half and put it on the floor." Takes paper in hand Folds paper in half Puts paper on floor Reading Hold up the card that reads, "Close your eyes." So the subject can see it clearly. Ask him/her to read it and do what it says. Check the box at right only if he/she actually closes his/her eyes. Closes eyes 1 Writing Give the subject a sheet of blank paper and ask him/her to write a sentence. It is to be written sponataneously. If the sentence contains a subject and a verb, and is sensible, check the box at right. Correct grammar and punctuation are not necessary. Writes sentence 1 Copying Show the subject the drawing of the intersecting pentagons. Ask him/her Copies pentagons 1 71

83 to draw the pentagons (about one inch each side) on the paper provided. If ten angles are present and two intersect, check the box at right. Ignore tremor and rotation. DERIVING THE TOTAL SCORE Add the number of correct responses. The maximum is = Normal / = Borderline / <19 = Impaired TOTAL SCORE Up to Grade 8 Level Folstein MF, Folstein SE, and McHugh PR, 1975 CLOSE YOUR EYES 72

84 Ek 2. Standardize Minimental Test 73