N onsteroid anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAII)

Transkript

1 Güncel Gastroenteroloji Nonsteroid Anti- nflamatuvar laçlar ve Gastro- ntestinal Sistem Esin KORKUT 1, Necip AYTU 1, Ali ÖZDEN 2 Düzce Üniversitesi T p Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dal 1, Düzce Ankara Üniversitesi T p Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dal 2, Ankara N onsteroid anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAII) anti-inflamatuvar, atefl düflürücü ve a r kesici özelliklerinden dolay en s k kullan lan ilaç grubudur. Aspirinin ayn zamanda antitrombotik ajan olarak da kullan lmas nedeniyle daha s k kullan lmaktad r. Bu grup ilaçlarda gastrointestinal yan etkiler en önde gelen istenmeyen etkilerdir. EP DEM YOLOJ Tüm dünyada NSAII lar en s k reçete edilen ilaç grubudur. Türkiye de 2007 y l nda yaklafl k 130 milyon kutu NSAII kullan lm flt r. Kullan mda efllik eden a r l ve inflamatuvar romatolojik durumlar ile birlikte yafla paralel olarak art fl görülmektedir. Altm fl befl yafl üzerinde NSAII lar n haftal k kullan m s kl - n n %70 lere ulaflt tahmin edilmektedir (1). Günümüzde aktif olarak kullan lan çok say da NSAII mevcuttur (Tablo 1). Yayg n kullan m ilaçla iliflkili morbidite ve mortaliteleri de beraberinde getirmektedir. NONSTERO D ANT - NFLAMATUVAR LAÇLARIN TOKS S TE MEKAN ZMASI Toksisite mekanizmas temel olarak 2 kategoride grupland r labilir: 1) Siklooksijenaz enzim inhibis- Tablo 1. Reçete edilen NSAII lar n bir bölümü NONSAL S LATLAR Diklofenak sodyum Diklofenak sodyum+ misoprostol Etodolak Fenoprofen kalsiyum Flurbiprofen buprofen ndometazin Ketoprofen Mefenamik asid Meloksikam Naproksen Piroksikam Sulindak SAL S LATLAR Aspirin Diflunisal Salsalat Kolin salisilat Magnezyum salisilat COX-2 NH B TÖRLER Celecoxib Rofecoxib Parecoxib sodyum Valdecoxib 10 Güncel Gastroenteroloji 12/1

2 yonu ile iliflkili 2) Siklooksijenaz enzim inhibisyonu ile iliflkisiz (Lokal mukozal etki). Topikal Etki Aspirin ve di er birçok NSAI laçlar karboksilik asid derivesi olup gastrik lümenin asidik ph s nda iyonize de ildirler. Gastrik mukozadan ph 7 olan intrasellüler sitoplazmaya geçerek intrasellüler alanda iyonize hale dönerler. yonize haldeki NSAII hücreler aras geçifle ve sonuçta epitelyal hücrelerde y k ma neden olur. Topikal etki olas l kla NSAII al mdan sonra geliflen akut kanama ve erozyonlardan sorumlu en önemli mekanizmad r. Gastrointestinal toksisitenin enterik kapl NSAII ile önlenebilece i ileri sürülmüfltür. Enterik kapl NSAII ler gastroduodenal yaralanman n endoskopik bulgular n azalt r fakat gastrointestinal kanama riskini azaltmazlar (2). NSAII lar n intravenöz, rektal (suppozituvar) kullan mlar nda da mide ve duodenum ülserleri bildirilmifltir (3, 4). Öyleyse kanamaya neden olan fliddetli mukozal hasar lokal etkiden ziyade sistemik etkiden kaynaklanmaktad r. Siklooksijenaz nhibisyonu Gastroduodenal mukoza prostoglandin konsantrasyonunun azalmas NSAII iliflkili mukozal toksisitenin en önemli mekanizmalar ndand r. Siklooksijenaz araflidonik asidden prostoglandin ve tromboksan oluflumundaki h z k s tlay c basamakt r. Prostoglandinler vücuttaki tüm hücrelerde bulunan ya asid türevleri olup prostoglandin E2, I2 ve F2α mide ve duodenumdaki major araflidonik asid ürünleridir (5). Prostoglandinler gastrointestinal sistem mukozas n zedelenmelere karfl korurlar. Siklooksijenaz enziminin 2 izoformu tan mlanm flt r; siklooksijenaz-1 (COX-1) ve siklooksijenaz-2 (COX-2) (6). COX-1 mide dahil vücudun bir çok hücresinde mevcut iken, COX-2 bakteriyel polisakkarid, proinflamatuvar sitokinler (TNFα veya IL-1β) veya growth faktör (mitojenler) uyar m ile sal n r. Mevcut hipotez göz önüne al nd nda COX-2 ye spesifik bir inhibitör azalm fl gastrointestinal ve antiplatelet etki ile antiinflamatuvar etkinli i gösterecektir. Bu görüfl COX-2 spesifik NSAII lar n gelifltirilmesini (celecoxib ve rofecoxib) ve klinik uygulamas n getirmifltir. NSAII liflkili Hasarda Çok Etkenli Mekanizmalar m Görev Al yor? NSAII al m ile gastrik mukozal zedelenme ve prostoglandin bask lanma derecesi aras ndaki iliflki do ru orant l de ildir. NSAII lar n pepsinojen sekresyonunu artt rabilece i düflünülmektedir. Bu etki asid sekresyonuna benzer olarak kalsiyum iliflkili bir yolakt r, ancak endojen prostoglandin inhibisyonundan ba ms zd r (7). Di er öne sürülen bir görüfl ise nötrofillerin rolüdür. Lökositlerdeki artm fl intersellüler adhezyon molekülü [(ICAM) ile CD11/CD18], nötrofillerin gastrik ve mezenterik mikrodolafl ma adhezyonuna ve kan ak m n n azalmas na neden oldu u düflünülmektedir. Bu hipotezden kaynaklanan görüfle göre monoklonal antikorlarla tedavi NSAI laçlar ile iliflkili zedelenmeyi azaltacakt r (8). Sonuç olarak NSAII iliflkili gastrointestinal zedelenmenin patofizyolojik mekanizmas san ld ndan çok daha karmafl kt r. Olas l kla klinik sonuç tüm mekanizmalar n kombine etkileflimi ile oluflmaktad r. GASTRO NTEST NAL S STEMDE NONSTERO D ANT - NFLAMATUVAR LAÇLARLA L fik L ZEDELENMEN N KL N K BEL RT LER NSAII lar n mide ve duodenum üzerindeki olumsuz etkileri konusunda veriler kesindir. Ancak gastrointestinal sistemin di er bölümleri üzerindeki etkileri biraz daha tart flmal olup vaka raporlar fleklinde bildirilmifltir. Özofagus Ülserler NSAII lar n özofagusta temel toksik etkisi ülser ve darl kt r. Özofagus ülserleri NSAII lar için özgün de ildir ve çok say da ilac n özofagusta ülsere yol GG 11

3 açt bildirilmifltir. Özofagusta hap iliflkili ülseri aç klayacak tek bir mekanizma mevcut de ildir. Bununla birlikte tüm hap iliflkili özofagus ülserlerinde temel mekanizma uzam fl mukoza temas süresidir. Tan olas ülser nedenlerini d fllamak olup spesifik tedavisi mevcut de ildir. Asid süpresyon tedavisi ile ülserin iyileflmesi sa lan r ve ilaç al m ile ilgili davran flsal önerilerde bulunulur. Darl klar Özofagus ülserlerine benzer olarak özofagustaki darl klar da NSAII spesifik olmay p ülsere neden olan tüm ilaçlar darl k nedeni de olabilirler. Ay r c tan asid iliflkili gastroözofageal reflü hastal ile yap lmal d r. Özofajit Özofajit ve NSAII aras ndaki iliflki vaka bazl olup kontrollü prospektif çal flmalar mevcut de ildir (9). lginç olarak özofajit mevcut olan hastalarda NSAII kullan m yüksektir. Olas l kla NSAII lar, reflü mevcut hastalarda özofagus mukozas n n reflüye duyarl l n artt rmaktad r. Mide ve Duodenum Mide ve duodenum NSAII lar taraf ndan en çok etkilenen organlard r ve önemli klinik morbiditeye yol açarlar. Semptomatik gastrointestinal ülserler bir y l süresince NSAII alan hastalar n % 2-4 ünde geliflir. Dispeptik semptomlar ile gastroduodenal mukozal yaralanma aras nda iliflki NSAII lar taraf ndan oluflan biyokimyasal, mikroskopik ve makroskopik gastrik lezyonlar n bir ço u semptom vermez. Di er taraftan aspirin ve di er birçok NSAII flafl rt c olarak asetaminofen dispeptik semptomlara (epigastrik rahats zl k, a r, bulant, dolgunluk ve/ veya fliflkinlik) yol açabilmektedir. Dispeptik semptomlarla mide ve duodenumda ki erozif veya ülseratif lezyonlar n varl aras nda iliflki mevcut de ildir. Analjezik kullan m nda dispepsi ve ülser farkl durumlar olarak de erlendirilmelidir. Fonksiyonel dispepsisi olan olgularda NSAI ilaçlar s kl kla semptomlara neden olur. Gastropati Aspirin ve di er NSAII lar n al m akut gastrik mukozal erozyon ve subepitelyal hemorajilere yol açabilir. Endoskopik olarak tespit edilen bu bulgular s kl kla asemptomatiktir. Ülser Endoskopik çal flmalar NSAII lar n 3 ayl k kullan - m sonras nda yeni geliflen gastrik ülser s kl n %10-40, duodenal ülser s kl n %4-15 aras nda bildirmektedir (10). Bildirilen ülserler s kl kla semptomsuz olup, klinik olarak önemli ülser s kl ilk 3 ay %1 dir (11). NSAII, iliflkili ülserlerin s kl kla semptom vermemesinin nedeni aç k de ildir. Olas faktörler; sessiz ülserlerin NSAII al m takiben semptomatik hale gelme olas l yüksek olsa da, NSAI laçlara ba l ülserler ilac n aneljezik etkisi nedeniyle sessiz olabilir. Nonsteroid Anti- nflamatuvar laç Kullan m nda Riskli Grup NSAII kullanan bir grup hasta ülser geliflimi için risk alt ndad r (Tablo 2) (12). Risk faktörlerinin de erlendirilmesi NSAI laç kullan lmas durumunda ülser profilaksisi verilecek hastalar n tespiti için gereklidir. NSAII iliflkili komplikasyon gelifliminde en önemli risk faktörü geçirilmifl peptik ülser hastal ve ülser komplikasyonlar olup, riski 2-4 kat artt r r (13). le- Tablo 2. Nonsteroid antiinflamatuvar ilaç iliflkili gastroduodenal ülser geliflimiyle iliflkili risk faktörleri Belirlenmifl risk faktörleri Geçirilmifl gastrointestinal yan etki öyküsü (ülser, kanama,..) leri yafl (>60y) Yüksek doz NSAID kullan m veya birden çok NSAID kullan m Efllik eden glukokortikoid kullan m Birlikte antikoagülanlar n uygulanmas Muhtemel risk faktörleri Helicobacter pylori infeksiyonu ile birliktelik Sigara içimi Alkol tüketimi Efllik eden SSRI kullan m kanama riskini 10-15x artt rmaktad r. 12 Mart 2008

4 ri yafl, riski 5-6 kat artt rmaktad r. NSAII kullan m süresi de riski belirgin olarak artt rmaktad r. Vaka kontrollü çal flmalar NSAII iliflkili komplikasyonlar n ilaç al m n n ilk 30 gününde daha belirgin oldu- u, izleyerek azald yönündedir (14). Olas l kla gastrik mukozan n NSAII lar n zedeleyici etkisine adaptasyon gösterdi i düflünülmektedir. Yan etkilerin s kl n n NSAII ilaçlar n al m dozu ile de lineer flekilde artt epidemiyolojik çal flmalar ile gösterilmifltir. Di er risk faktörleri efllik eden glukokortikoid veya antikoagülan kullan m, kalp hastal, romatoid artrit gibi efllik eden durumlar n olmas d r. Efllik eden alkol kullan m da ciddi yan etkilerin oluflumunda ilave risk faktörüdür (Tablo 2). Geçmiflte peptik ülser gelifliminde tüm NSAII lar n eflit oranda riske sahip olduklar zannedilirken bugün ilaçlar aras nda riskin farkl oldu u gösterilmifltir (fiekil 1). Helikobakter pylori (H. pylori) ve NSAII lar farkl patofizyolojik mekanizmalar ile ülsere neden olup ülser gelifliminde ba ms z ve sinerjistik etkilidir. H. pylori ve NSAII iliflkisi üzerine yap lan 21 çal flman n metaanaliz sonucuna göre H. pylori pozitif NSAII alan vakalarda ülser s kl H. pylori negatif gruba göre 17.5 kat daha fazla bulunmufltur (17). Metaanaliz sonucuna göre NSAII tedavi öncesi H. pylori eradikasyonunun peptik ülser riskini azalt p azaltmayaca konu olmufltur. Bu konuda yap lan 4 adet kontrollü çal flman n sonuçlar birbirinden farkl ç km flt r. Maastricht III konsensusu ile bu konu derlenerek son nokta konulmufltur (18). Buna göre; H. pylori eradikasyonu kronik NSAII kullanan hastalarda de erli, ancak NSAII iliflkili ülser hastal n tamamen önlemede yetersizdir. Daha önce NSAII kullanmam fl NSAII kullan c - lar nda H. pylori eradikasyonu peptik ülser ve kanamalar n engelleyebilir. Peptik ülser ve/veya kanama öyküsü olan kronik NSAII kullanan hastalarda ülser rekürrensi ve/ veya kanamas n n önlenmesinde PPI eklenmesi H. pylori eradikasyonundan daha üstündür. Kanamas olan kronik aspirin kullanan hastalarda H. pylori test edilmeli, pozitif ise eradikasyon tedavisi verilmelidir. Nonsteroid Antiinflamatuvar laç liflkili Ülserlerin Tedavisi fiekil 1. Nonselektif NSAII ve peptik ülser riski Düflük doz aspirin Düflük doz aspirin ( 325mg/gün) kardiovasküler ve serebrovasküler hastal klar n önlenmesinde s k reçete edilir. Kontrollü çal flmalar aspirin tedavisinin gastrointestinal kanamalar ve hastaneye yat fl s kl - n artt rd n göstermektedir (15). Vaka kontrollü çal flmalarda kanama riskinin 75mg/gün dozunda da mevcut oldu u bildirilmifltir (16). Enterik kapl aspirinlerin de benzer yan etkilere sahip oldu u gösterilmifltir. Helikobakter pylori ve Nonsteroid Antiinflamatuvar laçlar NSAII iliflkili ülserlerin tedavisinde temel yaklafl m öncelikle ilaç al m n n durdurulmas d r. Takiben standart doz H 2 reseptör blokerleri veya proton pompa inhibitörü (PPI) bafllan r. Hastan n H. pylori durumu de- erlendirilir ve uygun tedavisi bafllan r. NSAII kullan m n n devam gerekiyor ise tedaviye PPI eklenir. NSAII iliflkili ülserlerde tedavi yaklafl m s n rlar net olmakla birlikte temel olan koruyucu tedavinin flekli tart flmal d r. Nonsteroid Antiinflamatuvar laç liflkili Ülserlerin Önlenmesi Bu konu ile farkl gruptaki ilaçlar n eklenmesi düflünülmüfl ve uygulanm flt r. H2 Reseptör Blokerleri Mevcut çal flmalar H 2 reseptör blokerlerinin NSAII iliflkili dispeptik semptomlar yat flt rd ancak gas- GG 13

5 trik ülser oluflumunu önlemede etkin olmad yönündedir. Buna karfl n duodenal ülser oluflmas nda koruyucu olabilir (19). Yüksek doz famotidinin (80mg/gün) kullan ld çal flmalarda ise hem gastrik hem de duodenal ülserlerin belirgin olarak önlendi i gösterilmifltir (20). Prostoglandinler Sentetik prostoglandin E1 analogu olan misoprostol, NSAII iliflkili gastrik ve duodenal ülserler oluflumunu önlemektedir (21). Doz iliflkili ishallere neden olmas, NSAII iliflkili dispepsiyi azaltmamas dezavantajlar d r. Diklofenak ile düflük doz misoprostol kombinasyonunda bu yan etkiler belirgin olarak daha az olmakta, ülser geliflme oran da belirgin olarak düflmektedir (22). Proton Pompa nhibitörleri NSAII iliflkili ülser önlemede etkindir. Misoprostole k yasla PPI lar daha iyi tolere edilir ancak etkinlikleri daha düflüktür. Misoprostol gruplar nda oluflan yan etkiler nedeni ile erken dönemde ilaç kesilmeleri baflar s zl k olarak kabul edildi inde PPI grubu ile baflar oranlar benzerdir (23). Artm fl GIS Güvenirlik Profili Olan NSAII lar I. Siklooksijenaz-2 Spesifik nhibitörleri Nonselektif NSAII lara k yasla COX-2 inhibitörleri azalm fl üst gastrointestinal komplikasyonlar ile iliflkilidir (24). Ancak COX-2 inhibitörlerinin artm fl inme ve miyokard enfarktüsü riski, kullan mlar n k - s tlam flt r. II. Eski, Güvenilir Non-steroid Antiinflamatuvar laçlar Uzun süredir kullan mda olan NSAII lardan etodolak, nabumeton ve salsalat gibi asetile olmayan salisilatlar n gastrointestinal profilleri oldukça güvenilirdir. Salsalat ve etodolak n gastrik COX aktivitesi üzerine ölçülebilir bir etkisi mevcut de ildir (25, 26). Nabumeton ise orta derecede COX-2 selektiftir (27). III. Nitrik Oksid (NO) çeren Non-steroid Antiinflamatuvar laçlar Nitrik oksidin gastrointestinal mukoza savunmas nda prostoglandinlere benzer fizyolojik etkisi ile kritik rolü tan mlanm flt r. Nitrik oksid aktivitesi ile gastrik mukus sal n m, s v sekresyon stimülasyonu, epitelyal s n r fonksiyonun korunmas, mukozal kan ak m n n artmas sa lanmaktad r. Bu etkileri göz önüne al nd nda gastrointestinal sistemde NO i korumak gastrik mukozay COX inhibisyonunun etkisinden koruyacakt r. Bu amaçla yap lan bir çal flmada NO içeren NSAII olan AZD3582 nin etkinlik ve güvenirlili i 970 osteoartritli hastada randomize de- erlendirilmifltir. 6 hafta sonunda endoskopik ülser geliflim riski; naproksen alan grupta %14, AZD3582 alan grupta %10 saptanm fl ancak aradaki fark istatiksel olarak anlaml bulunmam flt r (28). IV. Fosfolipid Non-steroid Antiinflamatuvar laçlar Gastrik mukoza, a rl kl olarak prostoglandinlerin etkisi ile sal nan surfaktan benzeri fosfolipidler nedeni ile hidrofobik, lipid içeri e sahiptir. NSAII lar mukus tabakas nda fosfolipid destabilizasyonu ile yüzey hidrofobisitesini bozar. Bu etkileri göz önüne al narak NSAII lar n fosfatidilkolin ile kombinasyonu gastrointestinal ülser geliflimini azaltaca gibi, devam eden NSAII kullan m nda da daha h zl ülser iyileflmesi ile iliflkili olaca ileri sürülmüfltür (29). nce Ba rsaklar NSAII lar n ince ba rsaklar üzerinde farkl ve önemli klinik etkileri geliflen yeni yöntemlerle önem kazanmaya bafllam flt r. Ülserler NSAII al m iliflkili ince ba rsak ülserini gösteren prospektif çal flmalar oldukça az say da olup NSAII al m olan romatoid artritlileri de erlendiren bir endoskopik çal flmada kronik gastrointestinal kan kayb olan hastalarda ince ba rsak ülser s kl % 26 olarak tespit edilmifltir (30). nce ba rsaklarda NSAII iliflkili yaflam tehlikeye sokan di er neden barsak perforasyonu olup indometazin kullanan patent duktus arteriozuslu infantlarda %10 s kl nda bildirilmifltir (31). Eriflkinlerde de yavafl sal n ml NSAII larla geliflen perforasyon vakalar literatürde mevcuttur (32). 14 Mart 2008

6 Darl klar Özefagustaki etkilerine benzer olarak NSAII lar ince ba rsaklarda genifl tabanl darl ktan intestinal diyafragmaya benzer darl a kadar de iflen yap da darl klara yol açabilir. Diyafragm tarz darl klar s kl kla çok say da olup jejunum yerleflimlidirler. Tan, baryumlu grafi, cerrahi esnas nda intestinal duvar n palpasyonu ve intraoperatif enteroskopi ile konur. Enteropati Yap sal lezyonlara ek olarak NSAII lar diffüz intestinal inflamasyon ve artm fl intestinal mukozal permeabilite ile karakterize enteropatiye de yol açabilirler. NSAII ye ba l enteropati klinik olarak gizli kan kayb, demir eksikli i anemisi, malabsorbsiyon, protein kaybettiren enteropati ile kendini gösterebilir. NSAII iliflkili enteropati s kl n n %70 oldu u tahmin edilmektedir (33). Tan da intestinal permeabilite ölçümünde Krom 51 -EDTA, inflamasyon ölçümünde 111 ndium- Lökosit sintigrafisi kullan labilirse de çal flma amaçl kullan m mevcuttur. Tedavi NSAII iliflkili intestinal ülser, striktür ve enteropati tedavisine yönelik oturmufl net veriler mevcut de ildir. nce ba rsak perforasyonlar ve darl klar cerrahi tedavi gerektirir. NSAII iliflkili enteropatiler genellikle klinik olarak önemli olmay p s kl kla tedavi gerektirmezler. Kronik intestinal kan kayb, klinik önemi olan protein kayb mevcudiyetinde NSAII n n kesilmesi s kl kla yeterli olmaktad r. Az say da vaka ile gerçeklefltirilmifl birkaç retrospektif çal flmada NSAII iliflkili enteropatide tedaviye misoprostol eklenmesi, tedavinin nabumeton ile de ifltirilmesi, tedaviye metranidazol eklenmesinin etkin olabilece ine dair veriler mevcuttur (34-36). Kolon nce ba rsaklarda oldu u gibi kolonda da NSAII lar n etkilerinin ço u asemptomatiktir. Kolonda NSAII lar n etkisini de erlendirmede kolon hastal anamnezi varl - yoklu u fleklinde hastalar de erlendirmek daha do ru bir yaklafl md r. A. Efllik eden kolon hastal olmayan vakalarda NSAII lar n etkileri; Ülserler NSAII iliflkili ülserasyonlar kolonun çeflitli bölümlerinde tan mlanm fl ise de sa kolon (özellikle çekum) daha s kl kla etkilenen bölümdür (37). Ülser histolojisi spesifik de iflim göstermez. Aspirin dahil tüm NSAII lar kolonda ülser yapabilece i gibi diklofenak, yavafl sal n ml NSAII lar ve suppozituvarlarla da benzer lezyonlar bildirilmifltir. Ülserler özellikle çekumda kanama, perforasyon ile komplike olabilirler (38). Kolonik ülserasyon patogenezi aç k olmamakla birlikte intraluminal NSAII lar n neden oldu- u artm fl mukozal permeabiliteye karfl inflamatuvar yan t olarak geliflti i düflünülmektedir. Darl klar Diafragm tarz ve genifl tabanl darl klar sa kolonda özellikle çekumda tan mlanm flt r. Lezyonlar makroskopik ve mikroskopik olarak ince ba rsaklardakiler ile benzer olup NSAII lar n kesilmesi ile gerilerler (38). Kolit Eozinofilik, kollagenöz, pseudomembranöz ve nonspesifik kolit gibi farkl tipte kolit tablolar n n NSAI- I larla iliflkili oldu u rapor edilmifltir. Klinik tablo sulu ishalden kanl ishale kadar de iflebilir. Kolonoskopik bulgular tamamen normal olabilece i gibi inflamatuvar ba rsak hastal n taklit eden yayg n ülsere tabloda da olabilir. Anorektal hastal klar NSAII lar n özellikle suppozituvar formlar nda anüs ve rektumda inflamasyon, ülser ve darl klar bildirilmifltir. S k klinik baflvuru proktalji, tenezm veya ishaldir. Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar n suppozituvar formlar nda bildirilen yan etki oran %10-30 oran ndad r (38). B. Efllik eden kolon hastal olan vakalarda NSAII lar n etkiler; Divertiküler Hastal klar NSAII lar n kolon divertiküllerinde perforasyona yol GG 15

7 açt na dair vaka bildirileri mevcuttur (39). Vakalar n büyük bir k sm n n yavafl sal n ml NSAII larla iliflkili olmas ilac n divertiküldeki lokal mekanik etkisi ile iliflkili olabilece i fikrini do urmufltur. nflamatuvar Ba rsak Hastal klar NSAII lar inflamatuvar ba rsak hastal klar ( BH) lezyonlar n taklit edebildi i gibi mevcut BH n n aktivasyonuna da yol açabilirler. Olas mekanizma siklooksigenaz inhibisyonu sonucu araflidonik asid metabolizmas n n proinflamatuvar lökotrien yola - na kaymas d r. Tedavi NSAII iliflkili tüm lezyonlarda bafllang fl tedavisi sorumlu ilac n kesilmesidir. Kolonik ülserler için spesifik tedavi mevcut de ildir. S kl kla NSAII n n kesilmesi ile yaklafl k 3 hafta içinde iyileflme sa lanacakt r. Semptomatik kolon darl klar nda endoskopik balon dilatasyonu etkindir. Etkin balon dilatasyonlar na ra men darl tekrarlayan vakalara cerrahi tedavi düflünülür. Karaci er NSAII lar di er bir çok s n ftaki ilaçlar ile karfl laflt - r ld nda hepatotoksisite insidans daha düflüktür. Karaci er enzim yüksekliklerindeki hafif yükselifl s kl %1-15 olup s kl kla da klinik semptomatik de ildir. Karaci er yetmezli i oldukça nadir görülür hastay kapsayan retrospektif bir çal flmada karaci er yetmezli i s kl 3.7/ dir (40). Hasar n mekanizmas net olmamakla birlikte intrensek toksisiteden ziyade idiosenkratik reaksiyon gibi görülmektedir. Akut karaci er zedelenmesinde karaci er enzimlerinde geçici minor art fl prediktör olmay p kronik NSAII kullan m n n bafllanmas ndan 8 hafta sonra karaci er fonksiyon testlerinin bak lmas önerilir. Aminotransferaz düzeyinde normalin 3 kat ndan fazla art flta, albümin seviyesinde düflüklük ve protrombin zaman nda uzama saptanmas durumunda ilaç al m durdurulmal d r. Pankreas NSAII al m ile iliflkili pankreatitin s kl rölatif olarak azd r. En s k suçlanan NSAII ajan sulindak olup al mdan birkaç hafta ile aylar sonras da risk mevcuttur (41). Vaka bildirileri fleklinde indometazin, mefenamik asid, ketoprofen ve piroksikam suçlanm fl ancak hiçbiri ilaç iliflkili pankreatit tan sal kriterlerini karfl layamam flt r. ÖZET VE TAVS YELER Yukar da da belirtildi i üzere NSAII al m gereken hastalarda peptik ülser geliflimini önlemek için bir çok strateji ileri sürülmüfltür. Yüz oniki randomize çal flmay içeren bir metaanaliz sonucuna göre H 2 reseptör blokerlerinin eklenmesinin semptomatik ülser geliflme oran üzerinde çok da etkin olmad n, PPI, misoprostol ve COX-2 inhibitörlerinin eklenmesi ile belirgin olarak azalma sa land gösterilmifltir (42). Gastroduodenal toksisite geliflme riski hastan n yafl, NSAII dozu, H. pylori gibi bir çok nedenden etkilenmektedir. NSAII kullan m nda risk faktörleri göz önüne al narak gerekli önlemler al nmal d r. NSAII alan hastalar n izlenmesi toksisite oluflana kadar geçen sürenin asemptomatik olmas nedeni ile zordur (43). NSAII iliflkili gastrointestinal komplikasyon, aç klanamayan demir eksikli i anemisi, fliddetli dispepsi, aflikar gastrointestinal kanama durumlar nda akla gelmeli ve gerekli tan sal yaklafl mlarda bulunulmal d r. KAYNAKLAR 1. Talley NJ, Evans JM, Fleming KC. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and dyspepsia in the elderly. Dig Dis Sci 1995; 40: Silvoso GR, Ivey KJ, Butt JH, et al. Incidence of gastric lesions in patients with rheumatic diseases on chronic aspirin therapy. Ann Intern Med 1979; 91: Fuller DK, Kalekas PJ. Ketodolac and gastrointestinal ulceration. Ann Pharmacother 1993; 27: Hansen TM, Matzen P, Madsen P. Endoscopic evaluation of the effect of indomethacin capsules and suppositories on the gastric mucosa in rheumatic patients. J Rheumatol 1984; 11: Mart 2008

8 5. Redfern JS, Lee E, Feldman M. Effect of indomethacin on gastric mucosal prostaglandins in humans: Correlation with mucosal damage. Gastroenterology 1987; 92: O'Banion MK, Sadowski HB, Winn V, Young DA. A serum- and glucocorticoid-regulated 4-kilobase mrna encodes a cyclooxygenase-related protein. J Biol Chem 1991; 266: Lanas AI, Nerin J, Esteva F, Sainz R. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and prostaglandin effects on pepsinogen secretion by dispersed human peptic cells. Gut 1995; 36: Wallace JL, McKnight W, Miyasaka M, et al. Role of endothelial adhesion molecules in NSAID-induced gastric mucosal injury. Am J Physiol 1993; 265: Minocha A, Greenbaum DS. Pill-esophagitis caused by nonsteroidal antiinflammatory drugs. Am J Gastroenterol 1991; 86: Graham DY, White RH, Moreland LW, et al: Duodenal and gastric ulcer prevention with misoprostol in arthritis patients taking NSAIDs. Ann Intern Med 1993; 119: Griffin MR, Piper JM, Daughtery JR, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and increased risk for peptic ulcer disease in elderly persons. Ann Intern Med 1991; 114: Lanza, FL. A guideline for the treatment and prevention of NSA- ID-induced ulcers. Members of the Ad Hoc Committee on Practice Parameters of the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol 1998; 93: Singh G, Ramey DR. NSAID induced gastrointestinal complications: The ARAMIS perspective. J Rheumatol 1998; 25: Gabriel SE, Jaakkimainen L, Bombardier C. Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Intern Med 1991; 115: Steering Committee of the Physician's Health Study Research Group: Final report on the aspirin component of the ongoing physician's health study. N Engl J Med 1989; 321: Aspirin Myocardial Infarction Study Research Group: A randomized, controlled trial of aspirin in persons recovered from myocardial infarction. JAMA 1980; 243: Papatheodoridis, GV, Sougioultzis, S, Archimandritis, AJ. Effects of Helicobacter pylori and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs on Peptic Ulcer Disease: A Systematic Review. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: P Malfertheiner, F Megraud, C O Morain, et al and The European Helicobacter Study Group. Current concepts in the management of Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007; 56; Koch, M, Dezi, A, Ferrario, F, Capurso, I. Prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastrointestinal mucosal injury. A meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Arch Intern Med 1996; 156: Taha AS, Hudson N, Hawkey CJ, et al. Famotidine for the prevention of gastric and duodenal ulcers caused by nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1996; 30: Graham DY, Agrawal NM, Roth SH. Prevention of NSAID-induced gastric ulcer with misoprostol: Multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 1988; 2: Bocanegra TS, Weaver AL, Tindall EA, et al. Diclofenac/misoprostol compared with diclofenac in the treatment of osteoarthritis of the knee or hip: A randomized, placebo-controlled trial: Arthrotec Osteoarthritis Study Group. J Rheumatol 1998; 25: Graham DY, Agrawal NM, Campbell DR, et al. Ulcer prevention in long-term users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: Results of a double-blind, randomized, multicenter, active- and placebo-controlled study of misoprostol vs lansoprazole. Arch Intern Med 2002; 162: Hawkey C, Laine L, Simon T, et al. Comparison of the effect of rofecoxib (a cyclooxygenase 2 inhibitor), ibuprofen, and placebo on the gastroduodenal mucosa of patients with osteoarthritis. Arthritis Rheum 2000; 43: Cryer B, Goldschmiedt M, Redfern JS, Feldman M. Comparison of salsalate and aspirin on mucosal injury and gastroduodenal mucosal prostaglandins. Gastroenterology 1990; 99: Cryer B, Feldman M. Cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 selectivity of widely used nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med 1998; 104: Warner TD, Giuliano F, Vojnovic I, et al. Nonsteroid drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: A full in vitro analysis. Proc Natl Acad Sci U S A 1999; 96: Lohmander. LS, McKeith. D, Svensson. O, et al. A randomised, placebo controlled, comparative trial of the gastrointestinal safety and efficacy of AZD3582 versus naproxen in osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2005; 64: Kurinets A, Lichtenberger LM. Phosphatidylcholine-associated aspirin accelerates healing of gastric ulcers in rats. Dig Dis Sci 1998; 43: Morris AJ, Madhok R, Sturrock RD, et al. Enteroscopic diagnosis of small bowel ulceration in patients receiving non-steroidal antiinflammatory drugs. Lancet 1991; 337: Nagaraj HS, Sandhu AS, Cook LN, et al. Gastrointestinal perforation following indomethacin therapy in very low birth weight infants. J Pediatr Surg 1981; 16: Day TK. Intestinal perforation associated with osmotic slow release indomethacin capsules. Br Med J (Clin Res Ed) 1983; 287: Bjarnason I, Zanelli G, Smith T, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drug induced intestinal inflammation in humans. Gastroenterology 1987; 93: Morris AJ, Murray L, Sturrock RD, et al. Short report: The effect of misoprostol on the anaemia of NSAID enteropathy. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8: Bjarnason I, Fehilly B, Smethurst P, et al. Importance of local versus systemic effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs in increasing small intestinal permeability in man. Gut 1991; 32: Levi S, Delacy G, Price AB, et al. "Diaphragm-like" strictures of the small bowel in patients treated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Br J Radiol 1990; 63: Stamm CP, Pearce WA, Larsen BA, et al. Colonic ulcerations associated with non-steroidal anti-inflammatory ingestion. Gastrointest Endosc 1991; 37: Kurahara K, Matsumoto T, Iida M, et al. Clinical and endoscopic features of nonsteroidal anti-inflammatory drug induced colonic ulcerations. Am J Gastroenterol 2001; 96: Coutrot S, Roland D, Barbier J, et al. Acute perforation of colonic diverticula associated with short term indomethacin. Lancet 1978; 2: GG 17

9 40. Garcia Rodriguez LA, Williams R, Derby LE, et al. Acute liver injury associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the role of risk factors. Arch Intern Med 1994; 154: McArthur KE. Drug-induced pancreatitis. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: Battistella M, Mamdami MM, Juurlink DN, et al. Risk of upper gastrointestinal hemorrhage in warfarin users treated with nonselective NSAIDs or COX-2 inhibitors. Arch Intern Med 2005; 165: Talley NJ, Evans JM, Fleming KC, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and dyspepsia in the elderly. Dig Dis Sci 1995; 40: ESK Ç N Kral Trong Jim Tchou nun ba rsaklar n n anatomik çizimi, Dr. Oang Oé-Té den Ms. Chinese 5341 Biblothéque Nationale, Paris 18 Mart 2008